CS257471B1 - Spdsob přípravy aminotiazolových derivátov - Google Patents

Spdsob přípravy aminotiazolových derivátov Download PDF

Info

Publication number
CS257471B1
CS257471B1 CS863308A CS330886A CS257471B1 CS 257471 B1 CS257471 B1 CS 257471B1 CS 863308 A CS863308 A CS 863308A CS 330886 A CS330886 A CS 330886A CS 257471 B1 CS257471 B1 CS 257471B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
slovanik
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
CS863308A
Other languages
Czech (cs)
English (en)
Other versions
CS330886A1 (en
Inventor
Miroslav Veverka
Tomas Motacek
Frantisek Povazanec
Jozef Stuchlik
Rudolf Pek
Original Assignee
Miroslav Veverka
Tomas Motacek
Frantisek Povazanec
Jozef Stuchlik
Rudolf Pek
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miroslav Veverka, Tomas Motacek, Frantisek Povazanec, Jozef Stuchlik, Rudolf Pek filed Critical Miroslav Veverka
Priority to CS863308A priority Critical patent/CS257471B1/sk
Publication of CS330886A1 publication Critical patent/CS330886A1/cs
Publication of CS257471B1 publication Critical patent/CS257471B1/sk

Links

Landscapes

  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Riešenie sa týká spósobu přípravy aminotiazolových derivátov vzorca I h2n C CO2R^ N \>r2 (I), v ktorom Ri znamená metyl alebo etyl a R2 znamená vodík alebo metyl, používaných ako medziprodukt pri príprave tzv. aminotiazolových beta-laktámových antibiotik. Zlučeniny sa pripravujú reákciou tiomočoviny s estermi kyseliny 4~halogen-2-alkoxyimino-3-oxobutánovej vo vodě za přítomnosti tenzidov.

Description

Vynález sa týká spůsobu přípravy aminotiazolových derivátov všeobecného vzorca I
(i) , kde
Rj značí vodík alebo metyl a
R^ metyl alebo etyl, ako aj ich adičních solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou chlorovodíkovou. Zlúčeniny, ktoré majú Z-konfiguráciu oxiimino skupiny, sa používajú ako medziprodukty pre přípravu tzv. aminotiazolových beta-laktámových antibiotik.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ a Rj má vyššie uvedený význam, sa pripravujú reakciou tiomočoviny s etylesterom kyseliny 4-chlór-2-metoxyimino-3-oxobutánovej vo vodnom metanole za neutralizujúceho účinku octanu sodného v 69 %-nom výtažku (Brit. pat. spis č. 2 025 933).
Francúzsky patentový spis č. 1 581 184 uvádza pre přípravu zlúčeniny vzorca I, kde R3 je etyl a R2 metyl, reakciou tiomočoviny s etylesterom kyseliny 4-chlór-2-metoxyimino-3-oxobutánovej v bezvodom etanole v 24 ϊ-nom výtažku, obdobné ako nemecký patentový spis č. 2 728 766. M. Ochiai a spol. (nemecký pat. spis č. 2 715 385 a 280 565) uvádza pre přípravu titulných zlúčenln vzorca I, reakciu tiomočoviny s metyl- alebo etyl esterom kyseliny 4-bróm-2-metoxyimino-3-oxobutánovej v diraetylformaniíde, etanole alebo vodnoorganickom rozpúšťadle izolovaných extrakciou s následnou separáciou geometrických izomérov. M. Ochai a spol. (J. Antibiotics 33, 1 022, 1980) zistili, že reakcia etylesteru kyseliny 4-chlór-2-hydroxyimino-3-oxobutánovej s tiomočovinou v závislosti od vodnoorganického alebo organického reakčného prostredia,poskytuje zmesi geometrických E a Z-izomérov derivátu vzorca I, kde R2 je vodík a Rj je etyl a navýše uvádzajú nutnost použit v reakcii neutralizačně činidlá.
Nevýhodou doterajších postupov je, že vedu k zmesi geometrických izomérov so zložitým spracovaním reakčnej zmesi pri izolácii produktu, daj.ej použitie ekonomicky nevýhodných organických rozpúšťadiel nutných pre rozpustenie látky všeobecného vzorca II vo vodě.
Uvedené nedostatky odstraňuje spůsob podlá vynálezu, týkajúci sa přípravy aminotiazolových derivátov všeobecného vzorca I
H,N
N-ηΛ7
C - COjR.
II
N x'or2 kde
1*2 značí vodík alebo metyl a
R^ je metyl alebo etyl, ako aj ich adičních solí s kyselinou chlorovodíkovou alebo bromovodíkovou, ktorého podstata spočívá v tom, že se nechá vo vodě reagovať 1 molárny diel zlúčeniny všeobecného vzorce II
XCII^COC-CO^R.
Z J 2 1
N (II) , í
°R2 kde
X představuje atom brómu alebo chlóru a a R^ vyššie uvedený význam s 0,8 až
1,5 molárnym díelom tiomočoviny pri hodnotě pH 1,2 až 6,5 reakčnej zmesi, za přítomnosti 0,1 až 15 % hmotnogtných-počítané na zlúčeninu vzorca II - kationaktívnych alebo neionových tenzidov alebo ich zmesi, charakterizovaných hydrofilnolipofilnou rovnováhou (HLB) s hodnotou 8 ať 17,5 a schopnosťou znižovat velkost miciel zlúčeniny všeobecného vzorca II vo vodnej emulzii pri teplote -5 až 60 °C a s dlžkou uhlíkatého reťazca v molekule vacšou.ako reťazec v zlúčenine vzorca II, pričom pri hodnotě konečného pH 4,5 až 6,5 sa připraví zlúčenina vzorca I, a pri hodnotě konečného pH 1,2 až 3,5 jej adičné soli s kyselinou chlorovodíkovou alebo bromovodíkovou.
Výhodou spósobu přípravy podlá vynálezu je selektívna syntéza Z-izoméru požadovaného derivátu a vyhnutie sa separačným operáciám so zjednodušeným spracovaním reakčnej zmesi, náhrada organických rozpúšťadiel, dalej sa v porovnaní s doteraz známými postupmi dosahuje zvýšený výťažok produktu.
Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa k 1 molárnemu dielu zlúčeniny všeobecného vzorca II přidá 0,1 až 15 hmotnostných %, počítané na zlúčeninu vzorca II, tenzidu, vybraného zo skupiny kationaktívnych, alebo neionových tenzidov alebo ich synergických zmesi. Zmiešanie uvedených komponent prebieha pri teplote -5 až 60 °C s výhodou ?a teploty 15 až 25 °C.
Následné sa postupné přidá voda v takom objeme, že v následné vytvorenej emulzii alebo mikroemulzii charakterizovanéj zánikom Tyndallovho fefektu, je koncentrácia zlúčeniny vzorca II od 5 do 25 % hmotnostných^ Alternativně je možné zmes látky všeobecného vzorca II a tenzidu zavádzať do vody. Použitie tenzidov na vytvorenie vodných emulzii používaných namiesto pravých roztokov a metody vedúce k zníženiu velkosti miciel vo vodnej emulzii využitím fyzikálnochemikých efektov bez nutnosti použit mechanické zariadenia je opísané napr. v knihe Blažej,A. a spol.j Tenzidy Alfa, 1977 (Bratislava) alebo v americkom patentovom spise č. 3 813 345.
Aplikované tenzidy móžu byť klasifikované ako kationaktívne, anionaktívne alebo neionové. Preferované je použitie neionových tenzidov v^kombinácii s anionaktívnym tenzidom. Příklady kationaktívnych tenzidov podlá vynálezu zahrňujú terciárně a kvartérne vodorozpustné aminy, stearyl dimetyl benzyl amonium chlorid, amidoalkyl - aminoxidy, alkylpyridíniové soli. Sú známe napr. pod obchodnými značkami Slovamin S-7 alebo S-20 (CHZWP-Nováky n. ?.). Příklady anionických tenzidov, ktoré možno použiť podlá vynálezu, sú známe pod obchodnými značkami Triton, napr. Triton X-152 (Rohm, Haas CO) Hostapon (Hoechst) alebo Neokal (Spolek).
Všeobecne je preferované použitie neionových tenzidov, s výhodou v synergickej kombinácii s ionovými. Příklad neionových tenzidov, ktoré móžu byť použité podlá vynálezu, zahrňujú polyoxyetylen sorbit.an estery zmesi mastných kyselin pod obchodným názvom Atlox (Atlas Chem. Ind.) alebo polyoxyetylen (20) sorbiťan monooleat pod obchodným názvom Tween 80 (Atlas Chem. Ind.), alkylpolyglykoletery pod obchodným názvom Slovasol 0 (CHZWP-Nováky n. p.), neionové tenzidy na báze propylénoxidu pod obchodným názvom Slovanik M-640 (CHZWP-Nováky
n. p.) alebo tenzidy vyrobené na báze vyšších mastných kyselin ako Emulgát.or 45 (CHZWP-Nováky n. p.). Ako synergickú zmes neionových tenzidov možno použiť Slovapon N (CHZWP-Nováky n. p.) alebo zmes neionového tenzidu s ionovým tenzidom pod obchodným názvom Slovasol PLS (CHZWP-Nováky n. p.).
K vytvorenej emulzii alebo mikroemulzii vo vodě sa přidá 0,8 až 1,5 mol tiomočoviny vo vodnom roztoku alebo s výhodou v pevnej formě pri teplote -5 až 60 °C, s výhodou pri teplote 15 až 30 DC. Reakčná zmes može mať hodnotu pH 1,2 až 6,5, ktorú možno dosiahnuť následným prídavkom činidiel, ako sú anorganické soli, napr. hydrogenuhiičitan sodný alebo soli organických kyselin, ako octan sodný. Na doreagovanie je potřebná doba 0.,2 až 3 hodiny, charakterizovaná vyléčením krystalického produktu z reakčného prostredia.
Zlúčeninu vzorca I možno izolovat v dostatočnej čistotě tak, že pH v reakčnej zmesi sa upraví na hodnotu 4,5 až 6,5. Hodnotu pH možno upraviť použitím akéhokolvek vhodného činidla, napr. soli silnej bázy a slabej kyseliny alebo prídavkom hydroxidu alkalických kovov alebo hydroxidu amonného. Zlúčeninu vzorca 1 možno izolovať z reakčnej zmesi odstředěním filtráciou. Ďalšiu možnost prípravy'zlúčeniny vzorca I představuje prevedenie reakcie pri hodnotě pH 1,2 až 3,5 s následnou izoláciou zlúčeniny v.zořca I, vylúčenej z reakčného roztoku vo formě jej adičných solí s kyselinou chlorovodíkovou alebo bromovodíkovou.
V Salšom je predmet vynálezu popísaný v příkladech. Tieto příklady vynález bližšie popisujú bez toho, aby rozsah vynálezu akokolvek obmedzovaii.
Přikladl
Etyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminoacetát
Do 20 ml vody pri teplote miestnosti sa za miešania přidá zmes 2,5 g etyl 2-metoxyimino-3-oxo-4-brómbutyrátu a 0,075 g Slovasolu O. K vzniknutéj emulzií sa přidá 0,76 g tíomočovlny. Přidáváním nasýteného roztoku uhličitanu draselného sa hodnota pH upraví na 5, produkt sa odsaje, premyje vodou a vysuší. Vysušený produkt sa suspenduje v 20 ml zmesi hexan dichlórmetán (5:1). Suspenzia sa odsaje a vysuší. Získá sa 2,03 g etyl/2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminoacetátu, tj. 89 % s t.t. 158 až 163 °C.
Přiklad 2
Etyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminoacetát
Postup ako v příklade 1 s tým, že sa použije Slovasol A a surový produkt sa suspenduje v 20 ml dietyléteru.
Priklad3až24
Nasledujúce aminotiazolové deriváty boli připravené analogicky podlá příkladu 1 s tým, že sa použili tenzidy uvedené v tabulce č. 1.
n—ir-cI J II
C-COjH, on2
Tabulka č. 1
Přiklad R~ R- Tenz i.d t.t. Výťažok
č. 2 1 (°C) (%)
3 CH3 C2H5 Slovasol PLS 157-162 79
4 CH3 CH3 Slovapon CT 160-165 83
5 CH3 CH3 Slovasol 0 161-164 94
6 H C2H5 Slovanik M-640 200-202 86
7 CH3 C2«5 Slovasol EL 158-161 85
8 H C2H5 Slovasol EL 200-202 82
9 CH3 C H Slovasol 24 30 160-163 89
10 CH3 C2«5 Tween 80 159-162 92
11 H ^5 Tween 80 202-205 90
12 CH3 C2H5 Tween 85 158-161 88
13 H cA Tween 85 200-203 81
14 H c Ή Slovafol 910 202-204 7 8
15 Cřl3 ch3 Slovamin SM 20 159-165 83
Tabulka č. 1 - pokračování
Příklad č. R2 R1 Tenzid t.t. <°C) Výtažok (%)
16 CH3 C2H5 Slovapon N 157-162 83
17 H C2H5 Slovapon N 200-202 87
18 H ch3 Slovapon N 187-188 81
19 CH3 C2H5 Slovanik M 640 157-161 82
20 H C2«5 Slovasol 205 200-202 78
21 CH3 C2«5 Slovasol 205 159-162 81
22 CH3 'C2«5 Slovamin S-7 160-162 89
23 H Cři3 Slovamin S-7 185-187 87
24 CH3 C2H5 Slovamin S-20 158-162 84
Příklad 25
Hydrobromid etyl(2-aminotiazol~4-yl)-(2)-2-metoxyiminoacetátu
Do 20 ml vody sa pri teplote 25 až 30 °C za miešania přidá zmes 2,5 g etyl 2-metoxyimino-3-oxo-4“brómbutyrátu a 0,075 g Slovasolu 0. K vytvořenéj emulzii sa přidá 0,76 g tiomočoviny. Po ustáleni pH reakčnej zmesi na 1,8 až 1,4 sa reakčná zmes mieša ešte 1 hodinu. Získá sa 2,9 g hydrobromidu etyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyimino-acetátu, tj , 94 %.
Příklad 26
Metyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminoacetát
K zmesi 2,5 g metyl 2-metoxyimino-3-oxo-4-chlórbutyrátu a 0,25 g Slovasolu EL sa přidá pri teplote 35 až 37 °C postupné 20 ml vody a k vzniknutému roztoku sa přidá 0,98 g tiomočoviny. Ďalej sa postupuje spósobom uvedeným v příklade 1. Získá sa 2,4 g metyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminoacetátu, tj. 86 % s t.t. 159 až 165 °C.
Příklad 27
Etyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminoacetát
Do zmesi 2,5 g etyl 2-metoxyimino-3-oxo-4-brómbutyrátu a 0,2 g Slovasolu O sa přidá 20 ml vody. K vzniknutej emulzii sa přidá 0,76 g tiomočoviny. Přidáváním nasýteného roztoku uhličitanu draselného sa upraví hodnota pH na 5, produkt sa odsaje, premyje vodou a vysuší. Vysušený produkt sa suspenduje v 20 ml toluenu, odsaje a vysuší. Získá sa 2 g etyl(2-aminotiazol-4-yl)-{Z)-2-metoxyiminoacetátu, tj. 87 % s t.t. 157 až 162 °C.
Příklad 28
Metyl (2-aminotiazol-4-yl) - (Z) τ-2-hydroxyiminoacetát
K zmesi 2,5 g metyl 2-hydroxyimino-3-oxo-4-chlórbutyrátu sa přidá pri teplote 30 °C 0,5 g Slovasolu EL a po rozpuštění pri uvedenej teplote sa přidá 10 ml vody v troch dávkách.
K vzniknutému roztoku sa přidá naraz 1,06 g tiomočoviny. Po 0,5 hodinovom miešaní sa hodnota pH reakčnej zmesi upraví na 5,2 prídavkom JO % hydroxidu sodného. Vylúčená látka sa odfiltruje a premyje 15 ml benzínu. Získá sa 2,3 g metyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetátu, tj. 82 %.
Příklad 29
Postup ako v příklade 1 s tým, že sa použije Slovasol 3520 a surový produkt sa premyje 20 ml zmesi benzín - dichlórmetán (5:1).
P r í k 1 a d 30 až 34 *
Nasledujúce aminotiazolové deriváty boli připravené analogicky podlá příkladu 26 s tým, že.'Sa použili tenzidy uvedené v tabulke č. «2.
Tabulka č. 2
Příklad č. R2 R1 Tenzid t.t. (°C) Výtažok (%>
30 CH3 c H Slovanik T-610 157-161 82
31 CH3 c2h5 Slovanik M 340 158-162 87
32 CH3 ^2R5 Slovanik PV-370 160-162 81
33 ch3 C2H5 Slovanik 310 159-161 89
34 H C2H5 Slovanik T-610 200-202 91
PREDMET VYNÁLEZU

Claims (2)

  1. PREDMET VYNÁLEZU
    1. Spósob přípravy aminotiazolových derivátov všeobecného vzorca I H2N
    C COoRj
    II
    N xor2
    Jede
    R2 značí vodík alebo metyl a
    R^ je metyl alebo etyl, ako aj ich adičných solí s kyselinou chlorovodíkovou alebo brómovodíkovou, vyznačujúci sa tým, že sa nechá vo vodě reagovat 1 molárny diel zlúčeniny všeobecného vzorca II
    XCHoC0C-C0oR1 2 II 21
    N (II), č
    or9 kde
    X představuje atom brómu alebo chlóru a
    R| a má vyššie uvedený význam s 0,8 až 1,5 molárnym dielom tiomočoviny pri hodnotě pH 1,2 až 6,5 reakčnej zmesi, za přítomnosti 0,1 až 15 % hmotnostných počítané na zlúčeniu II - kationaktívnych, anionaktívnych alebo neionových tenzidov alebo ich zmesi, charakterizovaných hydrofilno-lipofilnou rovnováhou s hodnotou 8 až 17,5 a schopnostou znižovat velkost miciel zlúčeniny všeobecného vzorca II vo vodnej emulzii pri teplote -5 až 60 °C s dlžkou uhlíkatého retazea v molekule vcičšou ako retazce v zlúčenine vzorca II, pričom pri hodnotě konečného pH 4,5 až
    6,5 sa připraví zlúčenina vzorca I a pri hodnotě konečného pH 1,2 až 3,5 jej adičné soli s kyselinou chlorovodíkovou alebo brómovodíkovou.
CS863308A 1986-05-07 1986-05-07 Spdsob přípravy aminotiazolových derivátov CS257471B1 (sk)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS863308A CS257471B1 (sk) 1986-05-07 1986-05-07 Spdsob přípravy aminotiazolových derivátov

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS863308A CS257471B1 (sk) 1986-05-07 1986-05-07 Spdsob přípravy aminotiazolových derivátov

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS330886A1 CS330886A1 (en) 1987-10-15
CS257471B1 true CS257471B1 (sk) 1988-05-16

Family

ID=5372751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS863308A CS257471B1 (sk) 1986-05-07 1986-05-07 Spdsob přípravy aminotiazolových derivátov

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS257471B1 (sk)

Also Published As

Publication number Publication date
CS330886A1 (en) 1987-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100215132B1 (ko) 클로로티아졸 유도체의 제조방법
KR830009037A (ko) 헤테로고리 카르복사미드의 제조방법
IE59324B1 (en) Preparation of substituted and disubstituted pyridine-2,3-dicarboxylate esters
CS225835B2 (en) The production of the alpha,alpha-unsaturated ketones
SU533336A3 (ru) Способ получени аминопропанолов,их солей или оптически-активных антиподов
US4772711A (en) Method for the preparation of 3-aminoacrylic acid esters
US6476230B1 (en) Process for the preparation of thiazole derivatives
EP0115323B1 (en) Process for producing heterocyclic compound having nitromethylene group as the side chain group
WO2011132070A1 (en) Process for the preparation of 2-amino-substituted 1,3-benzothiazine-4-ones
EP0135803B1 (en) Process for producing heterocyclic compounds having nitromethylene group as the side chain group
SU506296A3 (ru) Способ получени 2-формил-3-карбонамидохиноксалин-ди- -окисей
CS220346B2 (en) Method of preparing crystalline cimetidine
WO1992015562A2 (en) Preparation of omega-substituted alkanamide
GB2101990A (en) Isocarbostyril derivatives
JPH0140033B2 (sk)
US5591859A (en) Process for the production of 2-cyanoiminothiazolidine
US4264770A (en) Process for preparing 1,4-bis-piperonylpiperazine and similar compounds
IT8322498A1 (it) Sali di acidi di 1-(cianalchil)-4-guanilpiperazine, procedimenti per la loro preparazione e loro impiego
CN110498762A (zh) 一种(2s,5r)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法
US3682944A (en) Certain 3-methylene diaxyphenyl-rhodanines
JP2673786B2 (ja) フェニルピペラジン類の製造方法
CA1249820A (en) Process for the preparation of 2-¬2-((5- dimethylaminomethyl) furan-2-ylmethylthio) ethylamino|-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl) pyrimid-4-one
GB1570912A (en) Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture
RU2042671C1 (ru) Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения
EP3354645A1 (en) Process for preparing urolithins