CS25592A3 - 2,3,6-substituted quinazolinones, blocking angiotensin ii receptors - Google Patents

Description

2,3,5-substituavaná chinazolinony, blokující'red^ptorry^fengio-tensinu II

Oblast techniky

Vynález se týká určitých nových 2,3 ,S-substituovaných chlnazolinonových sloučenin, u nichž se projevila ln vivo zvýše-ná účinnost antagonlstů anglotenslnu II /AII/, a Jsou tedyvhodné pro snižování hypertense, vyvolané angiotensinem, a proléčení srdečního infarkíu.

Dosavadní stav techniky

Enzym renin působí na o<2“globulin krevní plasmy anglo-tensinogen za vzniku angiatensinu I, který Je pak pomocí en-zymu, přeměňujícího angiotensin, přeměňován na AII. Látka ΑΙΓJe účinným vasopresorovým prostředkem, který Je považován zapůvodce, vyvolávajícího vysoký krevní tlak u savců. Sloučeni-ny, které ihhibují působení hormonu anglotenslnu II /AII/,Jsou tedy vhodné ke snižování hypetense, vyvolané angiotensi-nem.

Furukawa et al. v US 4 340 598, vydaném 20.7.1982, popi-sují deriváty imldazolu, které Jsou hypotensivní a blokujíreceptory anglotenslnu II, vzorce

kde Je nižší alkyl nebo fenyl-C^^2a-^<y^> popřípadě substi- tuovaný halogenem nebo nltroskupinou, R^ Je nižší alkyl, cyk- 2 loalkyl nebo řenyl, popřípadě substituovaný, Jeden ze substi-

Λ Λ C C tuentů RJ a R4 Je skupina -/Cf^/^COR , kde R3 Je aminoskupí- na, nižší alkoxyl nebo hydroxyl a n Je 0, 1, 2, a druhý z nich1

Je vodík nebo halogen, s podmínkou, že R Je nižší alkyl nebofenethyl, Je-li R3 vodík, n=1 a R3 Je nižší alkoxyl nebo hyd-roxyl, a jejích soli.

Furukawa et al. v EP-A-103 647 popisují deriváty kyseli-ny 4-chlor-2-fenylimidazol-5-octové, vhodné pro léčení edemůa hypertense a mající blokující účinnost vůči receptorům an-giotensinu II, vzorce

QH kde R představuje nižší alkyl, a jejich soli» D.J. Carlnl et al. ve zveřejněné evropské patentové při-hlášce č. 87109919.Θ, padané 7.9.1987, a č. 89100144.8, pada-né 1.5.1989, popisují imidazoly, blokující receptory angio-tensinu II, vzorce 3

přičemž definice substituentů lze nalézt v přihláškách. P. Aldrich et al. v US 4 Θ74 867, vydaném 17.10.1989,popisuji.- tetrazolové meziprodukty vzorce

2 1 kde X a X Jsou definovány ve spise. Je uvedeno, ze tyto meziprodukty Jsou vhodné pro výrobu sloučenin, použitelných Jako inhibitory hormonu angiotensinu II /AII/. D. J. Carlni et al v US 4 880804, vydaném 14.11.1989,popisují substituované benzimidazoly, vhodné Jako inhibitoryhormonu angiotensinu II /AII/, vzorce 4

kde R1 Je -CQ^H, -NHSO^CF^ nebo skupina vzorce N-N.

H R2 Je vodík, halogen, N02, methoxy nebo alkyl s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, R3 Je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylnebo alkinyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy, kteréžto obě skupinymohou být popřípadě substituovány halogenovým atomem, -0Rnebo až dve53skupirettL—CQ^R^, s podmínkou, že Je-li R methyl,musí být substituován skupinou -QR nebo -CC^R , R vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, A Je vodík, alkyl s 1 až 10 uhlíkovými atomy, » kde r ~ 1-až 6, j halo- gen, alkoxy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupina vzorce 5 4 11 4 1' 5 5 Π 10

/CHO/ OFT, /CHO/ OCR4, /CH~/ CR , CCR3 nebo /CH-/ NHC-OR , S á n ’ z η ’ ά η ’ á n ’

Je vodík, alkyl s 1 až 10 uhlíkovými atomy, ^γ^2γ+1’ r ~ až 6, CgF^, halogen nebo alkoxy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, XJe Jednoduchá vazba uhlík-uhlík, -C0-, -0-, -NHCO- nebo -OC^-. D. J. Carini et al. ve zveřejněné evropské patentové při-hlášce č. 89100142.2, podané 1.5.1989, popisují pyrroly, py-razoly a triazoly, blokující receptory angiotensinu II, JakoJsou sloučeniny vzorce

V dosavadním stavu techniky se nevyskytuje zmínka nebonávrh ohledně toho, že by dosud známí antagonisti AII mělichinazollnonovou strukturu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu Jsou nové sloučeniny se zlepšenýmiangiotensin II-antagonizuJícími vlastnostmi in vlvo, použi-telné Jako antihypertensiva, vzorce I 6

kde

R Je skupina vzorce N-N x>

N

I

H X Je přímý nabo větvený alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy,n Je 1 až 3, R^ je vodík, R9 Je skupina vzorce ,10 ,10

□R 11

OR 11

“/CH2/n"C“QR 11 -C-OR11, -/CH2/n-C 12> -/CH2/n-C-CH2R17, ,12R 'd12

QR 11

OR 11

R1° O

-C-R Í12 -C-CH2R17, -/CH2/n-C-0-C-R17^12 R9 kde 12 12

R10 O -C-O-C-R17, i9 12 7 R Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, fenyl, substituovaný fenyl /substituce Je vy-brána ze skupiny zahrnující mono-nižší alkyl s 1 až 3uhlíkovými atomy, -CF^, nitro, -O-alkyl s 1 až 3 uhlíko-vými atomy, NH^/, pyridin, thiofen nebo furan, 10

Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, fenyl, substituovaný fenyl /substituce Jevybrána ze skupiny zahrnující mona-nižší alkyl s 1 až 3uhlíkovými atomy, -CF^, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíko-vými atomy, NH-/, pyridin, thiofen nebo fdran, avšak á g -i o s podmínkou, že R a R nemohou současně znamenat vo- dík , 11 R Je vodík, nižší alkyl s přímým nebo větveným řetězcems 1 až 4 uhlíkovými atomy, 12 R Je nižší alkyl s přímým, řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými ato-my, fenyl, substituovaný fenyl /substituce Je v.ybrána zeskupiny zahrnující mona-nižší alkyl s 1 až 3 uhlíkovýmiatomy, -CFg, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy,NH?/, pyridin, thiofen nebo furan, 17 R Je nižší alkyl s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 4uhlíkovými atomy, 7 8 R a R představují vodík, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Vynález se rovněž vztahuje na nové meziprodukty, způsobyvýroby nových 2 ,3 ,5-substlituovaných chinazolinonových slouče-nin, antagonizuJících angiotensin II, způsoby výroby těchtonových meziproduktů a způsoty použití těchto nových chlnazoli-nonových sloučenin, antagonizujících angiotensin II, k léčeníhypertense a srdečního infarktu a k antagonizaci účinků angi-otenslnu II.

Nové sloučeniny podle vynálezu se připravují podle dále uvedených reakčních schémat. 9

Metodou A se chinazolinonové meziprodukty vzorce 5 při-pravují z odpovídajících substituovaných anthranilových kyše- 5 S 7 8 lin 2, kde substituenty R , R , R a R mají výše uvedený vý-znam, avšak R^ nesmí být 10 -/CHL/ -C-OR2 n 11 í a -C-0RÍ9 11

Odpovídající anthranilová kyselina 2 se zahřívá k refluxuv anhydridu alkylkyseliny 3, kde X je alkyl s 3 až 5 uhlíko-vými atomy, za vzniku 4H-3 ,1-benzoxazín-4-onú 4, které se i-zolují zahuštěním reakční směsi a použijí bez dalšího čiště-ní ► Refluxují-li se 4H-3,1-benzoxazin-4-ony 4 v ethylalkoho-lu, obsahujícím amoniak nebo roztok hydroxidu amonného, zís-kají se chinazolinonové meziprodukty 5. K přípravě sloučenin, 6 pro něž bylo z této metody vyloučeno R , viz schéma I až X.

Metoda A

3 A

5

Postupuje-li se metodou B, použije se metoda B. Bakera et al., J. Qrg. Chem. 17. 157 /1952/ ke konverzi příslušně

substituovaného anilinu 5 na chinazolinon 5, kde substituenty5 6 7 B R , R , R a R mají výše uvedený význam, avšak nesmějí zna-menat 10 .10 -/□V -C-OR2 n lcR- 11

a -C-QRI gR 11

Substituovaný anilin 6 se nechá reagovat s chloralem a hydro-xylaminhydrochloridem za vzniku oximu 7, který se v přítom-nosti kyseliny sírové cyklizuje na isatin B. Isatin &amp; spr.paks použitím 30% vodného peroxidu vodíku a vodného hydroxidusodného hydrolyzuje na anthranilovou kyselinu 9. Další reakcíse stejně Jako při metodě A získá chinazolinonový meziprodukt5. Pro přípravu sloučenin, pro něž bylo z této metody vylou-čeno R^, viz schéma I až X.

Metoda B

9 10

Syntéza 3>4-dihydro-4-oxochinazolinů 5 Je souhrnně po-psána v "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Fused Pyri-mldines. Part I: Quinazolines", W. L. F. Armarego, Interscl-ence Publishers, 1967, strv 74-94. Další údaje Jsou uvedenyv "Keterocylic Compounds", sv. 6, str. 334, R. C. Elderfield/ed./, Wiley and Sons, 1957»

Chlnazolinonové meziprodukty 5 se pak podle dále uvede-ných schémat modifikují na 2,3,6-substituované chinazolinony,antagonizující angiotensin II, podle vynálezu.

Ve schématu I se 6-methylchinazolinon 10, připravený me-todou A, brómuje N-bromsukcinlmidem na brommethylsloučeninu11. Hydrolýzou bromidu vadným uhličitanem draselným v dime-thylsulfoxidu vznikne primární alkohol 12.

Alkohol 12 se oxiduje pyridiniumdichromátem v N,N-dime- thylformamidu na aldehyd 13. Aldehyd 13 se nechá reagovat s různými Grignardovýml činidly R^fYIgBr nebo lithnými činidly12 12 R Li, kde R Je vybráno ze skupiny zahrnjíci přímý něbovětvený alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, substituovanýfenyl, pyridiyl, thiofen a furan, v tetrahydrofuranu za vzni-ku požadovaného sekundárního alkoholu 14. 11

Shema I

K2CO3/H2QDPCISQ v

12 vedoucí k 13, znázorněné na s^he-6-Jod-4/1H/-chinazolinon 15,paladiem katalyzovanou karbony- Při alternativní cestě,matu II, 2-alkylsubstituovanýpřipravený metodou A, reagujelácí na aldehyd 13.

Ester 16 vzniká paladiem /11/ katalyzovanou reakcí 2-al- kylsubstituovaného 6-Jod-4/1H/-chlnazolinonu 15 s oxidem uhel- 12 natým a methanolem. Další derivatizací 16 přebytkem Crignar· 1 2 12 12dova činidla R ÍYlgX nebo R Li vznikne alkohol 17, kde R mávýše uvedený význam.

Schéma II

0

J /ρκ3ζ4ρς co,

n-BugSnH,THF/DHF □

13

TEA ch3dr, CD./PPh3/2PdCl2 v

Syntetická cesta k chinazollnonům, substituovaným terci-árním alkoholem, Je znázorněna na schématu III.

X X

α =í z

Schéma III xxx

CE ω

C\J x \

X

r-

(M =u

I

CM

X u

I r- 14

Jak Je na schématu III patrné, paladlem /11/ katalyzova-nou reakcí /trimethylsilyl/acetylenu s 2-alkylsubstituovaným6-Jod-4/1H/-chinazolinonem 15 vzniká acetylenovaný chinazoli-non 21. Desllylací acetylenu hydroxidem sodným ve směsi voda--methanol vznikne terminální acetylen 22. Katalytická hydratace se směsí síranu měďnaéha a kyseliny sírové v kyselině oc-tové vede k methylketonu 23. Redukcí ketonu 23 tetrahydrobo-ritanem sodným v ethanolu vznikne sekundární alkohol 24. Al-ternativně reaguje methylketon 23 s Grignardovým činidlem 12 12 12 R [YlgBr nebo s R Li, kde R má výše uvedený význam, na ter-ciární alkoholy 25. Paladiem /11/ katalyzovaná reakce substl-tuovaných acetylenu, kde R Je přímý nebo větvený nižší al-kyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s 2-alkylsubstituovaným 5-Jod--4/1H/-chinazolinonem 15 vede k acetylenickému chlnazolinonu26. Hydratací 26 katalytickou směsí síran měónatý-kyselina s£rová v.zniká keton 27. Redukcí ketonu 27 tetrahydroboritanem sodným w ethanolu vzniká sekundární alkohol 28. Reakcí ketonu12 12 12 27 s Grignardovým činidlem R [YlgBr nebo s R Li, kde R mávýše uvedený význam, se získá alkohol 29.

Jak Je uvedeno na schématu IV, karboxylová kyselina 77,připravená metodou A, se převádí reakcí s ethylalkoholem, ob-sahujícím katalytické množství kyseliny sírové, na ethylester78. Redukcí 78 lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranuvznikne alkohol 79. Alkohol se oxiduje pyridiniumdichomátemna aldehyd 80. 15 -

Schéma IV

77

C2H*50H -> H2so4

□

II

□ 32 12

Reakcí aldehydu 80 s Grignardovým činidlem R ffigBr nebo s R^Li, kde R^ má výše uvedený význam, vzniká alkohol 81. 12

Stejně ethylester 78 reaguje s Grignardovým činidlem R (YlgBr 16 nebo s R^Li na alkohol 32.

Reakce chinazolinonového meziproduktu 5 s bifenyltetražalem 34, kde R má výše uv.edený význam, který se připravujemetodou P. E. Aldriche et al., US 4 374 367, vyaaný 17.10.1989, Je znázorněna na schématu V.

Schéma V

K2C03 aceton 85 17

Chinazollnon 5 a bifenyl 84 se při 20 až 60 °C rozpustína 2 až 24 h v acetonu nebo Jiném vhodném rozpouštědle, JakoJe Ν,Ν-dimethylformamld, N,N-dlmethylacetamid, N-methylpyrro-lidinon , methanol, ethanol, terč.butanol, tetrahydrofuran,dioxan nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti přebytku uhliči-tanu draselného nebo Jiné vhodné báze, Jako Je uhličitan sod-ný, uhličitan česný, hydrid sodný, hydrid draselný, methoxidsodný, ethoxid sodný, terc.butoxid sodný nebo terc.butoxiddraselný. Získané alkylované chinazolinony 85 Je možno čisťitchromatografií nebo použít Jako takové při další transformaci a/nebo odstranění chránících skupin. V případech, kdy R v alkylováných chinazolinonech 85představuje trityltetrazol, provádí se odstranění tritylovéchránící skupiny, Jak Je znázorněno na schématu VI, tak, že sevodné acetonový roztok alkylovanéhro chinazolinonu 86 refluxu-Je s katalytickým množstvím kyseliny chlorovodíkové nebo Jinévhodné kyseliny, Jako Je kyselina sírová, trifluoroctová nebochlorovodík, po dobu 2 až 24 h. Získané tetrazoly 87 se izo-lují velmi rychlou chromatografií nebo triturací s etherema filtrací*

Schéma VI

Schéma VII R8

19

Jak Je znázorněno na gdiematu VII, reaguje alkohol 93s alkylačním činidlem R^I, kde R^ Je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a n Je 0 až 3, v přítomnosti báze, Jako Je hydridsodný, na ethery 98. Z etherů 98 se zředěnou kyselinou v acetonu odstraní chránící skupina za vzniku tetrazolů 99.

Schéma VIII R8

20

Alkohol 100, Jak Je znázorněno na schématu VIII, se při-pravuje z 93 hydrolýzou zředěnou kyselinou, při níž se odstra ňuje tritylová chránící skupina, načež se nechá reagovat s an17 17 hydridem požadované kyseliny /R CO/^Q, kde R Je přímý nebovětvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo s acyl-chlorldem R1^COC1, přičemž n Je 0 až 3, v přítomnosti báze,Jako Je pyridin, za vzniku esteru 101.

Alkohol 93 se připravuje metodami podle schémat I, II a III.

Alternativní syntetická metoda přípravyněna na schématu IX. 37 z 5 Je znázor-

Schema IX 5 -> K2ca3

DHF

21 ton ,

Chlnazolinon 5 se alkyluje v rozpouštědle, Jako Je acev přítomnosti uhličitanu draselného sloučeninou 40 / \'

kde je vybráno ze skupiny zahrnující I, Br a -OSC^CF^ a B

Je vybráno z vhodných snadno odštěpitelných skupin, Jako JeI, Br, Cl, -OÍYls, -QTs nebo -OSC^CFg, za vzniku 108. Reakcí108 se 109, kde ΓΪ1 může být -ÍYlgBr, -Sn/nižší alkyl s 1 až 4uhlíkovými atomy nebo fenyl/, Li nebo -Zn komplex, katalyzo-vanou paladiem nebo niklem, vzniká 110 a odstraněním chráničiskupiny se získá 87.

Schéma X ilustruje metodu přípravy 109. Reakcí o-brom-benzonitrilu s tri-n-butylcínazidem vzniká 111. Další reakcí 111 s chlorovodíkem a tritylchloridem se získá 112. Reakcí 112 s kovem ITl, Jako Je hořčík, nebo s n-BuLi nebo s-BuLl apak s ZnCl2 nebo /ÍYle/gSnCl se získá 109.

Schéma X

22 5 S 7

Je třeba si uvědomit, že chemické manipulace s R , R , Rg a R , znázorněné na schématech I až X, Je možno provádět předalkylací, znázorněnou na schématu V. Kromě toho chemické mani-pulace s R , R , R a R , znázorněné na schématech VII ažVIII, Je možno provádět před alkylací, znázorněnou na schématuV, Reakce se provádějí v rozpouštědle, odpovídajícím použitýmlátkám a vhodném pro uskutečňovanou transformaci. Odborníkoviv oboru organické syntézy Je zřejmé, že různé funkční skupiny,přítomné v molekule, musejí být konzistentní s navrhovanýmichemická! transformacemi. To často vyžaduje posouzení pořadísyntetických kroků, chráničích skupin, Jsou-li vyžadovány, apodmínek jejich odstranění. Substituenty na výchozích látkáchmohou být s některými reakčními podmínkami nekompatibilní.Výběr substituentů, které Jsou kompatibilní s reakčními pod-mínkami, Je odobrníkovi zřejmý.

Farmaceuticky vhodné soli zahrnují Jak kovové /anorganic-ké/, tak organické soli, jejichž přehled Je uveden napříkladv Remington4^ Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, str. 1418/1985/. Odborníkovi Je známo, že forma příslušné soli se volína základě fyzikální a chemické stability, sypkosti, hygro-skopicity a rozpustnosti. Z těchto důvodů Jsou vhodnými solemipadle vynálezu soli draselné, sodné, vápenaté, horečnaté a a-monné. Některé sloučeniny v uvedených schématech mají centrasymetrie. Tyto sloučeniny proto mohou existovat v alespoňdvou a často ve čtyřech stereoisomerních formách. Vynález za-hrnuje všechny stereoisomery těchto sloučenin, at prosté os-tatních stereoisomerů nebo ve směsi s nimi v Jakémkoli poměru,a tudi? zahrnuje například racemickou směs enantiomerů stejněJako diastereoisomerní směs isomerů. Absolutní konfiguracikterékoli sloučeniny Je možno stanovit konvenční rentgenovoukrystalografií.

Vynález byl ilustrován na použití tritylové chránicí 23 skupiny na tetrazolu, avšak odborníkovi Je zřejmé, že Je mož-no použít Jiných chránících skupin na dusíku. Ekvivalentníchránící skupiny zahrnují benzyl, p-nitrobenzyl, propionlt-ril nebo Jakoukoli další chránící skupinu, vhodnou pro tetra-zolový dusík. Dále Je odborníkovi zřejmé, že odstranění růz-ných chránících skupin na dusíku, Jiných než trityl, může vy-žadovat Jiné metody než zředěnou kyselinu. Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 zobrazuje data, ukazující antagonismus vasopreso-rové odpovědi angiotensinu II u spontánně hypertensivníchkrys. Na vodorovné ose Je doba od podání v min a na svislé o-se vasopreosorová odpověň v % inhibice angiotensinu II. Troj-úhelník představuje příklad 4-9, čtverec příklad 61 a kruhpříklad 62.

Obr. 2 až 7 zobrazují odpověá středního průměrného krev-ního tlaku u isthmostenických hypertensivních krys, vynesenouJako změna tlaku v mm Kg oprati času v min.

Na obr. 2 kruh představuje orálně vehikulum vodu u 25isthmostenických krys, čtverec příklad 119 při 1 mg/kg orálněu 2 isthmostenickcýh krys, trojúhelník příklad 116 při 1 mg//kg orálně u 12 isthmostenických krys a kosočtverec příklad117 při 1 mg/kg orálně u 15 isthmostenických krys.

Na obr. 3 kruh představuje orálně vehikulum vodu u 25isthmostenických krys,, čtverec příklad 119 při 3 mg/kg orálněu 2 isthmostenických krys, trojúhelník příklad 116 při 3 mg//kg orálně u 9 isthmostenických krys a kosočtverec příklad117 při 3 mg/kg orálně u 10 isthmostenických krys.

Na obr. 4 kruh představuje příklad 61 při 3 mg/kg orálně u 2 isthmostenických krys. Věechny sloučeniny Jsou rozpuštěny v 0,5 rol DdlSO, 0,2 ml 0,1N NaOH, 0,3 ml PEG 400 + 3,9 ml DH20 orálně. Čtverec představuje příklad 59 při 3 mg/kg orálně u 2 24 isthmostenických krys a kosočtverec příklad 54 při 3 mg/kg o-rálně u 2 isthmostenických krys. li.v.

Na obr. 5 kruh představuje příklad 53 při 10 mg/kg^u 2isthmostenických krys, čtverec příklad 53 při 20 mg/kg i.v. u3 isthmostenických krys, trojúhelník příklad 51 při 3 mg/kgi.v. u 1 isthmostenické krysy a kosočtverec příklad 51 při 5mg/kg i.v. u 1 isthmostenické krysy.

Pia obr. 5 kruh představuje příklad 53 při 10 mg/kg orálněu 2 isthmcstenických krys, čtverec příklad 53 při 50 mg/kg orál-ně u 2 isthmostenických krys, trojúhelník příklad 49 při 5mg/kg orálně u 3 isthmostenických krys a kosočtverec příklad51 při 5 mg/kg orálně u 11 isthmostenických krys.

Na obr. 7 kruh představuje vehikulum 0,15 ml 0,1N NaOH, 0,5 ml DfYlSO, 1,0 ml PEG 400, 9,35 ml DH20 u 3 isthmostenickýchkrys, čtverec představuje příklad 49 při 5 mg/kg orálně u 3isthmostenických krys a kosočtverec příklad 51 při 5 mg/kg; orálně u 9 isthmostenických krys. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 2-butyl-6-/methy1/-4/1H/-chinaznllnon metoda A ϊ K 20,0 g kyseliny 2-amino-5-methylbenzoové se přidá 50 mlanhydridu kyseliny valerové. Směs se zahřívá 19 h k refluxu apak se zahustí za sníženého tlaku. Získaný hnědý pevný zbytekse rozpustí ve směsi 200 ml 30% roztoku hydroxidu amonného a300 ml ethylalkoholu. Tato směs se zahřívá 5 h k refluxu a pakse nechá vychladnout na teplotu místnosti. Po vychladnutí sesraženina odfiltruje. Koláč se promyje ethanolem a vodou a vy-suší ve vakuu, čímž se získá 9,92 g chinazolonu ve formě bílépevné látky. 25

Metoda 3:

Použije se postup, popsaný B. Bakerem et al., J. Org.Chám. 17.» 157 /1952/ a Sandmeyerem, Helv. Chim. Acta 2, 234/1919/. Příklady 2 až 34 v tabulce I se provádějí s použitímpříslušně substituovaných anthranilových kyselin syntetickoumetodou A nebo B.

Tabulka I

př. R5 RS R7 RS X synt. metoda t.t. °C 2 H Br H H -/ch2/3ch3 A 111 3 H H H H -/ch2/3ch3 A 129 4 H Cl H H -/CH9/qCHq A 194 5 H I H H -/CH2/3CH3 A 257-258 6 H I H I -/CH^/qCHq A 267-268 7 H ch3 H H -/ch9/?ch3 A 231-232 a H Cl H H -/CHp/?CHq A 255-256 9 H H H H /CH2/2CH3 A 185-187 10 H ch3 H H -/ch9/3ch3 A a 11 H □ch3 H H -/ch2/3ch3 B 181-182 12 H Cl H H -/ch3/3ch3 A 194 * Cl hm. spektrum MH+ 217 26 Příklad 13 2-butvl-7-karbQethoxv-4/1H/-chinazalinon

Směs 5,0 g 2-butyl-7-karboxy-4/1H/-chinazolinonu ve 100ml absolutního ethanolu, obsahující 2 ml kyseliny sírové, serefluxuje po dobu 48 h. Rozpouštědla se vakuově odpaří a zby-tek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Organická vrstva sepromyje vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší nadbežvodým síranem sodným, přefiltruje a odpaří na zbytek, kte-rý krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a poskytuje 4,5g požadovaného produktu o teplotě tání 145 °C. Příklad 14 2-butyl-6-/tarommethyl/-4/1HI/-chlnazollnon K suspenzi 3,50 g 6-methylchinazalonu ve 100 ml chloro-formu se přidá 3,39 g N-bromsukcinimidu a 0,25 g benzoylper-oxidu. Reakční směs se zahřívá 18 h k refluxu a pak za horkapřefiltruje. Získá se sraženina 2,21 g nedělitelné směsí po-žadovaného bromidu a výchozího 6-methylchinazolinonu, kteráse použije v následujcím stupni bez dalšího čištění. Příklad 15 2-butyl-6-/hvdroxvmethyl/-4/1H/-chinazollnon K suspenzi 2,0 g znečištěného 2-butyl-6-/brommetbyl/--4/1H/-chinazolinonu v 35 ml dimethylsulfoxidu a 20 ml vodyse přidá 1,0 g uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá5 h k refluxu, přičemž dojde k úplnému rozpouštění. Při poma-lém chlazení na teplotu místnosti se tvoří bílá sraženina,která se odfiltruje. Filtrační koláč se přečistí velmi rych-lou chromatografií na silikagelu s elucí směsí chloroform-me-thanol 9:1 za vzniku 0,67 g požadovaného produktu Jako bílépevné látky.

Cl hmotnostní spektrum 233 /(Y!+H/. 27 Příklad 15 2-butv 1-1.4-dihydro-4-oxo-6-chinazollnkarboxaldehyd K roztoku 0,3 g 2-butyl-6-/hydroxymethyl/-4/1H/-chinazo-linonu v 3,5 rol suchého N,N-dimethylformaraidu se přidá 1,7 gpyridlniumdichromátu. Reakční směs se míchá při teplotě míst-nosti 15 h a pak se vlije do 125 rol vody. Získaná sraženinass odfiltruje a filtrát se extrahuje směsí chloroforra-raetha-nol 9:1. Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatýra, přefiltrují a vakuově zahustí a spojí s výše uvedenousraženinou. Spojené pevné látky se přečistí velmi rychlouchromatografií na sillkagelu s elucí směsí ethylacetát-hexan1:1 za vzniku 0,27 g požadovaného produktu. Cl hmotnostníspektrum 231 /flfl+H/.

Příklad 1T 2-buty1-6-/1-hydroxyethyl/-4/1H/-chlnazollnon K roztoku 0,50 g 2-butyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-5-chinazolin-karboxaldehydu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu, chlazenémuna 0 °C, se přikape 2,51 ml 3,OHI roztoku methylmagnesíumbromi-du v diethyletheru. Reakční směs se míchá 30 min při 0 °C apak se zchladí 10 ml vodného chloridu amonného. Po zředění 10ml vody se reakční směs extrahuje směsí chloroform-methanol9:1. Spojené extrakty se suší síranem hořečnatým, přefiltrujía zahustí za vzniku 0,54 g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spektrum 247 /(YlH+/. Příklad 18 2-butv1-5-/1-hvdroxyorooyl/-4/14/-chinazollnon K roztoku 0,25 g 2-butyl-1,4-dihydro-4-oxo-5-chinazoIin- karboxaldehydu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, chlazenému na 0 se přidá 1,53 ml 2,0ΙΥΙ ethylmagnesiumbroroidu v tetra- 2Θ hydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 min při 0 °C a zchladíse 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 20 ml vody.Reakční směs se extrahuje směsí chloroform-methanol 9:1, sušínad síranem horečnatým, přefiltruje a vakuově odpaří na 0,26g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spektrum 261 /fYlH /. Příklad 19 2-butyl-1 .4-dlhydro-<-oxo-6-chinazollnkarboxaldehyd K roztoku 1,0 g 2-butyl-1 ,4-díhydro-4-oxo-6-Jodchinazo-linu a 0,355 g tetrakis/trifenylfosfin/paladia v 15 ml tetra-hydrofuranu a 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, zahřívanému na 55 0C v atmosféře oxidu uhelnatého, se během 6 h přidá injekčnípumpou roztok 1,40 g tri-n-butylcínhydridu v 2,5 ml toluenu.Po skončení přídavku se reakční směs nechá vychladnout nateplotu místnosti, zředí solným roztokem a extrahuje chloro-formem. Spojené organické podíly se vakuově zahustí a získanýzbytek se trituruje s etherem. Sraženina se odfiltruje a pře-čistí velmi rychlou chromatografií na sllikagelu s elucí smě-sí ethylacetát-hexan 1:1 za vzniku 0,35 g požadovaného pro-duktu o teplotě tání 242 až 244 °C. Příklad 20 2-butyl-S-/ /trimethylsilyl/ethiny17-4/1H/-chinazolinon K roztoku 1 ,0 g 2-butyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-6-Jodchinazolinonu, 0,043 g chloridu bis/trifenylfosfin/paladia /11/ a 5,Smg Jodidu mědného v 5,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 5,0 mltriethylaminu se přidá 0,36 g /trlmethylsilyl/acetylenu. Zís-kaná reakční směs se zahřívá 1 h na 45 °C a pak 5 h na 65 °C.Po ochlazení se reakční směs vakuově zahustí a zbytek se pře-čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu s elucí smě-sí ethylacetát-hexan 1:3 za vzniku 0,75 g požadovaného pro- 29 duktu ve formě bílé pevné látky. Cl hmotnostní spektrum 299/m+/. Příklad 21 2-buty1-6-/”/trlmethylsllyl/ethinyl7-7-fluor-4/1 H/-chi-nazollnon

Sloučenina se připraví s použitím experimentálních pod-mínek podle příkladu 20 z 7-fluor-6-brom-2-butyl-4/1H/-china-zollnonu. Teplota tání 192 °C. Příklad 22 2-butyl-6-ethlnyl-4/1H/-chlnazollnon K roztoku 0,70 g 2-butyl-S-/ /trlmethylsllyl/ethinyl7--4/1H/-chinazolinohu ve 20 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofu-ranu se přidá 10,0 ml 1, ON roztoku hydroxidu sodného. Reakcese míchá 2 h při teplotě místnosti a pak se zředí 5% roztokemkyseliny chlorovodíkové do pH 2. Získaná hnědá sraženina seshromáždí filtrací a vakuově suší za vzniku 0,50 g požadova-ného produktu. Cl hmotnostní spektrum 277 /ΓΠΗ /. Příklad 23 6-acetyl-2-butvl-4/1H/-chlnazollnon K roztoku 1 ,20 g 2-butyl-6-ethinyl-4/1 H/-chinazollnonuv 90 ml kyseliny octové se přidá 0,45 g síranu rtutnatého, 0,9ml vody a 0,3 ml kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 5 hk refluxu, ochladí na teplotu místností a zchladí 150 ml vo-dy. Získaná směs se vakuově zahustí, zředí 150 ml vody a ex-trahuje směsí chloroform-methanol 5:1. Spojené organické po-díly se suší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a vakuovězahustí. Zbytek se přečistí velmi rychlou chromatografií nasilikagelu s elucí směsí ethylacetát-hexan 1:1a získá se 30 0,57 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Clhmotnostní spektrum 245 /(ΪΪΗ /. Příklad 24 2-butv1-6-/1 -hydroxy-1 -methylcthyl/-4/1H/-chinazolinon K roztoku 4,00 g 6-acetyl-2-butyl-4/1H/-chlnazollnonu ve250 ml suchého tetrahydrofuranu, chlazenému na 0 °C, se při-kape 16,4 ml 3,0ÍTl methylmagnesiumbromidu v dlethyletheru. Re-akční směs se míchá 0,5 h při 0 °C a pak se nechá ohřát nateplotu místnosti, načež se zchladí 100 ml nasyceného roztokuchloridu amonného. Směs se zředí 50 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným rozto-kem, suěí nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a va-kuově zahustí. Zbytek se přečistí velmi rychlou chromatogra-fií na silikagelu s elucí směsí chloroform-methanol 100:0,25a získá se 2,75 g požadovaného produktu ve formě bílé pevnélátky. Cl hmotnostní spektrum 261 /fTIH+/. Příklad 25 2-butv1-6-/1-hydroxvethy1/-4/1H/-chinazolinon K suspenzi 0,102 g 6-acety1-2-buty1-4/1H/chlnazolinonuv 10,0 ml ethanolu se přidá 0,015 g tetrahydroboritanu sodné-ho. Reakční směs se míchá 1,5 h při teplotě místnosti a pakzředí 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje směsí chloroform--methanol 5:1 a spojené organické extrakty se suší nad síra-nem hořečnatým, přefiltrují a vakuově zahustí za vzniku 0,103g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spektrum 247 /1T1H+/. Příklad 26 2-butvl-5-ethvl-4/1l-l/-chinazollnon K suspenzi 0,278 g 2-butyl-6-ethinyl-4/1H/-chínazolinonu 31 v 3 ml pyridinu se přidá 0,080 g 5% paladia na síranu barna-téra. Reakční směs se míchá 48 h ve vodíkové atmosféře, pře-filtruje, vakuově zahustí a zbytek se přečistí velmi rychlouchromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-hexanza vzniku 0,179 g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spekt-rum 231 /(YlH+/. Příklad 27 fí1ethyl-2-butyl-1 ,4-dlhvdro-4-oxo-6-chlnazolinkarboxvlát K roztoku 1,00 g 2-butyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-6-Jodchinazo-linu a 6,0 ml triethylaminu ve 25 ml methanolu a 5 ml N,N-di-methylformamidu se přidá 0,275 g chloridu bis/trifenylfosfin/paladia /11/. Reakční směs se zahřívá 16 h k refluscu v atmo-sféře oxidu uhelnatého, pak se nechá vychladnout a vakuově sezahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na šilikagelu s elucí směsí ethylacetát-hexan 1:1 za vzniku 0,389 gpožadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Cl hmotnost-ní spektrum 261 /ÍYlH+/. Příklad 28 2-buty1-6-/1-hydroxv-1-methylethyl/-4/1H/-chlnazolinon K roztoku 0,075 g methyl-2-butyl-1,4-dihydro-4-oxo-6--chinazolinkarboxylátu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu, chla-zenému na 0 °C, se přikape 0,51 ml roztoku. 3,0íYl methylraagne-siumbromidu v diethyletheru. Reakční směs se míchá 0,5 h při0 °C a pak 1 h při teplot^ místnosti a pak se zchladí 10 mlnasyceného roztoku chloridu amonného. Získaná reakční směs sezředí 10 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organicképodíly se suší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a vakuovězahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na si-likagelu s elucí směsí chloroform-methanol 100:0,25 a získáse 0,055 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky,teplota tání 190 až 192 °C. 32 Příklad 29 2-buty1-6-/1 -met h v let, hen v 1/-4/1R/-chinazollnon K suspenzi 3,56 g methyltrifenylfosfonlumbromidu ve 30ml suchého tetrahydrofuranu, chlazené na -73 °C, se přikape5,9 ml 1 ,73ίΥ1 roztoku n-butyllithia v hexanech. Po skončenípřídavku se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a15 min se míchá do rozpuštění veškerého fosfoniumbromidu.Reakční směs se pak ochladí znovu na -78 °C a přidá se suspenze 6-acetyl-2-butyl-4/1H/-chinazolinonu v 15 ml suchého tet-rahydrof uranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu míst-nosti a míchá se 24 h, načež se ochladí nasyceným roztokemchloridu amonného. Pak se směs zředí 10 ml vody, vodná vrstvase extrahuje chloroformem a spojené organické podíly se sušínad síranem horečnatým, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytekse čistí velmi rychlou chromatografií na sllikagelu s elucísměsí ethylacetát-hexany 1 :2 a získá se 0,23 g požadovanéhoproduktu ve formě bílé pevné látky. Cl hmotnostní spektrum243 /ÍT!H+/. Příklad 30 2-butyl-5-/hydroxvfenylmethyl·/-4/1H/-chinazollnon K míchanému roztoku 2,00 g 2-butyl-1,4-dihydro-4-axo-6--ohinazolinkarboxaldehydu ve 100 ml tetrahydrofuranu, chlaze-nému na 0 °C, se přidá 13,0 ml 2,OHI fenyllithia a míchá seJeště 1 h. Odstraní se chlazení a reakční směs se nechá o-hřát na teplotu místnosti, načež se ponechá dalších 30 minoři teplotě místnosti. Reakční směs se zředí nasyceným rozto-kem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organickávrstva se suší, odpaří na zbytek, který se čistí chromatogra-fií na silikagelu elucí směsí methanol-chloroform 0,25:100 azíská se 0,932 g požadovaného produktu. Cl hmotnostní spekt-rum 309 /(YiH+/. 33 Příklad 31 2-butyl-5-/1-hydroxyethyl/-3-/ /^-/T-Ztrifenylmethyl/- -1 H-tetrazol-5-yl7Zl',1*-bifenyl7-4-yl7methyl7-4Z3HZ--chlnazollnon

Suspenze 2,50 g 2-butyl-S-Zt-hydroxymethylZ-4Z1 HZ-china-zolinonu, 5,79 g 5-Z4*-ZbrommethylZZT,1*-bifenyl7-2-yl7-1--ZtrifenylmethylZ-1H-tetrazolu a 4,20 g bezvodého uhličitanudraselného v 225 ml suchého acetonu se zahřívá 15 h k refluxuReakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, pře-filtruje a filtrát se vakuově odpaří. Zbytek se čistí vysoko-tlakou kapalinovou chromatograflí na sillkagelu elucí směsíethylacetát-hexany 1:2 a získá se 4,25 g požadovaného produk-tu ve formě bílé pevné látky, FAB ÍYl+H 723.

Sloučeniny, uvedené v příkladech 32 až 48 v tabulce IIse připraví za v podstatě stejných podmínek alkylace Jakov příkladu 31 z příslušně substituovaných výchozích chlnazoLinonú. 34

Tabulka II

C/Ph/. pr. RJ R R R X rutinní hra 32 H -ch/oh/ch3 H H -/ch2/3ch3 72aiUlft%8řt tic *»· 33 H ch3 H H -/ch7/3ch3 693/m+H/ 34 H -CH2D+3 H H -/CH9/3CHq 707 /ffl+H/ 35 H -CH-OH H H -/ch?/3ch3 709 /ITH-H/ 35 H H H H -/ch9/2ch3 665 /m+R/ 37 H -CH/OH/CH2CH3 H H -/C42/3CH'3 737 /(Yl+H/ 38 H -C/CH-/-OHÍ H H -/ch9/3ch3 737 /m+H/ 39 H CH3 H H -/ch9/7ch3 693 /ffl+H/ 40 H H H H -/ch9/7ch3 665 /(ΪΙ+Η/ 41 R -co2ch^ n H H -/CH2/3CR3 737 /ΠΓΙ+Η/ 42 H u -c-ch3 H H -/CH^CHg 721 /IYI+H/ 43 H -CH/0CH3/CH3 H H -/ch2/3ch3 737 /m+H/ 44 H -CH/QCH-j/CpjH,- H H -/CHj/gCH^ 799 /IYI+H/ 45 ' H -CH/OH/CgHg 4 H -/ch9/3ch3 807 /m+Na/ 46 H -CH/OCHq/C2Hg H H -/ch?/3ch3 751/ΙΪ1+Η/ 47 H -c/ch3/7och3 H H -/ch2/3ch3 751 /ÍYB-H/ 48 H Cl H H -/CHn/nCHo 609 /flfl+H/ 35 Příklad 49 2-buty1-6-/1-hydroxyethy1/-3-/ /2*-/1H-tetrazol-5-yl/- -/1 , 1*-bif enyl/-4-yl7methyl7-4/3H/-chinazolinon K suspenzi 2,00 g 2-butyl-6-/1-hydroxyethyl/-3-/""/2*-/T--/trif eny lmethyl/-1 H-tetrazol-5-yl7/T , 1 *-bifenyl7-4-yl7me-thyl7-4/3H/-chlnazolinonu v 70 ml směsi aceton-voda 3:1 sepřidá Jedna kapka 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.Směs se pak 16 h zahřívá k refluxu. Po ochlazení se reakčnísměs vakuově zahustí a zbytek se čistí velmi rychlou chromato-grafií na^sllikagelu s elucí směsí chloroform-methanol 9:1 azíská se 0,915 g požadovaného produktu ve formě bílé pevnélátky o teplotě tání 146 až 147 °C.

Sloučeniny, uvedené v příkladech 50 až 57 v tahulce III,se připravují v podstatě za stejných podmínek Jako v příkladu49 z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů.

Tabulka III

3-—5-________

50 Η H

51 H -C/CH3/2QH ___________ Η H -/CH2/3CH3 92 Η H -/CH2/3CH3 156-153 35

Tabulka III -pokračování v 2£λ_ R5 R6 R7 RS t.t. °c hm. s. FAB 52 H -CH/0H/CH2CH3 H H -/ch2/3lh3 138-140 53 H. -CH20H H H -/ch2/3ch3 125-128 54 H -CH/OH/CgH-^ H H -/CH9/qCHq 543/IY1+H/ 55 H -0Η/0ΟΗΊ/02Η5 H H -/ch2/3ch3 509/ÍYi+H/ 55 H -C/CfiH5/QCHq H H -/ch2/3ch3 557/IY1+H/ 57 H -c/ch3/2och3 H H -/CH2/3CH3 509/m+H/ Příklad 58 5-/T-/acetyloxy/ethyl7-2-butyl-3-/ /2*-/1H-tetrazol-5--yl/Zi ,V -bif enyl7-4-yl/methyl/-4/3H/-chinázĎlinon K roztoku 1,00 g 2-butyl-6-/1-hydroxyethyl/-3-/ /2 -/1H--tetrazol-5-yl/-/1 ,1 * -bif enyl74-yl7raethyj7“4/3H/-chinazollnonUve 2,0 tni acetanhydridu se při teplotě místnosti přidají 2kapky suchého pyridinu. Reakční směs se míchá 15 h při teplo-tě místnosti a pak se vakuově odpaří. Zbytek se čistí velmirychlou chromatografií na silikagelu s elucí směsí chloroform--methanol 95:5 a získá se 0,059 g požadovaného produktu veformě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum FAB 523 /ΙΪΤ+Η/. Příklad 59 2-buty1-5-/1-methoxyethy1/-4-/ /2*-/1H-tetrazol/-5-yl/--/T,1 *-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chinazolinon

Směs 0,300 g 2-butyl-6-/1-methoxyethyl/-3-/ /2*--/t-/trifenylmethyl/-1H-tetrazol-5-yl7/T<f1 -bifenyl7-4-yl7--methyl-4/3H/-chinazolinonu ve 20 ml směsi aceton-voda 3:1,obsahující 1 kapku 5% kyseliny chlorovodíkové, se zahřívá 15h k refluxu a odpaří na zbytek. Zbytek se čistí na silikageluelucí směsí chloroform-methanol 95:5 a získá se 0,171 g pro- 37 duktu ve formě bílé pevné látky o teplotě táni 154 až 156 °C. Příklad 60 2-butyl-6-/1-methoxyethy1/-3-/ /2*-/T-/trifenyImethyl/- -1H-tetrazol-5-yl7/T ,1*-bifenyl7-4-yl7-methyl-4/3H/-- chlnazolinon K suspenzi 0,044 g 60% disperze hydridu sodného v mine-rálním oleji a 0,345 ml methyljodidu v 5,0 ml suchého tetra-hydrofuranu se při "teplotě místnosti přidá 0,400 g 2-butyl-6--/1-hydroxyethy1/-3-/ /2*-/1-trifenylmethyl/-1H-tetrazol-5--yl7-/1,1*-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chinazolinonu v Jednédávce- Reakčná směs se míchá 1Θ h při teplotě místnosti a pakse nalije na vrstvu silikagelu. Elucí směsí ethylacetát-hexany 1:a odpařením frakce, obsahující požadovaný produkt, se získá0,356 g bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum FAB 737 /IY1+H/. Příklad 61 OTonosodná sůl 2-butyl-6-/1-hydroxy-1-methylethyl/-3- -/"/2*-/1H-tetrazol-5-yl//1,1'-bifenyl7-4-yl7methyl7--4/3H/-chlnazolinonu 0 ,400 cr,

Směs fmonosodné soli 2-butyl-6-/1-hydroxy-1-methylethyl/--3-/~/2*-/1H-tetrazol-5-yl//T ,1 *-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/--chinazolinonu, 10 ml methanolu a 0,310 ml 1N hydroxidu sod-ného se míchá 1 h při teplotě místnosti a vakuově odpaří nazbytek, který se trituruje s etherem, přefiltruje a koláč sesuší na vzduchu za vzniku požadovaného produktu ve farmě pev-né látky. Hmotnostní spektrum FAB 517 /(Yl+H/. 38 - Příklad 52 (Ylonosodná sůl 2-butyl-6-/hydroxymethyl/-3-/ /2 -/1H- -tetrazol-5-yl//1,1'-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chi-nazollnonu

Produkt se získá z 2-butyl-5-/1-hydroxy-1-methylethyl/--2-/~/Ύ-/\ H-tetrazol-5-yl//1 ,1 *-bif enyl7-4-yl7methyl7-4/3K/--chinazollnonu postupem podle příkladu 132. Příklad 53 2-buty1-6-/1-methoxy-1-methylethyl/-3-/ /2*-/T-/trife-nylmethyl/-1H-tetrazol-5-yl7/T,1 *-bifenyl7-4-yl7methyl- -4/3H/-chinazollnon K suspenzi 0,049 g 50% olejové disperze hydridu sodnéhove 4,5 ml THF se přidá 0,75 ml methyljodidu a pak 0,45 g 2--buty1-5-/1-hydroxy-1-methylethyl/-3-/ /3*-/1H-tetrazol-5-yl/--/Ϊ,1*-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chinazolinonu. Reakční směsse míchá 24 h při teplotě místnosti a pak se přidá dalších0,05 g 60% hydridu sodného a 0,80 ml methyljodidu. Reakčnísměs se míchá při teplotě místnosti dalších 24 h a pak azchladí nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethe-rem. Organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, přefilt-rují a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chroma-tografií na silikagelu elucí směsí ethylacetát-hexany 1:5azíská se 0,397 g požadovaného produktu ve formě bílé pevnélátky. Hmotnostní spektrum FAB 751 /lYl+H/. 39 Příklad 64 2-buty1-6-/1-methoxy-1-methylethy1/-3-/ /2-/1H-tetrazol- -5-yl//7,1 *-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chlnazolinon

Produkt se připraví za podmínek podle příkladu 111 s po-užitím 0,397 g 2-butyl-6-/1-methoxy-1-methylethyl/-3-/ /2*--/1-/t rif enylmethy 1/-1 H-tetrazol-5-yl7/1 ,1*-bifenyl7-4-yl7me-thyl-4/3H/-chinazollnonu za vzniku 0,188?g požadovaného pro-duktu ve formě bílé pevné látky po chromatograf11 na slllka-gelu elucí směsí ethylacetát/hexan/methylalkohol/kyselina oc-tová 50:50:5:0,1 . Hmotnostní spektrum FAB 509 /ΙΪ1+Η/. Příklad 65 2-butyl-6-/methoxyfenylmethy1/-3-/ /2*-/T-/trifenylme-thylZ-l Hi-tet-razal-5-yl7/1 ,1 *-bifenyl7-4-yl7methyl7-/3H/- -chinazollnon K roztoku 0,396 ml methyljodidu v 5,0 ml THF se přidá0,851 g 60% hydridu sodného a pak 0,500 g 2-butyl-6-/hydroxy-fenylmethy1/-3-/ /2*-/1-/trifenylmethyl/-1H-tetrazol-5-yl7--/1,.1 *-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chlnazolinonu. Reakční směssefaíchá 16 h při teplotě místnosti, pak se zchladí nasycenýmroztokem NH^Cl a extrahuje etherem. Organický podíl se sušífflgSO^, přefiltruje a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmirychlou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetát--hexany 1:5 a získá se 0,434 g požadovaného produktu ve forměbílé pevná látky. Hmotnostní spektrum FAB 799 /ÍYl+H/. 40 Příklad 66 2-butyl-6-/methoxyfenylmethyl/-3-/ /2 -/1H-tetrazol-5- -yl//T,1*-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chínazolinon

Produkt se připraví za podmínek podle příkladu 49 s pou-žitím 0,413 g 2-butyl-6-/methoxyfenylmethyl/-3-/ /2*-/1-/tri-fenylmethyl/-1H-tetrazol-5-yl7/1,1*-bifenyl7-4-yl7methyl7--/3H/-chlnazolinonu za vzniku 0,192 g požadovaného produktuve formě bílé pevné látky po chromatografii na silikagelu e-lucí směsí ethylacetát/hexany/methylalkohol/kyselina octová50:50:5:0,1 . Hmotnostní spektrum FAB 557 /IY1+H/. Příklad 67 2-butyl-6-/1-methoxypropyl/-3-/ /2 -/T-/trifenylmethyl/- -1H-tetrazol-5-yl7/T,1 *-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/--chlnazolinon K roztoku 0,556 ml methyljodidu v 5,0 ml THF se přidá0,071 g 60% hydridu sodného a pak 0,657 g 2-butyl-6-/1-hydro-xypropyl/-3-/~/2,'-/í,-/trif enylmethyl/-1H-tetrazol-5-yl7/T ,1 --bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chinazolinonu. Reakční směs semíchá 16 h při teplotě místnosti, pak se zchladí nasycenýmroztokem a extrahuje etherem. Organický podíl se suší nad lYlgSO^, přefiltruje a vakuově zahustí. Zbytek se čistívelmi rychlou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethyl-acetát/hexany 1:5 za vzniku 0,59 g požadovaného produktu veformě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum FAB 751 /ff+H/. 41 Příklad 59 2-buty1-5-/1-methoxypropyl/-3-/”/2*-/1H-tetrazol-5-y1/--/Ϊ,1 -bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chin azollnon

Produkt se připraví za podmínek podle příkladu 111 s po-užitím 0,58 g 2-butyl-5-/1-methoxypropyl/-3-/ /2'-/T-/tri.fe-nylmethyl/-1H-tetrazol-5-yl7/1,1'-bifenyl7-4-yl7methyl7--4/3H/-chinazolinonu za vzniku 0,325 g požadovaného produktuve formě bílé pevné látky po chromatografii na silikagelu e-lucí směsí ethylacetát/hexany/methylalkohol/kyselina octová50:50:5:0,1. Hmotnostní spektrum FAB 509 /(YI+H/. Příklad 59

Kyselina 1-amino-3-fluor-4-brombenzoová K roztoku 3,0 g kyseliny 4-fluoranthranilové ve 250 mlledové kyseliny octové se pomalu přidá roztok 3,2 g bromu v 10ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 8 h při teplotěmístnosti a nalije do 500 ml vody. Vzniklá sraženina se od-filtruje a koláč se překrystaluJe z methylalkoholu za vzniku3,4 g požadovaného produktu o teplotě tání 180 °C. Příklad 70 6-brom-2-butvl-7-fluor-4/1H/-chlnazollnon

Produkt se získá postupem podle příkladu 1 s použitím3,0 g kyseliny 1-amino-3-fluor-4-brombenzoové, 100 ml anhyd-ridu kyseliny valerové a 200 ml hydroxidu amonného a má tep-lotu tání 225 °C. 42 Příklad 71 2-butyl-7-fluor-5-//trimethylsilyl/ethinyl7-4/1H/--chinazollnon

Produkt se získá z 6-brom-2-butyl-7-fluor-4/1H/-chinazo-linonu postupem podle příkladu 20 a má teplotu tání 192 aC. Příklad 72 2-butvl-6-ethlnyl-7-fluor-4/tH/-chlnazolinon

Směs 1řQ g 2-butyl-7-fluor-6-/ /trimethylsilyl/ethinyl7--4/1H/-chinazolinonu, 20 ml 1N hydroxidu sodného a 25 ml me-thylalkoholu se zahřívá 5 h na 60 °C a pak se vakuově odpaří.Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a okyselí. Získaná pevnálátka se vysuší a získá se 700 mg požadovaného produktu veformě žluté pevné látky o teplotě tání 21Θ °C. Příklad 73 -i- 3-/ /4-bromfenyl/methyl7-?2-butyl-6-/1-hydroxy-1-methyl- ethvl/-4/3H/-chinazollnon K roztoku 1,37 g 2-butyl-S-/1-hydroxy-1-methylethyl/--4/1H/-chinazolinonu ve 115 ml acetonu se přidá 1,58 g 4-brombenzylbromidu a 2,18 g bezvodého uhličitanu draselného.Vzniklá suspenze se zahřívá 16 h k refluxu. Vzniklá směs sepak nechá vychladnout na teplotu místnosti, přefiltruje afiltrát se vakuově zahustí. Zbytek se čistí HPLC elucí směsíethylacetát/hexany 1:3 na požadovaný produkt.

Sloučeniny v příkladech 74 až 84 v tabulce VE se připravíz příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů v podstatza stejných podmínek alkylace Jako v příkladu 73. 43

Tabulka VI R3

Br v pr. R R R R X 74 H I H H -/CH /-.CH.2 3 75 H -CH/OH/CH3 H H -/ch2/3ch. 76 H ch3 H H -/ch2/3ch. 77 H -ch2oh H H -/ch2/3ch. 73 H H H H -/ch2/2ch. 79 H -CH/0H/CH2CH3 H H -/ch2/3ch. S8 H -c/ch3/2oh H H -/ch2/3ch. 81 H ch3 H H -/ch2/3ch, 82 H H H H -/CH2/3CH; 83 H -CH/OH/CgHg H H -/ch2/3ch. 84 H Cl H H -/ch2/2ch· Příklad B5 3-/ /4-bromfenyl/methyl7-2-butyl-6-/1-methoxy-1- -methylethyl/-4/3H/-chinazollnon K roztoku 0,186 g 60% hydridu sodného a 2,90 ml Jodme- thanu v THF se při teplotě místnosti přidá 1,00 g 3-/ /4- -bromfenyl/methyl7-2-butyl-6-/1-hydroxy-1-methylethyl/-4/3K/ -chinazolinonu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 44 místnosti a pak se zchladí roztokem chloridu amonného a zředívodou. Vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené organicképodíly se suší nad ÍYlgSO^, přefiltrují a vakuově zahustí. Zby-tek se přečistí velmi rychlou chromatografií elucí směsí ethylacetát/hexany 1 :3 na požadovaný produkt.

Sloučeniny v příkladech 86 až 89 v tabulce VII se připra-ví z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů v pod-statě za stejných podmínek alkylace Jako v příkladu 85.

Tabulka VII R9

Br př . R R R R X 86 4 -ch/och3/ch3 4 4 -/ch9/3ch. 87 H. -CH/0CHq/CfiH^ 4 4 -/ch2/3ch. 88 4 -ch/och3/c?h^ 4 H -/ch7/3ch. 89 H -C/CH3/20CH3 H 4 -/ch2/3ch, Příklad 90 2-butyl-6-/1-methoxy-1-methylethyl/-3-/ /2*-/T-£rifenyl-methyl/-14-tetrazol-5-y17/T,1 *-bifenyl7-4-yl7methyl7- -4/34/-chinazolínon K suspenzi 0,41 g hořčíkových pilin v 50 ml THF se přidá 45 katalytické množství Jodu a pak 1,00 g 5-/2-bromfenyl/-1--/trifenylmethyl/-1H-tetrazolu v 10 ml THF. Reakční směs sezahřívá k refluxu do zahájení tvorby Grignardova činidla, indikované mizením barvy Jodu. Pak se k reakční směsi přidázbývajících 6,94 g bromidu v 70 ml THF rychlostí, umožňujícíudržení mírného refluxu. Reakční směs se pak míchá 4 h přiteplotě místnosti. K roztoku 4,08 g 3-/ /4-bromfenyl/methyl7-2-buty1-6-/1--methoxy-1-methylethyl/4/3H/-chinazolinonu a 71 mg chloridu1 ,4-bis/difenylfosfino/butanpaladia /11/ ve 100 ml THF sepřidá výše uvedený roztok Grignardova činidla a vzniklý roz-tok se zahřívá 2 h k refluxu způsobem podle Kumady, Tet. Letters 52, 5319 /1981/. Po ochlazení na teplotu místnosti sereakční směs zchladí vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného a pak se extrahuje etherem. Spojené organické podíly sesuší nad flfigSQ^, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu elucí směsí e-thylacetát/hexany 1 :3 a získá se požadovaný produkt.

Sloučeniny v příkladech 91 až 94 v tabulce VIII se při-praví z příslušně substituovaných výchozích chinazolinanů zav podstatě stejných reakčnícn podmínek Jako v příkladu 90. 46

Tabulka VIII

př. R R R R X 91 H -ck/och3/ch3 H H -/ch9/3ch. 92 H -CH/OCH^CpjHt, H H -/CH9/qCH. 93 H -CH/OCH^/CpH^ H H -/CHp/qCH, 94 H -c/ch3/2och3 H H -/ch2/3ch. Příklad 95 3-/ /4-bromfenyl/methyl7-2-butyl-6-/T-/ / /1,1-dimethylethyl/dimethyIsllyl7oxy7-1-methylethyl7-4/3H/-chinazoli non K roztoku 1 ,00 g 3-/ /4-bromfenyl/methyl7-2-butyl-6-/1--hydroxy-1-methylethyl/-4/3H/-chinazolinonu ve 2,0 ml DfflF sepřidá 0,438 g terč.butyldimethylsilylchloridu a pak 0,4 g i-midazolu. Reakční směs semíchá 10 h při teplotě místnosti apak se zředí vodou a extrahuje etherem. Spojené etherové ex-trakty se suší nad ÍYlgSQ^, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií elucí směsí ethyl- 47 - acetát/hexany 1 :5 na požadovaný produkt ve formě bílé pevnélátky.

Sloučeniny v příkladech 96 až 100 v tabulce IX se při-praví z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů zav podstatě stejných podmínek Jako v příkladu 95.

Tabulka IX

Br př. R R R Ru X 96 H -ch/otbdítis/ch3 H H -/CH2/3CH3 97 H -ch2otbdoeis H H. -/ch7/3ch3 98 H -CH/OTBD(Y1S/CH2CH'3 H H -/CH?/qCH3 99 H -C/CH3/20TBD(YlS H H -/CH^/qCHq 100 H -CH/OTBDRlS/CgHg H H -/ch2/3ch3 TBDfYlS = terč. butyldimethy lsilyl Příklad 101 2-butyl-6-/1-/”/~/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7--1-methylethyl7-3- /“/2*-/T-/trifenylmethyl/-1R-tetrazol--5-yl7/ΐ ,1*-blfenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chinazalinonK suspenzi 0,41 g hořčíkových pilin v 50 ml THF se přidá 4a katalytické množství Jodu a pak 1,00 g 5-/2-bromfenyl/-1--/trifenylmethy1/-1H-tetrazolu v 10 ml THF. Reakční směs sezahřívá k refluxu do zahájení tvorby Grignardova činidla, in-dikované mizením barvy Jodu. K reakční směsi se pak rychlostíumožňující uchovat mírný reflux, přidá zbývajících 6,94 gbromidu v 70 ml THF. Reakční směs se pak míchá 4 h při teplotmístnosti. K roztoku 5,00 g 3-/”/4-bromfenyl/methyl7-2-butyl-6-/I--ΓΓ/} ,1 -di-methylethyl/dlmethyIsilyl7oxy7-1 -methylethyl7--4/3H/-chinazolinonu a 71 mg 1,4-bis/difenylfosfino/butanpa-ladium/II/chloridu ve 100 ml THF se přioá výše uvedený roztokGrignardova činidla a vzniklý roztok se zahřívá 2 h k refluxupostupem podle Kumady, Tet. Letters 52, 5219 /1901/. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zchladí vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného a pak se extrahuje etherem.Spojené organikcé podíly se suší nad (YlgSO^, přefiltrují a za-hustí ve vakuu. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatograflína silikagelu elucí směsí ethylacetát/hexany 1:3 na požadova-ný produkt.

Sloučeniny v příkladech 102 až 106 v tabulce X se při-praví z příslušně substituovaných výchozích chlnazolinonú zav podstatě stejných podmínek Jako v příkladu 101. 49

Tabulka X

102 H -CH/QTBDfYlS/C^ H H -/CH2/3CH3 103 H -CH^OTBDdlS H H -/ch2/3ch3 104 h -ch/otbd(hs/ch2ch3 H H -/ch2/3ch3 105 H -C/CH3/2OTBD(YlS H H -/CH2/3CH3 106 H -CH/OTBDIYlS/CgH^ H H -/CH2/3CH3 TBDfflS = terč.butyldimethylsilyl Příklad 107 2-buty1-6-/1-hydroxy-1-methylethy1/-3-/ /2*-/T-trifenyl-methyl/-1H-tetrazol-5-yl7/1 ,1*-bífenyl7-4-yl7methyl7- -4/3H/-chlnazollnon K roztoku 0,50 g 2-buty1-6-/1-/ / /1,1-dimethylethyl/di-methylsilyl7oxy7-1-methylethyl7-3-/“/2*-/1-/trlfenyImethyl/--1H-tetrazol-5-yl//T , 1 *-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chinazo-linonu v 15,0 ml THF se ořidá 0,36 ml 1,0(11 roztoku tetrabutyl 50 amoniumfluoridu v THF. Reakční směs se míchá 1 h při teplotamístnosti a pak se nalije do 100 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené organické podíly se promyjí solnýmroztokem, suší nad [YlgSO^, přefiltrují a vakuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií na silíkagelu elucsměsí ethylacetát/hexany 1:3 na požadovaný produkt.

Sloučeniny V příkladech 108 až 112 v tabulce XI se při-praví z příslušně substituovaných výchozích chinazolinonů zav podstatě stejných podmínek Jako v příkladu 107.

Tabulka XI

eíí_-3L.3!_____________3L-S-_js 108 109 H H -CH/QH/CH3 -CH20K H H H H -/ch2/3ch3 110 H -CH/QR/CH2CH3 H H -/ch7/3ch3 111 H -C/CH3/2OH H H -/ch2/3ch3 112 H -ch/oh/c6h5 H H -/CH2/3CH3 51 Příklad 113 5-/2-bromf cn v 1/-1 -,/tr imethylstanny 1/-1 H-tetrazol K roztoku 1,50 g o-brombenzonitrilu v 6,0 ml toluenu sepřidá 1,70 g trimethylcínazidu. Reakční směs se zahřívá 18 hk refluxu a oak se nechá vychladnout na teplotu místnosti.Vzniklá bílá sraženina se izoluje filtrací a použije bez čiš-tění v následujícím stupni. Příklad 114 5-/2-bromfenyl/-1H-tetrazol K roztoku 1,0 g 5-/2-bromfenyl/-1-/trímethylstannyl/-1H--tetrazolu ve amasi toluen/THF 10:1 se při teplotě místnostipřidá plynný HC1 pomocí probublávacího zařízení. V přidáváníplynu se pokračuje 5 min po objevení sraženiny a pak se izoluJe pevná Látka filtrací a promyje se hexany. Příklad 115 5-/2-bromfenvl/-1-/trlfenvímethyl/-1H-tetrazol K roztoku 0,50 g 5-/2-bromfenyl/-1H-tetrazolu ve 20 mlQ^Cl^ se přidá 0,65 g trifenylmethylchloridu a pak 0,37 mltriethylaminu. Roztok se zahřívá 2,5 h k refluxu, ochladí nateplotu místnosti a pak promyje vodou, vysuší nad [YlgSO^ a va-kuově zahustí. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografiíelucí směsí ethylacetát/hexany 1:5 na požadovaný produkt. 52 Příklad 116

Sodná sůl 2-butyl-5-/T-methoxy-1-methylethyl/-3-/~/2- -/1H-tetrazol-5-yl//T , 1*-blfenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/--chlnazolinonu K roztoku 2,480 g volného tetrazolu z příkladu 57 v 50ml methanolu se přidá 5,035 ml 1 ,0N roztoku hydroxidu sodné-ho. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a pak se vakuovězahustí. Zbytek se titruje hexany, přefiltruje a vakuově za-hustí na 2,29 g produktu ve formě bílé pevné látky. Příklad 117

Sodná sůl 2-butyl-6-/1-methoxyethy1/-4-/ /2*-/1H-tetra-zol/-5-yl//T,1*-bifenyl7-4-yl7methyl-4/3H/-chinazolinonu K roztoku 2,155 g volného tetrazolu z příkladu 59 v 50ml methanolu se přidá 4,359 ml 1,QN roztoku hydroxidu sodné-ho. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a pak « vakuovězahustí. Zbytek se titruje s hexany, přefiltruje a vakuověvysuší na 2,09 g produktu ve formě bílé pevné látky. Příklad 118 2-buty1-5-/methoxymethy1/-4-/ /2*-/1H-tetrazol/-5-yl/- -/1,1*-bifenyl7-4-yl7methyl-4/3H/-chinazolínon K míchanému roztoku 500 mg NaH a primárního alkoholuz příkladu 53 ve 35 ml suchého THF se při 0 °C přidá 1 mlCHgl. Reakční směs se míchá 4 h při teplotě místnosti. Pak sereakční směs opatrně nalije na drcený led a extrahuje chloro-formem. Organická vistva se důkladně promyje vodou, vysuší azahustí. Získaná houbovitá pevná látka se rozpustí v 25 ml 53 acetonu a přidá se 3 ml 5N HC1. Reakční směs se míchá 3 h přiteolotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí a produkt sečistí sloupcovou chromatografií. Výtěžek 3,5 mg, teplota tání35 °C.

Průmyslová využitelnost Účinnost nových sloučenin podle vynálezu byla zjištovánatestem in vitro. Výsledky tohoto testu pro vybrané sloučeninypodle vynálezu Jsou uvedeny v tabulce IV.

Antagonlsté angiotensinu II in vitro

Zdrojem receptorů angiotensinu II, použitých při screeningu, Jsou krysí adrenokortikální mikrosomy. Nadledvinková kůrase umístí do ledově chladného sacharózového pufru /0,2 molsacharózy, 1 mmol EDTA, 10 mmol Trizma báze, pH 7,4/ a homo-genizuje v drtiči tkáně s chlazeným drceným sklem. Homogeni-zát se centrifuguje 10 min pří 3000 x g a vzniklý supernatantse dekantuje přes plátno a centrifuguje 3 min při 12000 x g.Získaný supernatant se pak centrifuguje 50 min při 100000 xx g a koláč se resuspenduje ve zkušebním pufru /0,25 % albu-minu hovězího séra, 5 mmol (YlgCl2» 50 mmol báze Trizma, pH7,2/. Vazební pokusy se provádějí inkubací alikvotních částíčerstvě připravených mikrosomů v nepřítomnosti nebo přítom-nosti sloučenin /konečná koncentrace 40 /UÍT/. Po 10 min se dokaždé zkumavky přidá JH-anglotensin II /konečná koncentrace 2 níYl/ a irtkubuje 50 min při 27 °C. Reakce se ukončí přídavkem 3 ml chladného zkušebního pufru bez albuminu a navázaná a vol-ná radioaktivita se rychle rozdělí pomocí filtrů se skleněný-mi vlákny, předem zvlhčených zkušebním pufrem. Po dalších dvoupromytích 3 ml se filtry umístí do scintilační kapaliny a v scintilačním čítači se určuje zachycená radioaktivita.

Sloučeniny, které vytěsňují 50 % značeného angiotensinu, se považují za účinné a ze závislosti odpovědi na koncentraci se pak u nich zjištuje hodnota ICgg. Výsledky Jsou v tabulce IV. 54

Tabulka IV

př. R R R R X 1¾ /m 49 4 -CH/0H/CH3 H H -/CH9/3C4q a, 8x10” 51 H -C/CH3/2OH 4 H -/CH7/3C43 9,4x10"' 52 H -ch/oh/ch2ch3 H H -/C4?/3C43 1 ,2x10" 54 H /CgR^CHOHi 4 H ./ch2/3ch3 >1 ,0x10 55 H C43c4?choch3 m 4 -/CH2/3CK3 5,0x10" 5S H /CKH5/CH0CHq H 4 -/CH9/qC4q a,6x10" 57 H /CH-Z^COCH^ 4 4 -/ch2/3ch3 6,4x10" 58 4 CH3CHOOCCH3 4 4 -/CH9/qC4q 1 ,1x10" 50 4 CH3/CH30/CH- H H -/CH2/3C43 a,4x10" 54 H /ch3/2coch3 H 4 -/CH2/3C43 6,4x10" 65 H H /CgH^/C/OCH·^- H 4 -/CM2/3C43 a,5x10" 58 H H /c7h5/c/och3/- H 4 -/C42/3C43 5,0x10 -5

vazba receptářůangiotensinu II

Sloučeniny podle vynálezu inhibují působení AII. Při po dání sloučeniny podle vynálezu kryse a ovlivnění angiotensi- nem II dojde k blokování vasopresorové napovědí. Výsledky 55 těchto zkoušek sloučenin podle vynálezu Jsou uvedeny v tabul-ce V.

Ovlivnění AII

Krysí samci Okamoto-Aoki SHR při vědomí, staří 1S až 20týdnů a o hmotnosti přibližně 330 g, byli zakoupeni od CharlesRiver Labs /Wilmington, ΓΠΑ, USA/. Krysy při vědomí se stáhnouv supinní poloze elastickou páskou. Oblast kořene ocasu se lokálané anestetizuje subkutánní dávkou 2% prokalnu. Ventrálnícaudální arterie a véna se izolují a do spodní abdomlnálníaorty a véna cava se zavede kanyla z polyethylenových trubek10-20 /svařených teplem/. Kanyla se zajistí, heparinizuje/1000 m.J. na ml/, zataví a rána se uzavře. Zvířata se umístído plastových omezujících klecí ve svislé poloze. Kanyla sepřipojí ke snímači tlaku Statham P23Db a každých 10 až 15 minse zaznamenává pulsační krevní tlak na přístroji Gould Brush/Chán et el. , Drug Development Res. 18, 75-94, 1989/. Všem krysám se injekčně vstříkne 0,05 a 0,1 ^ug/kg i.v.angiotensinu II /lidská sekvence, Sigma Chem. Co., St. Louis,ΙΠ0, USA/ - předdávková odpověď. Pak se každému souboru kryspodá i.v., i.p. nebo orálně zkušební sloučenina, vehikulumnebo známý antagonista angiotensinu II. Každé kryse se znovupo 30, 90 a 150 min od dávky sloučeniny nebo vehikula podajíuvedené dvě dávky angiotensinu II. Vasopreosorová odpověď an-giotensinu II se měří pro vzrůst systolického krevního tlakuv mm Hg. Procento antagonismu nebo blokády vasopreosorové od-povědi angiotensinu II sloučeninou se vypočte s použitím va-sopreosorové odpovědi /zvýšení systolického krevního tlaku/angiotensinu II každé krysy s předdávkováním sloučeniny Jako100 %. Sloučenina se považuje za účinnou, Jestliže při 30mg/kg l.v. antagonizuje alespoň 50 % odpovědi. Výsledky Jsou uvedeny v tabulce V a na obr. 1.

56 T abu , lk a V ► % lnhiblc e /bloká idy anglotensinu/ vasopreosorové odpovědi angioten sinu II /AII/ v pr. dávka dávka kontr. odpov. min po změna % inhibice mg/kg AII g/ před pa dávce průměr iv /kg iv AII AII slouč. 0,05 195 240 0 45 0,1 185 240. 55 49 1 0,05 190 217 30 27 40 0,1 185 225 40 27 49 1 0,05 170 195 45 25 45 OJ 185 210 25 55 0,05 170 210 90 40 11 OJ 185 225 40 27 49 2 0,05 190 200 120 10 78 0,1 185 220 35 36 0,05 190 225 150 35 23 0,1 190 230 40 27 0,05 175 225 180 50 11 0,1 175 230 55 0 0,05 228 254 0 26 0,05 205 235 0 30 0,1 223 272 0 44 0,1 205 250 0 45 49 0,05 253 253 30 0 10 0,05 190 190 30 0 100 0,1 243 243 30 0 U,1 190 190 30 0 100 0,05 228 228 90 0 0,05 185 185 90 0 100 0,05 185 230 0 45 185 225 40 0,1 180 235 55 185 235 50 50 30 0,05 175 190 30 15 82 190 190 0 57

Tabulka V - pokračování dávka mg/kg iv dávka AU g//kg iv kont před AII 0,1 170 190 0,05 170 150 0,1 150 155 0,05 170 170 0,1 185 170· 0,05 220 0,05 200 0,1 215 0,1 200 51 5* 0,05 205 0,05 185 0,1 200 ‘ 0,1 190 0,05 205 0,05 180 0,1 200 0,1 180 0,05 190 0,05 180 0,1 190 0,1 180 0,05 235 0,1 225 51* 4 0,05 220 min po dávce slouč. změna % inhibiceprůměr 25 0 76 90 30 30 29 30 20 52 150 30 20 41 35 20 46 0 40 0 32 0 50 0 40 30 30 30 25 30 30 40 30 25 26 90 5 90 13 75 90 25 90 15 55 150 15 150 10 63 150 27 150 20 46 0 50 60 30 40 20 * sodná sůl 58

Tabulka V - pokračování dávka dávka korttr. mg/kg AII g/ před př. Iv /kq iv AII 0,1 220 51* 1 0,05 220 o;i 220 0,05 220 0,1 210 51* 2 0,05 225 0,1 215 0,05 225 U,1 225 0,05 225 0,1 235 0,05 210 0,05 205 0,1 215 0,1 2Í0 52 5 orálně 0,05 205 0,05 190 0,1 205 0,1 190 0,05 135 0,05 185 0,1 135 0,1 135 0,05 180 0,05 175 0,1 175 0,1 180 0,05 165 185 0,1 175 190 min po dávce % inhibice průměr slouč. změna 55 8 45 25 50 40 33 90 45 10 65 8 120 25 50 50 17 150 35 30 45 25 180 40 20 45 25 0 55 0 50 0 eo 0 55 30 25 30 25 52 30 35 30 30 43 90 '20 90 15 66 90 20 90 21 53 150 15 150 15 71 150 26 150 20 60 0 55 45 45 50 * sodná sůl 59

Tabulka V - pokračování DT. dávka mg/kg iv dávka AU g//kg iv kontr. před AII 53 10 0,05 155 140 0,1 155 130 0,05 155 135 0,1 150 155 0,05 160 140 0,1 165 150 0,05 200 175185 0,1 200170180 53 10 0,05 210 175185 0,1 205 175195 53 0,05 192 170175 0,1 195 170175 min po dávce % lnhibic slouč. změna 10 2 15 83 10 0 90 30 5 10 85 5 10 84 60 15 20 65 15 15 68 0 45 47 45 47 55 55 30 35 40 40 17 45 19 45 37 60 45 20 35 2T 50 4 50 50 - 60 -

Tabulka V 2£ 53 pokračování dávka mg/kg iv dávka AII g//kg iv kontr♦ před AII odpov. P° AII min pa dávce slouč. I změna % inhibi průměr 90 0,05 205 245 40 41 175 195 20 105 207 22 OJ 200 250 50 55 175 210 35 177 225 48 30 0,05 207 225 18 76 167 190 23 180 210 30 0,1 200 255 55 60 175 197 22 180 223 43 60 0,05 200 240 40 46 170 180 10 200 225 25 0,1 207 250 43 44 170 190 20 190 230 40 90 0,05 195 235 40 35 165 180 15 - 180 215 35 0,1 200 250 50 26 175 190 15 180 230 50 0,05 210 275 0 65 230 270 40 0,1 210 280 70 235 280 45 51

Tabulka V - pokračov dávka AII g//kg iv ání min po dávce % inhibiceprůměr eL·- dávka mg/kg Iv kontr. před AII odpov. po AII slouč. změna 53 5 □ ,□5 200 220 30 20 57 210 225 15 OJ 205 220 15 70 210 230 20 0,05 205 225 90 20 48 200 235 35 0,1 205 240 35 30 205 250 45 53 S 0,025 235 265 0 30 0,05 235 265 30 0,1 235 265 30 53 5 0,025 210 225 30 15 50 0,05 210 235 25 17 0,1 215 250 35 17 0,025 200 210 90 10 0,05 190 225 35 17 0,1 200 235 35 17 0,05 187 240 0 53 213 260 47 0,1 187 240 53 215 265 50 53 3 0,05 175 205 10 30 62 207 215 8 0,1 175 215 40 42 205 225 20 0,05 175 210 30 35 45 210 230 20 0,1 190 220 30 47 215 235 20 0,05 175 215 60 40 30 210 240 30 0,1 180 235 55 13 220 255 35 52

Tabulka V - pokračování dávka dávka kontr» od po v,·. min po mg/kg AII g/ před po dávce % inhibice iv /kg iv AII AII slouč. změna průměr 0,05 210 270 0 60 225 255 40 0,1 205 275 70 235 290 55 3 0,05 200 215 30 15 55 230 250 30 0,1 195 215 20 44 220 270 50 0,05 200 225 90 25 25 225 275 50 OJ 200 235 35 13 225 277 52 3 0,05 175 190 30 15 60 225 250 25 0,1 180 210 30 36 225 250 50 0,05 200 250 0 50 210 255 55 0,1 200 . 255 55 200 255 65 3 0,05 185 210 30 25 67 190 200 10 0,1 155 205 20 67 190 210 20 0,05 185 235 90 50 10 195 260 65 0,1 190 235 45 17 200 255 55 0,025 220 260 0 40 210 255 45 0,05 220 265 45 210 260 50 53

Tabulka V - pokračování v dávka mg/kg iv dávka AII g//kq iv kontr. před AII odpov. PO AII min podávce % inhlbi průměr slouč. změna 0,1 220 275 55 215 2S5 50 53 3 0,025 210 225 30 15 53 195' 220 25 53 0,05 207 220 13 55 190 210 20 0,1 210 235 25 52 190 215 25 0,025 210 230 90 20 47 185 210 25 0,05 210 240 30 35 190 222 32 0,1 210 250 40 195 235 40 24 0,05 190 235 0 45 210 255 55 0,1 190 245 55 210 255 45 54 1 0,05 190 215 30 25 47 205 227 32 0,1 195 230 35 30 210 245 35 54 1 0,05 190 207 45 17 75 205 215 10 0,1 185 230 45 28 200 227 27 0,05 190 217 90 27 49 210 240 30 0,1 200 240 40 34 210 235 25 54 2 0,05 220 220 120 0 85 200 215 15 0,1 202 222 - 20· 54 200 215 15

Tabulka V - pokračování dávka dávka kontr mg/kg AII g/ před iv /ko iv AII 0, Uo 185 195 0,1 190 195 0,05 190 190 cr * o p.o. 0,1 190 190 0,05 210 0,1 197 0,05 200 0,1 200 30 0,05 180 0,1 180 0,05 170 0,1 170 0,05 185 0,1 190 0,025 230 0,05 225 0,1 235 1 0,025 205 0,05 220 0,1 217 0,025 215 0,05 225 0,1 225 0,025 240 0,05 240 OJ____ 240 podáno orálně min po dávce slouč. změna % ínhibiceprůměr 150 20 57 15 25 54 20 180 17 69 17 30 50 20 180 25 55 48 26 0 55 55 30 10 82 15 73 90 15 73 5 91 150 20 54 5 91 0 30 45 48 15 15 50 5 89 25 48 30 15 50 10 78 35 27 60 5 83 15 67 35 27 65

Tabulka V - pokračování dávka dávka kontr mg/kg AII g/ před iv /kq Iv AII 2 0,025 230 0,05 225 0,1 225 0,025 205 0,05 225 0,1 235 3 0,025 210 0,05 215 0,1 215 0,025 207 210 0,05 215 210 0,1 220 220 5* 0,025 205 205 0,05 200 200 0,1 198 200 0,025 205 195 0,05 215 193 0,1 200 190 0,025 195 200 0,05 195 200 min po dávce % inhibic průměr slouč. změna 90 25 17 10 78 30 37 120 60 100 30 33 20 58 150 15 50 15 67 25 48 0 43 50 38 55 45 45 30 5 0 94 7 15 77 17 15 54 60 10 0 89 0 12 87 17 20 58 120 5 0 94 15 72 10 podána orálně 66

Tabulka V pokračování dávka mg/kg iv dávka AII g//kq iv kontr. před AII odpov. po AII min po dávce alouč. změna % inhibice průměr 0,1 192 220 28 40 200 225 25 0,025 195 210 180 15 72 200 210 10 0,05 200 215 15 68 200 215 15 0,1 200 215 15 56 200 225 25 0,025 220 220 240 0 100 190 190 0 0,05 195 210 15 62 180 200 20 0,1 220 235 15 49 185 215 30 0,05 200 260 0 60 210 257 47 0,1 205 260 55 200 260 60 30 0,05 195 205 30 10 87 222 225 3 0,1 205 205 0 98 205 207 2 0,05 190 190 90 0 85 210 225 15 0,1 195 195 0 95 210 215 5 0,05 180 190 150 10 85 200 205 5 0,1 190 207 17 81 205 210 5 0,05 235 285 0 50 230 290 50 0,1 225 285 60 230 285 55 67

Tabulka V dávkamg/kggK__iv___ 50 1 60 1 60 2 60 61 2 pokračování dávka kontr. odpov. min po AII g/ před po dávce '.% inhibice /kg iv AII AII slouč. změna průměr 0,05 207 232 30 25 55 215 240 25 0,1 215 260 45 17 210 260 50 0,05 195 205 45 10 02 215 225 10 0,1 190 215 25 43 210 250 40 0,05 210 230 90 20 50 210 235 25 0,1 215 245 30 43 210 245 35 0,05 215 215 120 0 100 220 220 0 0,1 210 220 10 06 220 225 5 0,05 220 225 150 5 02 205 220 15 0,1 215 225 10 52 205 250 45 0,05 215 240 100 25 45 210 245 35 0,1 215 250 35 31 205 250 45 0,025 195 209 0 14 0,025 200 21Θ 0 10 0,05 200 215 0 15 0,05 195 220 0 33 0,1 200 220 0 20 0,1 200 250 0 50 0,025 195 195 30 0 0,025 200 200 30 0 100 0,05 190 190 30 0 58

Tabulka V - pokračování dávka dávka kontr mg/kg AII g/ před iv /kq iv AII 0,05 180 0,1 155 0,1 220 0,025 190 0,025 197 0,05 185 0,05 200 0,1 185 0,1 205 0,025 180 0,025 200 0,05 180 0,05 195 0„1 185 0,1 180 180 0,025 200 0,025 215 0,05 200 0,05 215 0,1 210 0,1 215 2 0,025 195 0,025 190 o;o5 195 0,05 190 0,1 195 0,1 195 0,025 185 0,U25 185 0,05 190 U,05 185 min po dávce slouč. změna % inhibice průměr 30 0 100 30 0 30 0 100 90 0 90 0 100 /90 0 90 0 100 90 0 90 0 100 150 0 150 0 100 150 0 150 0 100 150 0 150 14 80 2.0 0 10 0 10 0 20 0 20 0 25 0 30 30 0 30 0 100 30 0 30 0 100 30 0 30 0 100 90 0 90 0 100 90 0 90 u 100 59

Tabulka V □okračování dávka dávka kontr. odpov. min po mg/kg AII g/ před po dávoe % inhibice iv /kg iv AII AII slouč. změna průměr 0,1 190 190 90 0 0,1 190 190 90 0 100 0,025 190 190 150 0 0,025 185 185 150 0 100 0,5 185 185 150 0 0,5 185 185 150 0 100 0,1 185 185 150 0 0,1 185 195 150 10 82 185 215 30 180 213 33 0,05 220 255 0 35 210 250 40 0,1 215 255 40 210 257 47 * p · 0 · 0,05 195 217 30. 22 45 200 220 20 0,1 200 225 25 32 200 235 35 0,05 197 215 80 18 50 190 210 20 0,1 195 225 30 25 195 230 35 0,05 190 200 90 10 81 185 205 20 0,1 185 210 25 36 190 220 30 0,05 185 205 120 20 47 200 220 20 0,1 185 210 25 41 200 227 27 0,05 185 195 180 10 49 195 220 25 podáno orálně 70

Tabulka V - pokračování dávka dávka mg/kg AII g/ □ řx__iv______^9_ΐϊ 0,1 64 0,05

OJ 0?025 0-05 0,1 66 1 0,025 0,050,10,0250,050,10,0250,050,1 66 2 0, Q25 0,050,10,0250,050,10,0250,050,10,050,1 68 30 0,05 0,10,050,1 kontr. □dpov. min p před P° dávce AII AII slouč 190 207 195 230 190 200 240 195 220 190 205 195 225 215 245 0 220 255 220 255 207 225 15 210 225 215 230 205 227 30 215 230 215 235 210 230 60 210 230 210 240 195 205 90 205 220 205 210 200 220 120 200 215 190 205 180 195 150 190 200 185 205 200 255 0 200 255 180 190 30 180 195 170 185 90 170 175 % inhibic změna průmi 17 41 35 10 49 25 15 48 30 30 35 35 18 40 15 57 15 57 27 27 15 57 20 43 20 33 20 43 30 14 10 67 15 57 5 86 20 33 15 57 15 57 15 50 10 71 20 43 55 55 10 82 15 73 15 73 5 91 71

Tabulka V - pokračování dávka dávka kontr. odpov. min po mg/kg AU g/ před po dávce % inhibice iv /kq iv AII AII slouč. změna průměr 0,05 185 205 150 20 64 .-2λ1____ 190 195 5 91

Antlhypertensivní účinky u renálně hypertenslvních isthroostenlckých krys, závislých na renln/anqlotensinu II, při vědomí

Metodou popsanou Chánem et al. , Drug Development Res. 19,75-94, 1989, se vyvolá hypertense úplným podvázáním aorty mezipočátkem renálních tepen metodou Rojo-Qrtegy a Genesta, Can. J. Physio Pharmacol. 48, 383-085, 1968, a Fernandese et .al., J. Lab. Clin. Med. 87, 561-567, 1976, s modifikacemi chirur-gických postupů. Samci krys Sprague-Dawley /Charles RiverLabs., Inc., Wilmington, MA, USA/ o tělesné hmotnosti 350 až400 g se anestetizují methohexitalem sodným /Brevital sodium,Eli Lilly and Co./ 80 mg/kg i.p. V levém boku se provdde řez,rovnoběžný s hrudním košem. Aorta se úplně podváže mezi začát-ky vřená lnic h tepen s použitím šicího hedvábí č. 3-0 /Davisand Geck, Pearl River, NY, USA/. Rána se uzavře a zvířata sevrátí do Jednotlivých, klecí. Krysy se použijí sedmý den poisthmostenóze. Znehybní se elastickou páskou v poloze na zá-dech a opatrně se znehybní hlava. Břišní část krku se lokálněanestetizuje subkutánní injekcí 2% lidokainem. Izoluje se le-vá krkavice a kanyluje se kouskem trubky PE50, která se pakpřipojí k tlakovému snímači Statham P23Db - záznamový systémBeckman Dynagraph. V některých případech se pro dlouhodobésledování krevního tlaku kanyla vyvede ven zadní stranou kr-ku. Záznamy se pořizují po dobu 15 až 20 min a krysám sedávkuje testovaná sloučenina nebo vehikulum /solný roztok/.

Po nadávkování se krevní tlak sleduje nepřetržitě. Výsledky

Jsou uvedeny na obr. 2 až 7. - 72

Používají-li se sloučeniny podle vynálezu pro výše uve-dený účel, mohou být kombinovány 9 Jedním nebo více farmaceu-ticky přijatelnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod.,a mohou být aplikovány orálně ve formách Jako Jsou tablety,kapsle, dispergovatelné prášky, granule nebo suspenze, obsa-hující například asi 0,05 až 5 % suspendačního činidla, siru-py, obsahující například asi 10 až 50 % cukru, a tinktury,obsahující například asi 20 až 50 % ethanolu, apod., neboparenterálně ve formě sterilních injekčních roztoku nebo sus-penzí, obsahujících asi 0,05 až 5 % suspendačního činidlav isotoniekém médiu. Takové farm__aceotické přípravky mohouv kombinací s nosičem obsahovat například 0,05 až asi 90 ,obvykle asi 5 až 60 % hmotnostních účinné složky. Očinná dávka použité účinné složky se může lišit v zá-vislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu aplikace avážnosti daného onemocnění. Obecně se však uspokojivých vý-sledků dosáhne, Jsou-li sloučeniny podle vynálezu aplikoványv denní dávce asi 0,5 až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti zví-řete, výhodně podávané rozděleně dvakrát až čtyřikrát denněnebo ve formě se zpomaleným uvolňováním. Pro největší savceJe celková denní dávka asi 1 až 100, výhodně asi 2 až 80 mg.Dávkové formy, vhodné pro interní použití, obsahují asi 0,5až 500 mg účinné sloučeniny, důkladně promísené s pevným nebokapalným farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkovačirežim Je možno upravit k získání optimální terapeutické odpo-vědi, například Je možno podávat za den několik oddělenýchdávek nebo Je možno dávku úměrně snížit podle potřeb terapeu-tické situace.

Uvedené účinné sloučeniny Je možno aplikovat orálně,stejně Jako lntravenózní, intramuskulární nebo subkutánnícestou. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktozu, fosforečnan di-vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, sacharozu a kaolin amezi kapalné nosiče patří sterilní voda, polyethylenglykoly,neionogenní povrchově aktivní látky a Jedlé oleje, Jako Je - 73 kukuřičný, podzemnlcový a sezamový olej, a volí se podle cha-rakteru účinné složky a kakrétní požadované aplikační formy.Výhodně mohou být přítomny další přísady, používané obvyklepři přípravě farmaceutických přípravku, Jako Jsou aromatizač-ní přísady, barviva, konzervační prostředky a antioxidanty,například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA. Výhodnými farmaceutickými přípravky z hlediska snadnostipřípravy a aplikace Jsou pevné přípravky, zejména tablety akapšle, plněné pevnou nebo kapalnou látkou. Výhodná Je orálníaplikace sloučenin.

Tyto sloučeniny Je rovněž možno podávat parenterálně ne-bo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto účinnýchsloučenin ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelnésoli Je možno připravovat ve vodě, výhodně ve směsi s povr-chově aktivní látkou, Jako Je hydroxypropylceluloza. DisperzeJe možno připravovat také v glycerolu, kapalných polyethylen-glykolech a jejich směsích v olejích. Za běžných podmínekskladování a použití obsahují tyto přípravky konzervační pří-sadu proti růstu mikroorganismů.

Farmaceutické formy, vhodné pro injekční aplikaci, zahr-nují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní práškypro přípravu maglstrallter sterilních injekčních roztoků nebodisperzí. V každém případě musí být forma sterilní a do té v míry kaoalná, že umožňuje snadnou injekční aplikaci. íflusí býtstálá za podmínek výroby a skladování a musí být chráněnaproti kontaminujícímu působení mikroorganismů, Jako Jsou bak-terie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzníprostředí, obsahující například vodu, ethpnol, polyol /napří-klad glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol/,jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.

Claims (11)

1. kde - 74 - PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Chinazolinonová sloučenina obecného vzorce I

   I "1l$d | AAsraióv AZ31V.\áA Cfcdavgn 2 6 16 2 9 8 8 f· 0 0 T-5 R Je skupina vzorce N-N !/ \\ \/N N X Je přímý nebo větvený alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy,n Je 1 až 3, R^ je vodík, R^ Je skupina vzorce 10 -/CH-/ -C-ORí n i *12 R10 OR11 OR11 -C-OR11, -/ΟΗ2/η-Οχ 12, -/CH2/n-C-CH2R , ,R V 2 12 ,12 11 - 75 UR 11 UR 11 R10 O R10 □ ,12 ,17 17 -C-R , -C-CH2R", -/CH2/n-C-Q-C-R'1, -C-O-C-R ,17 12 12 kde 9 R Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituent Jevybrán ze skupiny, zahrnující mono-nižší alkyl s 1 až 3uhlíkovými atomy, -CF^> nitro, 0-alkyl s 1 až 3 uhlíko-vými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo furan, 10 Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentJe vybrán ze skupiny, zahrnující mono-nižší alkyl s 1 až3 uhlíkovými atomy, -CFg, nitro, Q-alkyl s 1 až 3 uhlí- , kovými atomy nebo -NH2, a dále pyridin, thiofen nebo fu-ran, 9 10 avšak s podmínkou, že R a R nemohou současně znamenat vo-dík , 11 ff Je vodík, přímý nebo větvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíko-vými atomy,. Je nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými ato-my, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituent Je vybránze skupiny, zahrnující mono-nižší alkyl s 1 až 3 uhlíko-vými atomy, -CF^, nitro, 0-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými a-tomy nebo -NH2, a dále pyridin, thifen nebo furan, Je přímý nebo větvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíkovými a-tomy,a 12 ,17 7 R a R představují vodík,a její farmaceuticky přijatelné soli. 76
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R^Je skupina vzorce

   □H CH3 X Je alkyl se 4 uhlíkovými atomy.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X Je přímý nebo větvený alkyl se 4 uhlíkovými atomy, skupina vzorce R10 | R10 I R10 | R1Q or11 I I -/cr2/ 11 -C-QR , n i ’ 11 -C-QR11, | 11 -/CH~/ -C-OR ,zni -C-QR11, -/CH9/ -Cx 19,'12 R12 R'2 1 g R R12 □R11 □R11 OR11 -/ch2/ -C-CH-R17n \ 2 '12 R , -C-R12, I I yj. , -C-CH2RW, 12 R R12 R^ je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, fenyl nebo mono-nižšínalkýftns 1 až 3 uhlíkový-mi atomy substituovaný fenyl, R1f^ Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíko- vými atomy, fenyl nebo fenyl, substituovaný mono-nižsím alkylem s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 77 11 R Je vodík, přímý nebo větvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1 2 R Je nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fenyl nebo fenyl, monosubstituovaný nižším alkylems 1 až 3 uhlíkovými atomy, a 17 R Je přímý nebo větvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíkovými a-tomy.
4. 4. Chinazolinonová sloučenina obecného vzorce

   kde X Je přímý nebo větvený alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy,n Je 1 až 3, R^ Je vodík , „S R Je skupina vzorce R10 R10 QR11 QR11 -/CH2/n-C-OR11, -Č-OR11 , -/CH2/n-LR12, -/CH2/n-C-CH2R17, R12 i12 R12 \12 pn11 QR11 R10 □ R10 □ -C-R12, -i-CH-R17, -/CH„/ -C-O-C-R17, -C-O-C-R17, f12 I12 2 n Tg Ig R d R Ry Ry 73 kde 9 R Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituent Jevybrán ze skupiny, zahrnující mono-nižší alkyl s 1 až 3uhlíkovými atomy, -CFg, nitro, Q-alkyl s 1 až 3 uhlíko-vými atomy nebo a dále pyridin, thiofen nebo furan 10 R Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentJe vybrán ze skupiny, zahrnující mono-nižší alkyl s 1 až3 uhlíkovými atomy, -CF^, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo a dále paridin, thiofen nebo fu- ran , 9 10 avšak s podmínkou, že R a R nemohou současně znamenat vo- dík ,. 11 R Je vodík, přímý nebo větvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, 1 7 R Jořiižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomyfenyl, substituovaný fenyl, kde substituent Je vybrán zeskupiny, zahrnující mono-nižší alkyl s 1 až 3 uhlíkovýmiatomy, -CFg, nitro, O-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomynebo -Ni^, a dále pyridin, thiofen nebo furan, 1T R Je přímý nebo větvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíkovými a-tomy a R? a r8 představují vodík.
5. 5. Chinazolinonová sloučenina obecného vzorce (V

   kde 4Π R' Je Jod, brom nebo skupina -QSO2CF2, X Je přímý nebo větvený alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, n Je 1 až 3, R^ Je vodík,.s R Je skupina vzorce 10 ,10 □R 11 0R 11 -/CH2/n-C-0R 11 17 -C.-0R11 , -/CH2/n_C^R'1 2 ’ -/CH2/n-Č-CH,,R' ' , 13 12 12 \12 0R 11 0R 11 R10 0 ,10 .12 .17 -C-R , -C-CH-R1', -/CHO/ -C-O-C-RI ’ I 2 ’ 2 Π I 17 "17-C-O-C-R , ,12 12 R‘ A9 kde □ R Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituent Je vybrán ze skupiny, zahrnující mono-nlžší alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CF^, nitro, 0-alkyl s 1 až 3 uhlíko- 80 vými atomy nebo NH^, a dále pyridin, thiofen nebo furan, Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentJe vybrán ze skupiny, zahrnující mono-nižší alkyl s 1 až3 uhlíkovými atomy, -CF^» nitro, 0-alkyl s 1 až 3 uhlí- kovými atomy nebo , a dále pyridin, thjiofen nebo furan, 9 10 avšak s podmínkou, že R a R nemohou současně znamenat vo-dík, 11 R Je vodík, přímý nebo větvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, 1 ? R Je nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými ato-my, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituent Je vybránze skupiny, zahrnující mono-nižší alkyl s 1 až 3 uhlíko-vými atomy, -CFg, nitro, 0-alkyl s 1 až 3 uhlíkovými a-tomy nebo a dále pyridin, thiofen nebo furan, 17 R Je přímý nebo větvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíkovými a-tomy a 7 8 R a R představují vodík.
6. 6. Chinazolinonová sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce R8 N X |í ' v RS/ Π H ’ A R^ 0 kde X Je přímý nebo větvený alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, R^ Je skupina vzorce 81 R10 i R10 R1D 1 11 -/CH-/ -C-OR ,Z n , ’ | -C-OR11, -/CH / 11 -C-OR , t 1 1 * -C-OR 1 •g R 9 R^ 12 Rlíť 12 R OR11 | QR11 | OR11 | OR11 I -/CH2/n-C^Rl2, -/CH-/ -C-CH-R17,2 n \ 2 ’ • 12 -C-R , | I -C-CH-R *12 R á R12 112 R g R Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 17 mi atomy,. fenyl·, fenyl, monosubstituovaný nižším alkylems 1 až 3 uhlíkovými atomy, ,10 R Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, fenyl, fenyl, substituovaný mono-nižším al-kylem s 1 až 3 uhlíkovými atomy, Je vodík, přímý nebo větvený nižší alkyl s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, 1 2 R Je nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými ato-my, fenyl, fenyl, monosubfeiltuovaný nižším alkylem s 1až 3 uhlíkovými atomy.
7. 7. Chinazolinonová sloučenina podle nároku 5 obecnéhovzorce

   Ř40 82 kde je jod, brom nebo skupina -QSC^CFg, X je přímý nebo větvený alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, R1° R10 R10 I R10 I | -/DHO/ -C-OR11,2 n i ’ | -C-QR11, -/CH2/n· 11 -OOR1 1 , i ’ ' 11-C-OR11, 1 9 Ry R8 9 * i12 Ř12 °R11 □R11 | QR11 I QR11 i "/CH2/n"ř^'R12’ -/CHO/ -C-CH-R172 n \ 2 1 2 , -C-R I 17 , -C-CHOR , I * R12 \ 12r’^ R12 1 2 R1^ R9 Je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, fenyl, fenyl, substituovaný mono-nižším alky-lem s 1 až 3 uhlíkovými atomy, θ je vodík, nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, fenyl, fenyl, monosubstituovaný nižším alky-lem s 1 až 3 uhlíkovými atomy, R^ je vodík, přímý nebo větvený Qižší alkyl s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, R^2 je nižší alkyl s přímým řetězcem s 1 až 4 uhlíkovými ato-my, fenyl, fenyl, monosubstituovaný nižším alkylem s 1až 3 uhlíkovými atomy.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou Je 2-butyl-6-/1- -hydroxyethyl/-3-/“/2‘'-/1H-tetrazol-5-y 1//1,1 *-bif enyl7-4-yl7- methyl7-4/3H/-chinazolinon, 2-butyl-6-/1-hydroxy-1-methylethyl/ -3-/"/2*-/1H-tetrazol-5-y1//1,1*-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/- -chinazolinon, 2-butyl-6-/1-methoxy-1-methylethyl/-3-/ /2 - -/1H-tetrazol-5-yl//1,1*-bífenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chlnazo- linon - sodná sůl, 2-butyl-S-/1-hydroxypropy1/-3-/ /2 -/1H- -tetrazol-5-yl//1 ,1 *-bif enyj7-4-yl7methyl7-4/3H/-chinazolinon ,

   2-buty1-7-/1-hydroxy-1-methylethyl/-3-/"/2'-/1H-tetrazol-5-yl/-/T,1 -'dfenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-cbinazolinon, 2-butyl-5-/1--methoxypropyl/-3-/"/2*-/1H-tetrazol-5-yl//T,1*-bifenyl7-4-yl7-methyl7-4/3H/-chinazolinon, 2-butyl-6-/methoxyfenylmethyl/-3--/ /2*-/1H-tetrazol-5-yl//T,1*-bifenyl7-4-yl/methyl/-4/3H/--chinazolinon, 2-butyl-6-/1-methoxy-1-methylethyl/-3-/“/2--/1H-tetrazol-5-y1//1,1“-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chinazo-linon, 6-/T-/acetyloxy/ethyl7-2-butyl-3-/~/2*-/1H-tetrazol-5--yl//1,1*-bifenyl7-4-yl7methyl7-4/3H/-chinazolinon, 2-butyl-6--/hydroxyfenylmethyl/-3-/”/2#-/1H-tetrazol-5-yl//T,1*-bifenyl7--4-yl7methyl7-4/3H/-chinazolinon nebo 2-butyl-6-/1-hydroxy-1--methylethyl/-3-/ /5*-/1H-tetrazol-5-yl//T,1*-bifenyl7-4-yl7-methyl7-4/3H/-chinazolinon - monosodná sůl.
9. 9. Sloučenina podle nároku 4, kterou Je 2-butyl-6-/1--hydroxyethy1/-4/1H/-chinazolinon, 2-buty1-6-/”/1-hydroxy--/2 r2 ,2r-tr imethyl/ethy 1P-4/1 H/-chinazolinon, 2-butyl-6-/1 --hydroxypropy1/-4/1H/-chinazolinon, 2-butyl-6-/1-hydroxy-1-me-thylethyl/-4/1H/-chinazolinon, 2-butyl-6-/1-hydroxyethyl/-4/1H/-chinazolinon, 2-butyl-6-/1-hydroxy-1-methylethyl/-4/1H/-chi-nazolinon nebo 2-butal-6-/hydroxyfenylmethyl/-4/1H/-chinazo-linon.
10. 10. Farmaceutický prostředek, vhodný k léčeni angioten-sinem vyvolané hypertense nebo srdečního infarktu u savců,vyznačující se tím, že obsahuje vhodný farmaceutický nosič aúčinné množství sloučeniny podle nároku 1.
11. 11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačují-cí se tím, že se alkyluje sloučenina vzorce - 34 -

    čeninou vzorce 3r

    kde R Je skupina vzorce N-N -Λ Λϊ C/Ph/3 v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle za zahřívání na asi20 až asi 60 °C za vzniku meziproduktu vzorce 85

    kde R Je skupina vzorce N— N -Á Λ N I C/Ph/3 a tento meziprodukt se míchá se zředěnou kyselinou za vznikusloučeniny podle nároku 1. 121» Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 , vyznaču-jící se tím, že se sloučenina vzorce

    kde R^, R5, R7, r8 a X mají vznam, uvedený v nároku 1, nechá 35 reagovat se sloučeninou vzorce R«°// V ,B kde Je vybráno ze skupiny zahrnující Jod, brom a skupinu -OSC^CFg a 3 Je vhodná snadno odštěpitelná skupina, vybranáze skupiny zahrnující Jod, brom, chlor, skupinu -OlYls, -OTs a-OSC^CFj, v přítomnosti báze ve vhodném polárním rozpouštědleza vzniku meziproduktu vzorce

    který se nechá reagovat se sloučeninou vzorce

    kde (Yl Je zvoleno za skupiny zahrnující -íYIgBr, -Sn/nižší alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenyl/, komplex Li a Zn, na meziprodukt vzorce S7

    a takto vzniklý meziproduktsellnou na sloučeninu podle se nechá reagovatnároku 1. se zředěnou ky-