CS266791B1

CS266791B1 - Process for preparing DL-phenylglycine

Info

Publication number: CS266791B1
Application number: CS885215A
Authority: CS
Inventors: Martin Ing Csc Mandel; Miroslav Ing Csc Rajsner
Original assignee: Martin Ing Csc Mandel; Rajsner Miroslav
Priority date: 1988-07-20
Filing date: 1988-07-20
Publication date: 1990-01-12
Also published as: CS521588A1

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby DL- -fenylglycinu obecného vzorce I hydrolýzou hydantoinu obecného vzorce II v prostředí vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu při hmotnostní koncentraci hydroxidu alkalického kovu 20 ai 80 %, při teplotě 100 až 160 °C, za atmosférického tlaku, což je základním technicko-ekonomickým přínosem. Jako výchozí ' suroviny lze používat hydantoinu obecného vzorce II ve formě definované chemické substance nebo ve formě surového produktu, obsaženého v reakčni směsi po uskutečnění 3ucherer-Bergsovy reakce. DL-fenylglycin obecného vzorce I je důležitým meziproduktem výroby polosyntetických penicilinů a cefalosporinú typu arapicilinu nebo cefalexinu.The solution relates to a method for producing DL-phenylglycine of the general formula I by hydrolysis of hydantoin of the general formula II in an aqueous solution of alkali metal hydroxide at a mass concentration of alkali metal hydroxide of 20 to 80%, at a temperature of 100 to 160 °C, under atmospheric pressure, which is a basic technical and economic benefit. As a starting material, hydantoin of the general formula II can be used in the form of a defined chemical substance or in the form of a crude product contained in the reaction mixture after the 3ucherer-Bergs reaction. DL-phenylglycine of the general formula I is an important intermediate in the production of semi-synthetic penicillins and cephalosporins of the arapicillin or cephalexin type.

Description

Vynález se týká způsobu výroby DL-fenylglycinu obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of DL-phenylglycine of the general formula I

(I), kde R je atom vodíku nebo hydroxyskupina, významného meziproduktu syntézy polosyntetických beta-laktamových antibiotik ampicilinu, cefalexinu a amoxycilinu, široce používaných při terapii infekčních onemocnění.(I), wherein R is a hydrogen atom or a hydroxy group, an important intermediate in the synthesis of the semi-synthetic beta-lactam antibiotics ampicillin, cefalexin and amoxycillin, widely used in the treatment of infectious diseases.

Důležitým způsobem přípravy DL-fenylglycinu obecného vzorce I je alkalická hydrolýza hydantoinu obecného vzorce IIAn important method for the preparation of DL-phenylglycine of formula I is the alkaline hydrolysis of hydantoin of formula II

CO kde R je totéž jako ve vzorci I. Při syntéze DL-fenylglycinu lze také poatupovat tak, že se z benzaldehydu působením amonných aolí a kyanidu alkalického kovu připraví alfa-aminofenylacetonitril, který hydrolýzou poskytne DL-fenylglycin (čs. AO δ. 138 625)· Výhodnější způsob využívá jako meziproduktu 5-fenylhydantoinu (vzorec II, R=H), který se připravuje tzv. Bucherer-Bergsovou reakcí z benzaldehydu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu amonného a kyanidu alkalického kovu, resp. kyanovodíku (E. Ware: Chem. Rew. 46, 403, 1950). Hydrolýzou roztoku 5-fenylhydantoinu působením hydroxidu alkalického kovu, popřípadě hydroxidu barnatého, vznikne Dl-fenylglycin (DOS č, 3 105 008).CO where R is the same as in formula I. In the synthesis of DL-phenylglycine, it is also possible to proceed by preparing alpha-aminophenylacetonitrile from benzaldehyde by the action of ammonium alloys and alkali metal cyanide, which hydrolyzes to give DL-phenylglycine (MS. AO δ. 138 625 ) · A more preferred process uses as an intermediate 5-phenylhydantoin (formula II, R = H), which is prepared by the so-called Bucherer-Bergs reaction from benzaldehyde, ammonium carbonate or bicarbonate and alkali metal cyanide, resp. hydrogen cyanide (E. Ware: Chem. Rew. 46, 403, 1950). Hydrolysis of the 5-phenylhydantoin solution with alkali metal hydroxide or barium hydroxide gives D1-phenylglycine (DOS No. 3,105,008).

Syntéza DL-4-hydroxyfenylglycinu (vzorec I, R=0H) vychází z fenolu, z něhož se reakcí s kyselinou glyoxylovou a amoniakem v alkalickém prostředí získá přímo žádaný produkt. Reakce probíhá asi se 40¾ výtěžkem. (USA pat. spis č. 4 175 206.) Syntézu DL-4-hydroxyfenylglycinu je možné také uskutečnit z 5-/4-hydroxyfenyl/hydantoinu (vzorec II, R^OH), obdobně jako při přípravě DL-fenylglycinu (výchozí surovinou je 4-hydroxybenzaldehyd).The synthesis of DL-4-hydroxyphenylglycine (formula I, R = OH) starts from phenol, from which the desired product is obtained directly by reaction with glyoxylic acid and ammonia in an alkaline medium. The reaction proceeds in about 40 ° yield. (U.S. Pat. No. 4,175,206.) The synthesis of DL-4-hydroxyphenylglycine can also be performed from 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin (Formula II, R 2 OH), similar to the preparation of DL-phenylglycine (starting material is 4-hydroxybenzaldehyde).

Nevýhodou v literatuře popsaných způsobů je to, že je nutno hydrolýzu 5-fenylhydan~ toinu provádět za zvýšeného tlaku v uzavřené nádobě (autoklávu), obvykle účinkem 10$ roztoku hydroxidu alkalického kovu, při teplotě 130 až 160 °C, kdy se dosahuje tlaků 0,3 až 2 líPa. Zařazení autoklávu do výrobní aparatury představuje zvýšení nákladů na zařízení, vyšší technickou náročnost, vyšší nároky na obsluhu a v případě velkovýroby kapacitní zúžení celého zařízení.A disadvantage of the methods described in the literature is that the hydrolysis of 5-phenylhydantoin must be carried out at elevated pressure in a closed vessel (autoclave), usually by the action of a 10% alkali metal hydroxide solution, at a temperature of 130 to 160 ° C. , 3 to 2 lPa. The inclusion of an autoclave in the production apparatus represents an increase in equipment costs, higher technical complexity, higher demands on the operator and, in the case of large-scale production, a capacity narrowing of the entire equipment.

Nevýhody v literatuře uváděných postupů se podařilo odstranit vypracováním způsobu výroby DL-fenylglycinu obecného vzorce I alkalickou hydrolýzou 5-fenylhydantoinu obecného vzorce II při zvýšené teplotě podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se hydrolýza provádí za atmosférického tlaku, při teplotě 100 až 160 °C, v prostředí vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu, zejména hydroxidu draselného, ve hmotnostní koncentraci 20 až 80 $.The disadvantages of the processes reported in the literature have been overcome by the process for the preparation of DL-phenylglycine of formula I by alkaline hydrolysis of 5-phenylhydantoin of formula II at elevated temperature according to the invention, which consists in carrying out the hydrolysis at atmospheric pressure at 100-160 ° C, in the medium of an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, in particular potassium hydroxide, in a concentration of 20 to 80% by weight.

S výhodou lze jako S-fenylhydantoinu obecného vzorce II používat surového produktu, obsaženého v reakční směai po reakci benzaldehydu nebo 4-hydroxybenzaldehydu a uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem amonným a kyanidem alkalického kovu nebo kyanovodíkem v prostředí vodného alkoholu, například ethanolu, po odpaření nejméně 40 % těkavých podílů.Preferably, the crude product contained in the reaction mixture after the reaction of benzaldehyde or 4-hydroxybenzaldehyde with ammonium carbonate or bicarbonate and alkali metal cyanide or hydrogen cyanide in an aqueous alcohol medium, for example ethanol, after evaporation of at least 40% volatiles can be used as S-phenylhydantoin of formula II. shares.

TT

Při provedení způsobem podle vynálezu jsou reakční podmínky uspořádány tak, že je dosaženo vysoké koncentrece reakčních komponent, podmiňující využitelnou rychlost hydrolýzy za atmosférického tlaku, bez použití tlakové nádoby. Účelný postup se volí podle zamýšleného vedení reakce. Například po Bucherer-Bergsově reakci se k reakční směsi, obsahující hydantoin obecného vzorce II, přidává hydroxid nebo směs hydroxidů alkalického kovu, nejlépe hydroxid draselný, v množství 2 až 10 ekvivalentů, vztaženo na teoretické množství hydantoinu obecného vzorce II přítomného v reakční směsi a oddeatiluje ae takové množství těkavých podílů, tj. vody nebo směsi vody a alkanolem, například ethanolem, aby její teplota vystoupila na 105 až 160 °C a při této teplotě ae udržuje za míchání po dobu 2 až 14 hodin, což je doba dostatečně dlouhá k tomu, aby hydrolýza proběhla co nejdále.In carrying out the process according to the invention, the reaction conditions are arranged in such a way that a high concentration of reaction components is achieved, which determines the usable rate of hydrolysis at atmospheric pressure, without the use of a pressure vessel. The expedient procedure is chosen according to the intended conduct of the reaction. For example, after the Bucherer-Bergs reaction, an alkali metal hydroxide or mixture of hydroxides, preferably potassium hydroxide, is added to the reaction mixture containing the hydantoin of formula II in an amount of 2 to 10 equivalents, based on the theoretical amount of hydantoin of formula II present in the reaction mixture, and distilled off. and a quantity of volatile constituents, i.e. water or a mixture of water and an alkanol, for example ethanol, such that its temperature rises to 105 to 160 ° C and at this temperature ae is kept under stirring for 2 to 14 hours, which is long enough to do so. so that the hydrolysis proceeds as far as possible.

Pro uskutečnění hydrolýzy hydantoinu obecného vzorce II za atmosférického tlaku není podstatné, zda se část těkavých podílů z reakční směsi oddestilovává před a/nebo po přidání hydroxidu alkalického kovu.To carry out the hydrolysis of the hydantoin of the formula II at atmospheric pressure, it is immaterial whether part of the volatiles from the reaction mixture is distilled off before and / or after the addition of the alkali metal hydroxide.

Z technologického hlediska je způsob podle vynálezu zvlášl výhodný tím, že umožňuje hydrolýzu hydantoinu obecného vzorce II za atmosférického tlaku, bez použití tlakové nádoby, což usnadňuje a urychluje manipulaci, zmenšuje nároky na obsluhu a zvyšuje kapacitu výrobního zařízení, které může být jednodušší. Výtěžky DL-fenylglycinu jsou srovnatelné p provedením pM použití tlakové nádoby, kvalita vyhovuje pro další zpracování.From a technological point of view, the process according to the invention is particularly advantageous in that it allows the hydrolysis of hydantoin of formula II at atmospheric pressure without the use of a pressure vessel, which simplifies and speeds up handling, reduces operator requirements and increases production capacity. Yields of DL-phenylglycine are comparable when performing pM using a pressure vessel, the quality being suitable for further processing.

Bližší podrobnosti způsobu provedení podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.Further details of the embodiment according to the invention follow from the following exemplary embodiments, which merely illustrate but do not limit this method.

Příklad 1Example 1

Z roztoku připraveného dvouhodinovým zahříváním směsi 1000 ml vody, 100 ml ethanolu, 144 g hydrogenuhličitanu amonného, 61,3 g kyanidu sodného a 132,7 g benzaldehydu na teplotu varu ae za míchání oddeatiluje 600 ml vody a ethanolem a přidá se 315 g hydroxidu sodného. Po oddestilování dalších 100 ml vody se reakční směs zahřívá 5 hodin na teplotu 140 až 143 °C. Po ochlazení na 100 °C se přidá 400 ml vody a roztok se zfiltruje a aktivním uhlím. Za chlazení a míchání se hodnota pH roztoku upraví konc. kyselinou solnou na 6 až 6,5· Vyloučený produkt se po hodině stání odsaje a promyje vodou a acetonem. Získá se 139,5 g (73,8 %) DL-fenylglycinu.From a solution prepared by heating a mixture of 1000 ml of water, 100 ml of ethanol, 144 g of ammonium bicarbonate, 61.3 g of sodium cyanide and 132.7 g of benzaldehyde to reflux for 2 hours, 600 ml of water and ethanol are distilled off with stirring and 315 g of sodium hydroxide are added. . After distilling off a further 100 ml of water, the reaction mixture is heated to 140-143 ° C for 5 hours. After cooling to 100 DEG C., 400 ml of water are added and the solution is filtered with activated charcoal. With cooling and stirring, the pH of the solution is adjusted with conc. hydrochloric acid to 6 to 6.5 · The precipitated product is filtered off with suction after standing for one hour and washed with water and acetone. 139.5 g (73.8%) of DL-phenylglycine are obtained.

Příklad 2Example 2

K roztoku 30,7 g kyanidu sodného, 66,3 g benzaldehydu a 71 g hydrogenuhličitanu amonného ve směsi 300 ml vody a 50 ml ethanolu, zahřívanému 2 hodiny na 85 °C se přidá 174 g hydroxidu draselného. Z reakční směsi se oddeatiluje 330 ml rozpouštědel a míchá se 2 hodiny při 136 až 141 °C. Potom se přidá 250 ml vody, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a pH se upraví přidáním konc. kyseliny solné na hodnotu 6 až 6,5. Vyloučený produkt ae po hodině stání odsaje a promyje vodou a acetonem. Po vysušení se získá 66,8 g (69,6 %) DL-fenylglycinu.To a solution of 30.7 g of sodium cyanide, 66.3 g of benzaldehyde and 71 g of ammonium bicarbonate in a mixture of 300 ml of water and 50 ml of ethanol, heated at 85 DEG C. for 2 hours, is added 174 g of potassium hydroxide. 330 ml of solvents are distilled off from the reaction mixture and stirred for 2 hours at 136-141 ° C. Then 250 ml of water are added, the solution is filtered with activated charcoal and the pH is adjusted by adding conc. hydrochloric acid to a value of 6 to 6.5. After standing for one hour, the precipitated product is filtered off with suction and washed with water and acetone. After drying, 66.8 g (69.6%) of DL-phenylglycine are obtained.

Příklad 3Example 3

K suspenzi 12 g 5-/4-hydroxyfenyl/hydantoinu ve 27,2 ml vody se za míchání pMdá 21,5 g hydroxidu draaelného. Získaný roztok ae zahřívá 12 hodin na 118 až 123 °C, po přidání 30 ml vody ae zfiltruje s aktivním uhlím a pH ae upraví přidáním koncentrované kyseliny solné na hodnotu 6,5 až 7. Vyloučený produkt ae po hodině atání odsaje a promyje vodou a acetonem. Zíaká ae 8,1 g (77,6 %) DL-4-hydroxyfenylglycinu.To a suspension of 12 g of 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin in 27.2 ml of water was added 21.5 g of potassium hydroxide with stirring. The solution obtained ae is heated to 118-123 DEG C. for 12 hours, after addition of 30 ml of water ae is filtered with activated charcoal and the pH ae is adjusted to 6.5-7 by adding concentrated hydrochloric acid. acetone. 8.1 g (77.6%) of DL-4-hydroxyphenylglycine are obtained.

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of DL-phenylgiycin of general formula (I), wherein R is a hydrogen atom or a hydroxy group, by alkaline hydrolysis of 5-phenylhydantoin of general formula II

R- ^ VcH - CO (II),

HN NH 4 / CO where R is the same as in formula I, at elevated temperature, characterized in that the hydrolysis is carried out at atmospheric pressure, at a temperature of 100 to 160 ° C in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, especially potassium hydroxide, in weight concentration 20 to 80%.

2. The process of claim 1, wherein the starting 5-phenylhydantoin of formula II is the crude product contained in the reaction mixture after the Bucherer-Bergs reaction of benzaldehyde or 4-hydroxydbenzaldehyde with ammonium carbonate or ammonium bicarbonate and alkali metal cyanide, or hydrogen cyanide.