CS254944B1 - Sposob úpravy trietylénglykolu pre injekčné roztoky - Google Patents

Abstract

Riešenie sa týká oboru farmacie a rieši úpravu trietylénglykolu pre injekčné roztoky s cieíom zvýšiť jeho oxidačnú stabilitu. Postupuje sa tým sposobom, že trietylénglykol sa zmieša s antioxidantom 2,6-diterc.butyl-4-metylfenolom v množstve 0,02 až 0,06 pere. hmot. a táto zmes sa podrobí molekulovej destilácii na krátkocestnej odparke so stieraným filmom. Pri teplote 70 až 80 CC a tlaku 1 až 20 Pa sa z nástreku odpaří najprv predná frakcia v množstve 3 až 15 % z nástreku a potom pri teplote 80 až 95 °C a tlaku 1 až 20 Pa sa oddestiluje hlavná destilátová frakcia v množstve 70 až 90 % z nástreku. Postupom sa získá destilát trietylénglykolu s obsahom použitého antioxidantu na zabezpečenie oxidačnej stability. Postup může byť využitý vo farmaceutických výrobách pri príprave injekčných roztokov, obsahujúcich trietylénglykol.

Description

Vynález sa týká sposobu úpravy trietylénglykolu pre injekčné roztoky š cielom zvýšit' jebo oxidačnú stabilitu.

Podlá doteraz známých postupov sa trietylénglykol pře injekčné roztoky dočisťuje vákuovou rektifikáciou. Nevýhodou tohto sposobu úpravy je, že prebieha pri relativné vysokých teplotách 120—140 °C počas poměrně dlhej doby vystavenia destilovanej látky účinku zvýšených teplot desiatky až stovky minút pri vyšších tlakoch 10² až 103 p_a ρ_Γ] značnom parciálnom tlaku kyslíka. Všetky tieto faktory znamenajú zvýšené nebezpečenstvo termickej oxidácie trietylénglykolu. Trietylénglykol je látka značné náchylná na oxidáciu, a to i pri běžných laboratórnych teplotách, v prvom stádiu za tvorby peroxldických zlúčenín, z ktorých potom vznikajú karbonylové a karboxylové zlúčeniny. Produkty oxidácie trietylénglykolu potom katalyzujú rozkladné reakcie vlastného medikamentu, čím sa znižuje jeho koncentrácia a účinnost', připadne produkty rozkladu samy možu byť toxické a fyziologicky neúnosné. Na zamedzenie oxidácie sa k trietylénglykolu pridávajú vhodné antioxidanty, ich účinok može však byť značné znížený a obmedzený, ak sa nepřidají! včas, ešte před vytvořením zvýšenej hladiny peroxidických zlúčenín. Produkty z počiatočnej fázy oxidácie ostávajú však aj potom v sústave přítomné a spósobujú nestabilitu injekčného roztoku.

Tieto nevýhody sú odstránené pri sposobe úpravy trietylénglykolu pre injekčné roztoky podta vynálezu, ktorého podstatou je, že trietylénglykol s obsahom peroxidických látok do 200 mmol l¹, redukujúcich látok do 2 mmol l'^: as aciditou do 0,40 mmol T¹ sa zmieša s 2,6-diterc.butyl-4-metylfenolom v množstve 0,02—0,06 % hniot. a z tejto zmesi sa v tenkom stieranom filme s hrúbkou 0,03—0,15 mm pri teplote 70—80 °C a tlaku 1—20 Pa oddestiluje predná frakcia v množstve 3—15 % z nástreku a pri teplote 80—95 °C a tlaku 1—20 Pa sa oddesti'uje hlavná destilátová frakcia v množstve 70—90 % z nástreku.

Sposob úpravy trietylénglykolu pre injekčné roztoky podta vynálezu má nekoíko výhod. Využitie šetrnej destilačnej metody molekulovej destilácie so stleraným filmom v krátkocestnej odparke podstatné eliminuje možnosti oxidačného narušenta trietylénglykolu na minimum. Súvisí to jednak s výrazným znížením pracovnej teploty v dósledku rapídneho zníženia tlaku neskondenzovaných plynov v odparke na úroveň 10° až 10¹ Pa, jednak s krátkou dobou expozície destilovanej kvapaliny účinku zvýšených teplot na 5—50 s pri jej distribúcii do tenkého stieraného filmu na odparnom válci odparky. Krátkocestné usporiadanie destilačného priestoru so vzdialenosťou odparovač — kondenzátor 10—50 mm umožňuje destiláciu bez významných tlakových gradientov v zariadení, čo znamená ďalšie zníženie pracovnej teploty vo filme destilované] kvapaliny. S hlbokým znížením tlaku neskondenzovatetných plynov súvisí aj příslušné zníženie parciálneho tlaku kyslíka, čo je rovnako významným faktorom, obmedzujúcim rozvinutie oxidačných pochodov. H'av,nou výhodou však je skutečnost, že postupom podfa vynálezu je možné zabezpečit ochranu trietylénglykolu pomocou antioxidantu počas celého destilačného procesu, a to v kvapalnej fáze destilovanej kvapaliny na odparnej ploché, v parnej fáze v destilačnom priestore a tiež v kondenzovanej kvapalnej fáze na chladiacej ploché odparky. Je to umožněné tým, že pri daných teplotných a tlakových pomerocb destilácie majú použitý antioxidant 2,6-di-terc.butyl-4-metylfenol i trietylénglykol blízké rýchlosti odparovania a destiluji! spoločné. Takto získaný trietylénglykol vykazuje nízký obsah peroxidických i redukujúcich látok a nízku aciditu, pričom nízké hodnoty uvedených parametrov sa udržujú dlhodobo. V případe, že východiskový trietylénglykol nedosahuje predpísaná parametre, može sa s výhodou postupovat tak, že trietylénglykol pre přípravu zmesi s antioxidantom sa před zmiešaním spracuje šetrnou destiláciou na molekulovej odparke so stieraným filmom, pričom sa na ďalšie spracovaníe použije středná frakcia. Takáto výhodná kombinácia dvoch destilácií na molekulovej odparke zabezpečí přípravu trietylénglyko lu s vysokou oxidačnou stabilitou. Na zamedzenie oxidácie potom stačí minimálně množstvo antioxidantu. Na úpravu trietylénglykolu podfa vynálezu je možné výhodné použiť kontinuálnu molekulovú odparku so stieraným filmom jednostupňovú podfa čs. AO 204 444, alebo viacstupňovú podfa čs. AO 181 054.

V trietylénglykole s obsahom peroxidických látok do 200 mmol I¹, redukujúcich látok do 2 mmol 1~^! a s aciditou do 0,40 mmol l¹ sa rozpustí 2,6-diterc.butyl-4-metylfenol v množstve 0,02—0,06 % hniot. Zmes sa kontinuálně dávkuje na krátkocestnú odparku so stieraným filmom, pričom rýchlosť nástreku a poměry stieranía sa volia vhodné tak, aby hrúbka filmu sa pohybovaia medzi 0,03—0,15 mm a priemerná doba pobytu na odparnej ploché bola 5 až 50 s. Při teplote 70—80 °C a tlaku 1—20 Pa sa odoberie predná frakcia v množstve 3—15 % z nástreku. Pri teplote 80—95 °C a tlaku 1—20 Pa sa potom získá hlavná destilátová frakcia v množstve 70—90 % z nástreku, ktorú tvoří čistý trietylénglykol s obsahom peroxidických látok do 25 mmol l^-1, redukujúcich látok do 0,30 mmol l¹ a s aciditou do 0,20 mmol l^-1, pričom acidita pri teste oxidačnej stability uzavretej vzorky pri 37 °C po 70 dňoch sa nezvýši nad 0,5 mmol l^-1. Přítomnost antioxidantu v hlavnej destilátovej frakcii je možné dokázat metodou EPR spektroskopie tak, že antioxi5

234944 dant sa pomocou PbOz prevedie na svoj stabilný radikál. Z plochy EPR signálu sa stanoví obsah antioxidantu v hlavnej destilátovej frakcii relativné voči analogickému signálu stabilného radikálu antioxidantu v nástreku. Hlavná deštilátová frakcia obsahuje asi polovičně množstvo antioxidantu vzhladom k množstvu antioxidantu v nástreku. Ak východiskový trietylénglykol nemá požadovaná kvalitu a nedosahuje predpísané parametre, musí sa predbežne destilačne upravil, s výhodou molekulovou destiláciou 11a. krátkocestnej odparke so stieraným fii· mom dvojstupňovo. V prvom stupni pri tep lote 70—80 °C a tlaku 1—20 Pa sa odoberie predná frakcia v množstve 3—15 % z nástreku a v druhom stupni druhá destilátová frakcia v množstve 70—90 % z nástreku pri teplote 80—95 °C a tlaku 1—20 Pa.

Příklad 1

Trietylénglykol s obsahom peroxidických látok 60,2 mmol l^-1, stanovených spektrofotometricky s N,N-dimetyl-p-fenyléndiamíniumdichloridom pri 550 nm, s obsahom redukujúcich látok 0,50 mmol 1^_1, stanovených spektrofotometricky s tetrazolovou modrou pri 525 nm, a s aciditou 0,16 mmo’ l'¹, stanovenou potenciometrickou titráciou s NaOH, sa zmiešal s 2,6-diíerc.butyl-4-metylfenolom v množstve 0,05 % hmot. a po rozpuštění sa dávkoval 11a krátkocestnú odparku so stieraným filmom so vzdialenos tou odparovač — kondensátor 20 mm s priemernou hrubkou filmu. 0,10 mm s priemernou dobou pobytu na odparnej ploché 11 s. Pri teplote 75 °C a tlaku 10 Pa sa získala predná frakcia v množstve 9 % z nástreku. Pri teplote 88 °C a tlaku 8 Pa sa získala hlavná destilátová frakcia v množstve % z nástreku, v ktorej sa po vyhodnotení EPR spektra stanovilo 0,022 % hmot. antioxidantu. Obsah peroxidických látok bol

20,7 mmol 1^_1, obsah redukujúcich látok 0,29 mmol l·¹ a acidita 0,14 mmol 1^_1. Po teste oxidačnej stability uzavretej vzorky pri 37 °C po 70 dňoch sa acidita zvýšila na 0,28 mmol 1 ¹ zatlal' čo u východiskového nedestilovaného trietylénglykolu bez antioxidantu z póvodných 0,16 mmol l”¹ sa zvýšila na 7,29 mmol l¹ a u východiskového nedestilovaného trietylénglykolu s 0,05 % hmot. antioxidantu sa zvýšila na 0,82 mmol i-¹.

Příklad 2

Trietylénglykol s obsahom peroxidických látok 60,2 mmol 1 \ redukujúcich látok 0,50 mmol l^-1 a s aciditou 0,16 mmol i^-1 sa v krátkocestnej odparke so stieraným filmom so vzdialenosfou odparovač — kondenzátor 20 mm s priemernou hrubkou filmu 0,10 mm s priemernou dobou pobytu na odparnej ploché 11 s vyhrial na teplotu 75 °C pri tlaku 12 Pa, pričom sa získala predná frakcia v množstve 6 % z nástreku. Pri teplote 90 stupňov Celzia a tlaku 8 Pa sa potom získala druhá destilátová frakcia v množstve ®/o z nástreku s nasledujúcimi parametrami: obsah peroxidických látok 36,4 mmol Γ¹, obsah redukujúcich látok 0,29 mmol l¹, acidita 0,10 mmol l“¹, acidita vzorky po teste oxidačnej stability v uzavretej nádobě pri 37 °C po 70 dňoch 2,72 mmol 1^_1, zatial čo acidita povodnej nedestilovanej vzorky pri podobnom teste bola 7,29 mmol l^-1.

Claims (2)

1. Sposob úpravy trietylénglykolu pre injekčné roztoky, vyznačujúci sa tým, že trietylénglykol s obsahom peroxidických látok do 200 mmol l¹, redukujúcich látok do 2 mmo! 1 '^l a s aciditou do 0,40 mmol 1 ¹ sa zmieša s 2,6 diterc.butyl-4-metylfenolom v množstve 0,02—0,06 % hmot. a z íejio zmesi sa v tenkom stieranom filme s hrubkou 0,03—0,15 mm pri teplote 70 -80'C a tlaku 1—20 Pa oddestiluje predná frakcia v množstve 3—15 % z nástreku a pri teplote 80—95 °C a tlaku 1—20 Pa sa oddestiluje hlavná desťilátová frakcia v množstve 70 až 90 % z nástreku.

VYNÁLEZU

2. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že na přípravu zmesi trietylénglykolu a 2,6-diterc.butyl-4-metylfenolu sa použije trietylénglyko¹, získaný destiláciou z tenkého stieraného filmu na krátkocestnej odparke ako druhá destilátová frakcia v množstve 70—90 % z nástreku pri teplote 80—95 stupňov Celzia a tlaku 1—20 Pa po odbere prednej frakcie v množstve 3—15 % z nástreku pri teplote 70—80 °C a tlaku 1—20 Pa.