CS261105B1

CS261105B1 - Transdermal therapeutic system

Info

Publication number: CS261105B1
Application number: CS868483A
Authority: CS
Inventors: Pavel Dolezal; Jiri Klimes; Jaroslav Sochor; Jaroslav Koerner
Original assignee: Pavel Dolezal; Jiri Klimes; Jaroslav Sochor; Jaroslav Koerner
Priority date: 1986-11-21
Filing date: 1986-11-21
Publication date: 1989-01-12
Also published as: CS848386A1

Abstract

Řešení se týká léčivého přípravku tvořeného ochrannou nosnou fólií, jednovrstevným polymerním rezervoárem obsahujícím léčivé látky, propustnou adhezívní membránou, která reguluje, v přímé návaznosti na rezervoár, uvolňování léčivé látky a zároveň zajišťuje potřebnou adhezi léčivého přípravku ke kůži v· místě aplikace, a odnímatelnou krycí podložkou. Propustná adhezívní membrána sestává z termoplastického elastomeru na bázi kopolymerů SBS a/nebo SIS, dermálně nedráždivé lepivé pryskyřice a hydrofobní kapaliny olejovité konzistence. Polymerní rezervoár sestává z termoplastického elastomeru nebo kaučuku butadienového, izoprenového či silikonového typu s obsahem léčivých látek. Léčivý přípravek slouží k řízené systémové aplikaci léčivých látek transdermální cestou, například k aplikaci trinitrátu glycerolu za účelem prevence záchvatů angíny pectoris.The solution relates to a medicinal product consisting of a protective carrier film, a single-layer polymer reservoir containing medicinal substances, a permeable adhesive membrane that regulates, in direct connection with the reservoir, the release of the medicinal substance and at the same time ensures the necessary adhesion of the medicinal product to the skin at the application site, and a removable cover pad. The permeable adhesive membrane consists of a thermoplastic elastomer based on SBS and/or SIS copolymers, a dermally non-irritating adhesive resin and a hydrophobic liquid of oily consistency. The polymer reservoir consists of a thermoplastic elastomer or butadiene, isoprene or silicone rubber containing medicinal substances. The medicinal product is used for controlled systemic application of medicinal substances by the transdermal route, for example, for the application of glycerol trinitrate for the purpose of preventing angina pectoris attacks.

Description

Vynález se týká transdermálních terapeutických systémů (TTS) tvořených ochrannou nosnou fólií, která je v podstatě pro léčivé látky nepropustná, polymerním rezervoárem obsahujícím léčivé látky, případně akcelerátory transdermální absorpce, adhezívní membránou, která je pro léčivé látky či akcelerátory transdermální absorpce propustná, eventuálně je sama obsahuje a svými vlastnostmi umožňuje jednak, v návaznosti k vlastnostem rezervoáru, uvolňovat předem definovaným způsobem léčivé látky a zprostředkovat řízené podání léčivých látek přes kůži do systémového oběhu, jednak, po odstranění krycí podložky, žajišťuje adekvátní adhezi léčivého přípravku ke kůži v místě aplikace.The invention relates to transdermal therapeutic systems (TTS) consisting of a protective carrier film that is essentially impermeable to medicinal substances, a polymer reservoir containing medicinal substances or transdermal absorption accelerators, an adhesive membrane that is permeable to medicinal substances or transdermal absorption accelerators, or contains them itself and whose properties allow, on the one hand, in connection with the properties of the reservoir, to release medicinal substances in a predefined manner and to mediate controlled administration of medicinal substances through the skin into the systemic circulation, and, on the other hand, after removal of the cover pad, ensures adequate adhesion of the medicinal product to the skin at the site of application.

Myšlenka transdermálního podání léčivých látek pro systémovou terapii není nová. Její realizace pomocí externích přípravků typu mastí se ukázala být nevhodná, neboť neumožňuje přesněji definované dávkování léčivé látky, a to především pro nemožnost zajistit standardní aplikaci masti pokud jde o velikost exponované plochy kůže, tloušťku vrstvy nanášené masti a dále proto, že množství absorbované léčivé látky je zásadně ovlivňováno permeabilitními vlastnostmi kůže v místě aplikace, které jsou velmi variabilní a kolísají jak interindividuálně, tak intraindividuálně. TTS tyto problémy řeší a aplikace látek jejich prostřednictvím má oproti jiným aplikačním způsobům řadu výhod.The idea of transdermal administration of drugs for systemic therapy is not new. Its implementation using external preparations such as ointments has proven to be unsuitable, as it does not allow for a more precisely defined dosage of the drug substance, mainly due to the impossibility of ensuring a standard application of the ointment in terms of the size of the exposed skin area, the thickness of the applied ointment layer, and also because the amount of absorbed drug substance is fundamentally influenced by the permeability properties of the skin at the application site, which are very variable and fluctuate both interindividually and intraindividually. TTS solves these problems and the application of substances through them has a number of advantages compared to other application methods.

TTS zabezpečují dlouhodobé, minimálně celodenní, kontinuální podávání léčivé látky a umožňují tak prodloužit trvání jejího terapeutického účinku, což je významné zejména u látek s krátkým biologickým poločasem. Dlouhodobé zajištění účinku léčivé látky je navíc spojeno s redukcí potřebné frekvence aplikací a zvyšuje se tak pohodlí léčby (compliance). Zajištěním předem určené, ustálené koncentrační hladiny léčivé látky v systémové cirkulaci je omezen vznik nežádoucích vedlejších účinků, což je důležité především u látek s malou terapeutickou šířkou. Tím, že TTS umožňují prvotní obejití jater léčivou látkou, omezuje se její inaktivace při prvním průchodu játry (first pass effect), která je spojena zejména s podáním látky per os. Podání léčivých látek pomocí TTS je bezbolestné a může být kdykoli bez obtíží okamžitě přerušeno. Umožňuje navíc snadnou kontrolu toho, byla-li aplikace provedena.TTS ensure long-term, at least all-day, continuous administration of the drug substance and thus allow to extend the duration of its therapeutic effect, which is particularly important for substances with a short biological half-life. Long-term provision of the effect of the drug substance is also associated with a reduction in the required frequency of applications, thus increasing the comfort of treatment (compliance). By ensuring a predetermined, stable concentration level of the drug substance in the systemic circulation, the occurrence of undesirable side effects is limited, which is especially important for substances with a small therapeutic width. Since TTS allow the initial bypass of the liver by the drug substance, its inactivation during the first passage through the liver (first pass effect), which is mainly associated with the administration of the substance per os, is limited. The administration of drug substances using TTS is painless and can be immediately interrupted at any time without any difficulties. In addition, it allows easy control of whether the application has been carried out.

Vzhledem ke zmíněným výhodám byla aplikace prostřednictvím TTS věnována v posledních přibližně dvaceti létech značná výzkumná pozornost. Do současnosti, kromě množství teoretických poznatků, bylo- publikováno také několik desítek patentů, jejichž předmětem jsou rozličné TTS pro širokou škálu léčivých látek. K hromadně vyráběným, terapeuticky i komerčně úspěšným, patří TTS s obsahem skopolaminu používané k prevenci kinetóz a zejména různé typy přípravků s obsahem trinitrátu glycerolu, určené ke snížení incidence záchvatů angíny pectoris, přičemž právě tyto přípravky jsou nejvíce prostudovány a jsou realizovány TTS různých typů.Due to the aforementioned advantages, the application via TTS has received considerable research attention in the last twenty years or so. To date, in addition to a large amount of theoretical knowledge, several dozen patents have been published, the subject of which are various TTS for a wide range of medicinal substances. Among the mass-produced, therapeutically and commercially successful ones are TTS containing scopolamine used to prevent motion sickness and, in particular, various types of preparations containing glycerol trinitrate, intended to reduce the incidence of angina attacks, and it is these preparations that are the most studied and TTS of various types are being implemented.

V podstatě jde o čtyři typy TTS: membránové (systém A), multilamelární (systém B), matricové (systém C) a mikrokompartmentové (systém D). Principiálním nedostatkem systémů A, C a D je skutečnost, že podání léčivé látky, konkrétně trinitrátu glycerolu, není při jejich použití řízeno pouze vlastním TTS, ale významně také kůží v místě aplikace (Chien, Y. W. aj., J. Pharm. Sci,, 72, 1983, 968 — 970; Keshary, P. R., Chien, Y. W., Drug Dev. Ind. Pharm., 10, 1984, 883 až 913, 1663 — 1699). U systémů C a D není navíc zajištěna liberace léčivé látky žádoucí kinetikou nultého řádu, ale k uvolňování dochází podle kinetiky prvního· řádu, což rovněž není z terapeutického hlediska optimální. Teoreticky vhodné kinetické parametry liberace splňuje při tomto srovnání v současné době nejlépe systém B (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23 až 29). Společnou nevýhodou uvedených TTS je složitost a náročnost jejich výroby.There are essentially four types of TTS: membrane (system A), multilamellar (system B), matrix (system C) and microcompartment (system D). The fundamental shortcoming of systems A, C and D is that the administration of the active substance, specifically glycerol trinitrate, is not only controlled by the TTS itself, but also significantly by the skin at the application site (Chien, Y. W. et al., J. Pharm. Sci,, 72, 1983, 968 — 970; Keshary, P. R., Chien, Y. W., Drug Dev. Ind. Pharm., 10, 1984, 883 to 913, 1663 — 1699). In addition, systems C and D do not ensure the release of the active substance by the desired zero-order kinetics, but release occurs according to first-order kinetics, which is also not optimal from a therapeutic point of view. In this comparison, the theoretically suitable kinetic parameters of release are currently best met by system B (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23 to 29). A common disadvantage of the mentioned TTS is the complexity and difficulty of their production.

Výše uvedené nedostatky odstraňuje TTS tvořený ochrannou nosnou fólií, polymerním rezervoárem obsahujícím léčivou látku a/nebo léčivé látky samostatně a/nebo v trituraci s pomocnou látkou, obsahujícím případně akcelerátory transdermální absorpce a/nebo látky stabilizující, propustnou adhezivní membránou obsahující případně léčivou látku a/nebo akcelerátory transdermální absorpce a/nebo látky stabilizující, a odnímatelnou krycí podložkou, vytvářející jediný celek, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že propustná adhezivní membrána o tloušťce 0,005 až 2,0 mm sestává ze 100 hmot. dílů termoplastického elastomeru typu blokového kopolymerů polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až 45 % vinylaromátu, a to samostatně a/nebo ve směsi až do vzájemného poměru 1:1 a/nebo ve směsi až do 75 % s kaučukem butadie,nového a/nebo izoprenového typu, 4 až 240 hmotnostních dílů lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmot. dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence, a že polymerní rezervoár o tloušťce 0,015 až 3,0 mm sestává ze 100 hmot. dílů termoplastického elastomeru typu blokového kopolymerů polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až do 45 % vlnylaromátu, a to samostatně a/nebo ve směsi až do vzájemného poměru 1:1 a/nebo kaučuku butadienového a/nebo izoprenového a/nebo silikonovéhop typu, 4 až 240 hmot. dílů lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmot. dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence a 0,015 až 250 hmot. dílů léčivých látek.The above-mentioned shortcomings are eliminated by a TTS consisting of a protective carrier film, a polymer reservoir containing the active substance and/or active substances separately and/or in trituration with an excipient, optionally containing transdermal absorption accelerators and/or stabilizing substances, a permeable adhesive membrane optionally containing the active substance and/or transdermal absorption accelerators and/or stabilizing substances, and a removable cover pad, forming a single unit, according to the invention, the essence of which lies in the fact that the permeable adhesive membrane with a thickness of 0.005 to 2.0 mm consists of 100 wt. parts of a thermoplastic elastomer of the block copolymer type polystyrene-polybutadiene-polystyrene or polystyrene-polyisoprene-polystyrene with a content of up to 45% vinyl aromatic, separately and/or in a mixture of up to a ratio of 1:1 and/or in a mixture of up to 75% with butadiene and/or isoprene type rubber, 4 to 240 parts by weight of an adhesive resin, 2 to 100 parts by weight of a hydrophobic liquid of oily consistency, and that the polymer reservoir with a thickness of 0.015 to 3.0 mm consists of 100 parts by weight. parts of a thermoplastic elastomer of the block copolymer type polystyrene-polybutadiene-polystyrene or polystyrene-polyisoprene-polystyrene containing up to 45% of a olefin, separately and/or in a mixture up to a ratio of 1:1 and/or butadiene and/or isoprene and/or silicone rubber, 4 to 240 parts by weight of an adhesive resin, 2 to 100 parts by weight of a hydrophobic liquid of oily consistency and 0.015 to 250 parts by weight of medicinal substances.

Další výhoda TTS podle vynálezu spočívá v tom, že léčivé látky je možné v polymerním rezervoáru dispergovat ve formě triturace s sAnother advantage of the TTS according to the invention is that the medicinal substances can be dispersed in the polymer reservoir in the form of a trituration with

terapeuticky indiferentní pomocnou látkou v. poměru 1: 0,5 až 1 : 50. Dále je rovněž možné použít v propustné adhezívní membráně •a/nebo v polymerním rezervoáru přídavek 0,1 až 150 hmot. dílů urychlovače transdermální absorpce a/nebo přídavek 0,01 až 10 hmot. dílů stabilizačních látek, například antioxidačních.a therapeutically indifferent excipient in a ratio of 1:0.5 to 1:50. Furthermore, it is also possible to use in the permeable adhesive membrane and/or in the polymer reservoir an addition of 0.1 to 150 parts by weight of a transdermal absorption accelerator and/or an addition of 0.01 to 10 parts by weight of stabilizing substances, for example antioxidants.

Ochranná nosná fólie může být tvořena flexibilní polymerní fólií, například z polyvinylchloridu, polypropylenu, polyethylenu, polyamidu a dalších vhodných polymerů, ale také fólií kovovou, například aluminiovou, a to buď samostatnou nebo· laminovanou s vhodným polymerním materiálem. Musí být mechanicky pevná, aby tvořila kostru TTS a musí zabraňovat nežádoucímu transportu léčivých látek z přípravku. Dále má umožňovat fixaci následující rezervoárové vrstvy.The protective carrier film may be formed of a flexible polymer film, for example of polyvinyl chloride, polypropylene, polyethylene, polyamide and other suitable polymers, but also of a metal film, for example aluminum, either separate or laminated with a suitable polymer material. It must be mechanically strong to form the skeleton of the TTS and must prevent unwanted transport of active substances from the preparation. Furthermore, it should enable fixation of the subsequent reservoir layer.

Střední část systému je představována polymerním zásobníkem, ve kterém jsou dispergovány léčivé látky, případně akcelerátory transdermální absorpce a jiné pomocné látky. Hlavní vlastností tohoto rezervoáru je schopnost zajistit optimální transport láčivé látky k propustné adhezívní membráně. Polymerní rezervoár může být tvořen termoplastickým elastomerem typu trojblokového kopolymerů v uspořádání polystyren-polybutadien-polystyren, (SBS), nebo v uspořádání polystyren-polyizopren-polystyren, (SIS) nebo také kaučukem butadienového, izoprenového či silikonového typu i jinými polymery.The central part of the system is represented by a polymer reservoir in which the active substances, possibly transdermal absorption accelerators and other excipients are dispersed. The main feature of this reservoir is the ability to ensure optimal transport of the active substance to the permeable adhesive membrane. The polymer reservoir can be made of a thermoplastic elastomer of the type of triblock copolymers in the polystyrene-polybutadiene-polystyrene (SBS) configuration, or in the polystyrene-polyisoprene-polystyrene (SIS) configuration, or also of butadiene, isoprene or silicone rubber and other polymers.

Nejdůležitější z TTS podle vynálezu je propustná membrána, která musí zaručit, v komplexu s rezervoárem, vhodnou kinetiku řízeného transportu léčivé látky k pokožce a zároveň musí mít dostatečnou adhezi nejen k rezervoáru, ale i k pokožce, aby zabezpečila dobrou lepivost přípravku po celou dobu jeho aplikace, a to bez projevů dermální dráždivosti. K tomuto účelu se nejlépe osvědčila membrána založená na termoplastickém elastomeru charakteru trojblokového kopolymerů v uspořádání SBS s obsahem lepivé pryskyřice polyterpenického nebo uhlovodíkového charakteru a hydrofobní kapaliny olejovité konzistence jako změkčovadla. Volbou konkrétního složení a tloušťky této· membrány lze dosáhnout její optimální permeability a adhezívních vlastností.The most important of the TTS according to the invention is a permeable membrane, which must guarantee, in complex with the reservoir, suitable kinetics of controlled transport of the drug substance to the skin and at the same time must have sufficient adhesion not only to the reservoir, but also to the skin, to ensure good adhesion of the preparation throughout its application, without manifestations of dermal irritation. For this purpose, the membrane based on a thermoplastic elastomer of the nature of triblock copolymers in the SBS configuration with the content of a sticky resin of polyterpenic or hydrocarbon nature and a hydrophobic liquid of oily consistency as a plasticizer has proven to be the best. By choosing the specific composition and thickness of this membrane, its optimal permeability and adhesive properties can be achieved.

Propustná adehízvní membrána je od okamžiku výroby do doby aplikace TTS chráněna odnímatelnou krycí podložkou. Tato podložka může být tvořena papírem nebo fóliemi obdobnými těm, které jsou použitelné pro ochrannou nosnou vrstvu s tím, že plocha krycí podložky směřující k propustné membráně je opatřena antiadhezívním nátěrem, například silikonovým.The permeable adhesive membrane is protected from the time of manufacture until the time of application of the TTS by a removable cover pad. This pad can be made of paper or foils similar to those used for the protective carrier layer, with the surface of the cover pad facing the permeable membrane being provided with an anti-adhesive coating, for example silicone.

Liberační vlastnosti TTS podle vynálezu byly ověřovány pro různé léčivé látky. V případě obsahu trinitrátu glycerolu bylo ověřování prováděno v pokusech in vitro za experimentálních podmínek analogických těm, ze kterých byly prováděny obdobné liberační testy u výše uvedených známých typů TTS (systémy A, B, C a D). Ke stanovení množství uvolněného trinitrátu glycerolu za sink podmínek v 8 různých časových intervalech v rozpětí od 1 hodiny do 24 hodin bylo použito citlivé metody vysokoúčinné kapalinové kolonové chromatografie (HPLIC).The release properties of the TTS according to the invention were verified for various medicinal substances. In the case of the glycerol trinitrate content, the verification was carried out in in vitro experiments under experimental conditions analogous to those from which similar release tests were carried out for the above-mentioned known types of TTS (systems A, B, C and D). The sensitive method of high-performance liquid column chromatography (HPLIC) was used to determine the amount of glycerol trinitrate released under sink conditions in 8 different time intervals ranging from 1 hour to 24 hours.

Výsledky ukázaly, že TTS podle vynálezu zajišťuje, po počátečním asi dvouhodinovém časovém úseku, uvolňování léčivé látky kinetikou nultého řádu, a to po dobu nejméně 22 hodin. Rychlost uvolňování léčivé látky v dlouhodobé periodě ustálené liberace odpovídá v případě TTS s trinitrátem glycerolu asi polovině rozmezí hodnot 12 až 24 gg/cm²/h se směrodatnou odchylkou s = 1,1 gg/cnri/h. Z toho jednoznačně vyplývá, že TTS podle vynálezu je skutečně schopen zajistit definované podání léčivé látky přes kůži do· systémového oběhu s tím, že aplikovaná dávka léčivé látky je určena strukturou přípravku, nikoli variabilním charakterem a stavem kůže. Za takové situace, jak bylo prokázáno (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23 — 29), korelují výsledky získané in vitro velmi dobře s výsledky získanými v in vivo pokusech.The results showed that the TTS according to the invention ensures, after an initial period of about two hours, the release of the active substance with zero-order kinetics, for at least 22 hours. The release rate of the active substance in the long-term period of steady-state release corresponds in the case of TTS with glycerol trinitrate to about half of the range of values of 12 to 24 gg/cm ² /h with a standard deviation of s = 1.1 gg/cm 2 /h. This clearly shows that the TTS according to the invention is indeed able to ensure a defined administration of the active substance through the skin into the systemic circulation, with the applied dose of the active substance being determined by the structure of the preparation, and not by the variable nature and condition of the skin. In such a situation, as has been shown (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23 — 29), the results obtained in vitro correlate very well with the results obtained in in vivo experiments.

TTS podle vynálezu, při porovnání s dosud známými léčivými přípravky stejného určení, zahrnuje v· sobě současně několik výhod. Umožňuje řízenou systémovou aplikaci látek schopných transdermální absorpce, a to kinetikou nultého řádu. Celkové množství aplikované léčivé látky i kinetika jejího podání je předem určena strukturou TTS. Konkrétní hodnotu podané dávky je dále možné, s ohledem na terapeutický záměr, snadno vymezit určením plošných rozměrů TTS, neboť je možné, bez nežádoucího ovlivnění jeho funkčnosti, rozdělit ho případně na menší části, například stříháním. Ve srovnání se systémem B vykazuje, pro případ trinitrátu glycerolu, obdobně výhodné liberační vlastnosti, na rozdíl od něj však při použití pouze jednovrstevného polymerního rezervoáru, což je umožněno kvalitativně i kvantitativně odlišným složením rezervoárové části a propustné adhezívní membrány. Technická realizace TTS podle vynálezu je navíc výrobně velmi jednoduchá, a to jak v principu, tak s ohledem na potřebná výrobní zařízení, suroviny ap.The TTS according to the invention, when compared to previously known medicinal products of the same purpose, simultaneously includes several advantages. It enables controlled systemic application of substances capable of transdermal absorption, namely with zero-order kinetics. The total amount of the applied medicinal substance and the kinetics of its administration are predetermined by the structure of the TTS. The specific value of the administered dose can also be easily defined, with regard to the therapeutic intention, by determining the surface dimensions of the TTS, since it is possible, without undesirably affecting its functionality, to divide it into smaller parts, for example by cutting. Compared to system B, it exhibits similarly advantageous liberation properties in the case of glycerol trinitrate, but unlike it, when using only a single-layer polymer reservoir, which is made possible by the qualitatively and quantitatively different composition of the reservoir part and the permeable adhesive membrane. The technical implementation of the TTS according to the invention is also very simple in terms of production, both in principle and with regard to the necessary production equipment, raw materials, etc.

Vynález je dále objasněn na příkladech provedení, jimiž ovšem jeho rozsah není omezen ani· vyčerpán.The invention is further illustrated by examples, by which its scope is not limited or exhausted.

Příklad 1Example 1

Na ochrannou nosnou fólii z neměkčeného polyvinylchloridu s kotvicí úpravou je pomocí štěrbinového natíracího zařízení nanesena vrstva polymerního rezervoáru o tloušťce 0,040 mm z dobře zhomogenizova•né disperze o hmotnostním složeníA layer of polymer reservoir with a thickness of 0.040 mm is applied to a protective carrier film made of unplasticized polyvinyl chloride with an anchoring treatment using a slot coating device from a well-homogenized dispersion with a mass composition of

blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa . s) 100 100 terpenická pyrskyřice terpenic pyroxylin 135 135 tekutý parafin liquid paraffin 27 27 8% triturace trinitrátu 8% trituration of trinitrate glycerolu s laktózou glycerol with lactose 520 520 benzin gasoline 1 470 1,470

Disperze natřená na ochranné nosné fólii je vedena sušicím zařízením, v němž se organické rozpouštědlo odstraní.The dispersion coated on the protective carrier film is passed through a drying device in which the organic solvent is removed.

Obdobným způsobem je na antiadhezívní plochu krycí papírové podložky nanesena propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,030 mm, a to z dobře zhomogenizované disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 23% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa.s) 100 terpenická pryskyřice 67 tekutý parafin 27 benzin 1470In a similar manner, a permeable adhesive membrane with a thickness of 0.030 mm is applied to the anti-adhesive surface of the covering paper backing, made from a well-homogenized dispersion with the mass composition of SBS block copolymer (viscosity of 23% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa.s) 100 terpene resin 67 liquid paraffin 27 gasoline 1470

Ochranná nosná fólie s polymerním rezervoárem i krycí podložka s propustnou adhezívní membránou jsou dále rozřezány na pásy vhodné šířky, které jsou na válcovém lisovacím zařízení spolu laminovány tak, že ochranná nosná fólie i krycí podložka zůstávají po vnějších stranách suchou laminací spojeného pásu. Z něho jsou na vysekávacím zařízení formovány jednotlivé TTS o potřebné ploše (cca 10 až 30 cm²). K adjustaci TTS je použit sáček ze svařitelné vrstvené aluminiové fólie.The protective carrier film with a polymer reservoir and the cover pad with a permeable adhesive membrane are further cut into strips of suitable width, which are laminated together on a cylindrical pressing device so that the protective carrier film and the cover pad remain on the outer sides by dry lamination of the connected strip. From this, individual TTS with the required area (approx. 10 to 30 cm ² ) are formed on a die-cutting device. A bag made of weldable laminated aluminum foil is used to adjust the TTS.

Příklad 2Example 2

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,070 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 140 olejan olejnatý 20A TTS is produced using a procedure similar to that in Example 1, the polymer reservoir of which is 0.070 mm thick and is coated with a dispersion with the mass composition of SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa.s) 100 terpene resin 140 oleate 20

9% triturace trinitrátu glycerolu s laktózou 600 gallan propylnatý 0,4 benzin 1470 blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 85 olejan olejnatý 15 benzin 14709% trituration of glycerol trinitrate with lactose 600 propyl gallate 0.4 gasoline 1470 SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa . s) 100 terpene resin 85 oleate 15 gasoline 1470

Příklad 3Example 3

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,080 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 135 tekutý parafin 13A TTS is manufactured using a procedure similar to that in Example 1, the polymer reservoir of which is 0.080 mm thick and is coated with a dispersion with the mass composition of SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa.s) 100 terpene resin 135 liquid paraffin 13

10% triturace trinitrátu glycerolu s laktózou 680 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,045 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 100 tekutý parafin 30 benzin 147010% trituration of glycerol trinitrate with lactose 680 petrol 1470 and a permeable adhesive membrane with a thickness of 0.045 mm is coated from a dispersion with a mass composition of SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa . s) 100 terpene resin 100 liquid paraffin 30 petrol 1470

Příklad 4Example 4

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,120 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25!% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 120 tekutý parafin 13 atropin 92 gallan propylnatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,020 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 ^qC činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 90 olejan olejnatý 25 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťceA TTS is manufactured using a procedure similar to that in Example 1, the polymer reservoir of which is 0.120 mm thick and is coated with a dispersion of the mass composition SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa.s) 100 terpene resin 120 liquid paraffin 13 atropine 92 propyl gallate 0.05 gasoline 1470 and a permeable adhesive membrane of 0.020 mm thick is coated with a dispersion of the mass composition SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ^° C is 4 Pa.s) 100 terpene resin 90 oleate 25 gasoline 1470 and a permeable adhesive membrane of thickness

0,055 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení0.055 mm is painted from a dispersion with a mass composition

Příklad 5Example 5

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,150 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . sj 100 terpenická pryskyřice 105 tekutý parafin 22 skopolamin 113 gallan propylnatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 60 tekutý parafin 15 benzin 1470A TTS is manufactured using a procedure similar to that in Example 1, the polymer reservoir of which is 0.150 mm thick is coated with a dispersion of the mass composition SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa . sj 100 terpene resin 105 liquid paraffin 22 scopolamine 113 propyl gallate 0.05 gasoline 1470 and a permeable adhesive membrane of 0.035 mm thick is coated with a dispersion of the mass composition SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa . s) 100 terpene resin 60 liquid paraffin 15 gasoline 1470

Příklad 6Example 6

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,200 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činíA TTS is manufactured using a procedure similar to that in Example 1, the polymer reservoir of which is 0.200 mm thick and is coated with a dispersion of SIS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is

1,6 Pa. s) 100 terpenická pryskyřice 185 tekutý parafin 80 skopolamin 125 benzin 1050 a propustná adhezívní membráno o Hous ce 0,018 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v, v toluenu při 25 °C činí1.6 Pa. s) 100 terpene resin 185 liquid paraffin 80 scopolamine 125 gasoline 1050 and a permeable adhesive membrane of 0.018 mm is coated from a dispersion of the mass composition of the SIS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in, in toluene at 25 °C is

Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 75 tekutý parafin 60 benzin 900Pa . s) 100 terpene resin 75 liquid paraffin 60 gasoline 900

Příklad 7Example 7

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,180 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 10 blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 ^CC činíA TTS is manufactured using a procedure similar to that in Example 1, the polymer reservoir of which is 0.180 mm thick and is coated with a dispersion with the mass composition of block copolymer SBS (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa.s) and block copolymer SIS (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ^° C is

1,6 Pa. s) 90 terpenická pryskyřice 170 tekutý parafin 75 atropin 60 gallan propylnatý 0,05 benzin 1200 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25 % disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . sj 65 blokový kopolymer SIS (viskozita 25 % disperze v toluenu při 25 °C činí1.6 Pa. s) 90 terpene resin 170 liquid paraffin 75 atropine 60 propyl gallate 0.05 gasoline 1200 and a permeable adhesive membrane with a thickness of 0.035 mm is painted from a dispersion with a mass composition of block copolymer SBS (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa. sj 65 block copolymer SIS (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is

1,6 Pa. s) 35 terpenická pryskyřice 115 tekutý parafin 35 olejan olejnatý 101.6 Pa. s) 35 terpene resin 115 liquid paraffin 35 oleate 10

Příklad 8Example 8

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,055 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SISA TTS is manufactured using a procedure similar to that in example 1, the polymer reservoir of which is 0.055 mm thick and is coated with a dispersion of the mass composition SIS block copolymer

(viskozita 23% disperze v toluenu při 25 °C činí 1,6 Pa. s) (viscosity of 23% dispersion in toluene at 25 °C is 1.6 Pa. s) 100 100 pryskyřice na bázi esterů kala tuny resin based on cala tun esters 135 135 tekutý partům liquid to the parties 13 13 10% iriturace trinltrátu glycerolu s iaktózou 10% irritation of glycerol trinitrate with iactose 710 710 benzin gasoline 1 050 1,050

a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,040 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení dokový kopolymer SBS (viskozita 2H% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 poly-l,4-cis-isopren (plasticita Moopoy činíand a permeable adhesive membrane with a thickness of 0.040 mm is coated from a dispersion with a mass composition of SBS dock copolymer (viscosity of 2H% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa . s) 100 poly-1,4-cis-isoprene (plasticity Moopoy is

ML 1 -i 4/100 °C) 5 terpenická pryskyřice 110 tekutý parafin 20 benzin 1470ML 1 -i 4/100 °C) 5 terpene resin 110 liquid paraffin 20 gasoline 1470

P ř i k Γ a d 9Example 9

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,080 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa.s) 85 poly-l,4-cis-butadien (plasticita Mooney činíA TTS is produced using a procedure similar to that in Example 1, the polymer reservoir of which is 0.080 mm thick and is coated with a dispersion of the mass composition of SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa.s) 85 poly-1,4-cis-butadiene (Mooney plasticity is

ML 1 + 4/100 °Cj 15 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 145 olejan olejnatý 30 atropin 95 gallan propylhatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,030 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 23 °C činíML 1 + 4/100 °Cj 15 resin based on rosin esters 145 oleate 30 atropine 95 propyl gallate 0.05 gasoline 1470 and a permeable adhesive membrane with a thickness of 0.030 mm is painted from a dispersion with a mass composition of SIS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 23 °C is

1,6 Pa. s) 100 poly-l,4-cis-butad.ien (plasticita Mooney činí1.6 Pa. s) 100 poly-1,4-cis-butadiene (Mooney plasticity is

ML 1 + 4/100 °C) 15 terpenická pryskyřice 125 tekutý parafin 25 benzin 1600ML 1 + 4/100 °C) 15 terpene resin 125 liquid paraffin 25 petrol 1600

Příklad 10Example 10

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,135 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení poly-l,4-€is-butadien (plasticita Mooney činíA TTS is manufactured using a procedure similar to that in Example 1, the polymer reservoir of which is 0.135 mm thick and is coated with a dispersion of poly-1,4-bis-butadiene (Mooney plasticity is

ML 1 + 4/100 °Cj 100 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 160 olejan olejnatý 30 skopolamin 105 gallan propylnatý 0,05 benzin 1550 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,055 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 23% dsiperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 70 tekutý parafin 28 benzin 1470ML 1 + 4/100 °Cj 100 resin based on rosin esters 160 oleate 30 scopolamine 105 propyl gallate 0.05 petrol 1550 and a permeable adhesive membrane with a thickness of 0.055 mm is painted from a dispersion with a mass composition of SBS block copolymer (viscosity of 23% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa.s) 100 terpene resin 70 liquid paraffin 28 petrol 1470

Příklad 11Example 11

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,070 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení poly-l,4-cis-izopren (plasticita Mooney činíA TTS is manufactured using a procedure similar to that in Example 1, the polymer reservoir of which is 0.070 mm thick and is coated with a dispersion with a mass composition of poly-1,4-cis-isoprene (Mooney plasticity is

ML1 + 4/100 °Cj 100 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 155 tekutý parafin 30 atropin 90 benzin 1550 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 ^qC činíML1 + 4/100 °Cj 100 resin based on rosin esters 155 liquid paraffin 30 atropine 90 gasoline 1550 and a permeable adhesive membrane with a thickness of 0.035 mm is coated from a dispersion with a mass composition of SIS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ^q C is

1,6 Pa. s) 100 terpenická pryskyřice 75 tekutý parafin 26 benzin 14701.6 Pa. s) 100 terpene resin 75 liquid paraffin 26 gasoline 1470

Příklad 12Example 12

Na ochrannou nosnou fólii z neměkčeného polyvinylchloridu s kotvicí úpravou, umístěnou na ploché pevné desce, je nanesena vrstva polymerního rezervoáru o· tloušťce 0,50 mm z postupně zhomogenizované, evakuované směsi o hmotnostním složení polydimethylsiloxandiol (viskozita při 20 °C činíA layer of polymer reservoir 0.50 mm thick is applied to a protective carrier film made of unplasticized polyvinyl chloride with an anchoring treatment, placed on a flat, solid plate, from a gradually homogenized, evacuated mixture with a mass composition of polydimethylsiloxanediol (viscosity at 20 °C is

1,5 Pa. s) 100 tetraethoxysilan 2 pryskyřice na bázi polymerizovaných olefinů 4 isopropylpalmiát 3 polyethylenglykol 300 8 destilovaná voda 20 koloidní oxid křemičitý 30 atropin 15 dibutylcínlaurát 0,121.5 Pa. s) 100 tetraethoxysilane 2 resin based on polymerized olefins 4 isopropyl palmitate 3 polyethylene glycol 300 8 distilled water 20 colloidal silicon dioxide 30 atropine 15 dibutyltin laurate 0.12

Přiložením druhé ploché pevné desky opatřené fólií z neměkčeného polyvinylchloridu je vrstva této směsi upravena, za použití vymezovacích podložek, na náležitou tloušťku, a po dobu 20 hodin při teplotě 25 stupňů Celsia vulkanizovaná. Poté je druhá deska s fólií z neměkčeného polyvinylchloridu sejmuta z polymerního rezervoáru.By applying a second flat solid plate covered with a film of unplasticized polyvinyl chloride, the layer of this mixture is adjusted to the appropriate thickness using spacers and vulcanized for 20 hours at a temperature of 25 degrees Celsius. Then the second plate with the film of unplasticized polyvinyl chloride is removed from the polymer reservoir.

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je na antiadhezívni ploše krycí papírové podložky nanesena propustná adhezívní membrána o> tloušťce 0,055 mm, a to z disperze o hmotnostním složeníUsing a procedure similar to that in example 1, a permeable adhesive membrane with a thickness of > 0.055 mm is applied to the anti-adhesive surface of the covering paper backing, from a dispersion with a mass composition of

blokový kopolymér SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa. sj SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 °C is 4 Pa. sj 100 100 terpenická pryskyřice terpene resin 100 100 tekutý parafin liquid paraffin 25 25 benzin gasoline 1470 1470

Ochranná nosná fólie s polymerním rezervoárem a krycí podložka s propustnou adhezívní membránou jsou spolu laminovány a dále zpracovány na TTS postupem obdobným jako v přikladu 1.The protective carrier film with a polymer reservoir and the cover pad with a permeable adhesive membrane are laminated together and further processed on the TTS using a procedure similar to that in Example 1.

Claims

Transdermal therapeutic system comprising a protective carrier film, a polymeric reservoir containing the active substance and / or the active substances alone and / or in triturac with an excipient, optionally containing transdermal absorption accelerators and / or stabilizing agents, a permeable adhesive membrane containing the active substance, and and / or transdermal absorption accelerators and / or stabilizing and removable backing sheets forming a single unit, characterized in that the permeable adhesive membrane of a thickness of 0.005 to 2.0 mm consists of 100 parts by weight of a polystyrene-polybutadiene block copolymer thermoplastic elastomer. % polystyrene or polystyrene-polyisoprene-polystyrene containing up to 45 wt. % vinylaromate, alone or in a mixture or polystyrene-polybutadiene-polystyrene or polystyrene-polyisoprene-polystyrene block copolymer alone or in a mixture, and up to 75% by weight of the composition; % butadiene and / or isoprene rubber, 4 to 240 wt. parts of a dermally non-irritating adhesive resin, 2 to 100 parts by weight of a hydrophobic liquid of an oily consistency, and that the polymer reservoir of 0.015 to 3.0 mm thickness consists of 100 parts by weight of a polystyrene-polybutyric block copolymer polystyrene containing up to 45 wt. 4 to 240 parts by weight of dermally non-irritating adhesive resin, 2 to 100% by weight of vinylaromate, alone or in admixture and / or butadiene and / or isoprene and / or silicone rubber; 0.015 to 250 parts by weight of hydrophobic liquid; parts of active substances.

Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the active substance and / or the active substances are dispersed in the polymer reservoir in trituration with the therapeutically indifferent excipient in a ratio of 1: 0.5 to 1:50.

3. The transdermal therapeutic system of claim 1 wherein the thickness of the polymer reservoir is 0.020 to 0.500 millimeters.

5. The transdermal therapeutic system of claim 1, wherein the permeable adhesive membrane and / or polymer reservoir comprises an addition of 0.1: 150 wt. parts of the transdermal absorption accelerator.

Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the permeable adhesive membrane and / or the polymer reservoir contains an addition of 0.01 to 10% by weight. parts of stabilizers such as antioxidants.