CS263293B1 - Způsob čištěni 1-amlno-2,6-dimethylpiperidinupřipraveného redukci 1-nitroao-2,e-dhnethylpiperidinu - Google Patents

Abstract

l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin je klíčovým meziproduktem výroby diuretika Clopamidu (4-ohlor-N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-3-sulfamoylbenzamidu). Řešení se týká čistění surového l-amino-2,6- -dimethylpiperidinu po redukci 1-nitroso- . -2,6-dimethylpiperidinu znečištěného 2,6-dimethylpiperidinem. Působením ekvivalentu hydrogensíranu sodného monohydrátu nebo bezvodého (vztaženo na množství přítomného 2,6-dimethylpiperidinu) na bezvodý roztok surové směsi po redukci v diethyletheru se vytvoří adukt s 2,6- -dimethylpiperidinem, který se odstraní. Metoda je pro vysoké výtěžky, kvalitu produktu a jednoduchost provedení velmi vhodná pro provozní použití.

Description

Vynález se týká l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, který je jednou z klíčových komponent přípravy 4-chlor-N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-3-sulfamoylbenzamidu. Tato látka se používá pod generickým názvem Clopamid ve farmacii jako diuretikum a je vyráběna také v ČSSR.

V literatuře je popsáno několik způsobů přípravy l-amino-2,6-dimethylpiperidinu vždy redukčí příslužného 1-nitrosoderivátu. Základní údaje o přípravě uvedené látky popisují následující autoři.

C. G. Overberger a kol. v J. Org. Chem. 22, 858 (1957) popisuji přípravu l-amino-2,6-dimethylpiperidinu redukcí dithioničitanem sodným (NajSjO^).

C. G. Overberger a kol. v J. Am. Chem. Soc. 77, 4 100, (1957) provádějí přípravu l-amino-2,6-dimethylpiperidinu redukcí tlihiumalumiňiumhydridem v etheru.

E. Jucker a A. Lindenmann připravují l-amino-2,6-dimethylpiperidin redukcí zinkovým prachem ve zředěné kys. octové viz Helv. Chim. Acta 45 (7) 2 316 (1962) .

M. Londýn a M. Borovička v čs. AO 253 620 provádějí přípravu l-amino-2,6-dimethylpiperidinu rovněž redukcí zinkem ve zředěné kyselině octové a stejní autoři v čs. AO 253 243 připravují 1-amino-2,6-dimethylpiperidin redukci Synhydridem v toluenu.

P. Taufmann, M. Londýn a M. Borovička v čs. AO 263 292 provádějí tutéž redukci kyselinou sírovou a zinkem.

Izolovaný produkt všech těchto uvedených reakcí je čištěn, pokud je uvedeno, vždy rektifikaci, avšak parametry rektifikačnlch kolon pro tuto danou rektifikaci uvedeny nejsou.

Za pomoci GC-chromatografie bylo zjištěno, že v surovém produktu po redukci je přítomen vedle žádaného l-amino-cis-2,6-diwethylpiperidinu také 2,6-dimetylpiperidin, jehož množství podle použité metody redukce značně kolísá, avšak hraje při Čistění tohoto surového produktu rektifikaci klíčovou roli. Technologické zvládnutí této operace by si vyžádalo devizové investice při nákupu účinných provozních rektifikačnlch kolon, nehledě na jejich velkou energetickou spotřebu a nutnost kvalifikované obsluhy a údržby.

M. Londýn v čs. AO 253 898 popisuje čistění surového l-amino-2,6-dimethylpiperidinu znečistěného 2,6-dimethylpiperidinem na základě rozdílnosti hodnot disociačnlch konstant těchto látek. Tato medoha je velmi účinná a odstraňuje nežádoucí 2,6-dimethylpiperidin v dostatečné míře. Reakce je prováděna ve vodném prostředí látkami kyselé povahy. Nevýhodou tohoto postupu jsou relativně nízké výtěžky l-amino-2,6-dimethylpiperidinu a pak teké skutečnost, že se ve vodném prostředí, ve kterém je reakce prováděna, zvyšuje zastoupení trans-izomeru této látky, který je z hlediska další syntézy ve větší míře nežádoucí.

Tyto nevýhody řeší postup podle vynálezu, kdy se surový l-amino-2,6-dimethylpiperidin rozpustí v trojnásobném množství diethyletheru, přidá se hydrogensíran sodný monohydrát nebo bezvodý jemně rozmletý v množství ekvivalentním přítomnému 2,6-dimethylpiperidinu a za dobrého míchání se provádí reakce při teplotě 0 až 36 °C po dobu 0,5 až 5 hodin podle velikoeti násady. Pak se odfiltruje pevný nežádoucí adukt hydrogenslranu sodného s 2,6-dimethylpiperidinem a po zahuštění diethyletheru se získá žádaný l-amino-2,6-dimethylpiperidin velmi dobré kvality a výborném výtěžku.

Tato metoda separace l-amino-2,6-dimethylpiperidinu je pro své vysoké výtěžky, kvalitu produktu a jednoduché provedení zvlášt vhodná pro provozní účely. Lze ji provádět v libovolných množstvích a neklade žádné nároky ha investice do zařízení.

Příklad «

Ke směsi (50,0 g), obsahující 4,63 t 2,6-dimethylpiperidinu a 91,26 % l-amino-2,6-dimethyl piperidinu rozpuštěné v diethyletheru (150,0 ml) se přidá za míchání při 36 °C hydrogensiran sodný monohydrát (2,17 g) a míchá se po dobu 1 hodiny. Pak se susenze zfiltruje a filtrát zahustí ve vakuu. Produkt podle GC-chromatografie obsahuje 0,65 % nežádoucího 2,6-dimethylpiperidinu a 96,32 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu. Výtěžek je 45 g.

Claims (1)

1. Způsob čistění surového l-amino-2,6-dimethylpiperidinu, připraveného redukcí 1-nitroao-2,6-dimethylpiperidinu, kdy ee roztok surového l-amino-2,6-dimethylpiperidinu podrobí působení ekvivalentu hydrogeneíranu sodného monohydrátu nebo bezvodého vyznačený tím, ie se reakce provádí v bezvodém prostředí nejlépe v diethyletheru při teplotách 0 až 36 °C po dobu 0,5 až 5 hodin.