CS258579B1 - (2R, SS, 10aS, 10bS) -5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-carboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine and process for its preparation - Google Patents
(2R, SS, 10aS, 10bS) -5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-carboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine and process for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS258579B1 CS258579B1 CS8610030A CS1003086A CS258579B1 CS 258579 B1 CS258579 B1 CS 258579B1 CS 8610030 A CS8610030 A CS 8610030A CS 1003086 A CS1003086 A CS 1003086A CS 258579 B1 CS258579 B1 CS 258579B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzyl
- dioxo
- pyrazine
- hydroxy
- methoxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Řešení se týká (2R,5S,10aS,10bS)- -5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-karboxy- -8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a,10b- -oktahydro-8H-oxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/- pyrazinu a způsobu jeho výroby, vyznačujícího se tím, že se do reakce uvede (3S,8aS)- -3-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,- 7,8,8a-oktahydropyrrolo/1,2-a/pyrazin a methanol za přítomnosti katalytického množství kyseliny, načež se vzniklý 6-methoxyderivát uvede do reakce s ethylesterchloridem kyseliny (S)-2-benzyloxy- -2-methylmalonové a nestálý meziprodukt se katalytickou debenzylací a basickou hydrolysou převede na produkt. Připravená sloučenina je syntetickým prekursorem farmaceuticky využitelných látek.The solution concerns (2R,5S,10aS,10bS)- -5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-carboxy- -8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a,10b- -octahydro-8H-oxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/- pyrazine and the method of its production, characterized by that (3S,8aS)-3-benzyl-6-hydroxy-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,-7,8,8a-octahydropyrrolo/1,2-a/pyrazine and methanol are introduced into the reaction in the presence of a catalytic amount of acid, after which the resulting 6-methoxy derivative is reacted with ethyl ester chloride of (S)-2-benzyloxy-2-methylmalonic acid and volatile intermediate with catalytic by debenzylation and basic hydrolysis it converts to the product. The prepared compound is a synthetic precursor of pharmaceutical substances.
Description
Vynález se týká (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-karboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a, 10b-oktahydro-8H-oxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazinu vzorce I a způsobu jeho výroby.The invention relates to (2R, 5S, 10aS, 10bS) -5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-carboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10 10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine of formula I and a process for its preparation.
Ve vzorci I znamená vlnovkou vyznačená vazba, že absolutní konfigurace na tomto uhlíku může být budto R, nebo S.In formula I, a wavy line indicates that the absolute configuration on this carbon may be either R or S.
Je známo (Maurer G., Frick W. : Eur. J. Clin. Pharmacol. 26, 463 (1984)), že sloučenina vzorce I je peptidickým framentem hlavního metabolitu dihydroergotaminu u savců. Tento metabolit vykazuje vysokou biologickou aktivitu, jeho koncentrace v plazmě je několikanásobně vyšší než u matečné sloučeniny a je pravděpodobně hlavním nositelem účinku dihydroergotaminu, který je široce užíván v humánní medioině. Sloučenina vzorce I tak představuje meziprodukt pro přípravu biologicky vysoce aktivní a v humánní medicíně využitelné látky.It is known (Maurer G., Frick W.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 26, 463 (1984)) that the compound of formula I is the peptide fraction of the main metabolite dihydroergotamine in mammals. This metabolite shows high biological activity, its plasma concentration is several times higher than that of the parent compound, and is probably the main carrier of the effect of dihydroergotamine, which is widely used in the human medioin. Thus, the compound of formula (I) is an intermediate for the preparation of a biologically highly active and useful substance in human medicine.
Podle vynálezu se (2R,5S,lOaS,lObS)-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-karboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a,10b-oktahydro-8H-oxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazin vyrobí tím způsobem, že se v prvním stupni uvede do reakce o sobě známý (Beneš J., Černý A., AO 250 575) (3S,8aS)-3-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo/l,2-a/pyrazin a methanol za přítomnosti katalytického množství kyseliny, načež se vzniklý (3S,8aS)-3-benzyl-6-methoxy-l, 4-dioxo-l, 2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo/l, 2-a/pyrazin uvede do reakce s osobě známým (Stadler P. A., Frey A. J., Hofman A.i Helv.Chim. Acta 4^ 2 300 (1963)) ethylesterchloridem kyseliny (S)-2-benzyloxy-2-methylmalonové za přítomnosti base, s výhodou diisopropylethylaminu, v prostředí inertního rozpouštědla, s výhodou v dioxanu, popř. za přítomnosti acylačního katalyzátoru, s výhodou 4-dimethylaminopyridinu, při teplotě od -20 °C, popř. od teploty táni reakční směsi, do teploty varu reakční směsi, načež se vzniklý nestálý meziprodukt uvede do reakce s debenzylačním činidlem, s výhodou s vodíkem za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, s výhodou paladia na aktivním uhlí, při teplotě v intervalu od 0 °C do teploty varu reakční směsi a takto vzniklý (2R,5S,lOaS,lObS)-5-benzyl-3,6-dioxo-2-ethoxykarbonyl-10b-hydroxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a,10b-oktahydro-8H-oxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazin se v dalším stupni uvede do reakce s hydroxidem alkalického kovu, s výhodou s hydroxidem sodným nebo draselným v roztoku methanolu nebo ethanolu, popř. za přídavku vody při teplotě v intervalu od -20 °C do 50 °C.According to the invention, (2R, 5S, 10aS, 10bS) -5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-carboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10 The 10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine is prepared by reacting in a first step the well-known reaction (Beneš J., Černý A., AO 250 575) (3S, 8aS) -3-Benzyl-6-hydroxy-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine and methanol in the presence of a catalytic amount of acid, followed by (3S, 8aS) -3-benzyl-6-methoxy-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo / 1, 2-a / pyrazine is reacted with a person known (Stadler PA, Frey AJ, Hofman Ai Helv.Chim. Acta 4 2300 (1963)) with (S) -2-benzyloxy-2-methylmalonic acid ethyl ester in the presence of a base, preferably diisopropylethylamine, in an inert solvent, preferably in dioxane, optionally in a solvent. in the presence of an acylation catalyst, preferably 4-dimethylaminopyridine, at a temperature of from -20 ° C, respectively. from the melting point of the reaction mixture to the boiling point of the reaction mixture, whereupon the resulting volatile intermediate is reacted with a debenzylating agent, preferably hydrogen, in the presence of a hydrogenation catalyst, preferably palladium on charcoal, at a temperature ranging from 0 ° C to temperature boiling the reaction mixture and the thus formed (2R, 5S, 10aS, 10bS) -5-benzyl-3,6-dioxo-2-ethoxycarbonyl-10b-hydroxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6, The 9,10,10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine is next reacted with an alkali metal hydroxide, preferably sodium or potassium hydroxide in solution. methanol or ethanol; with the addition of water at a temperature ranging from -20 ° C to 50 ° C.
Jako katalyzující kyseliny lze v prvém kroku užít anorganickou kyselinu, jako např. chlorovodík nebo kyselinu sírovou, popř. organickou kyselinu, jako např. kyselinu methansulfonovou nebo trifluoroctovou.In the first step, an inorganic acid such as hydrogen chloride or sulfuric acid or sulfuric acid can be used as the catalyzing acid. an organic acid such as methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
Jako base lze v druhém kroku užít trialkylaminy, jako např. triethylamin, N-ethylpiperidin nebo diisopropylethylamin, popř. heterocyklické sloučeniny jako např. pyridin, chinolin nebo lutidin, popř. anorganické soli, jako např. uhličitany alkalických kovů a zemin.The bases used in the second step may be trialkylamines such as triethylamine, N-ethylpiperidine or diisopropylethylamine, respectively. heterocyclic compounds such as pyridine, quinoline or lutidine; inorganic salts such as alkali metal and earth carbonates.
Jako inertní rozpouštědla lze užít uhlovodíky, např. benzen nebo toluen, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan, chloroform, popř. 1,2-dichlormethan, ethery, např. tetrahydrofuran nebo dioxan, dipolární aprotická rozpouštědla, např. acetonitril a jejich směsi.As inert solvents, hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and the like can be used. 1,2-dichloromethane, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dipolar aprotic solvents such as acetonitrile and mixtures thereof.
Jako acylační katalyzátor lze užít 4-dimethylaminopyridin a jeho další deriváty, běžně užívané pro tento typ reakce v organické chemii.As the acylation catalyst, 4-dimethylaminopyridine and other derivatives commonly used for this type of reaction in organic chemistry may be used.
Jako debenzylačni činidlo lze v druhém kroku použit reagencie běžné pro tento typ odstranění chránící benzylskupiny, jako např. vodík za přítomnosti kovových katalyzátorů volených ze třídy přechodových kovů a jejich sloučenin, nebo tzv. přenosovou hydrogenaci, kde jako zdroj vodíku vystupují vhodné donory, jako např. cyklohexen nebo mravenčan amonný za přítomnosti obvyklých hydrogenačních katalyzátorů, s výhodou paladia na uhlí.As a debenzylating agent, reagents customary for this type of benzyl-protecting group, such as hydrogen in the presence of metal catalysts selected from the transition metal class and their compounds, or so-called transfer hydrogenation, where suitable donors such as cyclohexene or ammonium formate in the presence of conventional hydrogenation catalysts, preferably palladium on carbon.
Alkalickou hydrolýzu lze provést hydroxidy alkalických kovů nebo zemin v roztocích nižších alkoholů nebo vody, popř. v jejich směsích, nebo ve směsích vody a ve vodě rozpustných organických rozpouštědel, které jsou stále vůči alkalické hydrolýze, např. tetrahydrofuranu, dioxanu a 1,2-dimethoxyethanu.Alkaline hydrolysis can be carried out with alkali metal or earth hydroxides in solutions of lower alcohols or water, respectively. in their mixtures, or in mixtures of water and water-soluble organic solvents which are still resistant to alkaline hydrolysis, e.g. tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane.
Způsob výroby sloučeniny vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem nevymezují.The following examples illustrate the preparation of the compound of formula (I), but do not limit the scope of the invention in any way.
Přikladl (3S,8aS)-3-benzyl-6-methoxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo/1,2-a/pyrazinExample 1 (3S, 8aS) -3-Benzyl-6-methoxy-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine
Roztok 2,6 g (10 mmol) (3S,8aS)-3-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo/1,2-a/pyrazinu ve 20 ml methanolu se míchá s několika kapkami koncentrované kyseliny sírové při teplotě místnosti po dobu 15 min, reakčni směs se odpaří za vakua vodní vývěvy na malý objem a odparek se roztřepe mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se za vakua vodní vývěvy. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu za užití 2% pethanolu v dichlormethanu, obsahujícím 0,1 % triethylaminu. Chromatograficky homogenní frakce se spojí, odpaří se za vakua vodní vývěvy a poté za vakua přibližně 1 Pa se suší do konstantní hmotnosti.A solution of 2.6 g (10 mmol) of (3S, 8aS) -3-benzyl-6-hydroxy-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo / 1,2 The pyrazine in 20 ml of methanol is stirred with a few drops of concentrated sulfuric acid at room temperature for 15 min, the reaction mixture is evaporated to a small volume in a water pump vacuum and the residue is partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate solution and dichloromethane. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated in a water pump vacuum. The residue is chromatographed on a silica gel column using 2% pethanol in dichloromethane containing 0.1% triethylamine. The chromatographically homogeneous fractions are combined, evaporated under a water pump vacuum and then dried to constant weight under a vacuum of about 1 Pa.
Získá se tak v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje o /oC/D - -146,6° (c = 0,4; chloroform).There was thus obtained the title compound as a colorless oil .alpha . At -146.6 DEG (c = 0.4; chloroform).
Příklad 2 (2R,5S,lOaS,lObS)-5-benzyl-3,6-dioxo-2-ethoxykarbonyl-10b-hydroxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a,10b-oktahydro-8H-oxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazinExample 2 (2R, 5S, 10aS, 10bS) -5-Benzyl-3,6-dioxo-2-ethoxycarbonyl-10b-hydroxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10, 10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine
K roztoku 2,74 g (10 mmol) (3S,8aS)-3-benzyl-6-methoxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo/1,2-a/pyrazinu, 2,59 g (20 mmol) diisopropylethylaminu a 122 mg (1 mmol)To a solution of 2.74 g (10 mmol) of (3S, 8aS) -3-benzyl-6-methoxy-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo / 1, 2-a / pyrazine, 2.59 g (20 mmol) of diisopropylethylamine and 122 mg (1 mmol)
4-dimethylaminopyridinu ve 20 ml dioxanu se přikape roztok 4,06 g (15 mmol) ethylesterchlorldu kyseliny (S)-2-benzyloxy-2-methylmalonové v 5 ml dioxanu a reakčni směs se za míchání zahřívá v argonové atmosféře na 80 °C po dobu 4 h. Těkavé látky se poté odpaří za vakua vodní vývěvy při teplotě 45 °C a odparek se roztřepe mezi 1 M kyselinu fosforečnou a dichlormethan, organická vrstva se roztřepe s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu při teplotě 40 °C.Of 4-dimethylaminopyridine in 20 ml of dioxane is added dropwise a solution of 4.06 g (15 mmol) of (S) -2-benzyloxy-2-methylmalonic acid ethyl ester in 5 ml of dioxane and the reaction mixture is heated under stirring to 80 ° C under argon. The volatiles were then evaporated in a water pump vacuum at 45 ° C and the residue was partitioned between 1M phosphoric acid and dichloromethane, the organic layer was shaken with saturated aqueous sodium chloride solution and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sulfate. sodium hydroxide and evaporated in vacuo at 40 ° C.
Odparek se rozpustí ve 40 ml ledové kyseliny octové, přidá se 15 ml vody a vzniklý roztok se přidá do předhydrogenované směsi 2 g 5% paladia na aktivním uhlí, 30 ml kyseliny octové a 15 ml vody. Směs se hydrogenuje za intenzivního míchání při 45 °C v atmosféře vodíku za normálního tlaku. Z reakčni směsi se odebírají vzorky, které se analysují tenkovrstevnou chromatografii a po vymizení výchozí látky se hydrogenace přeruší,· aparatura se pečlivě vypláchne dusíkem a reakčni směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se zředí 200 ml dichlormethanu a vytřepe se exhaustivně vodou a poté vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, sušidlo se odfiltruje a filtrát se zahustí při vakuu vodní vývěvy a teplotě 35 °C. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za užití dichlormethanu se vzrůstajícím obsahem methanolu, chromatograficky homogenní frakce se spojí, odpaří se za vakua vodní vývěvy a odparek sě krystalizuje ze směsi· dichlormethan/ether/hexan. Získá se v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílých krystalů o t.t. 119 až 120 °C a /0C^° = +7° <c = °'2’ chloroform).The residue is dissolved in 40 ml of glacial acetic acid, 15 ml of water are added and the solution is added to a prehydrogenated mixture of 2 g of 5% palladium on charcoal, 30 ml of acetic acid and 15 ml of water. The mixture was hydrogenated with vigorous stirring at 45 ° C under an atmosphere of hydrogen at normal pressure. Samples are taken from the reaction mixture and analyzed by thin-layer chromatography and, after the disappearance of the starting material, the hydrogenation is discontinued, the apparatus is purged thoroughly with nitrogen and the reaction mixture is filtered through a pad of diatomaceous earth. The filtrate is diluted with 200 ml of dichloromethane and extracted with water and then with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated under a water pump vacuum at 35 ° C. The residue is chromatographed on a silica gel column using dichloromethane with increasing methanol content, the chromatographically homogeneous fractions are combined, evaporated under a water pump vacuum and the residue is crystallized from dichloromethane / ether / hexane. To afford the title compound as white crystals, mp 119-120 ° C and / 0C ^ ° = 7 ° <° C = '2', chloroform).
Příklad 3 (2R,5S,lOaS,lObS)-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-karboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a,· 10b-oktahydro-8H-oxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazinExample 3 (2R, 5S, 10aS, 10bS) -5-Benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-carboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10 10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine
K roztoku 416 mg (1 mmol) (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-3,6-dioxo-2-ethoxykarbonyl-10b-hydroxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a,10b-oktahydro-8H-oxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-o/pyrazinu v 5 ml methanolu se za chlazení a míchání přidá 2 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 min. a poté se methanol odpaří za vakua vodní vývěvy a teplotě 25 °C. Zbývající vodná směs se ochladí na 0 °C, přidá se drcený led a 20 ml dichlormethanu a za dobrého míchání se přikape 1 M vodný roztok kyseliny fosforečné (4 ml). Organická vrstva se oddělí, vodná se opakovaně vytřepává dichlormethanem, organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a vysuší se síranem sodným. Sušidlo se odstraní odfiltrováním a filtrát se zahustí za vakua vodní vývěvy a poté dosuší za vakua přibližně 10 Pa při teplotě 25 °C. Získá se tak v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílého pěnovitého amorfního odparku o /0^/^® = +14,2° (c = 0,2; chloroform).To a solution of (2R, 5S, 10aS, 10bS) -5-benzyl-3,6-dioxo-2-ethoxycarbonyl-10b-hydroxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5 mg (1 mmol), 6,9,10,10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-o] pyrazine in 5 ml of methanol is added with cooling and stirring to 2 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution, the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. and then the methanol is evaporated under a water pump vacuum at 25 ° C. The remaining aqueous mixture was cooled to 0 ° C, crushed ice and 20 mL of dichloromethane were added and 1 M aqueous phosphoric acid solution (4 mL) was added dropwise with good stirring. The organic layer was separated, the aqueous was repeatedly shaken with dichloromethane, the organic layers were combined, washed with water and dried over sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under a water pump vacuum and then dried at about 10 Pa at 25 ° C under vacuum. There was thus obtained the title compound as a white foamy amorphous residue, [.alpha.] D @ 20 = + 14.2 DEG (c = 0.2; chloroform).
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8610030A CS258579B1 (en) | 1986-12-28 | 1986-12-28 | (2R, SS, 10aS, 10bS) -5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-carboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine and process for its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8610030A CS258579B1 (en) | 1986-12-28 | 1986-12-28 | (2R, SS, 10aS, 10bS) -5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-carboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine and process for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS1003086A1 CS1003086A1 (en) | 1987-12-17 |
| CS258579B1 true CS258579B1 (en) | 1988-08-16 |
Family
ID=5447656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8610030A CS258579B1 (en) | 1986-12-28 | 1986-12-28 | (2R, SS, 10aS, 10bS) -5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-carboxy-8-methoxy-2-methyl-2,3,5,6,9,10,10a, 10b-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine and process for its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS258579B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108467398A (en) * | 2018-05-29 | 2018-08-31 | 中国科学院烟台海岸带研究所 | A kind of diketopiperazine compound and its preparation and application |
-
1986
- 1986-12-28 CS CS8610030A patent/CS258579B1/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108467398A (en) * | 2018-05-29 | 2018-08-31 | 中国科学院烟台海岸带研究所 | A kind of diketopiperazine compound and its preparation and application |
| CN108467398B (en) * | 2018-05-29 | 2020-06-23 | 中国科学院烟台海岸带研究所 | A kind of diketopiperazine compound and its preparation and application |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS1003086A1 (en) | 1987-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU776557A3 (en) | Method of preparing optically active anthracyclinones | |
| EP0109047A1 (en) | Total synthesis of antitumor antibiotics | |
| EP1280771B1 (en) | Novel prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indoles, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indoles and 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo(e)indoles as well as of 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]quinoline derivatives for use in selective cancer therapy | |
| EP0340064B1 (en) | Benzodiazepines, process and intermediates for their preparation and their use in therapy | |
| Tietze et al. | A novel approach in drug discovery: synthesis of estrone–talaromycin natural product hybrids | |
| US4977144A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as cardiovascular agents | |
| MC1969A1 (en) | METHODS FOR PREPARING ANTI-TUMOR COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING THE SAME, USE THEREOF IN MEDICINE AND PHARMACY, AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THEIR PREPARATION | |
| US3652569A (en) | Ergonine ergoptine and the 1-methyl and 9 10-dihydro derivatives thereof | |
| SU910118A3 (en) | Process for producing n -glucofuranozid-6-yl-n -nitrosocarbamide | |
| EP1042326B1 (en) | Novel acronycine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions | |
| Tadano et al. | Synthesis of (-)-8a-epi-swainsonine,(1S, 2R, 8R, 8aS)-octahydro-1, 2, 8-indolizinetriol. | |
| JPS63303991A (en) | Nitrogen-containing derivative of epipodophyllotoxin glucoside | |
| CN112441982A (en) | Midazolam hydrochloride syrup impurity A and impurity B and application thereof | |
| Maekawa et al. | meta-Substituent effects on the photocyclization of aryl-substituted N-acyl-α-dehydroalanine derivatives | |
| Rao et al. | A new route to annelated dihydrofurofurans. Synthesis of 6, 8-dideoxyversicolorin A | |
| KR820000419B1 (en) | Process for preparing new nitroso-urea derivatives | |
| KR20000010893A (en) | Camptothcin backbone compound separated from mappia foetida and its use as therapeutic agent and drug substrate | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| US4474967A (en) | 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione | |
| Jung et al. | Synthesis of fully functionalized intermediates for the bottom half of the 4-acyloxymethyl milbemycin antibiotics (1) | |
| Kalaus et al. | Synthesis of Vinca alkaloids and related compounds. 37. Some new reactions of (.+-.)-C-norquebrachamine and its derivatives | |
| Marquez et al. | 1, 3-Diazepinones. 1. Synthesis of 5-hydroxyperhydro-1, 3-diazepin-2-one | |
| US6458792B1 (en) | Compounds | |
| US4895854A (en) | Antitumor alkaloids | |
| CA2220995C (en) | New derivatives of substituted 7,12-dioxa-benzo¬a|anthracenes, their preparation process and the pharmaceutical compositions they contain |