CS258294B1

CS258294B1 - Process for the preparation of pure 1- (tetrahydro-2-furyl) -3- (1-naphthyl) propane-2,2-dicarboxylic acid

Info

Publication number: CS258294B1
Application number: CS130087A
Authority: CS
Inventors: Vladimir Valenta; Miroslav Protiva; Marie Vlkova
Original assignee: Vladimir Valenta; Miroslav Protiva; Marie Vlkova
Priority date: 1987-02-26
Filing date: 1987-02-26
Publication date: 1988-08-16

Abstract

Řešení spadá do oboru syntézy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy čisté kyseliny 1- (tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naftyl)- propan-2,2-dikarboxylové (I), která je meziproduktem výroby léčiv, zvláště látek s cerebrálně vasodilatační aktivitou. Způsob přípravy látky podle tohoto řešení spočívá v hydrolýze dietylesteru kyseliny l-(tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naftyl)propan-2,2-dikarboxylové vodně alkoholickým hydroxidem draselným, v následujícím odstranění etanolu oddestilováním, ve vyloučení krystalické dvojdraselné soli kyseliny I přídavkem roztoku chloridu draselného, v Isolaci této soli a jejím přečištění rekrystalizací, v následujícím rozkladu této soli kyselinou chlorovodíkovou, v isolaci uvolněné kyseliny I extrakcí dichlormetanem a v krystalizaci z tohoto rozpouštědla. Použití^ čisté kyseliny I jako meziproduktu umožňuje vypuštění náročných destilací jak výchozího esteru, tak i dalších látek, z kyseliny I připravených.The solution falls into the field of drug synthesis. Its subject is a method for preparing pure 1-(tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naphthyl)-propane-2,2-dicarboxylic acid (I), which is an intermediate in the production of drugs, especially substances with cerebral vasodilating activity. The method for preparing the substance according to this solution consists in the hydrolysis of diethyl ester of 1-(tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naphthyl)propane-2,2-dicarboxylic acid with aqueous alcoholic potassium hydroxide, in the subsequent removal of ethanol by distillation, in the exclusion of the crystalline dipotassium salt of acid I by the addition of potassium chloride solution, in the isolation of this salt and its purification by recrystallization, in the subsequent decomposition of this salt with hydrochloric acid, in the isolation of the liberated acid I by extraction with dichloromethane and in crystallization from this solvent. The use of pure acid I as an intermediate allows for the elimination of demanding distillations of both the starting ester and other substances prepared from acid I.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy čisté kyseliny 1-(tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naftyl)propan- 2 , 2-dikarboxylové vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of pure 1- (tetrahydro-2-furyl) -3- (1-naphthyl) propane-2,2-dicarboxylic acid of the formula I

Látka vzorce I je meziproduktem výroby léčiv, zvláště látek s vasodilatační, spasmolytickou a lokálně anestetickou účinností. Představitelem této skupiny léčiv je preparát naftydrofuryl, tj. 2-dietylaminoetylester kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové, užívaný ve formě hydrogenoxalátu jako cerebrální vasodilatans v gerontologii, zvláště gerontopsychiatrii.The compound of formula (I) is an intermediate in the manufacture of medicaments, particularly substances with vasodilating, spasmolytic and locally anesthetic activity. Representative of this class of drugs is the naphthyrdrofuryl, i.e. 2- (tetrahydrofurfuryl) -3- (1-naphthyl) propionic acid 2-diethylaminoethyl ester, used in the form of hydrogen oxalate as a cerebral vasodilator in gerontology, especially gerontopsychiatry.

Látka vzorce I je přístupná hydrolýzou dietylesteru kyseliny l-(tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naftyl)propan-2,2-dikarboxylové vzorce IIThe compound of formula I is accessible by hydrolysis of 1- (tetrahydro-2-furyl) -3- (1-naphthyl) propane-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester II

následujícím okyselením vzniklého roztoku draselné soli a extrakcí kyseliny organickými rozpouštědly (Mndžojan A. L. et al., Armjan. Chim. Žurnál 22, 677, 1969) . Takto získaný olejovitý produkt byl citovanými autory přímo použit pro další práci. Jako chemické individuum s příslušnou charakterizací je kyselina vzorce I neznámá.by subsequent acidification of the resulting potassium salt solution and extraction of the acid with organic solvents (Mjjojan A.L. et al., Armjan. Chim. Journal 22, 677, 1969). The oily product thus obtained was used directly for further work by the cited authors. As a chemical individual with appropriate characterization, the acid of formula I is unknown.

Nyní bylo zjištěno, že jak z hlediska požadavku na čistotu výchozí látky vzorce II, tak i z hlediska dalšího zpracování kyseliny vzorce I na léčiva uvedeného typu, je výhodné připravit kyselinu vzorce I v čistém stavu. Má to tu výhodu, že k tomu účelu není třeba používat výchozí ester vzorce II destilovaný a není nutno ani destilovat další látky z kyseliny vzorce I připravené. Jde o výhodu velmi důležitou, protože všechny látky s touto poměrně velkou molekulou kladou na destilaci vysoké nároky: vysoká teplota a vysoké vakuum. Provedení těchto destilací naráží proto na vážné technické potíže.It has now been found that both in terms of the purity requirement of the starting material of formula II and in the further processing of the acid of formula I into medicaments of this type, it is preferable to prepare the acid of formula I in a pure state. This has the advantage that it is not necessary to use distilled starting ester of the formula II for this purpose and it is not necessary to distill other substances prepared from the acid of the formula I. This is a very important advantage since all substances with this relatively large molecule place high demands on distillation: high temperature and high vacuum. Therefore, the performance of these distillations encounters serious technical difficulties.

Způsobem podle vynálezu se dosahuje uvedených výhod tím, že surový a nedestilovaný ester vzorce II, čistoty nejméně 94 %, se rozpustí v etanolu a za varu se během 2,5 h hydrolysuje koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu draselného. Po odpaření etanolu se k roztoku draselné soli kyseliny vzorce I přidá při 60 °C roztok chloridu draselného, vzniklý roztok se při 50 až 60 °C promyje toluenem a potom se za chlazení vyvolá krystalizaoe dvojdraselné soli kyseliny vzorce I. Tato sůl se po vysušení překrystalizuje z 80% vodného etanolu tak, že se získá ve zcela homogenním stavu.The process according to the invention achieves these advantages by dissolving the crude and undistilled ester of formula II, at least 94% pure, in ethanol and hydrolyzing with concentrated aqueous potassium hydroxide solution over a period of 2.5 hours. After evaporation of the ethanol, a potassium chloride solution is added to the potassium salt of the acid of formula I at 60 ° C, the solution is washed with toluene at 50 to 60 ° C and crystallized out of the potassium potassium salt of formula I under cooling. 80% aqueous ethanol such that it is obtained in a completely homogeneous state.

Z 50% vodného roztoku této soli s uvolní kyselina vzorce I kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormetanem. Z dichlormetanového roztoku vykrystalizuje kyselina I po ochlazení. Je dostatečně čistá pro další zpracování. Ve zcela čistém stavu se získá rekrystalizací ze směsi acetonu a hexanu a taje při 142 až 143 °C. Takto získaná kyselina poskytuje termickou dekarboxylací kyselinu 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionovou, kterou není nutné čistit destilací; odpadá též destilace esterů jmenované kyseliny.A 50% aqueous solution of this salt releases the acid of formula I with hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. Acid I crystallizes from the dichloromethane solution upon cooling. It is clean enough for further processing. It is obtained in a pure state by recrystallization from acetone / hexane and melting at 142-143 ° C. The acid thus obtained provides thermal decarboxylation of 2- (tetrahydrofurfuryl) -3- (1-naphthyl) propionic acid, which does not need to be purified by distillation; distillation of esters of the said acid is also omitted.

Dále uvedený příklad je pouhou ilustrací možností vynálezu a není jeho účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. Výchozí ester vzorce II se získá podle literatury (Szarvasi E., Neuvy L.: Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1343; Belg. pat. 613 547;The following example is merely illustrative of the possibilities of the invention and is not intended to fully describe all these possibilities. The starting ester of formula II is obtained according to the literature (Szarvasi E., Neuvy L .: Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1343; Belg. Pat. 613 547;

IAND

Mndžojan A. L. a Baladajan C. Ε., lit. citována) reakcí dietylesteru kyseliny tetrahydrofurfurylmalonové (Barger G. et al., J. Chem. Soc. 1937, 718; Hinz A. et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 76, 676, 1943) s 1-(chlormetyl)naftalenem v etanolu za přítomnosti etoxidu sodného.Mjojojan AL and Baladajan C. Ε., Cited) by reaction of diethyl tetrahydrofurfurylmalonic acid ester (Barger G. et al., J. Chem. Soc. 1937, 718; Hinz A. et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 76, 676 (1943) with 1- (chloromethyl) naphthalene in ethanol in the presence of sodium ethoxide.

Použije se nedestilovaný produkt, čistoty nejméně 94% (podle plynové chromatografie), který se uvedeným způsobem získá ve výtěžku 98 %.An undistilled product of at least 94% purity (according to gas chromatography) is obtained, which is obtained in this way in a yield of 98%.

P ř í k'l a dExample d

Surový ester vzorce II (332 g) se za míchání při 60 až 70 °C rozpustí v 660 ml etanolu, zvolna se přidá roztok 483 g 85% hydroxidu draselného ve 483 ml vody a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání 2,5 h. Potom se za atmosférického tlaku oddestiluje 660 ml rozpouštědla a ke zbytku se při 60 °C přidá 500 ml 15% vodného roztoku chloridu draselného (celkem 120 g chloridu draselného). Získaný roztok se při 50 až 60 °C promyje třikrát 150 ml toluenu a potom se za občasného promíchání ponechá během 4 h chladnout na teplotu místnosti.The crude ester of formula II (332 g) was dissolved in 660 ml of ethanol with stirring at 60-70 ° C, a solution of 483 g of 85% potassium hydroxide in 483 ml of water was slowly added and the reaction mixture was refluxed under stirring for 2.5 h. Then 660 ml of solvent was distilled off at atmospheric pressure and 500 ml of a 15% aqueous potassium chloride solution (total 120 g of potassium chloride) was added to the residue at 60 ° C. The solution obtained is washed three times with 150 ml of toluene at 50 to 60 [deg.] C. and then allowed to cool to room temperature over 4 h with occasional stirring.

Přitom probíhá krystalizace dvojdraselné soli kyseliny vzorce I, která se dokonči stáním při 5 °C přes noc. Po krátkém vychlazeni směsi na -4 °C se krystalická draselná sůl odsaje a promyje..se dvakrát 100 ml 20% vodného roztoku chloridu draselného (vychlazený na 0 °C) . Draselná sůl se vysuší při 60 °C do konstantní hmotnosti. Tato surová draselná sůl se získá ve výtěžku 244 g (70 %). Pro přečištění se celé množství za varu rozpustí v 560 ml 80% vodného etanolu, malé množství nerozpuštěné látky se odstraní filtrací a filtrát se za občasného zamíchání ponechá chladnout zprvu na teplotu místnosti a potom se chladí 16 h na 5 °C.Crystallization of the dipotassium salt of the acid of formula I takes place, which is completed by overnight standing at 5 ° C. After briefly cooling the mixture to -4 ° C, the crystalline potassium salt is filtered off with suction and washed twice with 100 ml of 20% aqueous potassium chloride solution (cooled to 0 ° C). The potassium salt is dried at 60 ° C to constant weight. This crude potassium salt was obtained in a yield of 244 g (70%). For purification, the whole is dissolved at boiling in 560 ml of 80% aqueous ethanol, a small amount of insoluble material is removed by filtration, and the filtrate is allowed to cool initially to room temperature while stirring occasionally and then cooled to 5 ° C for 16 h.

čistá dvojdraselná sůl kyseliny vzorce I se ostře odsaje, promyje se dvakrát 100 ml etanolu (vychlazeného·na 0 až 5 °C) a vysuší se při 40 až 60 °C. Výtěžek činí 173 g (44 % na výchozí ester vzorce IX). Při zahřívání se látka rozkládá při teplotách nad 230 °C, když při 80 °C ztrácí krystalovou vodu. Podle analýzy jde o zcela homogenní trihydrát dvojdraselné soli kyseliny vzorce I.the pure dipotassium salt of the acid of formula I is suctioned off sharply, washed twice with 100 ml of ethanol (cooled to 0 to 5 ° C) and dried at 40 to 60 ° C. Yield: 173 g (44% of the starting ester IX). Upon heating, the substance decomposes at temperatures above 230 ° C when it loses crystal water at 80 ° C. According to the analysis, this is a completely homogeneous dipotassium salt trihydrate of the acid of formula I.

Za míchání se 80,8 g této soli rozpustí ve 150 ml vody. Získaný roztok se za vnějšího chlazení (teplota maximálně 25 °C) a za míchání okyselí pomalým přidáním 45 ml kyseliny chlorovodíkové (konečné pH je 1). Při 25 až 30 °C se uvolněná kyselina vzorce I extrahuje dvakrát 150 ml dichlormetanu. Extrakt se promyje vodou a ponechá 16 h při 0 až 5 °C, přičemž vykrystaluje žádaná kyselina vzorce I. Odsátím a vysušením se získá 60,4 g (92 %) produktu tajícího při 135 až 140 °C. Produkt této čistoty je použitelný pro další práci. Jediná rekrystalizace ze směsi acetonu a hexanu poskytne zcela čistou látku tající při 142 až 143 °C. Krystalizaci z 50% vodného metanolu se získá odlišná krystalová modifikace tající při 81 až 84 °C. ,While stirring, 80.8 g of this salt is dissolved in 150 ml of water. The resulting solution is acidified by the slow addition of 45 ml of hydrochloric acid (final pH is 1) with external cooling (maximum 25 ° C) and stirring. At 25-30 ° C the liberated acid of formula I is extracted twice with 150 ml of dichloromethane. The extract was washed with water and left at 0-5 ° C for 16 h, whereupon the desired acid of the formula I crystallized. Suction and drying gave 60.4 g (92%) of the product melting at 135-140 ° C. The product of this purity is usable for further work. A single recrystallization from a mixture of acetone and hexane gave a completely pure solid, melting at 142-143 ° C. Crystallization from 50% aqueous methanol gave a different crystal modification melting at 81-84 ° C. ,

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

Process for preparing pure acid of formula (I)

1- (tetrahydro-2-furyl) -3- (1-naphthyl) propane-2,2-dicarboxy-

CH ^ ₂ / CH COOH / ^ 'COOH (i) by alkaline hydrolysis of diethyl 1- (tetrahydro-2-furyl) -3- (1-naphthyl) propane-2,2-dicarboxylic acid characterized in that the crude and not distilled an ester of at least 94% purity is dissolved in ethanol and hydrolysed with a concentrated aqueous potassium hydroxide solution over 2.5 hours. After evaporation of the ethanol, potassium chloride solution is added to the dipotassium salt of the formula I at 60 DEG C. It is washed with toluene to 60 ° C, and then the potassium salt of the acid of formula X is crystallized by cooling, the salt is recrystallized from 80% aqueous ethanol after drying. The compound of formula (I) is isolated by extraction with dichloromethane and, upon cooling, the highly pure acid of formula (I) which is suitable for further use is crystallized from the extract.