CS265733B1

CS265733B1 - Method for producing 9-oxoprostaglandins

Info

Publication number: CS265733B1
Application number: CS881859A
Authority: CS
Inventors: Ivan Ing Csc Vesely; Jan Ing Csc Stanek; Marie Rndr Ledvinova; Antonin Ing Capek; Bohumil Ing Zak; Vladimir Ing Dolansky; Vladimir Ing Votava; Jan Rndr Csc Drahonovsky; Vaclav Ing Kozmik; Vladislav Rndr Csc Kubelka; Jaroslav Doc Ing Csc Palecek; Vaclav Prof Ing Csc Dedek; Jiri Akademik Mostecky
Original assignee: Vesely Ivan; Stanek Jan; Marie Rndr Ledvinova; Capek Antonin; Zak Bohumil; Vladimir Ing Dolansky; Votava Vladimir; Drahonovsky Jan; Vaclav Ing Kozmik; Kubelka Vladislav; Palecek Jaroslav; Dedek Vaclav; Mostecky Jiri
Priority date: 1988-03-22
Filing date: 1988-03-22
Publication date: 1989-11-14
Also published as: CS185988A1

Abstract

Způsob výroby 9-oxoprostanoidu obecného vzorce I, kde R značí η-butyl-, 3-chlorfenoxy-, 3-trifluormethyl- fenoxy-, Λ značí vodík nebo hydroxylovou skupinu, B značí hydroxylovou skupinu nebo vodík , přičemž platí, je-li A hydroxylová skupina je B vodík nebo je-li Λ vodík B hydroxy- lová skupina nebo společně A + B dohromady značí skupinu O/CH2/nO, kde n je 2 nebo 3, z prostanoidů řady F2 obecného vzorce II, kde R má shora uvedený význam, R2 značí l--methoxy- benzyl-, tetrahydropyran-2-yl-, tetrahydrofuran-2-yl- nebo terciální-butyldimethylsilyl- skupinu, A značí vodík nebo OR2 skupinu, B značí OR2 skupinu nebo vodík, přičemž platí, je-li Λ vodík je B skupina OR2 nebo je-li A OR2 skupi na pak B je vodík nebo společně A + B značí o/CI^/nO skupinu kde n je 2 nebo 3, spočívá v tom, že se oxidace sloučeniny obecného vzorce II provede působením 2,5 až 3,5 M roztoku oxidu chromového v 3,5 až 4,5 M roztoku kyseliny sírové v prostředí acetonu v molárním poměru sloučeniny obecného vzorce TIkoxidu chromovému 1:1,5 až 2,5 při teplotě -15 až -5 °C po dobu 20 až 80 minut, načež se po ukončení reakce odstraní přebytek oxidačního činidla pří davkem sekundárního alkoholu s výhodou 2-propanolu, potom se pH reakční směsi upraví pomocí vodného roztoku hydrogen- uhličitanu nebo octanu amonného, sodného nebo draselného na hodnotu 4,7 až 5,0 a zředí se 2 až 4násobným objemovým množstvím, alkylalkanoátu obsahujícího 3 až 6 atomů uhlí ku vyloučené chromíte solí se odstraní, roztok se postupně promyje vodou, nasycenou solankou, roztokem hydrogen- uhličitanu sodného a po vysušení pomocí anorganických sušídel se rozpouštědla odpaří, destilační zbytek se rozpustí ve zředěném alkoholu obsahujícím 1 až 3 atany uhlíku a po přidání kysele reagujících činidel s výhodou iontoměniču v í/+/ cyklu se zahřívá na teplotu 20 až 60 9? po debil 2 až 6 hodin, načež se iontoměnič odfiltruje, několikrát promyje výše uvedeným rozpouštědlem, ze spojených podílu se alkohol oddestiluje za sníženého tlaku 2,7 až 3,0 kPa při teplotě 25 až 45 9: a destilační zbytek se po přidání 4 až 15 objemových dílu chlorovaného uhlovodíku praný je nasyceným roztokan solanky, vysuší a po odpaření rozpouštědla se získaný produkt obecného vzorce I přečistí»A method for producing a 9-oxoprostanoid of the general formula I, where R denotes η-butyl-, 3-chlorophenoxy-, 3-trifluoromethyl-phenoxy-, Λ denotes hydrogen or a hydroxyl group, B denotes a hydroxyl group or hydrogen, whereby if A is a hydroxyl group then B is hydrogen or if Λ is hydrogen then B is a hydroxyl group or together A + B together denote an O/CH2/nO group, where n is 2 or 3, from prostanoids of the F2 series of the general formula II, where R has the above meaning, R2 denotes a 1-methoxy-benzyl-, tetrahydropyran-2-yl-, tetrahydrofuran-2-yl- or tertiary-butyldimethylsilyl- group, A denotes hydrogen or an OR2 group, B denotes an OR2 group or hydrogen, whereby if Λ is hydrogen then B is an OR2 group or if A is an OR2 group then B is hydrogen or together A + B denotes an O/CH2/nO group where n is 2 or 3, consists in the oxidation of the compound of the general formula II being carried out by the action of a 2.5 to 3.5 M solution of chromium trioxide in a 3.5 to 4.5 M solution of sulfuric acid in an acetone medium in a molar ratio of the compound of the general formula chromium trioxide 1:1.5 to 2.5 at a temperature of -15 to -5 °C for 20 to 80 minutes, after which the excess oxidizing agent is removed after the reaction is completed by adding a secondary alcohol, preferably 2-propanol, then the pH of the reaction mixture is adjusted to 4.7 to 5.0 with an aqueous solution of bicarbonate or ammonium, sodium or potassium acetate and diluted with 2 to 4 times its volume, the alkyl alkanoate containing 3 to 6 carbon atoms to the precipitated chromite salt is removed, the solution is washed successively with water, saturated brine, sodium bicarbonate solution and after drying with inorganic drying agents, the solvents evaporated, the distillation residue is dissolved in dilute alcohol containing 1 to 3 carbon atoms and after adding acidic reacting agents, preferably an ion exchanger in a í/+/ cycle, it is heated to a temperature of 20 to 60 9? for a period of 2 to 6 hours, after which the ion exchanger is filtered off, washed several times with the above-mentioned solvent, alcohol is distilled off from the combined portion under reduced pressure of 2.7 to 3.0 kPa at a temperature of 25 to 45 9: and the distillation residue is washed with a saturated brine solution after adding 4 to 15 parts by volume of chlorinated hydrocarbon, dried and after evaporation of the solvent, the obtained product of general formula I is purified»

Description

Vynález se týká způsobu výroby 9-oxoprostanoidů obecného vzorce I, kde R značí n-butyl, 3-chlorfenoxy-, 3-trifluormethylfenoxy-skupinu, Á' Značí vodík nebo hydroxylovou skupinu,The invention relates to a process for the preparation of 9-oxoprostanoids of the general formula I, wherein R represents n-butyl, 3-chlorophenoxy, 3-trifluoromethylphenoxy, A represents hydrogen or hydroxyl,

B značí hydroxylovou skupinu nebo vodík, přičemž platí, je-li A hydroxylové skupina je B vodík nebo je-li A vodík značí B hydroxylovou skupinu nebo společně dohromady Λ + B značí O/CH₂/ O skupinu, kde n = 2 nebo 3. Sloučeniny obecného vzorce patří do skupiny prostaglandinů řady R, které vykazují zajímavé fyziologické účinky. Nalezly široké uplatnění jak ve veterinární tak i humánní medicíně, zvláště v oblasti, gynekologie a porodnictví. Je známa je j leh schopnost indukovat porodní bolesti, therapeutický potrat nebo je lze využít při kontrole porodnosti. V oblastí veterinární medicíny nalezly pak široké uplatnění při inseminacích, jako součást inseminačních přípravků a přenosu enibrií.B denotes a hydroxyl group or hydrogen, provided that if A hydroxyl group is B hydrogen or if A hydrogen denotes B a hydroxyl group or together together Λ + B denotes an O / CH ₂ / O group where n = 2 or 3 The compounds of the formula belong to the group of prostaglandins of the R series, which show interesting physiological effects. They have found wide application in both veterinary and human medicine, especially in the field of gynecology and obstetrics. The ability to induce labor pain, therapeutic abortion, or to control birth rate is known. In the field of veterinary medicine they have found wide application in insemination, as a part of insemination preparations and transfer of enibria.

Doposud používané způsoby výroby prostanoidů řady E₂ jsou založeny na tandemové adici nebo častěji průmyslově využívaném (R. Noyori, M. Suzuki.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23, 847 až 876 (1984); Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, Eds. J. E. Pike,The E ₂ series prostanoid production methods used so far are based on tandem addition or, more commonly, industrial use (R. Noyori, M. Suzuki: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23, 847-876 (1984); Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, Eds. JE Pike,

D. R. Morton, Jr Vol. 14, Raven Press New York 1985) způsobu oxidace hydroxylové skupiny v poloze 9 (prostaglandinové číslování) prostaglandinů řady F^ obecného vzorce m, kde r¹představuje chránící skupinu jako tetrahydropyran-2-yloxy-, t-butyldimethylsilyl-, trimethylsílyl-, tris-/xylyl/silyl-, methoxyethyl-, ethoxyethyl a další, R značí butyl-, popřípadě přerušovaný atomem kyslíku, substituované aryloxy a další skupiny. K oxidaci je možné použit libovolné oxidační činidlo schopné oxidovat sekundární hydroxylovou skupinu v přítomnosti násobných vazeb, zvláště dvojné vazby v konfiguraci cis i trans. Z řady oxidačních činidel se obvykle dává přednost Collinsovu činidlu, to je pyridiniumchlorochromátu za přítomnosti octanu sodného v prostředí dichlorethanu při teplotě místnosti (viz např. : J. Med. Chem. 26, 1 084 (1983) ; Tetrahedron 37 , 621 (1981); J. Chem. Soc. Perkin I, 2 055 (1981); J. Org. Chem. 51, 1 625 (1986)), nebo Jonesova činidla tj. roztoku oxidu chromového v prostředí kyseliny sírové a acetonu (např.: Justus Libeigs Ann, Chem. 150, (1982); J. Med. Chem. 26, 328 (1983) ; Čs. pat. spisy 181 798; 191 310; 192 456).DR Morton, Jr. Vol. 14, Raven Press New York 1985) a process for oxidizing a hydroxyl group at the 9-position (prostaglandin numbering) of prostaglandins of the F series of the formula m wherein r ¹ represents a protecting group such as tetrahydropyran-2-yloxy-, t-butyldimethylsilyl-, trimethylsilyl-, tris (xylyl) silyl-, methoxyethyl-, ethoxyethyl and others, R represents butyl-, optionally interrupted by an oxygen atom, substituted aryloxy and other groups. Any oxidizing agent capable of oxidizing the secondary hydroxyl group in the presence of multiple bonds, especially cis and trans double bonds, may be used for the oxidation. Among the many oxidizing agents, a Collins reagent, i.e. pyridinium chlorochromate in the presence of sodium acetate in dichloroethane at room temperature, is generally preferred (see, e.g., J. Med. Chem. 26, 1084 (1983); Tetrahedron 37, 621 (1981)). J. Chem. Soc. Perkin I, 2055 (1981); J. Org. Chem. 51, 1625 (1986)), or Jones reagent, i.e. a solution of chromium trioxide in sulfuric acid and acetone (e.g.: Justus Libeigs Ann, Chem., 150 (1982), J. Med. Chem., 26, 328 (1983), U.S. Pat. Nos. 181,798; 191,310; 192,456).

První způsob oxidace využívající Collinsova činidla má z technologického hlediska řadu nevýhod.The first oxidation method using Collins reagents has a number of technological disadvantages.

K přípravě činidla je zapotřebí bezvodého pyridinu, který je závadný z toxikologického i požárního hlediska. Dále se obtížně odstraňuje z odpadních vod. Tato skutečnost má negativní vliv na životní prostředí. Při této metodě je v každém případě nutné izolovat produkt pomocí chromatografických metod. Druhý způsob oxidace Jonesovým činidlem nalezl širšího uplatnění při přípravě prostanoidů řady E₂ . Podle popsaných způsobů se používá značného přebytku oxidačního činidla. Tato skutečnost znesnadňuje izolaci produktu a činí potíže s odpadajícími solemi chrómu. Další nevýhoda tohoto postupu je to, že je nutné produkt izolovat pomoci chromatografických metod, takže značně vzrůstá spotřeba rozpouštědel a pracnost celé operace.Anhydrous pyridine is required for preparation of the reagent, which is both toxicological and fire-damaging. Furthermore, it is difficult to remove from wastewater. This has a negative impact on the environment. In any case, this method requires isolation of the product by chromatographic methods. The second method of oxidation by Jones reagent has found wider application in the preparation of E ₂ series prostanoids. According to the methods described, a significant excess of oxidizing agent is used. This makes it difficult to isolate the product and makes it difficult to remove chromium salts. A further disadvantage of this process is that the product must be isolated by chromatographic methods, so that solvent consumption and the laboriousness of the operation increases considerably.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II, kde R značí η-butyl-, 3-chlorfenoxy-, 3-trif luorinethyl2 2 fenoxy-skupinu, A značí vodík nebo OR skupinu, B značí OR skupinu nebo vodík, pricemzThe above-mentioned disadvantages are eliminated by the process according to the invention, characterized in that the compound of the formula II in which R is tert-butyl, 3-chlorophenoxy-, 3-trifluoromethyl-2-phenoxy, A is hydrogen or OR, B represents an OR group or hydrogen, wherein

2 platí, je-li A vodík, je B skupina OR , nebo je-li A OR skupina, pak B je vodík nebo společné A + B značí O/CI)₂/ O skupinu, kde n je 2 nebo 3, R² značí 1-methoxybenzyl-, tetrahydropyran-2-yl-, tetrahydrofuran-2-yl- nebo terciální butyldimethylsílyl- skupinu, rozpuštěné v acetonu působí cca 3 M roztokemoxidu chromového v 3,5 až 4,5 M kyselině sírové. Molární poměr reagujících složek, to je sloučeniny obecného vzorce II k oxidu chromovému je 1:1,5 až 2,5. Reakce se provádí za intenzivního míchání při teplotě -15 až -5 °C po dobu 20 až 80 min. Přebytčené oxidační činidlo se odstraní pomocí sek.-alkoholu jako 2-butanol, 2-pentanol s výhodou 2-propanolem. Potom se pil reakční smési upraví pomocí vodného roztoku hydrogenuhličitanu nebo octanu amonného, sodného nebo draselného na hodnotu 4,7 az 5,0 a nakonec se zředí 2 az 4násobným množstvím alkylalkanoátu obsahujícího 3 až 6 atomů uhlíku jako ethylformiátu, butylacetátu s výhodou ethylacetátu. Vyloučené chromité soli se oddělí a vzniklý roztok se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem solanky a nakonec roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení organické vrstvy anorganickým sušidlem jako síran sodný nebo hořečnatý se rozpouštědla odpaří a destilační zbytek se rozpustí ve zředěném alkoholu (60 až 80 % objemových) obsahujících 1 až 3 atomy uhlíku jako methanol, ethanol, 1-propanol a po přidání silně kysele reagujícího iontoměniče v cyklu na bázi styrenové pryskyřice obsahující2 applies when A is hydrogen, B is OR, or when A is OR, then B is hydrogen or a common A + B is O / Cl ₂ / O where n is 2 or 3, R ² denotes 1-methoxybenzyl-, tetrahydropyran-2-yl-, tetrahydrofuran-2-yl- or tertiary-butyldimethylsilyl, dissolved in acetone, is treated with about 3 M chromium oxide solution in 3.5 to 4.5 M sulfuric acid. The molar ratio of the reactants, i.e. the compound of formula II, to chromium trioxide is 1: 1.5 to 2.5. The reaction is carried out with vigorous stirring at -15 to -5 ° C for 20 to 80 min. The excess oxidizing agent is removed with a sec-alcohol such as 2-butanol, 2-pentanol, preferably 2-propanol. Thereafter, the pH of the reaction mixture is adjusted to 4.7 to 5.0 with an aqueous solution of ammonium, sodium or potassium hydrogen carbonate or acetate, and finally diluted with 2-4 times the amount of C 3 -C 6 alkyl alkanoate, ethyl acetate, preferably ethyl acetate. The precipitated chromium salts are separated and the solution is washed successively with water, saturated brine and finally sodium bicarbonate solution. After drying the organic layer with an inorganic desiccant such as sodium or magnesium sulphate, the solvents are evaporated and the distillation residue is dissolved in a dilute alcohol (60 to 80% by volume) containing 1 to 3 carbon atoms such as methanol, ethanol, 1-propanol and in a styrene resin - based cycle containing

-SO^H skupiny jako Amberlyst 15, Dowex 50 apod. se směs zahřívá za míchání při teplotě 20 až °C po dobu 2 až 6 hodin. Průběh reakce se nechá sledovat pomocí chromatografie na tenké vrstvě /eluens chlorofornumethanol:kyselina octová činí 10:1:1). Po ukončené reakci se iontoměnič odfiltruje a dekantuje 2 až 4krát výše uvedeným zředěným alkoholem. Ze spojených alkoholických podílů se za sníženého tlaku na rotační odparce /t.i. 30 až 45 °C) oddestiluje alkohol a k destilačnímu zbytku se přidá 4 až 15 násobek objemových dílů chlorovaného uhlovodíku jako chloroform, tetrachlórmethan, 1,2-dichlormethan a důkladně se promyje nasyceným roztokem solanky. 7, hlediska zvýšení výtěžků produktu je výhodné provést reextrakci vodné vi nivy vy:'ie uveileliým l liz poliš I í'd 1 em. Ze spojených organických podílů se po vysušení výše uvedeným anorganickým sušid.lem a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (5,3 kPa, 35 až 45 °C) získaný surový produkt obecného vzorce I přečistí krystalizací nebo pomocí sloupcové chromatografie.-SO2H groups such as Amberlyst 15, Dowex 50 and the like are heated under stirring at 20 ° C for 2-6 hours. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography / eluent chloroform / methanol: acetic acid 10: 1: 1). After the reaction is complete, the ion exchanger is filtered off and decanted 2 to 4 times with the above-mentioned diluted alcohol. Of the combined alcoholic fractions, the rotary evaporator was evaporated under reduced pressure. 30-45 [deg.] C.) distilled off the alcohol and added to the distillation residue 4 to 15 times by volume chlorinated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane and washed thoroughly with saturated brine. 7, in view of increasing product yields, it is preferable to reextract the aqueous vine with the above-mentioned polyol. From the combined organic fractions, after drying with the above-mentioned inorganic desiccant and evaporating the solvents under reduced pressure (5.3 kPa, 35-45 ° C), the crude product of the formula I obtained is purified by crystallization or by column chromatography.

Výhodou podle vynálezu je to, že tímto postupem je možné zpracovat surovou směs prostanoidů řady F., (získanou postupem uvedeným v AO 244 710) obsahující po Wittigově reakci laktolu s ylidem diřenylfosfonovalerovou kyselinu a trifenylfosfinoxid jako nečistoty. V takovém případě se difenylfosfonovalerová kyselina odstraní z produktu po oxidaci oxidem chromovým krystalizací z etheru. Průběh odstranění výše uvedené kyseliny se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě (eluens chloroform:methanol:dioxan 10:1:0,5).It is an advantage of the present invention that it is possible to treat a crude mixture of F-series prostanoids (obtained from AO 244 710) containing di-phenylphosphonovaleric acid and triphenylphosphine oxide as impurities after Wittig reaction of lactol with ylide. In this case, the diphenylphosphonovaleric acid is removed from the product after oxidation with chromium oxide by crystallization from ether. The progress of removal of the above acid was monitored by thin layer chromatography (eluent chloroform: methanol: dioxane 10: 1: 0.5).

Další výhodou způsobu podle postupu je to, že nevyžaduje složité technické zařízeni, používá levných činidel a snadno regenerovatelných rozpouštědel. Podstatnou výhodou způsobu podle vynálezu je i to, že se získá produkt ve vysoké čistotě. Také z ekologického hlediska, minimální množství odpadů, je velmi výhodný.A further advantage of the process method is that it does not require complex technical equipment, uses inexpensive reagents and readily recoverable solvents. An important advantage of the process according to the invention is that the product is obtained in high purity. Also from an ecological point of view, the minimum amount of waste is very advantageous.

Způsob podle vynálezu je ilustrován na několika příkladech provedení, které jsou pouze demonstrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.The process according to the invention is illustrated by several exemplary embodiments, which are merely illustrative and do not limit the scope of the invention in any way.

Claims

Example 1

A three-necked flask equipped with a stirrer, a dropper, and a thermometer placed in a cooling bath was charged with 47 g of vaporized crude reaction mixture from the Wittig reaction containing protected 2 prostaglandin F ' ₂ alpha of formula II where A = H, B = tetrahydropyran-2- yloxy, R = tetrahydropyran-2-yl and R = n-butyl, which was prepared from 16 g of the corresponding lactol and 280 ml of acetone.

The mixture is cooled to -12 ° C and 25.1 ml of a 2.67 M solution of chromium trioxide in 4 M sulfuric acid is added dropwise over 20 minutes and the mixture is stirred for a further 20 minutes. At this temperature. The reaction is terminated by the addition of 37 ml of isopropyl alcohol. After stirring for 5 minutes, 640 mL of ethyl acetate was added. Shake the organic layer 3 times with brine and dilute the mineral acidity with sodium bicarbonate to pH 5. Next, dry the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, evaporate the organic solvent in vacuo to give 40 g of an oil, which is poured over 320 mL of ether. After standing at -15 ° C for several days, the precipitated diphenylphosphonovaleric acid is filtered off with suction and the ether solution is evaporated. The distillation residue (22 g) was dissolved in 250 ml 70% aqueous ethanol and 66 g Amberlyst 15 was added. The mixture was stirred at 40 ° C for 6 hours. After completion of the reaction, Amberlyst is aspirated and washed with 70% alcohol. The combined filtrates were evaporated to turbidity in vacuo and the reaction mixture was extracted with chloroform (3x230 mL), the chloroform solution was dried over magnesium sulfate and then evaporated in vacuo. 10 g of crude product are obtained, after purification by chromatography or crystallization, 7 g of prostaglandin E _{2 of the} general formula I are obtained, where A and R are as defined above and B is an OH group of 98% (HPLC), characterized by mass m / z 119 (100); m / z 43 (95); m (z 190/93); m / z 133 (80); m / z 107 (78); m / z 217 (49); m / z 245 (22); m / z 316 (30); m / z 298 (15); m / z 334/7.

Example 2

A three-necked flask equipped with a stirrer, a dropper, a thermometer placed in a cooling bath was charged with 54.5 g of vaporized crude Wittig reaction mixture containing prostaglandin analogue F ₂ alpha, where A is hydrogen, B is 1-methoxybenz-1-yloxy. and R is 3-chlorophenoxy which has been dissolved in 280 ml.