CS256229B1

CS256229B1 - Process for preparing the aminoketone benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b) thiophene series

Info

Publication number: CS256229B1
Application number: CS868291A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Polivka; Zdenek Sedivy; Miroslav Protiva
Original assignee: Zdenek Polivka; Zdenek Sedivy; Miroslav Protiva
Priority date: 1986-11-14
Filing date: 1986-11-14
Publication date: 1988-04-15
Also published as: CS829186A1

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 4-(1- -metyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H- -benzo (4,5) cyklohepta (1,2-b) thiofen-10- -onu (I) přes dosud nepopsaný krystalický monohydrát 10-methoxy-4-(l-metyl-4- -piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyklohepta (1,2-b)- thiofen-4-olu (III) . Tento nový solvát se získá reakcí 10-methoxy-4H-benzo(4,5)- cyklohepta{1,2-b)thiofen-4-onu (II) s 1- -metyl-4-piperidylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu, rozkladem reakční směsi chloridem amonným a ledem a zředěním vodou na 1,5 ař 3násobný objem. Vykrystalovaný monohydrát látky III se odsaje a podrobí kysele katalyzované dehydrataci se současným štěpením enoletheru vroucí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.The solution falls into the field of drug synthesis. Its subject is a method for preparing 4-(1- -methyl-4-piperidylidene)-9,10-dihydro-4H- -benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b) thiophene-10- -one (I) via the previously undescribed crystalline monohydrate 10-methoxy-4-(1-methyl-4- -piperidyl)-4H-benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b)-thiophen-4-ol (III). This new solvate is obtained by reacting 10-methoxy-4H-benzo (4,5)- cyclohepta {1,2-b)thiophene-4-one (II) with 1- -methyl-4-piperidyl magnesium chloride in tetrahydrofuran, decomposing the reaction mixture with ammonium chloride and ice and diluting with water to 1.5 to 3 times the volume. The crystallized monohydrate of substance III is filtered off with suction and subjected to acid-catalyzed dehydration with simultaneous cleavage of the enol ether with boiling dilute hydrochloric acid.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy aminoketonu benzo(4,5)-cyklohepta(1,2-b)thiofenové řady vzorce IThe invention relates to a method for preparing an aminoketone of the benzo(4,5)-cyclohepta(1,2-b)thiophene series of formula I

tj. 4-(l-metyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo(4,5)-cyklohepta(1,2-b)thiofen-10-onu. Tato látka, která se používá též ve formě svého hydrogenfumarátu, se vyznačuje vysokou antihistaminovou a antianafylaktickou účinností, pro které našla významné místo v profylaxi a therapii alergického, bronchiálního asthmatu (Castaňer J., Hillier Κ., Drugs Future 2> 108, 1977; 3_, 163 , 1978; Alhadeff Μ. , Drugs Today 14 , 367 1978; Papp I. et al., Čas. Lék. Česk. 119, 816, 19 80; Zavázal V. et al., Prakt. Lék. 60, 396, 1980) .i.e. 4-(1-methyl-4-piperidylidene)-9,10-dihydro-4H-benzo(4,5)-cyclohepta(1,2-b)thiophen-10-one. This substance, which is also used in the form of its hydrogen fumarate, is characterized by high antihistamine and antianaphylactic activity, for which it has found an important place in the prophylaxis and therapy of allergic, bronchial asthma (Castaňer J., Hillier K., Drugs Future 2> 108, 1977; 3_, 163 , 1978; Alhadeff M. , Drugs Today 14 , 367 1978; Papp I. et al., Čas. Lék. Česk. 119, 816, 19 80; Zavázal V. et al., Prakt. Lék. 60, 396, 1980).

Literatura (Waldvogel E. et al., Helv. Chim. Acta 59 , 886 , 197 6; NSR zveřejňovací spis 2 302 970) popisuje přípravu látky vzorce I z 10-methoxy-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-onu vzorce IIThe literature (Waldvogel E. et al., Helv. Chim. Acta 59, 886, 1976; NSR publication 2,302,970) describes the preparation of a compound of formula I from 10-methoxy-4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-one of formula II

(II) který se podrobí působení l-metyl-4-piperidylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Po rozložení reakční směsi chloridem amonným a ledem se vzniklý 10-methoxy-4-(l-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-ol vzorce III(II) which is treated with 1-methyl-4-piperidylmagnesium chloride in tetrahydrofuran. After decomposition of the reaction mixture with ammonium chloride and ice, the resulting 10-methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-ol of formula III

OCH,OCH,

.N-CH, (III) isoluje extrakcí chloroformem a zpracováním extraktu získaný surový produkt se vyčistí krystalisací z etanolu; pro čistou látku je uváděna t.t. 194 až 196 °C a empirické složení ^<'20^H23^N02^S ^Ta^t° získaný terciární alkohol se potompodrobí kysele katalysované dehydrataci varem se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, při které proběhne rovněž štěpení enoletheru na keton a resultuje látka vzorce I..N-CH, (III) is isolated by extraction with chloroform and the crude product obtained by working up the extract is purified by crystallization from ethanol; the pure substance has a reported mp of 194 to 196 °C and an empirical composition ^{of <} '20 ^H 23 ^N0 2 ^S ^Ta ^t° The tertiary alcohol obtained is then subjected to acid-catalyzed dehydration by boiling with dilute hydrochloric acid, during which the enol ether is also cleaved to the ketone and the substance of formula I results.

Nyní bylo zjištěno, že pokud se zachová princip právě popsaného postupu a reakční směs po Grignardově reakci se po rozkladu chloridem amonným a ledem zředí vodou, vyloučí se krystalická látka s t.t. 148 až 150 °C, jejíž analysa odpovídá elementárnímu složení C^qH^jNO^S. Obsahuje tedy o molekulu vody více než uvedený produkt švýcarských autorů. Derivatografická thermoanalytická metoda potvrdila, že jde o stálý monohydrát, který ztrácí krystalovou vodu v rozmezí 60 až 120 °C. Překrystalováním této látky z etanolu se získá látka tající při 197 až 198 °C, avšak i tato má složení monohydrátu. Je tedy nutné uzavřít, že z vody se vylučuje méně stálá a níže tající krystalová modifikace mono3 hydrátu látky vzorce III, která při krystalisaci z etanolu přechází na stálou, výše tající modifikaci. Odsátý monohydrát, který nebyl v literatuře popsán, je vhodnou výchozí látkou pro závěrečný stupeň kysele katalysované dehydratace se současným štěpením enoletheru. Právě uvedený nový postup je předmětem tohoto vynálezu.It has now been found that if the principle of the procedure just described is maintained and the reaction mixture after the Grignard reaction is diluted with water after decomposition with ammonium chloride and ice, a crystalline substance with a melting point of 148 to 150 °C is precipitated, the analysis of which corresponds to the elemental composition C^qH^jNO^S. It therefore contains one molecule more water than the product of the Swiss authors. The derivatographic thermoanalytical method confirmed that it is a stable monohydrate, which loses crystal water in the range of 60 to 120 °C. Recrystallization of this substance from ethanol yields a substance melting at 197 to 198 °C, but this also has the composition of a monohydrate. It is therefore necessary to conclude that a less stable and lower-melting crystalline modification of the monohydrate of the substance of formula III is precipitated from water, which, when crystallized from ethanol, changes to a stable, higher-melting modification. The aspirated monohydrate, which has not been described in the literature, is a suitable starting material for the final stage of acid-catalyzed dehydration with simultaneous cleavage of the enol ether. It is this novel process that is the subject of the present invention.

Je možno jej charakterisovat tak, že jako meziprodukt používá nového krystalického hydrátu látky vzorce III, který se snáze isoluje (místo extrakce a pracného zpracování extraktu je pouze odsátí krystalické látky), vzniká ve vysokém výtěžku a ve vysokém výtěžku poskytuje kysele katalysovanou reakcí žádaný konečný produkt vzorce I.It can be characterized as using a new crystalline hydrate of the substance of formula III as an intermediate, which is easier to isolate (instead of extraction and laborious processing of the extract, only the crystalline substance is sucked off), is formed in high yield, and provides the desired final product of formula I in high yield through an acid-catalyzed reaction.

Dále uvedený příklad má za účel ilustrovat postup podle vynálezu, aniž by bylo jeho účelem uvádět všechny varianty nového postupu.The following example is intended to illustrate the process according to the invention, without its purpose being to present all variants of the new process.

Hořčík (24 g) se převrství 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se přibližně 1/5 celkového objemu roztoku, který se připraví rozpouštěním 134 g 4-chlor-l-metylpiperidinu (Adlerová E. et al., Cesk. Farm. 12, 122 , 1963) ve 300 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřeje na 50 až 55 °C, vyčká se nastartování reakce (5 až 25 minut) a když se směs začne živě vařit pod zpětným chladičem, odstraní se vnější zdroj zahřívání a zbylý roztok 4-chlor-l-metylpiperidinu se přikape tak rychle, aby směs stále živě vřela (30 až 50 minut).Magnesium (24 g) is covered with 50 ml of absolute tetrahydrofuran and approximately 1/5 of the total volume of the solution is added, which is prepared by dissolving 134 g of 4-chloro-1-methylpiperidine (Adlerová E. et al., Cesk. Farm. 12, 122, 1963) in 300 ml of tetrahydrofuran. The mixture is heated to 50 to 55 °C, the reaction is waited for to start (5 to 25 minutes) and when the mixture starts to boil vigorously under reflux, the external heating source is removed and the remaining solution of 4-chloro-1-methylpiperidine is added dropwise so quickly that the mixture is still boiling vigorously (30 to 50 minutes).

V této době se spustí míchání. Ke konci přidávání je nutné směs mírně přihřívat.At this time, stirring begins. Towards the end of the addition, it is necessary to heat the mixture slightly.

Po skončeném přidávání se směs zahřívá k varu za míchání ještě 1 h. Potom se ochladí lázní s ledovou vodou na 10 °C a za stálého chlazení se připustí během 5 min ještě 550 ml tetrahydrofuranu. Teplota se upraví na 15 °C a za intensivního míchání se počne s přidáváním 122 g 10-methoxy-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-onu (Waldvogel E. et al., citováno) v cca 2 g dávkách. Přidávání trvá 40 až 50 min á teplota se chlazením udržuje v rozmezí 13 až 18 °C. Řak se chlazení přeruší a reakční směs se míchá 1,5 h při teplotě místnosti.After the addition is complete, the mixture is heated to boiling with stirring for another 1 h. It is then cooled in an ice-water bath to 10 °C and, with constant cooling, another 550 ml of tetrahydrofuran is added over 5 min. The temperature is adjusted to 15 °C and, with intensive stirring, 122 g of 10-methoxy-4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-one (Waldvogel E. et al., cited) is added in approximately 2 g portions. The addition takes 40 to 50 min and the temperature is maintained between 13 and 18 °C by cooling. The cooling is then interrupted and the reaction mixture is stirred for 1.5 h at room temperature.

Celá směs se potom tenkým proudem přilije za intensivního míchání k roztoku 107 g chloridu amonného v 800 ml vody, ke kterému se přidá 900 g ledu. Potom se zředí dalšími 2 1 vody.The entire mixture is then poured in a thin stream, with intensive stirring, into a solution of 107 g of ammonium chloride in 800 ml of water, to which 900 g of ice is added. It is then diluted with another 2 l of water.

Směs se míchá 1 h, přičemž původně vyloučený olejovitý produkt přechází na krystalickou látku. Když je krystalisace úplná, pevný produkt se zfiltruje na nuči, promyje se ledovou vodou a vysuší se při teplotě místnosti do konstantní teploty. Ve výtěžku 175 až 187 g se získá méně stálá krystalická forma monohydrátu 10-methoxy-4-(l-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-olu (III) tající při 148 až 150 °C. Krystalisaci z 1 550 ml etanolu přejde na stabilní formu monohydrátu látky vzorce III, která se získá ve výtěžku 162,5 g (91 %) (zahrnuje i II. produkt získaný zpracováním matečného louhu), t.t. 196 až 198 °C (se změnou krystalové modifikace kolem 150 °C).The mixture is stirred for 1 h, during which the initially separated oily product turns into a crystalline substance. When the crystallization is complete, the solid product is filtered through a suction filter, washed with ice-water and dried at room temperature to a constant temperature. In a yield of 175 to 187 g, a less stable crystalline form of the monohydrate of 10-methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-ol (III) is obtained, melting at 148 to 150 °C. Crystallization from 1,550 ml of ethanol turns into a stable monohydrate form of the substance of formula III, which is obtained in a yield of 162.5 g (91%) (including the II. product obtained by working up the mother liquor), mp 196 to 198 °C (with a change in crystal modification around 150 °C).

K roztoku 700 g kyseliny chlorovodíkové v 1 500 ml vody se přidá 180 g monohydrátu lO-methoxy-4-(l-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-olu, směs se zahřeje na olejové lázní k varu pod zpětným chladičem (vnitřní teplota 100 až 105 °C) a za míchání se vaří 1 h. Pak se ochladí ledovou vodou na 10 °C a během 10 až 15 min se za stálého chlazení přikape roztok 300 g hydroxidu sodného ve 1 200 ml vody. Potom se najednou přidá 1 500 ml chloroformu a po 10 min intensivního míchání se rozdělí v dělicí nálevce. Vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát 200 ml chloroformu, chloroformové roztoky se spojí, promyjí se vodou a vysuší 80 g bezvodého uhličitanu draselného. Po přídavku 25 g aktivního uhlí se směs ponechá v klidu 2 h, pevné látky se odstraní filtrací přes 1 cm vrstvu silikagelu a promyje se dvakrát 100 ml chloroformu.To a solution of 700 g of hydrochloric acid in 1,500 ml of water, 180 g of 10-methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-ol monohydrate are added, the mixture is heated to reflux on an oil bath (internal temperature 100 to 105 °C) and boiled for 1 h with stirring. Then it is cooled with ice water to 10 °C and a solution of 300 g of sodium hydroxide in 1,200 ml of water is added dropwise over 10 to 15 min with constant cooling. Then 1,500 ml of chloroform is added all at once and after 10 min of intensive stirring it is separated in a separating funnel. The aqueous layer is extracted twice more with 200 ml of chloroform, the chloroform solutions are combined, washed with water and dried with 80 g of anhydrous potassium carbonate. After adding 25 g of activated carbon, the mixture is left to stand for 2 h, the solids are removed by filtration through a 1 cm layer of silica gel and washed twice with 100 ml of chloroform.

Filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce za sníženého tlaku (5 až 10 kPa). Krystalický zbytek představuje prakticky čistou basi vzorce I ve výtěžku 150 g (97 %) (po vysušení do konstantní hmotnosti). Látka taje při 157 až 159 °C, po krystalisaci z 50% vodného etanolu při 160 až 161 °C. Tyto hodnoty t.t. jsou vyšší než uvádí citovaná literatura (151 až 153 °C).The filtrate is evaporated on a rotary vacuum evaporator under reduced pressure (5 to 10 kPa). The crystalline residue represents a practically pure base of formula I in a yield of 150 g (97%) (after drying to constant weight). The substance melts at 157 to 159 °C, after crystallization from 50% aqueous ethanol at 160 to 161 °C. These values of melting point are higher than those reported in the cited literature (151 to 153 °C).

Claims

A process for the preparation of the aminoketone benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b) -thiophene series of formula I, i.e. 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -9,10-dihydro-4H-benzo (4,5) -cyclohepta (1,2-b) thiophen-10-one, by reacting 10-methoxy-4H-benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b) thiophen-4-one (IX) with 1-methyl-4 -piperidylmagnesium chloride in tetrahydrofuran followed by acid-catalyzed dehydration of the resulting 10-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b) thiophen-4-ol (III) characterized in that after the reaction of II with 1-methyl-4-piperidylmagnesium chloride in tetrahydrofuran, after being quenched with ammonium chloride solution and ice, the mixture is diluted to 1.5 to 3 times with water, the precipitated crystalline monohydrate of III is isolated by suction, the novel solvate of compound III undergoes acid-catalyzed dehydration while simultaneously cleaving the enol ether by boiling with 10-15% hydrochloric acid.