CS267449B1

CS267449B1 - Process for preparing new 1- (4-aminoalkoxy) phenyl) -2-propylamines and their salts

Info

Publication number: CS267449B1
Application number: CS886095A
Authority: CS
Inventors: Vojtech Ing Kmonicek; Miroslav Dr Ing Drsc Protiva; Martin Rndr Csc Valchar
Original assignee: Kmonicek Vojtech; Protiva Miroslav; Valchar Martin
Priority date: 1988-09-12
Filing date: 1988-09-12
Publication date: 1990-02-12
Also published as: CS609588A1

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových 1-(4-(aminoalkoxy)fenyl)-2-propylarainů a jejich solí, které jsou jednak meziprodukty výroby léčiv, jednak mají samy o sobě vlastnosti potenciálních antidepresiv a mírných trankvilizérů. Způsob přípravy spočívá v O-alkylaci 1-(4-hydroxyfenyl)-2- -propylaminu a jeho N-methyl- a N,N-dimethyl- ? -derivátu terč. aminoalkylchloridy (amino | je dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino nebo piperidino a alkyl je ethyl j nebo propyl) ve vroucím 2-propanolu za pří- “ tomnosti hydroxidu sodného. Získané nehomogenní base se převedou neutralisací anorganickými nebo organickými kyselinami na soli a v této formě se čistí krystalisací.The solution falls into the field of drug synthesis. Its subject is a method for preparing new 1-(4-(aminoalkoxy)phenyl)-2-propylamines and their salts, which are both intermediates in the production of drugs and have the properties of potential antidepressants and mild tranquilizers in themselves. The method of preparation consists in O-alkylation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-propylamine and its N-methyl- and N,N-dimethyl-? -derivatives tert. aminoalkyl chlorides (amino | is dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino or piperidino and alkyl is ethyl j or propyl) in boiling 2-propanol in the presence of sodium hydroxide. The obtained inhomogeneous bases are converted into salts by neutralization with inorganic or organic acids and purified in this form by crystallization.

Description

KMONÍČEK VOJTĚCH ing., PROTIVA MIROSLAV dr.ing.DrSc., VALCHÁŘ MARTIN RNDr.CSc., PRAHAKMONÍČEK VOJTĚCH ing., PROTIVA MIROSLAV dr.ing.DrSc., VALCHÁŘ MARTIN RNDr.CSc., PRAGUE

Způsob přípravy nových 1-(4-aminoalkoxy)fenyl)2-propylaminů a jejich solíProcess for the preparation of new 1- (4-aminoalkoxy) phenyl) 2-propylamines and their salts

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových 1-(4-(aminoalkoxy)fenyl)-2-propylaminů a jejich solí, které jsou jednak meziprodukty výroby léčiv, jednak mají samy o sobě vlastnosti potenciálních antidepresiv a mírných trankvilizérů. Způsob přípravy spočívá v O-alkylaci 1-(4-hydroxyfenyl)-2-propylaminu a jeho N-methyl- a N,N-dimethylΓ -derivátu terč, aminoalkylchloridy (aminoThe solution falls into the field of drug synthesis. Its subject is a process for the preparation of novel 1- (4- (aminoalkoxy) phenyl) -2-propylamines and their salts, which are both intermediates in the manufacture of drugs and in themselves have the properties of potential antidepressants and mild tranquilizers. The preparation process consists in the O-alkylation of 1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine and its N-methyl- and N, N-dimethyl-derivative tert-aminoalkyl chlorides (amino

I je dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino nebo piperidino a alkyl je ethylI is dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino or piperidino and alkyl is ethyl

J nebo propyl) ve vroucím 2-propanolu za pří^M temnosti hydroxidu sodného. Získané nehomogenní base se převedou neutralisací anorganickými nebo organickými kyselinami na soli a v této formě se čistí krystalisací.Propyl or J) in boiling 2-propanol at ^m darkness sodium hydroxide. The inhomogeneous bases obtained are converted into salts by neutralization with inorganic or organic acids and purified in this form by crystallization.

CS 267449 BlCS 267449 Bl

Vynález se týká způsobu přípravy nových l-C4-(aminoalko-xy)fenyT )-2-propylaminů obecného vzorce I,The invention relates to a process for the preparation of novel 1- (4- (aminoalkoxy) phenyl) -2-propylamines of the general formula I,

RCCHz)_nORCCHz) _n O

Cl) ve kterém R značí zbytek dimethylamino. no nebo piperidiho, n značí 2 nebo 3 a různé a značí atom vodíku nebo methyl.Cl) in which R represents a dimethylamino residue. or piperidine, n denotes 2 or 3 and various and denotes a hydrogen atom or a methyl atom.

diethylamino, pyrrol idlR¹ a R² jsou stejné nebo a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými neho organickými kyselinami.diethylamino, pyrrolide ¹ and R ² are the same or and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids.

Látky vzorce I jsou jednak meziprodukty synthesy léčiv, jednak samy o sobě vykazují určité farmakodynamické efekty. Při mírné toxicitě vykazují např. antagonismus vůči reserpinem vyvolané hypothermii u myší. Mají tedy antireserpinový účinek a lze je tedy považovat za potenciální antidepreslva. Některé vykazují antireserpinový účinek ještě v dalších testech na zvířatech, zejména vůči reserpinové ptose u myší a dále vůči tvorbě reserpinem vyvolávaných vředů u krys. Většinou mají mírné centrálně tlumivé působení Cinhibují spontánní lokomotorickou aktivitu myší) takže jsou současně mírnými trankvi1izéry. Pro ilustraci jsou uvedeny účinky několika typických látek podle vynálezu; všechny byly podávány orálně ve formě uvedených solí a uváděné dávky (v mg/kg) jsou přepočty na base.The compounds of the formula I are, on the one hand, intermediates in the synthesis of drugs and, on the other hand, themselves have certain pharmacodynamic effects. For example, they show antagonism of reserpine-induced hypothermia in mice with mild toxicity. They therefore have an antireserpine effect and can therefore be considered as potential antidepressants. Some show an antireserpine effect in still other animal tests, in particular against reserpine ptosis in mice and also against the formation of reserpine-induced ulcers in rats. They usually have a mild central depressant effect (they inhibit the spontaneous locomotor activity of mice) so that they are at the same time mild tranquilizers. To illustrate, the effects of several typical substances of the invention are given; all were administered orally in the form of the indicated salts and the indicated doses (in mg / kg) are based on bases.

l-(4-(2-Dlmethylaminoethoxy)fenyl)-2-propylamin byl testován jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LDso = 563 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně antagonisuje reserplnovou hypothernii u myší. V dávce 50 mg/kg signifikantně inhibuje tvorbu reserpinových vředů u krys a v dávce 10 mg/kg mírně inhibuje lokomotorickou aktivitu u myší.1- (4- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine was tested as the dihydrochloride. Acute toxicity in mice, LD 50 = 563 mg / kg. At a dose of 10 mg / kg, it significantly antagonizes reserpine hypotherapy in mice. At a dose of 50 mg / kg it significantly inhibits the formation of reserpine ulcers in rats and at a dose of 10 mg / kg it slightly inhibits locomotor activity in mice.

N-Methyl-l-(4-C2-d i methy1am i noethoxy)feny1)-2-propylamin byl testován jako monohydrát bis(hydrogenoxalátu). Akutní toxicita u myší, LDso = 386 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně antagonisuje reserplnovou hypothermii u myší a v téže dávce mírně, ale signifikantně, tlumí lokomotorlckou aktivitu myší.N-Methyl-1- (4-C2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine was tested as bis (hydrogen oxalate) monohydrate. Acute toxicity in mice, LD 50 = 386 mg / kg. At a dose of 10 mg / kg, it significantly antagonized reserpine hypothermia in mice and at the same dose slightly, but significantly, suppressed locomotor activity in mice.

N,N-Dimethyl-l-(4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)-2-propylamin byl testován jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LDso Je vyšší než 1 000 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně antagonisuje reserplnovou hypothernii u myší a v téže dávce mírně inhibuje lokomotorlckou aktivitu myší.N, N-Dimethyl-1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine was tested as the dihydrochloride. Acute toxicity in mice, LD 50 Is higher than 1000 mg / kg. At a dose of 10 mg / kg, it significantly antagonized reserpine hypotherapy in mice and at the same dose slightly inhibited the locomotor activity of mice.

l-(4-C3-Dimethtylaminopropoxy)fenyl)-2-propylamin byl testován rovněž jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší. LDso = 306 mg/kg. V dávce 10 mg/kg mírně inhibuje lokomotorlckou aktivitu myš í.1- (4-C3-Dimethylaminopropoxy) phenyl) -2-propylamine was also tested as the dihydrochloride. Acute toxicity in mice. LD 50 = 306 mg / kg. At a dose of 10 mg / kg, it slightly inhibits the locomotor activity of mice.

N,N-Dlmethy1-1-¢4-(2-dimethylaminoethoxy)feny1)-2-propylamin byl testován rovněž jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší. LDso = 247 mg/kg. V dávce 10 mg/kg mírně Inhibuje lokomotorlckouN, N-Dimethyl-1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -2-propylamine was also tested as the dihydrochloride. Acute toxicity in mice. LD 50 = 247 mg / kg. At a dose of 10 mg / kg slightly inhibits locomotor

CS 267449 ΓΤ1 akhivil.u iiys í a v dávce 25 mg/kg s i gn i f i kaní .ně inhibuje reserpinovou pt.osn u myší.CS 267449 ak1 akhivil.u iiys í a at a dose of 25 mg / kg s i gn i f i kaní. Inhibits reserpine pt.osn in mice.

N . N-l) imeLhy 1 -1- (4- (2-d imethylam 1 noethoxy ) feny 1 )-2-propylam i n byl testován jako hemihydrát dihydrochloridu. Akutní toxicita n myší. LDgo = 273 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně antagonisuje reserpi novou hypothermii u myší a v téže dávce mírně inhibuje 1okomotorickou aktivitu myší.N. N-1-imethyl-1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine was tested as the dihydrochloride hemihydrate. Acute toxicity in mice. LD 90 = 273 mg / kg. At a dose of 10 mg / kg, reserpi significantly antagonizes new hypothermia in mice and at the same dose slightly inhibits the icomotoric activity of mice.

N , N-Γ) imethy 1-1-(4-( 3-d imethy 1 am i noethoxy)f eny 1 ) -2-propy lam i n byl testován rovněž jako hemihydrát dihydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LDňo = 136 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně antagonisuje reserpinovou hypothermii u myší a v téže dávce mírně inhibuje 1okomotorřekou aktivitu myší.N, N-N-methyl-1- (4- (3-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine was also tested as dihydrochloride hemihydrate. Acute toxicity in mice, LD50 = 136 mg / kg. At a dose of 10 mg / kg, it significantly antagonized reserpine hypothermia in mice and at the same dose slightly inhibited the 1ocomotor activity of mice.

Látky vzorce I jsou přístupné synthetíckým postupem podle vynálezu, který spočívá v 0-alkylaci 1-(4-hydroxyfeny1)-2-propy1aminů obecného vzorce IIThe compounds of the formula I are obtainable by the synthetic process according to the invention, which consists in the O-alkylation of 1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamines of the general formula II

(II) , ve kterém R¹ a R² značí totéž jako ve vzorci I terč. aminoalky1chlorid obecného vzorce III,(II), in which R ¹ and R ² denote the same as in formula I target. aminoalkyl chloride of formula III,

RCCIfe )nCL (III) , ve kterém R a n značí rovněž totéž jako ve vzorci I. Tuto 0-alkylaci lze provést za různých podmínek, avšak zvláště výhodné je provedení reakce ve vroucím 2-propanolu za přítomnosti potřebného množství 40 až 50¾ vodného roztoku hydroxidu sodného. Zvláště výhodné je použít látek II jako hydrobromidů a látek III jako hydrochloridů. při čemž je třeba použít příslušně většího množství hydroxidu sodného, který v prvé řadě uvolní ze solí látek II a III volné base a potom převede fenolické aminy vzorce II na příslušné sodné soli, které jsou pak již schopny reagovat a aminoalkyIchloridy vzorce III. V případě, že výchozí látka vzorce II je terciálním eminem (R¹ = R² = CH3 ) , je průběh reakcí celkem jednoznačný. V případech, kdy výchozí látka II je aminem primárním (R¹ = R² = H) nebo sekundárním (R¹ = H, R² = CH3), jsou reakce komplikovány paralelně probíhající N-alkylací, jejímiž produkty jsou trisminoethexy obecného vzorce IV,RCCIfe) nCL (III), in which R an is also the same as in formula I. This O-alkylation can be carried out under various conditions, but it is particularly advantageous to carry out the reaction in boiling 2-propanol in the presence of the required amount of 40 to 50% aqueous hydroxide solution. sodium. It is particularly advantageous to use substances II as hydrobromides and substances III as hydrochlorides. a correspondingly larger amount of sodium hydroxide must be used, which first releases the free bases from the salts of compounds II and III and then converts the phenolic amines of the formula II into the corresponding sodium salts, which are then reactable, and the aminoalkyl chlorides of the formula III. In case the starting material of formula II is a tertiary emine (R ¹ = R ² = CH 3), the course of the reactions is quite clear. In cases where the starting material II is the primary amine (R ¹ = R ² = H) or the secondary ^{amine (R 1} = H, R ² = CH 3), the reactions are complicated by the parallel N-alkylation, the products of which are trisminoethexes of general formula IV,

CIV)CIV)

CS 267449 Bl ve kterém R, n a R^z značí totéž jako ve vzorci L. V těchto pří pádech jsou surové reakční produkty směsemi látek 1 a IV. jejichž separace íe možná jednak opakovanou krys talisací solí, jednak chromátografií. iak je to popsáno v příkladech- Látky vzorce I jsou vesměs olejovité, avšak poskytují s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou píkrovou nebo s dikarboxy1ovými alifatickými kyselinami krystalické soli, které jsou vhodné jak pro čištění, tak i pro charakterisaci látek vzorce I. Uvedené ueutra 1isační reakce jsou součástí způsobu přípravy podle tohoto vynálezu. Z čistých solí uvolněné olejovité base I jsou homogenní a vhodné k měření spekter. Též hydrochloridy jsou vhodné k měření spekter, pomocí kterých je zajištěna identita látek podle vynálezu. Výchozí látky vzorců II a III jsou vesměs známé a pokud nejde o látky komerčně přístupné (všechny látky vzorce III), je příslušná literatura citována v příkladech. Tyto jsou pouhou ilustrací možností vynálezu a není jejich účelem vyčerpávajícím způsobem všechny tyto možnosti popisovat.EN 267 449 Bl in which R to R ^{of the} same meaning as in formula I. In these cases the crude reaction product of a mixture of substances 1 and IV. whose separation is possible both by repeated crystallization of salts and by chromatography. The compounds of the formula I are generally oily, but give crystalline salts with hydrochloric acid, picric acid or dicarboxylic aliphatic acids, which are suitable both for the purification and for the characterization of the compounds of the formula I. are part of the preparation method according to the invention. The oily bases I released from the pure salts are homogeneous and suitable for measuring spectra. The hydrochlorides are also suitable for measuring the spectra by which the identity of the substances according to the invention is ensured. The starting materials of the formulas II and III are generally known and, unless they are commercially available (all compounds of the formula III), the relevant literature is cited in the examples. These are merely illustrative of the possibilities of the invention and are not intended to describe all of these possibilities in an exhaustive manner.

Příklad 1Example 1

1-(4-( 2-D i metli ty I am i noethoxy) f eny 1 ) -2- propy 1 am i n1- (4- (2-Dimethyliminoethoxy) phenyl) -2-propylamine

K suspenzi 4,7 g hydrobronidu 1-(4-hydroxyfeny1)-2-propy1aminu (Walker G.N., Moore M.A., J-Org.Chem. 26, 432, 1961) v 30 ml 2-propanolu se za míchání přikape roztok 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody po 30 min míchání se přidá 3,6 g hydrochloridu 2-dimethylaminoethyIchloridu. Směs se vaří za míchání 6 h pod zpětným chladičem a 2-propanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se zředí 15 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 5¾ roztokem hydroxidu sodného a vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří za sníženého tlaku·; Získá se 3,0 g nehomogenního surového produktu, který se rozpustí ve 20 ml ethanelu éi roztok se zneutrallsuje roztokem chlorovodíku v etheru. Získá se 4,1 g dihydrochloridu, který po krystalisaci z 2-propanolu je homogenní a taje konstantně při 250 až 251 °C.To a suspension of 4.7 g of 1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobonide (Walker GN, Moore MA, J-Org. Chem. 26, 432, 1961) in 30 ml of 2-propanol, solution 3 was added dropwise with stirring. 3.6 g of 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride are added to 6 g of sodium hydroxide in 4 ml of water after stirring for 30 minutes. The mixture was refluxed with stirring for 6 h and the 2-propanol was evaporated in vacuo. The residue is diluted with 15 ml of water and extracted with benzene. The extract is washed with 5¾ sodium hydroxide solution and water and, after drying over sodium sulphate, evaporated under reduced pressure ·; 3.0 g of inhomogeneous crude product are obtained, which is dissolved in 20 ml of ethanol and the solution is neutralized with a solution of hydrogen chloride in ether. 4.1 g of dihydrochloride are obtained, which, after crystallization from 2-propanol, is homogeneous and melts constantly at 250-251 ° C.

Příklad 2Example 2

N-Methy1-1-(4-(2-d imethylam i noethoxy)f eny1)-2-propylam i nN-Methyl-1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine

Analogickou reakcí 4,95 g N-methyl-l-(4-hydroxyfenyl)-2propylaminu (U.S.pat. 2,204,494) s 5,4 g hydroch1oridu 2-dimethy laminoethy Ichlor idu v 30 ml 2-propanolu za přídavku roztoku 4,0 g hydroxidu sodného v 6 ml vody se získá 3,2 g surového nehomogenního produktu, jehož vakuovou destilací se získá asi polovina žádané base vroucí při 162 až 165 °C/0,5 kPa. Neutralisací dihydrátem kyseliny oxalové v acetonu poskytuje krystalický bis(hydrogenoxalát), který krystalisuje z vodného ethanolu a v čistém stavu taje při 154 až 156 °C.By an analogous reaction of 4.95 g of N-methyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine (U.S. Pat. No. 2,204,494) with 5.4 g of 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride in 30 ml of 2-propanol with the addition of a solution of 4.0 g of sodium hydroxide in 6 ml of water gives 3.2 g of crude inhomogeneous product, the vacuum distillation of which gives about half of the desired base boiling at 162 DEG-165 DEG C./0.5 kPa. Neutralization with oxalic acid dihydrate in acetone gives crystalline bis (hydrogen oxalate) which crystallizes from aqueous ethanol and melts in pure form at 154-156 ° C.

Příklad 3Example 3

N,N-Dimethy1-1-(4-(2-dimethylamí noethoxy)feny1)-2-propy1am i nN, N-Dimethyl-1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine

K suspensi 5,2 q hydrobromidu N,N-dimet.hyl-l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu (D.R.P. 693,353) v 30 ml 2-propanolu se přidá roztok 2,9 q hydroxidu sodného ve 3 ml vody a po 30 min míchání se přidá 2,9 q hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zhyt.ek se zředí 10 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysušíTo a suspension of 5.2 g of N, N-dimethyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide (DRP 693,353) in 30 ml of 2-propanol was added a solution of 2.9 g of sodium hydroxide in 3 ml of water and after stirring for 30 minutes, 2.9 g of 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride are added. The mixture was refluxed for 3 h. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was diluted with 10 ml of water and extracted with benzene. The extract was washed with 5% sodium hydroxide solution and water, dried

CS 267449 Bl se a odpaří. Získá se 2,8 g <56 prakticky homogenní base, která se neutra 1 isací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru převede na dihydroch1or id, který se vyčistí krystalisací z téže směsi rozpouštědel, t.t. 235 až 237 °C.CS 267449 Bl is evaporated. 2.8 g (56%) of a practically homogeneous base are obtained, which is converted into the dihydrochloride by neutralization with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether, which is purified by crystallization from the same solvent mixture, m.p. 235-237 ° C.

Příklad 4Example 4

1-(4-(3-Dimehtylami nopropoxylfeny1)-2-propylam i n1- (4- (3-Dimethylaminopropoxylphenyl) -2-propylamine

Reakcí 5,8 g hydrobromidu l-(4-hydroxyfenyl)-2-propylaminu s 5,1 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropyIchloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 4,5 g hydroxidu sodného v 5 ml vody se získá analogicky 4,5 g nehomogenní olejoví té base, která se převede na dihydrochlorid a vyčistí se jeho krystalisací z ethanolu, t.t. 233 až 235 °C.Reaction of 5.8 g of 1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide with 5.1 g of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride in 35 ml of 2-propanol in the presence of 4.5 g of sodium hydroxide in 5 ml of water gives analogously 4.5 g of an inhomogeneous oily base which is converted into the dihydrochloride and purified by crystallization from ethanol, m.p. 233-235 ° C.

Příklad 5Example 5

N-Methy1-1-(4-(3-dimethy1 am i nopropoxy)feny1)-2-propylam i nN-Methyl-1- (4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl) -2-propylamine

Reakc iReaction i

7,3 g N-methyl-l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu s 8,0 g hydroch1oridu 3-dimethylaminopropyIchloridu v 45 ml7.3 g of N-methyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine with 8.0 g of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride in 45 ml

2-propanolu za přítomnosti 9,0 g hydroxidu sodného v 10 ml vody se získá jako v předešlých příkladech 8,0 g nehomogenního surového produktu, který neutralisací chlorovodíkem ve směsi2-propanol in the presence of 9.0 g of sodium hydroxide in 10 ml of water, 8.0 g of an inhomogeneous crude product are obtained, as in the previous examples, which is neutralized with hydrogen chloride in a mixture

2-propanolu a etheru poskytne ta lisací ze směsi ethanolu a rochlorid žádané látky tající2-propanol and ether gives the melt from a mixture of ethanol and hydrochloride

10,8 g dihydrochloridu. Jeho krysacetonu se získá homogenní dihydPři 212 až 214 °C.10.8 g of dihydrochloride. Its rat acetone is obtained in a homogeneous dihydrogen at 212-214 ° C.

Příklad 6Example 6

N,N-Dimethyl-1-(4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl)-2-propy1aminN, N-Dimethyl-1- (4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl) -2-propylamine

Reakcí 5,2 g hydrobromidu N,N-dimethy1-1-C4-hydroxyfeny1)2-propylaminu s 4,0 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropyIchloridu v 30 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody se získá analogicky 4,2 g téměř homogenní olejovité base, která neutralisací chlorovodíkem v 2-propanolu poskytne krystalický dihydrochlorid, který krystalisuje ze směsi ethanolu a etheru a taje v čistém stavu pří 259 až 261 °C.Reaction of 5.2 g of N, N-dimethyl-1-C4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide with 4.0 g of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride in 30 ml of 2-propanol in the presence of 3.6 g of sodium hydroxide in 4 ml of water gives analogously, 4.2 g of an almost homogeneous oily base which, by neutralization with hydrogen chloride in 2-propanol, gives a crystalline dihydrochloride which crystallizes from a mixture of ethanol and ether and melts in the pure state at 259-261 ° C.

Příklad 7 l-(4-(3-Dimethtylaminoethoxy)fenyl)-2-propylaminExample 7 1- (4- (3-Dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine

K suspensi 10,5 g hydrobromidu l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu v 60 ml 2-propanolu s.e přidá roztok 5,4 g hydroxidu sodného v 7 ml vody a po 30 min míchání se přidá 6,9 g hydrochloridu 2-diethylamínoethylehloridu- Směs se vaří za míchání 6 h pod zpětným chladičem. Analogickým zpracováním se získá 10,2 g směsi basí, která se chromatografuje na 300 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá 5,55 g (35 %) homogenního vedlejšího produktu. kterým je N-(2-diethylaminoethy1)-1-(4-(2-diethylamlnoethoxy)feny1)-2-propylamin, který poskytuje krystalický trihydrochlorid tající při 187 až 189 °C (ethanol-ether). Pokračováním chromatografie elucí chloroformem se získá 6,15 g (54 %) homogenní žádané base, která poskytuje krystalický dipikrát (t.t. 181 až 183 °C (ethylacetát)) a krystalický bis(hydrogenoxalát), t.t. 135 až 137 °C, který krystalisuje z ethanolu jako hemlhydrát.To a suspension of 10.5 g of 1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide in 60 ml of 2-propanol is added a solution of 5.4 g of sodium hydroxide in 7 ml of water and, after stirring for 30 minutes, 6.9 g of hydrochloride 2 are added. -diethylaminoethyl chloride- The mixture was refluxed with stirring for 6 h. By analogous work-up, 10.2 g of a base mixture are obtained, which is chromatographed on 300 g of neutral alumina (activity II). Elution with benzene gave 5.55 g (35%) of a homogeneous by-product. which is N- (2-diethylaminoethyl) -1- (4- (2-diethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine, which gives a crystalline trihydrochloride melting at 187-189 ° C (ethanol ether). Continuation of the chromatography eluting with chloroform gave 6.15 g (54%) of the homogeneous desired base, which gave a crystalline dipikrate (m.p. 181-183 ° C (ethyl acetate)) and a crystalline bis (hydrogen oxalate), m.p. 135-137 ° C, which crystallizes from ethanol as the hemhydrate.

CS 267449 BlCS 267449 Bl

Příklad 8Example 8

N-Methy1-1-(4-(2-dimethy Iam i noehhoxy) feny 1)-2-propylami nN-Methyl-1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine

Podobnou reakcí 3,70 q N-methy1-l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu a 5,4 q hydrochlorldu 2-diethyI aminoethylehloridu v 35 ml 2-propane 1u za přítomnosti 3,2 q hydroxidu sodného ve 4 ml vody se získá 5,4 q olejovité směsi basí, z které se chromatoqrafií na 120 q neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) předem oddělí elucí směsí petroletheru a benzenu a potom samotným benzenem 1,75 q (22 %) homogenního vedlejšího produktu, tj. N-(2diethylam i noethyl)-N-methy1-1-(4-(2-d iethylam i noethoxy)-feny1) -2propy1 am i nu (tripikrát, t.t. 188 až 190 °C (ethylacetát)). Pokračováním chromatoqrafie elucí směsí benzenu a chloroformu a samotným chloroformem se získá 2,7 q (46 %) homogenní žádané base, která poskytuje krystalický dipikrát tající při 160 až 162 °C (ethylacetát).Similarly, 3.70 g of N-methyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine and 5.4 g of 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride in 35 ml of 2-propane 1u in the presence of 3.2 q of sodium hydroxide in 4 ml of water 5.4 g of an oily mixture of bases are obtained, from which it is chromatographed on 120 g of neutral alumina (activity II) before separation by elution with a mixture of petroleum ether and benzene and then with benzene alone 1.75 g (22%) of a homogeneous by-product, i.e. N - (2-diethylaminoethyl) -N-methyl-1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine (triplicate, mp 188-190 ° C (ethyl acetate)). Continuation of the chromatography eluting with a mixture of benzene and chloroform and chloroform alone gave 2.7 g (46%) of a homogeneous desired base which gave a crystalline dipicrate melting at 160-162 ° C (ethyl acetate).

Příklad 9Example 9

N,N-Dimethyl-1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)f eny1)-2-propylamin Podobnou reakcí 5,2 g hydrobromidu N,N-dimethyl-l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu s 4,3 g hydrochloridu 2-diethylaminoethy1chloridu v 30 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody a 0,2 g benzyltriethylamoniumchloridu se získá 4,9 g surové base, která se vyčistí krystal isací dihydrochloridu, t.t. 177 až 179 °C (ethanol-ether).N, N-Dimethyl-1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-propylamine In a similar reaction, 5.2 g of N, N-dimethyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide with 4, 3 g of 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride in 30 ml of 2-propanol in the presence of 3.6 g of sodium hydroxide in 4 ml of water and 0.2 g of benzyltriethylammonium chloride give 4.9 g of crude base, which is purified by crystallization of the dihydrochloride, m.p. 177-179 ° C (ethanol ether).

Příklad 10Example 10

1-(4-(2-Pyrrolidi noethoxy)feny1)-2-propylamin1- (4- (2-Pyrrolidinoethoxy) phenyl) -2-propylamine

Podobnou reakcí 5,8 g hydrobromidu 1-(4-hydroxyfeny1)-2propylaminu s 5,3 g hydrochlorldu 2-pyrroIldlnoethylchloridu ve 40 ml 2-propanolu za přítomnosti 4,5 g hydroxidu sodného v 6 ml vody se získá 6,0 nehomogenního olejovitého produktu, který se převede na dihydrochlorid. KrystalIsací z vodného ethanolu se získá hemihydrát dlhydrochloridu žádané látky s t.t. 208 až 210 °C.A similar reaction of 5.8 g of 1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide with 5.3 g of 2-pyrrolidinoethyl chloride hydrochloride in 40 ml of 2-propanol in the presence of 4.5 g of sodium hydroxide in 6 ml of water gave 6.0 inhomogeneous oily product which is converted to the dihydrochloride. Crystallization from aqueous ethanol gave the dihydrochloride hemihydrate of the title compound, m.p. 208-210 ° C.

Příklad 11Example 11

N-Methy1-1-(4-(2-pyrrolidi noethoxy)f eny1)-2-propylaminN-Methyl-1- (4- (2-pyrrolidinoethoxy) phenyl) -2-propylamine

Podobnou reakcí 3,7 g N-methy1-l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu s 5,3 g hydrochlorldu 2-pyrrolidlnoethyIchloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,2 g hydroxidu sodného v 6 ml vody se získá 5,6 g nehomogenního olejovitého produktu. Ten se převede na bis(hydrogenoxalát), který se vyčistí krytalisací z vodného 2-propanolu; krystalIsuje jako hemihydrát tající při 145 až 147 °C.A similar reaction of 3.7 g of N-methyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine with 5.3 g of 2-pyrrolidinoethyl chloride hydrochloride in 35 ml of 2-propanol in the presence of 3.2 g of sodium hydroxide in 6 ml of water gives 5.6 g of inhomogeneous oily product. This is converted to bis (hydrogen oxalate), which is purified by crystallization from aqueous 2-propanol; crystallizes as a hemihydrate melting at 145-147 ° C.

Příklad 12Example 12

N,N-Dimethy1-1-(4-(2-pyrrolidlnoethoxy)feny1)-2-propylam inN, N-Dimethyl-1- (4- (2-pyrrolidinoethoxy) phenyl) -2-propylamine

Podobnou reakcí 5,2 g hydrobromidu N,N-dimethyl-1-(4-hydroxyf eny1)-2-propylam 1 nu s 4.3 g hydrochlorldu 2-pyrrolidinoethylchloridu v 30 ml 2-propenolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody se získá 4,7 g surového olejovitého produktu, který se převede na dihydrochlorid. Jeho krystalisací ze směsi 95¾ ethanolu a etheru se získá v čisté formě jako monohydrát tající při 221 až 222 °C.In a similar reaction, 5.2 g of N, N-dimethyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide with 4.3 g of 2-pyrrolidinoethyl chloride hydrochloride in 30 ml of 2-propenol in the presence of 3.6 g of sodium hydroxide in 4 ml of water gives 4.7 g of crude oily product, which is converted into the dihydrochloride. By crystallization from a mixture of 95% ethanol and ether, it is obtained in pure form as a monohydrate melting at 221-222 ° C.

CS 267449 BlCS 267449 Bl

Příklad 13 l-(4-(2-Piperid i noethoxy)f eny1)-2-propy1era 1nExample 13 1- (4- (2-Piperidinoethoxy) phenyl) -2-propylene ether

Podobnou reakcí 4,7 g hydrobrom 1du i-(4-hydroxyfeny1)-2propylaminu s 4,3 g hydrochloridu 2-piperidinoethyIchloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody se získá 4.5 g směsi basí, která se převede na dihydrochlorid. Jeho opakovanou krysta 1 isací ze směsi 95% ethanolu a acetonu se získá hemihydrát dihydroch1 or idu žádané látky.By a similar reaction of 4.7 g of 1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide with 4.3 g of 2-piperidinoethyl chloride hydrochloride in 35 ml of 2-propanol in the presence of 3.6 g of sodium hydroxide in 4 ml of water, 4.5 g of a mixture of bases are obtained. which is converted to the dihydrochloride. Recrystallization from a mixture of 95% ethanol and acetone gave the dihydrochloride hemihydrate of the title compound.

Příklad 14Example 14

N-Methy1-1-(4-<2-peri d i noethoxy)feny1)-2-propylam i nN-Methyl-1- (4- (2-periinoethoxy) phenyl) -2-propylamine

Podobnou reakcí 3,3 g N-methyl-1-(4-hydroxyfeny1)-2-propy1 aminu s 5,0 g hydrochloridu 2-piperidinoethylchloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 2,8 g hydroxidu sodného v 5 ml vody a 0,2 g benzyltriethylamoniumchloridu se získá 5,4 g nehomogenního olejovitého produktu, který se destiluje ve vakuu; t.v. 175 až 178 °C/0,13 kPa. Převede se na dihydroch1ořid, který krystalisuje ze měsi ethanolu a acetonu a v čistém stavu taje při 140 až 142 °C.In a similar reaction, 3.3 g of N-methyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine with 5.0 g of 2-piperidinoethyl chloride hydrochloride in 35 ml of 2-propanol in the presence of 2.8 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and 0.2 g of benzyltriethylammonium chloride gives 5.4 g of an inhomogeneous oily product which is distilled in vacuo; t.v. 175-178 ° C / 0.13 kPa. It is converted into the dihydrochloride, which crystallizes from a mixture of ethanol and acetone and melts in the pure state at 140-142 ° C.

Příklad 15Example 15

N,N-Dimethy1-1-C4-(2-piperidi noethoxy)feny1)-2-propylaminN, N-Dimethyl-1- (4- (2-piperidinoethoxy) phenyl) -2-propylamine

Podobnou reakcí 5,2 g hydrobromidu N,N-dimethy1-1-C4-hydroxyfenyl)-2-propy1am i nu s 4,6 g hydrochloridu 2-piperidinoethy1chloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody se získá 5,1 g olejovitého produktu, který se převede na dihydroch1orid. Krystal ižací ze směsi ethanolu a etheru se získá jako homogenní hemihydrát tající při 236,5 až 238,5 °C.In a similar reaction, 5.2 g of N, N-dimethyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide with 4.6 g of 2-piperidinoethyl chloride hydrochloride in 35 ml of 2-propanol in the presence of 3.6 g of sodium hydroxide in 4 ml of water gives 5.1 g of an oily product which is converted into the dihydrochloride. The crystal obtained from a mixture of ethanol and ether is obtained as a homogeneous hemihydrate melting at 236.5 to 238.5 ° C.

Příklad 16Example 16

1-C4-C3-Piperid inopropoxy)feny1)-2-propylam i n1-C4-C3-Piperidine (isopropoxy) phenyl) -2-propylamine

Podobnou reakcí 5,8 g hydrobromidu l-(4-hydroxyfenyl)-2propylaminu s 6,3 g hydrochloridu 3-piperidinopropylchloridu ve 40 ml 2-propanolu za přítomnosti 4,5 g hydroxidu sodného v 6 ml vody se získá 6,6 g nehomogenního olejovitého produktu, který se převede na dihydrochlorid. Jeho krystalisací z 95% ethanolu se získá čistý monohydrát žádaného dihydrochloridu, t.t. 265 až 267 °C.In a similar reaction of 5.8 g of 1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide with 6.3 g of 3-piperidinopropyl chloride hydrochloride in 40 ml of 2-propanol in the presence of 4.5 g of sodium hydroxide in 6 ml of water, 6.6 g of inhomogeneous an oily product which is converted to the dihydrochloride. Crystallization from 95% ethanol gave the pure monohydrate of the desired dihydrochloride, m.p. 265-267 ° C.

Příklad 17Example 17

N-Methy1-1-(4-(3-piperidinopropoxy)feny1)-2-propylaminN-Methyl-1- (4- (3-piperidinopropoxy) phenyl) -2-propylamine

Podobnou reakcí 7,4 g hydrobromidu N-methyl-l-(4-hydroxyfenyl)-2-propy1am i nu s 14,7 g hydrochloridu 3-piperidinopropylchloridu v 50 ml 2-propanolu za přítomnosti 9,0 g hydroxidu sodného v 10 ml vody se získá 16,2 g nehomogenního olejovitého produktu, ze kterého se žádaná base vydestiluje jako frakce s t.v. 180 až 185 °C/0,13 kPa. Převede se na dihydroch1orid, který krystal isu je ze směsi ethanolu a acetonu a taje při 236 až 238 °CPříklad 18In a similar reaction, 7.4 g of N-methyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide with 14.7 g of 3-piperidinopropyl chloride hydrochloride in 50 ml of 2-propanol in the presence of 9.0 g of sodium hydroxide in 10 ml of water, 16.2 g of an inhomogeneous oily product are obtained, from which the desired base is distilled off as a fraction with TV 180-185 ° C / 0.13 kPa. It is converted into the dihydrochloride, which is a crystalline mixture of ethanol and acetone and melts at 236 DEG-238 DEG C. Example 18

N,N-D i methyl-l-(4-(3-piper i d i nopropoxy)feny1)-2-propy1am i nN, N-Dimethyl-1- (4- (3-piperidinopropoxy) phenyl) -2-propylamine

Podobnou reakcí 5,2 g hydrobromidu N.N-dimethy1-1-<4-hydroxyfeny1)-2-propy1am i nu s 5,1 g hydrochloridu 3-piperidinopropylchloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodIn a similar reaction, 5.2 g of N, N-dimethyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-propylamine hydrobromide with 5.1 g of 3-piperidinopropyl chloride hydrochloride in 35 ml of 2-propanol in the presence of 3.6 g of sodium hydroxide

CS 267449 Bl něho ve 4 tni vody se získá 4,6 g surové olejoví té base, která se vyčistí krysta lisací dihydrochloridu ze směsi 95¾ ethanolu a etheru; herní hydrát tající při 25'3 až 255 °C.4.6 g of crude oil are obtained in 4 ml of water, which is purified by pressing the dihydrochloride crystal from a mixture of 95% ethanol and ether; game hydrate melting at 25-3 to 255 ° C.

Claims

A process for the preparation of novel 1- (4-aminoalkoxy) phenyl) -2-propylamines of the general formula I

wherein R is dimethylamino.

diethylamino, pyrrolidino various or piperidino, n denotes 2 or

3 and R ¹ and R ² are the same or denote a hydrogen atom or a methyl salt thereof with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, characterized in that the 1-C4-hydroxyphenyl) -2-propylamines of the general formula II

HIM

CHzCHN

R ¹

R ²

Goal),

CH ₃ in which R ¹ and R ² denote tero. am and no alkyl chlorides, the same as in formula I, are treated with formula III

RCCH 2) nCl

Clil), in which Ran denotes the same as in formula I, in boiling 2-propanol in the presence of 40 to 50% aqueous sodium hydroxide solution, after which the crude bases I obtained are converted into salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids and purified by crystallization. .

2. The process according to item 1, characterized in that the starting amines of formula II are used in the form of bases or hydrobromides and the amines of formula III exclusively in the form of the hydrochloride and 2 or 3 equivalents of sodium hydroxide accordingly.