CS253898B1

CS253898B1 - A method of purifying 1-amino-2,6-dimethylpiperidine prepared by reduction of 1-nitroso-2,6-dimethylpiperidine

Info

Publication number: CS253898B1
Application number: CS45486A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Londyn
Original assignee: Miroslav Londyn
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1986-01-21
Publication date: 1987-12-17

Abstract

l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin je klíčovým meziproduktem diuretika Clopamidu (4-chlor-N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-3- -sulfamoylbenzamidu). Řešení se týká čištění surového l-amino-2,6-dimethylpiperidinu po redukci l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu znečištěného 2,6-dimethylpiperidinem. Metoda je založena na rozdílnosti hodnot disociačních konstant, tedy na schopnosti reagovat s organickými a anorganickými látkami kyselé povahy. Působením ekvivalentu látky kyselé povahy (vztaženo na množství přítomného 2,6-dimethylpiperidinu) na vodný roztok surové směsi po redukci l-nitroso-2,6-dimethylpiperidinu se vytvoří adukt s 2,6-dimethylpiperidinem, který se odstraní.l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine is a key intermediate of the diuretic Clopamide (4-chloro-N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-3-sulfamoylbenzamide). The solution concerns the purification of crude l-amino-2,6-dimethylpiperidine after the reduction of l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine contaminated with 2,6-dimethylpiperidine. The method is based on the difference in the values of dissociation constants, i.e. the ability to react with organic and inorganic substances of acidic nature. By treating an equivalent of a substance of acidic nature (relative to the amount of 2,6-dimethylpiperidine present) with an aqueous solution of the crude mixture after the reduction of l-nitroso-2,6-dimethylpiperidine, an adduct with 2,6-dimethylpiperidine is formed, which is removed.

Description

Vynález se týká způsobu čištění l-amino-2,6-dimethylpiperidinu připraveného redukcí 1-nitroso-2,6-dimethylpiperidinu.The invention relates to a process for purifying 1-amino-2,6-dimethylpiperidine prepared by reducing 1-nitroso-2,6-dimethylpiperidine.

l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin je jednou z klíčových komponent přípravy 4-chlor-N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-3-sulfamoylbenzamidu. Tato látka se používá pod generickým názvem Clopamid ve farmacii jako diuretikum.1-Amino-cis-2,6-dimethylpiperidine is one of the key components in the preparation of 4-chloro-N- (cis-2,6-dimethylpiperidino) -3-sulfamoylbenzamide. This substance is used as a diuretic under the generic name Clopamide in pharmacy.

V literatuře je popsáno několik způsobů přípravy l-amino-2,6-dimethylpiperidinu vždy redukcí příslušného 1-nitrosoderivátu. Základní údaje o přípravě uvedené látky popisují následující autoři.Several methods for preparing 1-amino-2,6-dimethylpiperidine have been described in the literature, each by reducing the corresponding 1-nitroso derivative. Basic data on the preparation of the substance are described by the following authors.

C.G.Overberger a kol., J. Org. Chem. 22, 858 (1957) popisují přípravu l-amino-2,6-dimeth ylpiperidinu redukcí dithioničitanem sodným (Na^SgO^).C. G. Verberger et al., J. Org. Chem. 22, 858 (1957) describe the preparation of 1-amino-2,6-dimethylpiperidine by reduction with sodium dithionite (Na2SO4).

C.G.Overberger a kol., J. Am. Chem. Soc. 77, 4 100 (1957, popisují přípravu l-amino-2,6-dimethylpiperidinu redukci lithiumaluminiumhydridem v éteru.C. G. Verberger et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 4,100 (1957) describe the preparation of 1-amino-2,6-dimethylpiperidine by reduction with lithium aluminum hydride in ether.

E.Jucker a A.Lindenmann popisují přípravu l-amino-2,6-dimethylpiperidinu redukcí zinkovým prachem ve zředěné kyselině octové.E.Jucker and A. Lindenmann describe the preparation of 1-amino-2,6-dimethylpiperidine by zinc dust reduction in dilute acetic acid.

Izolovaný produkt všech těchto uvedených reakcí je čištěn, pokud je v literatuře uvedeno vždy rektifikací, avšak parametry rektifikačních kolon pro tuto danou rektifikaci ve zmíněné literatuře uvedeny nejsou. Za pomoci GC-chromatografie bylo zjištěno, že v surovém produktu po redukci je přítomen vedle žádaného l-amino-2,6-dimethylpíperidinu (cis i trans derivátu) také 2,6-dimethylpiperidin. Jeho množství podle použité metody redukce značně kolísá, avšak hraje při čištění tohoto surového produktu rektifikací klíčovou roli, nebot jeho odstranění od žádaného l-amino-2,6-dimethylpiperidinu klade značný nárok na parametry rektifikačního zařízení. Technologické zvládnutí této operace by si vyžádalo devizové investice při nákupu účinných provozních rektifikačních aparatur z dovozu, nehledě na jejich velkou energetickou spotřebu a nutnost kvalifikované obsluhy a údržby.The isolated product of all of these reactions is purified when it is always indicated in the literature by rectification, but the parameters of the rectification columns for that particular rectification are not mentioned in the literature. It was found by GC chromatography that 2,6-dimethylpiperidine was present in the crude product after reduction in addition to the desired 1-amino-2,6-dimethylpiperidine (cis and trans derivative). Its amount varies considerably according to the reduction method used, but it plays a key role in the purification of this crude product by rectification, since its removal from the desired 1-amino-2,6-dimethylpiperidine imposes considerable demands on the parameters of the rectifier. Technological mastery of this operation would require foreign exchange investment in the purchase of efficient operational rectification apparatuses from imports, despite their high energy consumption and the need for qualified operation and maintenance.

Způsob odstranění 2,6-dimethylpiperidinu z reakční směsi po redukci l-nitroso-2,6-dimeth ylpiperidinu bez použiti čisticí metody rektifikací řeší postup podle vynálezu, který je založen na rozdílnosti fyzikálních vlastností l-amino-2,6-dimethylpiperidinu a 2,6-dimethylpiperidinu, konkrétně jejich disociačních konstant. Z těchto vyplývá, že 2,6-dimethylpiperidin je o tři řády silnější bází než l-amino-2,6-dimethylpiperidin a tudíž jeho schopnost reagovat s látkami kyselého charakteru je podstatně vyšší.The method of removing 2,6-dimethylpiperidine from the reaction mixture after reduction of 1-nitroso-2,6-dimethylpiperidine without the use of the rectification purification method solves the process according to the invention, which is based on differences in physical properties of 1-amino-2,6-dimethylpiperidine and 6-dimethylpiperidine, in particular their dissociation constants. It follows that 2,6-dimethylpiperidine is three orders of magnitude stronger than 1-amino-2,6-dimethylpiperidine and therefore its ability to react with acidic substances is significantly higher.

Způsob provedení spočívá v tom, že se ke směsi obou bází, s výhodou ve vodném prostředí přidá jakákoli látka kyselé povahy, at organická či minerální, v množství odpovídajícím množství přítomného 2,6-dimethylpiper.idinu a po vytvoření aduktu obou těchto látek opačných povah se pak odseparuje nezreagovaný zbylý l-amino-2,6-dimethylpiperidin ve velmi dobrém výtěžku a čistotě, odpovídající kvalitou rektifOkovanému preparátu, jak bylo ověřeno metodou GC-chromatograf ie i preparatlvně.The method consists in adding to the mixture of both bases, preferably in an aqueous medium, any acidic substance, whether organic or mineral, in an amount corresponding to the amount of 2,6-dimethylpiperidine present and, after formation of an adduct of the two, of opposite nature The unreacted residual 1-amino-2,6-dimethylpiperidine is then separated in very good yield and purity, corresponding to the quality of the rectified preparation, as verified by GC chromatography.

Jako látky kyselé povahy, sloužící k separaci 2,6-dimethylpiperidinu lze použít různé minerální kyselé soli jako např.: hydrogensíran alkalického kovu, thiosíran alkalického kovu, dále minerální kyseliny jako: kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina chloristá. Použít lze též různé organické látky kyselého charakteru jako jsou: kyselina askorbová, vinná, citrónová, octová, propionová, mravenčí, štavelová, máselná, benzoová apod.Various acidic mineral salts such as: alkali metal hydrogen sulphate, alkali metal thiosulphate, mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, perchloric acid can be used as acidic substances for the separation of 2,6-dimethylpiperidine. Various organic substances of acidic nature can also be used, such as: ascorbic, tartaric, citric, acetic, propionic, formic, oxalic, butyric, benzoic and the like.

Vlastní proces reakce se provádí.v prostředí protického rozpouštědla, s výhodou vody, při -10 až +50 °C po dobu 10 až 60 minut ve vodném prostředí a separace l-amino-2,6-dimethylpiperidinu z reakční směsi se provádí organickým rozpouštědlem, s výhodou éterem.The reaction process itself is carried out in an environment of a protic solvent, preferably water, at -10 to +50 ° C for 10 to 60 minutes in an aqueous medium and the separation of 1-amino-2,6-dimethylpiperidine from the reaction mixture is carried out with an organic solvent , preferably ether.

Tato metoda separace l-amino-2,6-dimethylpiperidinu od 2,6-dimetbylpiperidinu je zvlášt vhodná pro provozní účely, nebot je po stránce provedení velmi jednoduchá, lze ji provádět v libovolných množstvích a neklade žádné nároky na investice do zařízení.This method of separating 1-amino-2,6-dimethylpiperidine from 2,6-dimethylbiperidine is particularly well suited for operational purposes, since it is very simple to operate, can be carried out in any quantity and requires no investment in equipment.

Příklady provedeníExamples

1. K 10 g směsi, obsahující 19,7 % 2,6-dimethylpiperidinu a 78,9 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu rozpuštěné ve vodě (40 ml) se přidá za míchání roztok askorbové kyseliny (3,06 g v 10 ml vody) a míchá se za normální teploty po dobu 30 minut. Pak se reakční směs extrahuje éterem (3x20 ml) a po vysušení a zahuštění se získá 6 g látky, obsahující podle GC-chromatografie 91,8 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu.1. To 10 g of a mixture containing 19.7% 2,6-dimethylpiperidine and 78.9% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine dissolved in water (40 ml), add ascorbic acid solution (3, 06 g in 10 ml of water) and stirred at normal temperature for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ether (3 x 20 ml) and dried and concentrated to give 6 g of a substance containing 91.8% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine according to GC-chromatography.

2. K 10 g směsi, obsahující 19,7 % 2,6-dimethylpiperidinu a 78,9 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu rozpuštěné ve vodě (40 ml) se přidá za míchání roztok hydrogensíranu sodného monohydrátu (2,4 g v 10 ml vody) a míchá se za normální teploty po dobu 30 minut. Pak se reakční směs extrahuje éterem (3x20 ml) a po vysušení a zahuštění se získá 7 g látky, obsahující podle GC-chromatografie 91,5 g až 96,0 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu.2. To 10 g of a mixture containing 19.7% 2,6-dimethylpiperidine and 78.9% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine dissolved in water (40 ml) is added with stirring a solution of sodium bisulfate monohydrate (2). (4 g in 10 ml of water) and stirred at normal temperature for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ether (3 x 20 mL) and dried and concentrated to give 7 g of a substance containing 91.5 g to 96.0% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine according to GC-chromatography.

3. K 10 g směsi, obsahující 19,7 % 2,6-dimethylpiperidinu a 78,9 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu rozpuštěné ve vodě (40 ml) se přidá za míchání roztok pyrosiřičitanu sodného (3,3 g v 20 ml vody) a míchá se za normální teploty po dobu 30 minut. Pak se reakční směs extrahuje éterem (3x20 ml) a po vysušení a zahuštění se získá 7,5 g látky, obsahující podle GC-chromatografie 89,06 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu.3. To 10 g of a mixture containing 19.7% 2,6-dimethylpiperidine and 78.9% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine dissolved in water (40 ml), add sodium pyrosulphite solution (3, 3 g in 20 ml of water) and stirred at normal temperature for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ether (3.times.20 ml) and dried and concentrated to give 7.5 g of a substance containing 89.06% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine according to GC-chromatography.

4. K 10 g směsi, obsahující 19,7 % 2,6-dimethylpiperidinu a 78,9 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu rozpuštěné ve vodě (40 ml) se přidá za míchání roztok vinné kyseliny (2,63 g ve 20 ml vody) a míchá se za normální teploty po dobu 30 minut. Pak se reakční směs extrahuje éterem (3x20 ml) a po vysušení a zahuštění se získá 4,5 g látky, obsahující podle GC-chromatografie 88,32 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu.4. To 10 g of a mixture containing 19,7% 2,6-dimethylpiperidine and 78,9% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine dissolved in water (40 ml) add a solution of tartaric acid (2, 63 g in 20 ml of water) and stirred at normal temperature for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ether (3 x 20 mL) and dried and concentrated to give 4.5 g of a substance containing 88.32% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine according to GC chromatography.

5. K 10 g směsi, obsahující 19,7 % 2,6-dimethylpiperidinu a 7θ,9 % 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu rozpuštěné ve vodě (40 ml) se přidá za míchání roztok kyseliny sírové (1,705 g v 20 ml vody) a míchá se za normální teploty po dobu 30 minut. Pak se reakční směs extrahuje éterem (3x20 ml) a po vysušení a zahuštění se získá 5 g látky, obsahující podle GC-chromatografie 93 až 96 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu.5. To 10 g of a mixture containing 19,7% 2,6-dimethylpiperidine and 7θ, 9% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine dissolved in water (40 ml), add a sulfuric acid solution (1,705 gm) with stirring. 20 ml of water) and stirred at normal temperature for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ether (3 x 20 mL) and dried and concentrated to give 5 g of a material containing 93-96% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine according to GC chromatography.

6. K 10 g směsi, obsahující 17,4 % 2,6-dimethylpiperidinu a 79,7 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu rozpuštěné ve vodě (50 ml) se přidá za míchání roztok kyseliny octové (0 ^24 g v 10 ml vody) a míchá se za normální teploty po dobu 30 minut. Pak se reakční směs extrahuje éterem (3x20 ml) a po vysušení a zahuštění se získá 6,5 g látky, obsahující podle GC-chromatografie 89 až 91 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu.6. To 10 g of a mixture containing 17.4% 2,6-dimethylpiperidine and 79.7% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine dissolved in water (50 mL) was added acetic acid solution (0.04 mL) with stirring. 24 g in 10 ml of water) and stirred at normal temperature for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ether (3.times.20 ml) and dried and concentrated to give 6.5 g of a material containing 89-91% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine according to GC chromatography.

7. K 10 g směsi, obsahující 14,6 % 2,6-dimethylpiperidinu a 81,5 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu rozpuštěné ve vodě (50 ml) se přidá za míchání roztok kyseliny chlorovodíkové (1,307 g v 10 ml vody) a míchá se za normální teploty po dobu 30 minut. Pak se reakční směs extrahuje éterem (3x20 mi) a po vysušení a zahuštění se získá 6 g látky, obsahující podle GC-chromatografie 87,5 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu.7. To 10 g of a mixture containing 14.6% 2,6-dimethylpiperidine and 81.5% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine dissolved in water (50 ml), add a solution of hydrochloric acid (1.307 g in water) with stirring. 10 ml of water) and stirred at normal temperature for 30 minutes. Thereafter, the reaction mixture was extracted with ether (3 x 20 mL) and dried and concentrated to give 6 g of a substance containing 87.5% 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine according to GC chromatography.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the purification of 1-amino-2,6-dimethylpiperidine prepared by reducing 1-nitroso-2,6-dimethylpiperidine, characterized in that an aqueous solution of crude 1-amino-2,6-dimethylpiperidine is treated with an equivalent of an organic or inorganic substance of an acidic nature from the group consisting of organic acids, inorganic acids or acid salts of alkali metal mineral acids based on the amount of 2,6-dimethylpiperidine present.

2. The process according to claim 1, wherein the purification is carried out at temperatures of -10 to +50 [deg.] C. for 10 to 60 minutes in an aqueous medium.

3. The process according to claim 1, wherein the 1-amino-2,6-dimethylpiperidine is isolated by shaking it into inert organic solvents, preferably ether or petroleum ether.