JPH05221854A - 水溶性薬物を含有する制御的放出錠剤 - Google Patents

水溶性薬物を含有する制御的放出錠剤

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JPH05221854A
JPH05221854A JP9216883A JP1688392A JPH05221854A JP H05221854 A JPH05221854 A JP H05221854A JP 9216883 A JP9216883 A JP 9216883A JP 1688392 A JP1688392 A JP 1688392A JP H05221854 A JPH05221854 A JP H05221854A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】より水溶性が高い薬物の制御的放出が可能であ
ると共に簡単で安価な湿式顆粒法により製造できる水溶
性薬物を含有する制御的放出錠剤を提供する。 【構成】制御的放出錠剤は、（ａ）約１０００以上の粘
度、約７〜３０％のメトキシ基に対する置換率並びに約
７〜２０％のヒドロキシプロピル基に対する置換率を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜２０重
量％、（ｂ）約１０００未満の粘度を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロース約２〜８重量％、（ｃ）水素
添加植物油約２〜２０重量％、および（ｄ）室温で水に
対して約０．１〜３０重量％の溶解度を有する治療学的
活性物質を含み、実質的にゼロオーダーの吸収特性と共
に摂取後２時間以内は約１０〜３５重量％の溶解度を有
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、結合剤、内部疎水性成分および水溶性
薬物からなる制御的放出錠剤に関する。この錠剤は、湿
式顆粒法により形成できる。
【０００２】従来の技術 経口投与のための徐放または制御的放出製品が知られて
おり、幅広く利用されている。ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースは、そのような製品に使用されている。ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースは、そのような製品
において錠剤表面に部分的に水和してゲル層を形成して
いると思われる。ヒドロキプロピルメチルセルロース錠
剤表面の水和およびゲル化の比は、錠剤からの薬剤放出
に影響し、そのような製品の持続性の面にかなり貢献し
ている。
【０００３】しかしながら、水溶性薬物およびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの制御的放出錠剤を調製す
ることは困難である。第一に、所望の溶解特性を達成す
ること、または溶解可能ないし自由に溶解し得る薬剤を
溶解させて放出速度を制御することが難かしい。これ
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水和および
ゲル化が起こる前に、錠剤から薬物が溶解するためであ
る。第二に、高い割合の水溶性薬物がその溶解度には無
関係に必要である場合には、直接圧縮法および湿式顆粒
法のような公知の錠剤化技術が旨くいかないためであ
る。
【０００４】ビーズコーティング技術は徐放剤の製造に
使用できる。これらの製品は、典型的には、コーティン
グした薬物のビーズを含む硬ゼラチンカプセルからな
る。水溶性薬物は、このタイプの徐放性カプセルに使用
され得る。しかしながら、錠剤は、カプセルを上回る確
かな利点を有し、これらの利点は、水溶性治療薬の徐放
のためにカプセルを使用した場合には失われる。
【０００５】錠剤は、カプセルを上回る幾つかの利点を
有する。幾つかの薬剤では、患者は少い投与量を服用し
始め、徐々に時間をかけて投与量を必要なレベルまで増
加させることが勧められる。これは、好ましくない副作
用を回避するのを助ける。この点に関しては、刻みをつ
けた錠剤は簡単に壊してより少い投与量にできるため、
カプセルよりも錠剤が好ましい。
【０００６】さらに、湿式顆粒法のような錠剤化技術
は、一般的に、ビ−ズコーティングおよびカプセル成形
よりも簡単でかつ安価である。さらに、錠剤は、みだり
にいじり回されるのを少なくできるので、より安全に使
用できる。
【０００７】従って、より水溶性が高い薬物の制御的放
出製品のために、放出速度を持続及び制御するヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの利点、比較的簡単で安価
な湿式顆粒法及びその他のカプセルを上回る錠剤の利点
を組み合わせることが要望されている。
【０００８】発明の簡単な説明 我々は、持続特性を有するが極く僅かな結合特性しか有
さず必要な放出速度を提供する有効量のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、湿式顆粒法を可能にする実質的
に水溶性の薬剤学的結合剤、湿式顆粒法を可能にする有
効量の内部疎水性成分、および、水溶性薬物からなる徐
放性錠剤を見出だした。
【０００９】発明の詳細な説明 制御的放出錠剤は、薬物および活性薬剤の制御的、持続
的または長期放出を達成するための疎水性ポリマーマト
リックスを含有する。この錠剤は、高い割合の水溶性薬
物を含有させることができ、標準的な湿式顆粒法により
調製できる。好ましい溶解特性を達成できる。この錠剤
は刻みをつけて所望の投与量まで容易にタイトレーショ
ン（titration ）することができる。
【００１０】薬物は、適当な一般的に経口投与される水
溶性の治療学的活性物質のいずれでもよい。我々が本発
明の恩恵を最も受けると信じる薬物は、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを使用した効果的な制御的放出錠
剤に予め包含させるには溶解し過ぎると思われるもので
ある。薬物の溶解度は約０．１〜３０％（２５℃）の範
囲内であり得る。これは、レミングトン ファーマシュ
ティカル サイエンシイス (Remington Pharmaceutical
Sciences)に示された定義に従って、ほんの少し溶解す
る(sparingly soluble) 化合物から完全に溶解する化合
物を包含する。
【００１１】錠剤中の薬物または活性薬剤の最小量は、
典型的には、錠剤の重量に対する約３０重量％であり、
また約９０％以上の範囲であり得る。この範囲内におい
て、一般に、僅かに溶解する薬物を多量に混合すること
が可能である。
【００１２】ナイアシン［水への溶解度約１．６７ｇ／
１００ml（２５℃）］は、本発明の範囲内に入る薬物で
ある。ナイアシンは、化学式Ｃ6 Ｈ5 ＮＯ2 を有し、ニ
コチン酸としても知られている。ナイアシンは、微細な
白色結晶または白色結晶状粉末としてロンザ アンド
アシュランド ケミカル（Lonza and Ashland Chemica
l) のような発売元から入手可能である。ナイアシン
は、典型的には、錠剤に対して５０〜８０重量％の濃度
で提供される。その他の本発明で使用するのに適した治
療学的活性物質は、硫酸モルヒネ、塩酸クロルフェニラ
ミン、プソイドエフェドリン、硫酸コデイン、塩酸ジル
チアゼン (diltiazen hydrochloride)、アスピリン、ア
セトアミノフェン (acetominophen)およびナプロキセン
を含む。
【００１３】本発明の錠剤の疎水性ポリマーマトリック
スは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの湿潤化、
水和および溶解を包含する動的システムである。
【００１４】その他の水溶性の賦形剤または薬剤は、不
溶性物質が適当な場所に保持されている間、周囲のポリ
マー／賦形剤／薬剤の複合体が浸蝕されるか分解するま
で、同様に湿潤し溶解され、かつ、マトリックスから溶
出する。
【００１５】薬物放出を制御する最も顕著なメカニズム
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用によ
る。この錠剤の至るところに存在するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースは、部分的に錠剤の表面に水和して
ゲル層を形成する。全体崩壊速度および薬剤アベラビリ
ティは、湿潤ゲルによる水溶性薬剤の拡散速度および錠
剤の浸蝕速度に依存する。約７〜３０％のメトキシ基に
対する置換率と７％を越えるまたは約７〜２０％のヒド
ロキシプロポキシ基に対する置換率を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロースは、このゲル層の組成物に好
ましい。さらに好ましいものは、１９〜３０％のメトキ
シ基に対する置換率および７〜１２％のヒドロキシプロ
ポキシ基に対する置換率である。
【００１６】ヒドロキシプロピルセルロースは、粘度、
メトキシ含量およびヒドロキシプロピル含量が変化す
る。同様に特性も変化する。あるものは、より高い持続
特性または薬物の制御的放出を達成する能力を有する。
その他のものは、良好な結合特性を有し、持続特性があ
まり好ましくない。「結合特性」は、湿式顆粒法により
錠剤を製造するための結合剤として作用する能力（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶液に混
合して乾燥粉末に噴霧すること）に関連する。良好な持
続特性を有するヒドロキシプロピルセルロースは、湿式
顆粒法で結合剤として使用するには粘りすぎる。
【００１７】本発明の錠剤は、持続特性および僅かな結
合特性を有する約５〜３０重量％のヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含む。そのようなヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースは、一般に、約１０００センチポア
ズ以上の粘度を有する。
【００１８】さらに典型的には、その粘度は、約４００
０センチポアズ以上である。改良された性能のために
は、その錠剤は、持続特性を有するヒドロキシプロピル
メチルセルロースを、約５〜２０重量％、さらに好まし
くは約８〜１２重量％含有する。
【００１９】持続特性を有する、好ましいヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースは、公称粘度（水２％，約１０
０、０００cps ）、約１９〜２４％のメトキシ含量、お
よび、約７〜１２％のヒドロキシプロピル含量を有する
置換型（substitution）２２０８のヒドロキシプロピル
メチルセルロースである。＃１００ＵＳＳメッシュスク
リーンを少なくとも９０％通過する粒径を有する「制御
的放出」級のものが好ましい。これらの特徴を有する市
販で入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース
は、ダウケミカルカンパニーのメトセル（Methocel) Ｋ
１００ＭＣＲである。
【００２０】さらに、錠剤は、約２〜１５重量％の水溶
性の薬剤学的結合剤を含有する。この結合剤は、湿式顆
粒法による錠剤製造を補助し、接着剤として役立って錠
剤に強度を付与する。
【００２１】多くの適当な結合剤が知られている。これ
らには、ポリビニルピロリドン、デンプン、ゼラチン、
サッカロース、ラクトース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース等が含まれる。結合剤を
過剰に加えることなく良好な結合作用を得るために、約
２〜８重量％を使用することが好ましく、また、特に好
ましい結合剤を使用する場合には、約２〜５重量％を使
用することがさらに好ましい。
【００２２】本発明の好ましい水溶性の薬剤学的結合剤
は、結合特性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースである。そのようなヒドロキシプロピルメチルセル
ロースは、良好な持続特性を有するヒドロキシプロピル
メチルセルロースよりも低い粘度を有する。一般に、そ
の２％水溶液の粘度は、約１０００ｃｐｓよりも小さ
い。さらに典型的には、１００ｃｐｓよりも小さい。
【００２３】本発明において結合剤として使用するため
に好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２
％水溶液で約１５cps の公称粘度、約２８〜３０％のメ
トキシ含量、および、約７〜１２％のヒドロキシプロピ
ル含量およびＵＳＳ３０メッシュスクリーンを１００％
通過し、かつ、ＵＳＳ４０メッシュスクリーンを９９％
通過する粒径を有する。ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２９１０（ダウケミカルカンパニーのメトセルＥ
１５）はこれらの標準的なものであり、好ましい結合剤
である。
【００２４】その他の適当な結合特性を有するヒドロキ
シプロピルメチルセルロースは、メトセルＥＳＬＶＰ
、メトセルＥ５０ＬＶＰおよびメトセルＫ３Ｐ であ
る。メチルセルロース メトセルＡＩＳＬＶＰも使用で
きる。
【００２５】推奨されるその他の結合剤は、ポリビド
ン、ポビドンおよびＰＶＰとして知られるポリビニルピ
ロリドンである。市販で入手可能なＰＶＰの典型的な特
性は、１．１７〜１．１８ｇ／mlの密度および約１０，
０００〜３６０，０００の平均分子量を有する。一般
に、高分子量のＰＶＰは本発明に使用するのにより適し
ている。供給元は、バスフ ワイアンドット アンド
ジーエーエフ（BASFWyandotte and GAF）を含む。
【００２６】本発明の一つの必須成分は、疎水性成分と
して言及されるものである。この成分は、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを用いた水溶性薬物の湿式顆粒
化を可能とし、別の方法では標準的な湿式顆粒法を使用
することを簡単に達成できない。我々は、この成分が存
在しないと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース／薬
物混合物が、「こね粉のように」なり、顆粒または粉末
が簡単に得られない傾向があることを見出だした。
【００２７】疎水性成分は、ワックス様物質を含む。こ
のワックス様材料は、固体状で、一般に不溶性材料であ
り、ワックス状密度を有する。もちろん、このワックス
様材料は摂取可能でなければならない。多くのそのよう
な材料が知られ、ミツロウ、カルナウバロウ、カンデリ
アロウ、木ロウ、パラフィン、水素添加ヒマシ油のよう
なワックス、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン
酸のような高級脂肪酸、置換されたモノ−、ジ−、トリ
−グリセリド、アセチル化されたモノグリセリド、モノ
ステアリン酸グリセリン、トリステアリン酸グリセリ
ン、パルミチン酸セチル、ステアリン酸グリコール、ト
リ−ミリスチン酸グリセリンのような高級脂肪酸エステ
ル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリス
チルアルコールのような高級脂肪アルコールおよびそれ
らの混合物が含まれる。
【００２８】２つのワックス様材料が、予め粉末体で入
手可能であること、正当な価格、取扱いが容易であるこ
と、および、本発明で有効である点で好ましい。これら
のワックス様材料は、水素添加植物油およびステアリン
酸である。水素添加植物油は、一般的に、主としてステ
アリン酸およびパルミチン酸のトリグリセリドからなり
容易に市販で入手できる。本発明で使用するのに好まし
い水素添加植物油は、ニューヨークのエドワード メン
デル（Edward Mendel ）Ｃｏ．，Ｉｎｃからルブリタブ
(Lubritab)の登録商標で入手可能である。ルブリタブ
は、バルク密度０．４８〜０．５６ｇ／ml、融点６１〜
６６℃、ケン化価１８８〜１９８、最大不ケン化物０．
８、および、１００メッシュＵＳＳスクリーンの上に残
るのが最大１５％であって２００メッシュＵＳＳスクリ
ーンを通過するのが最大３５％である典型的な粒径分布
を有する。この製品の利点は、粉末体で入手できること
である。同じような水素添加植物油は、デュルキイ（Du
rkee）からデュラテックス（Duratex ）の登録商標で入
手できる。
【００２９】ステアリン酸またはオクタデカン酸は、典
型的には、食用原料から誘導された脂肪および油から製
造され、市販のステアリン酸は、典型的には、ステアリ
ン酸（Ｃ18Ｈ36Ｏ2 ）およびパルミチン酸（Ｃ16Ｈ32Ｏ
2 ）の混合物である。ステアリン酸は、エメリーインダ
ストリーズ（Emery inderstries ）およびマルリンクロ
ッド インク（Mallinckrodt,Inc) を含む多くの化学供
給元から入手可能である。
【００３０】マルリンクロッドから入手可能な粉末ステ
アリン酸ＮＦは、Ｃ18Ｈ36Ｏ2 ４０．０％以上およびＣ
16Ｈ32Ｏ2 ４０．０％以上を含有する。これら２つの成
分の合計は９０．０％以上である。凝固温度は、５４℃
以上であり、ヨウ素価は４以下である。
【００３１】疎水性成分は、制御的放出錠剤の湿式顆粒
化が可能である有効量で存在しなければならない。その
ような量は、通常、錠剤の２〜２０重量％であり、薬剤
の溶解度に依存する。より多く解ける薬物ほど高い濃度
が要求される。良好な顆粒化の結果および徐放のため
に、好ましくは全錠剤質量の５〜１５重量％、さらに好
ましくは６〜１２重量％が存在する。
【００３２】外面滑沢剤、染料、充填剤および増量剤の
ような通常の錠剤製造に使用される他の成分も必要に応
じて使用できる。外面滑沢剤または錠剤成形助剤は、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素添加植物
油、タルク、コーンスターチ、コロイド二酸化ケイ素、
ステアリン酸マグネシウムおよびベヘン酸グリセリンを
含有できる。我々は、ベヘン酸グリセリル、ステアリン
酸マグネシウムおよびコロイド二酸化ケイ素の組み合わ
せが錠剤成形助剤として特に有効であることを見出だし
た。
【００３３】外面滑沢剤（典型的には錠剤成形前の乾燥
顆粒に添加される）は、使用する場合に、全錠剤質量の
約５％まで存在してもよい。さらに好ましくは、０．５
〜４％、または、改良された錠剤成形のためには、錠剤
質量の１〜３％であってもよい。
【００３４】もちろん、染料は、錠剤の外観をさらに心
地好くするために使用できる。多くの錠剤に適した食用
染料が知られており広く入手可能である。
【００３５】必要があれば、充填剤または増量剤を使用
できる。投与量が２５０、５００または７５０mgのナイ
アシンを含有する錠剤を成形する場合に、薬物自体が錠
剤に十分な容量を与えるため、充填剤または増量剤は一
般には使用できない。しかしながら、充填剤および増量
剤は、低い投与量の薬物を使用する場合に望ましい。硫
酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウ
ム、ラクトース、サッカロース、デンプンデキストロー
スおよび微細結晶性セルロースを含む多くの充填剤また
は増量剤が知られており簡単に入手できる。
【００３６】本発明の錠剤の成形方法は、典型的な湿式
顆粒法であり、従来方法または流動床法のいずれか一つ
である。疎水性成分（フレークまたは粉末）およびもし
使用するならば染料の均一な混合物を製造する。結合剤
を水に溶解して結合剤溶液を製造する。疎水性成分混合
物、持続特性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよび薬物を、結合剤溶液を使用して顆粒化し、最
終的な水分含量を、約７％未満、好ましくは５％未満に
する。従来方法においては、顆粒化物はミキサーから除
去され、オーブン乾燥される。次いで、外面滑沢剤を混
合し、その混合物を錠剤にする。当業者には理解される
ように、流動床法は、オーブン乾燥工程が必要でなく、
代わりに一工程で成分を顆粒化して乾燥する。
【００３７】ナイアシンが薬物である場合に、２５０、
５００および７５０mgの投与量を含有する錠剤が有用で
ある。７５０mgのような高い投与量は、もっと少ない投
与量で治療を始めないと、不具合な紅潮および悪心のよ
うな副作用を起こす。１日に２回投与する標準的な投与
量７５０mgまでタイトレーションするためのより少ない
投与量に簡単に壊せるように、錠剤に刻みを付けること
ができる。タイトレーションは、特に徐放性錠剤を用い
るときに、ナイアシンによる治療の副作用を防止するの
を助けることが示されている。
【００３８】本発明に従って製造した錠剤は、ゼロオー
ダーの吸収特性または長時間にわたって一定な放出速度
を呈する好ましい溶解特性を有する。本発明のナイアシ
ン錠は、摂取後２時間で１０〜３５％、８時間で４０〜
７０重量％および２４時間で少なくとも９０％が溶解す
る溶解特性を示す。さらに好ましくは、ナイアシン錠の
特性は、２時間で１０〜３０％、８時間で４０〜６０％
を放出し、２４時間で完全に溶解することであり、本発
明の錠剤はこの特性を示している。
【００３９】実施例 本発明は、好ましい態様を含む次の実施例を参照するこ
とによりさらに理解されるであろう。
【００４０】例Ｉ 次の成分を有する７５０mgナイアシン錠を製造した。
【００４１】 重量％ ｍｇ／錠 ナイアシン（ロンザ） 73.07 750.0 ヒドロキシプロピル 2.50 25.7 メチルセルセルロース2910 （メトセル E15LV、ダウ） ヒドロキシプロピル 9.74 100.0 メチルセルロース2208 （メトセル K100MCR、ダウ） 水素添加植物油 11.56 118.7 （ルブリタブ、メンデル） ベヘン酸グリセリン 0.50 5.1 [(コンプリトール(Compritol)888] ステアリン酸マグネシウム 1.50 15.4 （マルリンクロッド） FD&C レッド #40レーク染料(40%) 0.13 1.3 （FD&C RED #40 Lake Dye ） ［カラーコン(Colorcon)］ コロイド二酸化ケイ素 1.00 10.3 ［シロイド(Syloid)244 ］ 錠剤を成形するために、水１６リットルを、ステンレス
スチールコンテナ中で９５℃に加熱した。メトセルＥ１
５ＬＶ粉末を、均質な懸濁液が得られるまで混合しなが
らゆっくりと添加した。羽車の速度は、過度の空気が渦
巻きを介して溶液に入るのを防ぐように調整した。
【００４２】非常に冷たい水４８リットルをゆっくりと
添加し、この混合物を、透明な溶液が得られるまで終始
混合し、温度を２０℃以下にした。混合は、さらに２０
分間続けた。
【００４３】水素添加植物油は、ＵＳＳＮｏ．１６スク
リーンを用いてふるい分けし、前記混合物に添加した。
染料を混合物に添加し、色の分布が均一になるまで約５
分間混合した。次いで、この着色混合物をリボンブレン
ダーに移動した。ナイアシン粉末をリボンブレンダーに
入れ、１０分間混合した。次いで、メトセルＫ１００Ｍ
ＣＲを添加し、さらに１０分間混合した。
【００４４】メトセルＥ１５ＬＶ溶液を噴霧し、次いで
１分間混合した。次に、得られた湿潤顆粒をＵＳＳＮ
ｏ．１６スクリーンを用いてふるい分けした。
【００４５】このふるい分けた湿潤顆粒をトレイの上に
トレイあたり約２kgで軽く広げた。この顆粒をオーブン
中２３０℃で５％未満の水分含量に乾燥した。次いで、
オーブン乾燥した顆粒をＵＳＳ Ｎｏ．１２スクリーン
を用いてふるい分けした。ふるい分けした後、顆粒をダ
ブルポリ−ラインドドラム（double poly-lined drum)
に集めた。
【００４６】約２００kgのバッチ３つを、上述の方法
で、夫々ナイアシン１４９．０６kg、メトセルＥ１５Ｌ
Ｖ３．９７kg、メトセルＫ１００ＭＣＲ１９．８７kg、
ルブリタブ水素添加植物油２４．８４kg、および、ＦＤ
＆Ｃレッドダイ＃４０レーク４０％純粋染料を使用して
製造した。これらのバッチを計量してリボンブレンダー
中で合わせた。次いで、ベヘン酸グリセリン３．０kgお
よびステアリン酸マグネシウム３．０kgをリボンブレン
ダーに入れて、混合物を５分間混合した。得られた生成
物を標準的なロータリープレス（rotary press）を使用
して、７５０mgナイアシン錠に成形した。
【００４７】例II 次のような７５０mgナイアシン錠を製造した。
【００４８】 ｍｇ／錠 使用したkg 一部あたり（Per Part） ナイアシン（ロンザ） 750.0 312.500 ヒドロキシプロピル 24.00 10.000 メチルセルセルロース2910 （メトセル E15LV、ダウ） ヒドロキシプロピル 94.10 39.200 メチルセルロース2208 （メトセル K100MCR、ダウ） 水素添加植物油 62.40 26.00 （ルブリタブ、メンデル） FD&C レッド #40レーク染料(40%) 0.70 0.300 （カラーコン） 例IIのナイアシン錠は、流動床法により調製した。上記
の量の半分を、第１顆粒に使用した。この顆粒では、脱
イオン水３３．０００kgをステンレススチールケトルに
入れて９５℃に加熱した。混合しながら（しかし過度の
発泡を防ぐ）、メトセルＥ１５ＬＶおよび染料をこの水
に添加した。次いで、冷脱イオン水６７．０００kgを添
加し、約２０分間混合を続けた。次に、この混合液を２
１℃まで冷却した。
【００４９】流動床コンテナに、ナイアシン、メトセル
Ｋ１００ＭＣＲ、ルブリタブ水素添加植物油を入れた。
これらの３つの成分をメトセルＥ１５ＬＶ溶液で顆粒化
した。顆粒化溶液を排出させた後、流動床コンテナ中の
材料を水分１％未満まで乾燥した。乾燥した材料を、き
れいなポリ−ラインドコンテナ（poly-lined containe
r) に移動した。１２メッシュスクリーンを備えたスベ
コ シフター（Sweco Sifter）を使用して、顆粒をきれ
いなポリ−ラインドドラムにふるい分けた。 顆粒の第
２のバッチは、残りの半分の成分を使用して全く同じ方
法で製造した。次いで、二つの顆粒をリボンブレンダー
に入れた。これらの成分を５分間混合した。ステアリン
酸マグネシウム６．０００kg、ベヘン酸グリセリン２．
０００kgおよびコロイド二酸化ケイ素４．０００kgをリ
ボンブレンダーに入れ、５分間混合した。この材料を、
きれいなポリ−ラインドドラムに移動し、その後、ナイ
アシン７５０．００mgを含有する錠剤を成形した。
【００５０】以下に、２つの異なる処方を示す。
【００５１】例III 化学名 mg／錠剤 パーセント ナイアシン 750.0 78.125 メトセル E15LV 24.0 2.50 （ヒドロキシプロピル メチルセルセルロース） メトセル K100MCR 94.1 9.80 （ヒドロキシプロピル メチルセルロース） ルブリタブ 62.4 6.50 （水素添加植物油） FD&C レッド #40染料 0.7 0.075 ステアリン酸マグネシウム 14.4 1.50 コンプリトール 4.8 0.50 （ベヘン酸グリセリン） シロイド 244 9.6 1.00 （コロイド二酸化ケイ素） 例III の処方の錠剤は、製造方法において従来の顆粒化
法および流動床顆粒化法を使用して製造した。
【００５２】図１は、例III に示す処方を有する錠剤６
個の平均溶解パターンを示す。
【００５３】錠剤は、Ｕ．Ｓ．Ｐローテイングバスケッ
ト（rotating basket ）を備えたハンソン溶解装置（Ha
nson Dissolution Apparatus) を使用して、３７℃の水
９００ml中１００rpm で溶解させた。試料は、夫々溶解
容器から１，２，４，８，１２および２４時間で採取
し、ＵＶでニコチン酸含量について分析した。この結果
は、好ましい放出パターンを示した。
【００５４】例IV 化学名 mg／錠剤 パーセント ナイアシン 750.0 76.220 メトセル E15LV 24.0 2.439 （ヒドロキシプロピル メチルセルセルロース） メトセル K100MCR 94.1 9.561 （ヒドロキシプロピル メチルセルロース） ルブリタブ 86.4 8.780 （水素添加植物油） FD&C レッド #40染料 0.7 0.073 ステアリン酸マグネシウム 14.4 1.463 コンプリトール 4.8 0.488 （ベヘン酸グリセリン） シロイド 244 9.6 0.976 （コロイド二酸化ケイ素） 例IVの処方を有する錠剤は、研究室で従来の顆粒化法を
用いて製造した。
【００５５】例Ｖ 化学名 重量％ mg／錠剤 ナイアシン 73.07 500.0 メトセル E15LV 2.50 17.11 （ヒドロキシプロピル メチルセルセルロース） メトセル K100MCR 9.74 66.65 （ヒドロキシプロピル メチルセルロース） ルブリタブ 11.56 79.10 （水素添加植物油） コンプリトール 888 0.50 3.42 （ベヘン酸グリセリン） ステアリン酸マグネシウム 1.50 10.26 FD&C レッド #40染料 0.13 0.89 シロイド 244 1.00 6.84 （コロイド二酸化ケイ素） 例Ｖの組成を有する錠剤は、従来方法および流動床法を
使用して製造した。例Ｖの処方に従って製造した錠剤の
溶解パターンを、典型的な従来入手可能なナイアシン５
００mg長期放出カプセルの溶解パターンと比較した。夫
々の製品の６個の試料を、Ｕ．Ｓ．Ｐローテイングバス
ケットを備えたハンソン溶解装置を用いて、３７℃の水
９００ml中、１００rpm で溶解した。試料は、２４時間
にわたって溶解容器から夫々採取し、ニコチン酸含量に
ついてＵＶで分析した。図２に示すように、本発明の錠
剤は、市販のナイアシン５００mg長期放出カプセルと同
様の特性を示した。
【００５６】例VI 化学名 全量に対する重量％ mg／錠剤 ナイアシン 73.07 250.00 メトセル E15LV 2.50 8.55 （ヒドロキシプロピル メチルセルセルロース） メトセル K100MCR 9.74 33.32 （ヒドロキシプロピル メチルセルロース） ルブリタブ 11.56 39.55 （水素添加植物油） コンプリトール 888 0.50 1.71 （ベヘン酸グリセリン） ステアリン酸マグネシウム 1.50 5.13 FD&C レッド #40染料 0.13 0.45 シロイド 244 1.00 3.42 （コロイド二酸化ケイ素） 例VIに示す組成を有する錠剤は、従来方法および流動床
法を使用して製造した。 上述の説明および例は、本発
明を説明する。しかしながら、当業者は、本発明の精神
および範囲から逸脱しない種々の具体例を作ることがで
きるので、本発明は、上述の特許請求の範囲に具現され
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従って調製した７５０mgナイアシン錠
の平均溶解特性を示す特性図。
【図２】本発明に従って調製したナイアシン（５００m
g）錠および市販の長期放出ナイアシン（５００mg）カ
プセルの平均溶解特性を示す特性図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クルディプ・アール・マルホトラ アメリカ合衆国、ミネソタ州 55112、マ ウンズビュー、リッジ・レーン 2558 (72)発明者 ビクトリア・エー・オニール アメリカ合衆国、ミネソタ州 55447、プ リマス、キングズビュー・レーン 830

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）持続特性を有するヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロース約５〜３０重量％、 （ｂ）水溶性の薬剤学的結合剤約２〜１５重量％、 （ｃ）疎水性成分約２〜２０重量％、および （ｄ）水に対して約０．１〜３０重量％の溶解度を有す
    る薬物 を含む被覆されていない制御的放出錠剤であって、 実質的にゼロオーダーの吸収特性と共に摂取後２時間以
    内は約１０〜３５重量％の溶解度を有する制御的放出錠
    剤。
  2. 【請求項２】 水溶性薬物がナイアシンを含み、錠剤の
    約５０〜８５重量％を形成する請求項１記載の制御的放
    出錠剤。
  3. 【請求項３】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    が、２％水溶液で約１００，０００ｃｐｓである公称粘
    度、約１９〜２４％のメトキシ含量、約７〜１２％のヒ
    ドロキシプロピル含量および少なくとも９０％がＵＳＳ
    １００メッシュスクリーンを通過する粒径を有するヒド
    ロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項１記載の
    制御的放出錠剤。
  4. 【請求項４】 水溶性の薬剤学的結合剤が、結合特性を
    有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
    ルピロリドン、メチルセルロース、ゼラチン、デンプ
    ン、サッカロースおよびラクトースからなる群から選択
    される請求項１記載の制御的放出錠剤。
  5. 【請求項５】 水溶性の薬剤学的結合剤が、結合特性を
    有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求
    項４記載の制御的放出錠剤。
  6. 【請求項６】 水溶性の薬剤学的結合剤が、ポリビニル
    ピロリドンを含む請求項４記載の制御的放出錠剤。
  7. 【請求項７】 結合特性を有するヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースが、２％水溶液で約１５ｃｐｓである公
    称粘度、約２８〜３０％のメトキシ含量、約７〜１２％
    のヒドロキシプロピル含量、および、１００％がＵＳＳ
    Ｎｏ．３０メッシュスクリーンを通過し、かつ、９９
    ％がＵＳＳ Ｎｏ．４０メッシュスクリーンを通過する
    粒径を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含
    む請求項５記載の制御的放出錠剤。
  8. 【請求項８】 疎水性成分が、ワックス様不溶性材料を
    含む請求項１記載の制御的放出錠剤。
  9. 【請求項９】 ワックス様不溶性材料が、水素添加植物
    油およびステアリン酸からなる群から選択される請求項
    ８記載の制御的放出錠剤。
  10. 【請求項１０】 ワックス様不溶性材料が、水素添加植
    物油、ステアリン酸のトリグリセリドを含有する水素添
    加植物油を含む請求項９記載の制御的放出錠剤。
  11. 【請求項１１】 さらに外面滑沢剤を約５重量％まで含
    む請求項１記載の制御的放出錠剤。
  12. 【請求項１２】 外面滑沢剤が、ベヘン酸グリセリンを
    含む請求項１１記載の制御的放出錠剤。
  13. 【請求項１３】 外面滑沢剤が、さらにステアリン酸マ
    グネシウムを含む請求項１２記載の制御的放出錠剤。
  14. 【請求項１４】 持続特性を有するヒドロキシプロピル
    メチルセルロースが錠剤の約５〜２０重量％を形成し、
    水溶性の薬剤学的結合剤が錠剤の約２〜８重量％を形成
    し、かつ、疎水性成分が錠剤の約５〜１５重量％を形成
    する請求項１記載の制御的放出錠剤。
  15. 【請求項１５】 錠剤の摂取後２時間に放出されるナイ
    アシンの割合が約１０〜３０重量％である請求項２記載
    の制御的放出錠剤。
  16. 【請求項１６】 錠剤の摂取後８時間に放出されるナイ
    アシンの割合が約４０〜７０重量％である請求項２記載
    の制御的放出錠剤。
  17. 【請求項１７】 錠剤の摂取後２４時間以内に起こるナ
    イアシンの放出が少なくとも９０重量％である請求項１
    ６記載の制御的放出錠剤。
  18. 【請求項１８】 錠剤が部分に簡単に分割でき、該部分
    が夫々完全な錠剤の投与量よりも少い投与量を形成する
    請求項１記載の制御的放出錠剤。
  19. 【請求項１９】 錠剤が約２５０mgのナイアシンを含有
    する請求項２記載の制御的放出錠剤。
  20. 【請求項２０】 錠剤が約５００mgのナイアシンを含有
    する請求項２記載の制御的放出錠剤。
  21. 【請求項２１】 錠剤が約７５０mgのナイアシンを含有
    する請求項２記載の制御的放出錠剤。
  22. 【請求項２２】 （ａ）約１０００以上の粘度、約７〜
    ３０％のメトキシ基に対する置換率並びに約７〜２０％
    のヒドロキシプロポキシ基に対する置換率を有するヒド
    ロキシプロピルメチルセルロース約５〜２０重量％、 （ｂ）約１０００未満の粘度を有するヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロース、メチルセルロースまたはポリビニ
    ルピロリドン約２〜８重量％、 （ｃ）水素添加植物油またはステアリン酸約５〜１５重
    量％、および （ｄ）室温で水に対して約０．１〜３０重量％の溶解度
    を有する治療学的活性物質 を含む被覆されていない制御的放出錠剤であって、 実質的にゼロオーダーの吸収特性と共に摂取後２時間以
    内は約１０〜３５重量％の溶解度を有する制御的放出錠
    剤。
  23. 【請求項２３】 治療学的活性物質が、錠剤の約３０〜
    ９０重量％を形成する請求項２２記載の制御的放出錠
    剤。
  24. 【請求項２４】 治療学的活性化合物がナイアシンを含
    み、錠剤の約５０〜８５重量％を形成する請求項２２記
    載の制御的放出錠剤。
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