CS26192A3 - Process for preparing solid pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

Způsob přípravy

Oblast vynálezu

1

Vynález se týká způsobu přípravy pevných farmaceutickýchkompozic. Přesněji se tento vynález týká způsobu přípravy tabletnebo tenkou vtstvou potažených tablet se zvýšeným uvolňovánímúčinné látky, kde tablety obsahují jako účinnou látku směs L-3,4-dihydroxyfenylalanin a L-alfa-hydra2ino-alfa-methyl-3,4-dihydroxy-fenylpropionovou kyselinu v hmotnostním poměru 3-12:1.

Dosavadní stav techniky

Ze stavu techniky je známo, že L-3,4-dihydroxyfenylalanin/levodopa/ v kombinaci s L-alfa-hydrazino-alfa-methyl-3,4-di-hydroxyfenylpropionovou kyselinou /carbidopa/ je použitelný proléčení Parkinsonovy nemoci /US patent č. 3 769 424/. I když v po-pisu tohoto patentu je zmínka o přípravě farmaceutických příprav-ků, které jako účinnou látku obsahují směs levodopa a carbidopav hmotnostním poměru 0,2-8:1, žádný přípravek ani způsob jehopřípravy není popsán.

Vzhledem ke stoupajícím nárokům na tablety se zvýšeným uvol-ňováním účinné látky, které obsahují jako účinnou látku levodopav kombinaci s carbidopa, které jsou specifikovány v US lékopisuXXII /str. 226/, platném od 1 . ledna 1990, by nejméně 80 % obsa-hu účinné látky v tabletě mělo být uvolněno v 0,1 n roztoku chlo-rovodíku během 30 minut za definovaných podmínek. Složení tabletvyhovujících těmto nárokům a způsob jejich přípravy není v tomtolékopisu uveden. Cílem vynálezu bylo vypracovat způsob přípravy tablet, za-jištující zvýšené uvolnění účinných látek, kdy se 80 % obsahuúčinné látky tablet uvolní za podmínek specifikovaných US lékopi-sem XXII /str. 226/ během 5 až 10 minut v 0,1 n roztoku chlorovo-díku, kromě toho tablety vyhovují obvyklým nárokům na kvalitu, t.zn., že mají dokonalý a neporušený tvar, jsou náležitě pevné atd.

Podle vynálezu je vyvinut způsob přípravy tablet nebo ten-kou vrstvou potažených tablet, se zvýšeným uvolňováním účinné lát-ky, kde tablety obsanují jako účinnou látku směs L-3,4-dihydroxy-fenylalaninu a L-alfa-hydrazino-alfa-methyl-3,4-dinydroxyfenylpro-pionové kyseliny v hmotnostním poměru 3-12:1. Způsob je vyznače-ný tím, že se smísí L-3,4-dihydroxyfenylalanin nebo L-alfa-hydra-zino-alfa-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionová kyselina nebo obělátky s hydrofilním ředidlem, přednostně s laktózou a/nebo mikro-krystalickou celulózou a popřípadě s barvivém, takto získaná směsse promísí s pomocnými činidly užívanými běžně při přípravě tab-let a popřípadě s dalšími účinnými látkami, dále s roztokem stea-rinu ve vhodném rozpouštědle, přednostně alkanolu obsahujícím 2až 4 atomy uhlíku, takto získaná směs se vysuší a granuluje, po-případě se k vysušenému granulátu přimísí další pomocné činidlo/a/a směs se slisuje do tablet obsahujících 50 až 70 % hmotnostníchúčinné látky a je-li třeba, nanese se tenká vrstva /film/ na po-vrch takto připravených tablet.

Carbidopa se užívá výhodně ve formě monohydrátu. Výraz "L-al-fa-hydrazino-alfa-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionová kyselina" za-hrnuje jak bezvodý carbidopa, tak i jeho monohydrát.

Ve způsobu podle vynálezu je rychlé uvolnění účinné látkyzajištěno smísením některé z účinných látek, nebo jich obou, s hyd-rofilním ředidlem, výhodně s laktózou a/nebo s mikrokrystalickoucelulózou, využitím střihové síly, t.j. zpracováním směsi např.v kladivovém mlýnu nebo drtiči s ozubenou deskou nebo užitím lo-patkového míchadla vysokootáčkového hnětače.

Vhodný vzhled a mechanická stabilita tablet podle vynálezuje zajištěna agregací se stearinem rozpuštěným v organickém roz-pouštědle, přičemž stearin se užívá obecně v množství 1,5 až 2,5% hmotnostních, vztaženo na hmotnost hotové tablety. Jako organic-ké rozpouštědlo se užívá výhodně ethanol nebo isopropanol. Orga-nický roztok stearinu může obsahovat také pojivo, jako je polymeresteru methylmetnakrylové kyseliny. Tento krok je považován za - 3 - příčinu rychlého uvolnění účinných látek. Výšeuvedené účinky použití stearinu nemohly být dříve po-zorovány. Podle našich zkušeností směřujících k přípravě tabletse zvýšeným uvolňováním účinné látky obsahující jako účinnoulátku směs levodopa a carbidopa v hmotnostním poměru 3-12:1, bezpoužití stearinu rozpuštěného v organickém rozpouštědle docházík agregaci, tablety se přilepují k čelní ploše razidla během li-sování. Proto tímto způsobem nemohou být získány ani tablety vhod-ného vzhledu, ani nemůže být dosaženo uvolnění účinných látek vžádaném poměru.

Stearin se užívá jako mazadlo při přípravě tablet /J. Am.Pharm. Ass., 45 /1/, 51 /1956/; 49 /1/, 35 /1960// v množství asi1 % hmotnostní, výhodně v množství nepřevyšujícím 1 % hmotnostní.Na základě praktických zkušeností pouhá přítomnost stearinu můževést k lepení tablet, proto je překvapující, že jeho aplikacíse tento jev eliminuje. Kromě toho, protože stearin je nerozpust-ný ve vodě, mohlo by se předpokládat, že v jeho přítomnosti by by-lo uvolnění účinné látky zpomaleno.

Podle vynálezu se stearin používá v množství nejméně 1,5vztaženo na hmotnost hotové tablety.

Po zpracování s hydrofilním ředidlem, jako je například lak-toza a/nebo mikrokrystalická celulóza, se jako konvenční farmaceu-tické pomocná činidlo užívá např. další ředidlo, celulóza, desintegrační činidlo, výhodně karboxymethylcelulóza nebo nepatrně substituovaná hydroxypropylceluloza, a pojivo, výhodně polymer esterukyseliny methylmethakrylové. Předpokládá se použití především nízkosubstituované hydroxy-propylcelulozy, která může fungovat jednak jako pojivo, jednakjako desintegrátor.

Jestliže se obě účinné látky zpracují s hydrofilním rozpou-štědlem /y/, přidají se k nim pouze výseuvedená pomocná činidla - 4 - běžně užívaná při přípravě tablet a roztok stearinu. Jestliže ses nydrofilním rozpouštědlem zpracuje pouze jedna z účinných lá-tek, obvykle carbidopa, zavede se do takto získané směsi dalšísložka, dále pomocná činidla a roztok stearinu.

Po granulaci se mohou užít jako další pomocná činidla běž-ně používaná pro přípravu tablet např. desintegrátory, výhodněkarboxymethylcelulóza, antiadheziva, výhodně mastek, kluzné lát-ky, výhodně koloidní oxid křemičitý nebo mazadla, výhodně stearáthořečnatý.

Tablety získané tabletováním se mohou, je-li třeba, potáhnoutpovlakem metodami o sobě známými.

Jestliže se mají vyrobit tablety v hmotě barevné, je výhod-né smísit barvivo s účinnou látkou /látkami/ a s hydrofilním ředid-lem /ředidly/ za použití střihové síly. Je možno rovněž postupo-vat tak, že se nejprve zbarví hydrofilní ředidlo /a/ vodným roz-tokem barviva a po vysušení se smísí takto získaná směs s účinnoulátkou /látkami/ použitím střihové síly. Dále se pak v obou pří-padech postupuje tak, že se ke směsi přidají další pomocné látkya směs se hněte s roztokem stearinu.

Zbarvení se může rovněž provést pomocí povlaku.

Způsob podle vynálezu poskytuje tablety rychle uvolňujícíúčinnou látku. Příslušná kvalita tablet je zajištěna, aniž by sebezdůvodně zvýšilo množství pomocných látek, takže obsah účinnélátky v tabletách podle vynálezu může být až 70 %.

Vynález je podrobně ilustrován následujícími příklady, kte-ré nemají omezující charakter. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 - 5 -

Směs 1 720 g laktozy a 1 720 g porézní mikrokrystalické ce-lulózy se důkladně zvlhčí vodným roztokem 2 g indigokarmínu a po-tom se vysuší. Získaná barevná směs se smísí s 10 kg levodopa a1080 g carbidopa monohydrátu, potom se zpracuje v drtiči s ozube-nou deskou typu Alpin. K získanému rozdrcenému produktu se přidá800 g polymeru esteru kyseliny methylmethakrylové /Eudragit L 100/a 160 g zesítované karboxymethylcelulózy a hněte se v hnětači sroztokem 280 g stearinu ve 2 200 g ethanolu. Potom se směs vysu-ší a znovu granuluje. K suchému granulátu se přimísí 400 g mast-ku, 80 g stearátu hořečnatého, 20 g koloidního oxidu křemičitého/Aerosil, vyrábí Degussa/ a 140 g zesítované karboxymethylceluló-zy a směs se lisuje do tablet o průměru 10 mm. Získají se tak ta-blety o hmotnosti 0,41005 g, mající následující složení: levodopa carbidopa monohydrát laktóza mikrokrystalické celulóza barvivo /indigokarmín/ polymer esteru kyseliny methylmethakrylovézesítované karboxymethylcelulózastearin mastek stearát hořečnatý koloidní oxid křemičitý 0,250 g0,027 g0,043 g0,043 g0,00005 g0,020 g 0,0075 g0,007 g0,010 g0,002 g 0,0005 g0,41005 g

Uvolnění účinné látky z takto připravených tablet bylo zkou-máno metodou specifikovanou v US lékopisu XXII /str. 226/. 85 %hmotnostních účinných látek se uvolnilo během 5 minut. Příklad 2

Směs 1 204 g laktózy a 3 393,6 g mikrokrystalické celulózy se důkladně zvlhčí vodným roztokem 8,4 g indigokarmínu a vysuší se Získaná barevná směs se smísí se 7 kg levodopa a se 756 g carbido-r 6 pa monohydrátu a zpracuje se v drtiči s ozubenou deskou typu Al-pin. K rozdrcené směsi se přidá 560 g polymeru esteru kyselinymethylmethakrylové /Eudragit L 100/ a 434 g nízkosubstituovanéhydroxypropylcelulózy, získaná směs se hněte v hnětači s roztokem224 g stearinu ve 2 200 g ethanolu, vysuší se a granuluje se. Ksuchému granulátu se přidá 336 g mastku, 70 g stearátu hořeČnaté-ho a 14 g koloidního oxidu křemičitého a směs se lisuje do tableto průměru 8 mm. Získají se tak tablety o hmotnosti 0,2 g následu-jícího složení: levodopa 0,1000 g carbidopa monohydrát 0,0108 g laktoza 0,0172 g mikrokrystalická celulóza 0,04848 g barvivo /indigokarmín/ 0,0001 2 g polymer esteru kyseliny methylmethakrylové 0,0080 g nízkosubstituované hydroxy- > 0,0002 g propylcelulóza stearin 0,0032 g mastek 0,0048 g stearát hořečnatý 0,0010 g koloidní oxid křemičitý 0,0002 g 0,2000 g

Uvolnění účinné látky ze získaných tabletmetodou specifikovanou v US lékopisu XXII /str.nostních účinné látky se uvolnilo během 5 minut Příklad 3

Tablety následujícího složení se připravív příkladu 2: levodopa carbidopa monohydrátlaktoza bylo zkoušeno226/. 83 % hmot- způsobem uvedeným 0,1000 g0,0270 g0,0200 g - 7 - mikrokrystalická celulóza barvivo /chinolinová žlut/ polymer esteru kyseliny methylmethakrylové nízkosubstituovaná hydroxypropylceluloza stearin mastek stearát horečnatý koloidní oxid křemičitý 0,0520 g0,0008 g0,0100 g0,0060 g0,0040 g0,0040 g0,0010 g0,0002 g 0,2300 g Příklad 4

Směs 108 g carbidopa monohydrátu a 172 g laktózy se zpracu-je v drtiči s ozubenou deskou typu Alpin, potom se smísí s 1 000levodopa, 166 g mikrokrystalická celulózy, 48 g polymeru esterukyseliny methylmethakrylové /Eudragit E 100/ a16 g zesítované karboxymethylcelulózy v hnětači. Směs se zvlhčí roztokem 28 g stea-rinu ve 220 g ethanolu, důkladně se prohněte, vysuší a znovu gra-nuluje. K vysušenému se přidá 52 g zesítované karboxymethylcelu-lózy, 40 g mastku, 8 g koloidního oxidu křemičitého /Aerosil, vy-rábí Degussa/ a 8 g stearátu hořečnatého a směs se lisuje do tab-let o průměru 10 mm. Získají se tak tablety o hmotnosti 0,410 gnásledujícího složení: levodopa 0,250 g carbidopa monohydrát 0,0270 g laktóza 0,043 g mikrokrystalická celulóza 0,040 g polymer esteru kyseliny methylmethakrylové 0,012 g zesítované karboxymethylcelulóza 0,017 g stearin 0,007 g mastek 0,01 0 g koloidní oxid křemičitý 0,002 g stearát hořečnátý 0,002 g 0,410 g 8

Uvolnění účinné látky z takto získaných tablet bylo zkouše-no metodou specifikovanou v US lékopisu XXII /str. 226/. 80 % hmot-nostních účinné látky se uvolnilo během 5 minut. Příklad 5

Postupuje se jako v příkladu 4 s tím rozdílem, že se použi-je 24 g polymeru kyseliny methylmethakrylové /Eudragit L 100/, 28 g stearinu se rozpustí ve 192 g 12,5 % hmot. roztoku polymerukyseliny methylmethakrylové v isopropanolu /Eudragit L 12,5 P/ azískaným roztokem se provádí zvlhčení. Příklad 6

Směs 400 g levodopa, 108 g carbidopa monohydrátu a 104 glaktozy se smíchá v kladivovém mlýnu. Potom se hněte v hnětačis 96 g mikrokrystalické celulózy, 32 g polymeru esteru kyselinymethylmethakrylové /Eudragit L 100/, 4 g zesítované karboxymethyl-celulozy a roztokem 16 g stearinu ve 125 g ethanolu, suší se agranuluje. K suchému granulátu se přimísí 48 g zesítované karboxy-methylcelulozy, 24 g mastku, 4 g koloidního oxidu křemičitého a4 g stearátu hořečnatého a směs se lisuje do tablet o průměru 8 mm.Získají se tak tablety o hmotnosti 0,21 g následujícího složení: levodopa 0,100 gcarbidopa monohydrát 0,027 glaktoza 0,026 gpolymer esteru kyseliny methylmethakrylové 0,008 gmikrokrystalická celulóza 0,024 gzesítované karboxymethylceluloza 0,013 gstearin 0,004 gmastek 0,006 gkoloidní oxid křemičitý 0,001 gstearát hořečnatý 0,001 g 0,210 g - 9 -

Uvolnění účinné látky z takto získaných tablet bylo zkouše-no metodou specifikovanou v US lékopisu XXII /str. 226/. 80 / hmot-nostních účinné složky se uvolnilo během 5 minut.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy tablet nebo filmem potažených tablet sezvýšeným uvolňováním účinné látky, kde tablety obsahují jako J. T účinnou látku směs L-3,4-dihydroxyfenylalaninu a L-alfa-hydrazi- fno-alfa-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionové' kyseliny v hmotnost-ním poměru 3-12:1 , vyznačující se tím, že se smí-sí buď L-3,4-dihydroxyfenylalanin nebo L-alfa-hydrazino-alfa-3,4-dihydroxyfenylpropionová kyselina nebo obě tyto složky s hydrofil-ním ředidlem a popřípadě s barvivém, takto získaná směs se smísís pomocnými činidly běžně užívanými pro přípravu tablet a popří-padě s další účinnou látkou a dále s roztokem stearinu ve vhod-ném organickém rozpouštědle, získaná směs se suší a granuluje, po-případě se přimísí další pomocná činidla k suchému granulátu, kte-rý se lisuje do tablet obsahujících 50 až 70 % hmotnostních účin-né látky a je-li třeba, potáhnou se získané tablety na povrchutenkou vrstvou filmu.
2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím,že se jako organické rozpouštědlo užívá alkanol obsahující 2 až 4 atomy uhlíku.
3. 3. Způsob podle některého z nároků 1 a2, vyznačujícíse t í m, že se jako hydrofilní ředidlo užívá laktoza a/nebomikrokrystalická celulóza.