CS267606B1

CS267606B1 - A method for producing Mannich cakes of 3,3-dime thiol-2-one

Info

Publication number: CS267606B1
Application number: CS877708A
Authority: CS
Inventors: Frantisek Ing Grepl; Ludek Ing Minar; Lubomir Dr Kvapil; Josef Pospisil
Original assignee: Frantisek Ing Grepl; Ludek Ing Minar; Lubomir Dr Kvapil; Josef Pospisil
Priority date: 1987-10-28
Filing date: 1987-10-28
Publication date: 1990-02-12
Also published as: CS770887A1

Abstract

Je navržen nový způsob přípravy Mannichových bázi 3 , 3-dimethyi-2-butanonu o strukturním vzorci I, kde NR.R^ představuje skupiny N(CH,). , N(C,N,), a NiCH-CH-KO· Tyto Mannlchovy Oáze jsou meziproouRty používaně při výrobě antirevmatika a antiflogistika Benethazonu. Připravují se reakci 3 , 3-dimethy1-2-butanonu, paraformaldehydu a sekundárních aminů, nebo jejich soli. Nový způsob se vyznačuje tim, že se reakce provádí bez organických rozpouštědel v přebytku 3,3-d ime thy i-2-bu tanonu až 20 hmot. vzhledem k paraformaldehydu za katalýzy silných kyselin jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná o p-toluensulfonová, přičemž se reakge provádí v teplotním rozmezí mezi 70 Ca teplotou varu.reakčni směsi po dobu 1,5 až 7 hodin a přebytek 3 , 3-dimethy1-2-butanonu se na konci reakce oddělí k dalšímu použiti.A new method is proposed for the preparation of Mannich bases 3,3-dimethyl-2-butanone of structural formula I, where NR.R^ represents the groups N(CH,). , N(C,N,), and NiCH-CH-KO. These Mannich bases are intermediates used in the production of the antirheumatic and antiphlogistic Benethazone. They are prepared by the reaction of 3,3-dimethyl-2-butanone, paraformaldehyde and secondary amines, or their salts. The new method is characterized in that the reaction is carried out without organic solvents in an excess of 3,3-dimethyl-2-butanone up to 20 wt. with respect to paraformaldehyde under the catalysis of strong acids such as sulfuric, hydrochloric, phosphoric or p-toluenesulfonic acid, the reaction being carried out in a temperature range between 70 and the boiling point of the reaction mixture for 1.5 to 7 hours and the excess of 3,3-dimethyl-2-butanone is separated for further use at the end of the reaction.

Description

Vynález popisuje přípravu Mannichových baží 3,5-dimethyl-2-butanonu o strukturním vzorci I,The invention describes the preparation of Mannich bases of 3,5-dimethyl-2-butanone of structural formula I,

CH, i-⁵ CH, i- ⁵

CH,-- C — C ---CH,--- CH,---N (I) ch₃ kde NRjR^ představuje skupiny N(CHj?₂ , a N(CH^CH^)^0. Používají se jako alkylační činidla při výrobě Benethazonu, který je používaným antirevmatikem a antif 1 ogistikem ze skupiny substituovaných dioxopyrazolidinů. Příprava Benethazonu, spočívající v alkylaci 1 , 2-difeny1 - 3,5-dioxopyrazolidinu Mannichovou baží 3,3-dimethy 1 -2-butanonu, má oproti jiným možným metodám značné výhody a proto se stala základem průmyslové výroby tohoto léčiva: Musil V. a spol., československý pat. č. 113 604 a 136 6 4 7 .CH 2 - C - C --- CH, --- CH, --- N (I) ch ₃ where NR 1 R 2 represents the groups _{N (CH 2} ? 2, and N (CH 2 CH 2) 2 O). as alkylating agents in the preparation of Benethazone, which is the antirheumatic agent used and an antifungal agent from the group of substituted dioxopyrazolidines. has considerable advantages over other possible methods and therefore has become the basis for the industrial production of this drug: Musil V. et al., Czechoslovak Pat. No. 113,604 and 136 6 4 7.

Příprava Mannichových baží 3,3-dimethy 1-2-butanonu, která je důležitým stupněm celé syntézy Benethazonu, se provádí aldolizační reakcí neboli Mannichovou reakcí mezi 3,3-di me thy 1-2-butanonem forma1dehydem nebo paraformaIdehydem a vhodným sekundárním aminem nebo jeho solí. Mannichovu reakci lze uskutečnit v podstatě dvojím způsobem podle toho jaké povahy je výchozí keton: Plešek J. a spol., Preparativni reakce v organické chemii, díl 5, nakladatelství ČSAV, 1960.The preparation of Mannich bases of 3,3-dimethyl-1-butanone, which is an important step in the whole synthesis of Benethazone, is carried out by an aldolization reaction or Mannich reaction between 3,3-dimethyl-2-butanone formaldehyde or paraformaldehyde and a suitable secondary amine or its salts. The Mannich reaction can be carried out in essentially two ways, depending on the nature of the starting ketone: Plešek J. et al., Preparative Reactions in Organic Chemistry, Volume 5, published by ČSAV, 1960.

S poměrné reaktivními a vodou mísitelnými ketony se reakce provádí smícháním a refluxací ekvimolárních množství ketonu, vodného roztoku formaldehydu a sekundárního aminu nebo jeho soli. Vzniklá Mannichova báze se po reakci uvolní za Ika 1 izováním.The reaction is carried out with relatively reactive and water-miscible ketones by mixing and refluxing equimolar amounts of ketone, aqueous formaldehyde and secondary amine or its salt. The resulting Mannich base is liberated after the reaction by ligation.

V případě málo reaktivních a vodou nemísitelných ketonů se reakce realizuje smícháním a refluxací směsi ketonu, paraformaldehydu a sekundárního aminu nebo jeho soli ve vhodném alkoholu. V některých případech se používá bezvodý alkohol. Izolace Mannichovy báze se provádí ochlazením reakční směsi a následnou krystali zací , nebo zředěním reakční směsi vodou a oddělením Mannichovy báze po jejím alkalickém uvolnění.In the case of low-reactivity and water-immiscible ketones, the reaction is carried out by mixing and refluxing a mixture of ketone, paraformaldehyde and a secondary amine or salt thereof in a suitable alcohol. In some cases, anhydrous alcohol is used. Isolation of Mannich base is performed by cooling the reaction mixture and subsequent crystallization, or by diluting the reaction mixture with water and separating the Mannich base after its alkaline release.

3, 3-dimethy 1-2-butanon je v Mannichově reakci velmi málo reaktivní s vodou nemísitelný keton a proto byly jeho Mannichovy báze připraveny výlučně druhým způsobem. Lze uvést příklad reakce 3,3-dimethy 1-2-butanonu s morfolinem, kdy byl získán výtěžek pouze 41 X teorie: Downes A. M. a spol., J. Am. Chem. Soc. 72, 3464, 1950. Při provádění Mannichovy reakce s dimethylaminem v prostředí nižších alifatických alkoholů bylo dosaženo výtěžků 70 až 75 X teorie. Výtěžnost reakce se podstatně zvýšila, jestliže se jako reakčního média použilo směsi aromatických uhlovodíků, s výhodou benzenu, toluenu nebo xylenu, a alifatických alkoholů, jako je ethanol a 2-propanol, za katalytického působení kyseliny chlorovodíkové. Reakce se prováděla při teplotách varu reakční směsi po dobu 8 až 12 hodin. Dosáhlo se tak výtěžků kolem 90 X teorie: Gabriel 3. a spol., československé autorské osvědčení č. 185 393.3,3-Dimethyl-2-butanone is a very slightly water-immiscible ketone in the Mannich reaction and therefore its Mannich bases were prepared exclusively in a second manner. An example is the reaction of 3,3-dimethyl-2-butanone with morpholine, yielding only 41% of theory: Downes A. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 72, 3464, 1950. By carrying out the Mannich reaction with dimethylamine in the environment of lower aliphatic alcohols, yields of 70 to 75% of theory were obtained. The yield of the reaction is substantially increased when mixtures of aromatic hydrocarbons, preferably benzene, toluene or xylene, and aliphatic alcohols, such as ethanol and 2-propanol, are used as the reaction medium under the catalytic action of hydrochloric acid. The reaction was carried out at the boiling point of the reaction mixture for 8 to 12 hours. Yields of around 90 X theory were achieved: Gabriel 3. et al., Czechoslovak Author's Certificate No. 185 393.

Nevýhodou všech uvedených postupů je potřeba zdravotně závadných organických rozpouš téde1.The disadvantage of all these methods is the need for unhealthy organic solvents1.

Nové bylo zjištěno, že Mannichovy báze 3,3-dimethyl-2-butanonu lze připravit bez aplikace dosud užívaných rozpouštědel ve výtěžcích přes 90 X teorie reakcí 3,3-dimethy 1-2-butanonu, paraformaldehydu a sekundárního aminu nebo jeho soli, jestliže se reakce provádí v přebytku 3,3-dimethyl-2-butanonu až 20 X hmot, vzhledem k paraformaldehydu. Reakce je katalyzována silnými kyselinami, jako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a p-toluensulfonová, s výhodou se používá kyselina sírová. Reakční směs se udržuje při teplotách nad 70 °C, s výhodou při teplotách varu reakční směsi, po dobu 1,5It has recently been found that Mannich bases of 3,3-dimethyl-2-butanone can be prepared without the application of previously used solvents in yields over 90% of theory by the reaction of 3,3-dimethyl-2-butanone, paraformaldehyde and a secondary amine or its salt, if the reaction is carried out in an excess of 3,3-dimethyl-2-butanone of up to 20% by weight, relative to paraformaldehyde. The reaction is catalyzed by strong acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and p-toluenesulfonic acid, preferably sulfuric acid is used. The reaction mixture is maintained at temperatures above 70 ° C, preferably at the boiling points of the reaction mixture, for 1.5 hours

CS 267 606 Bl al 7 hodin. Ke konci reakce se reakční směs zředí vodou a přebytečný, nezreagovaný 3,3-dimethyl-2-butanon se oddestlluje ve formě snadno oddělitelného azeotropu a pou2ije se do další násady. Mannichova báze se izoluje po zalka1 izování reakční směsi vodným louhem a vytřepáním vhodným rozpouštědlem, s výhodou extrakčním benzínem. Po oddestilování tohoto rozpouštědla se získá Mannichova báze ve výtěžcích až 96 i teorie.CS 267 606 Bl al for 7 hours. At the end of the reaction, the reaction mixture is diluted with water and the excess, unreacted 3,3-dimethyl-2-butanone is distilled off in the form of an easily separable azeotrope and used in the next batch. The Mannich base is isolated after basification of the reaction mixture with aqueous lye and shaking with a suitable solvent, preferably extraction gasoline. After distilling off this solvent, the Mannich base is obtained in yields of up to 96% of theory.

Výhody nového způsobu spočívají v tom, že je zcela odstraněno používání dosud užívaných organických rozpouštědel, čímž se snižují výrobní náklady, zlepšuje se hygiena práce a čistota odpadních vod. Současně s tím dochází ke snížení objemu reakční směsi a zkrácení reakční doby, což přispívá k lepšímu využití provozní aparatury. Důležitá je také regenerace přebytečného a nezreagovaného 3,3-dimethyl-2-butanonu, který se použije v další násadě. Mannichovy báze připravené tímto způsobem vyhovují použiti k výrobě Benethazonu bez dalších čistících operací.The advantages of the new method are that the use of hitherto used organic solvents is completely eliminated, thus reducing production costs, improving occupational hygiene and wastewater purity. At the same time, the volume of the reaction mixture is reduced and the reaction time is shortened, which contributes to a better utilization of the operating apparatus. Regeneration of excess and unreacted 3,3-dimethyl-2-butanone, which is used in the next batch, is also important. Mannich bases prepared in this way are suitable for use in the production of Benethazone without further purification operations.

Bližší podrobnosti způsobu vyplývají z příkladů provedení, které tento způsob ilustrují, ale nijak neomezuji.Further details of the method follow from the exemplary embodiments which illustrate the method but do not limit it in any way.

Příklad 1Example 1

Ke směsi složené z 72,0 g 3,3-dimethyl-2-butanonu (0,719 mol), 56,6 g dimethylaminu hydrochloridu (0,694 mol) a 20,0 g paraformaldehydu (0,666 mol) se přikape 5 ml koncentrované kyseliny sírové a pak se reakční směs refluxuje po dobu 1,5 hodiny. Poté se reakční směs nechá zchládnout na 70 °C a přileje se 50 ml vody a z reakční směsi se destiluje azeotropická směs 3,3-dimethyl-2-butanonu a vody, z níž se po oddělení fází získá 12,0 g 3,3-dimethyl-2-butanonu (0,120 mol). Destilační zbytek se zředí 200 ml vody a vychladí se na teplotu 10 až 15 °C. Pak se přikape za míchání a chlazení 96 ml 50 H hmot, roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená báze se extrahuje 2 x 70 ml benzínu. Po zahuštění se získá 99,6 g surové báze o obsahu 90,4 h, což odpovídá výtěžku 95,5 'i teorie.To a mixture of 72.0 g of 3,3-dimethyl-2-butanone (0.719 mol), 56.6 g of dimethylamine hydrochloride (0.694 mol) and 20.0 g of paraformaldehyde (0.666 mol) was added dropwise 5 ml of concentrated sulfuric acid and then the reaction mixture is refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture is then allowed to cool to 70 DEG C. and 50 ml of water are added, and an azeotropic mixture of 3,3-dimethyl-2-butanone and water is distilled off from the reaction mixture, from which 12.0 g of 3,3-dimethyl-2-butanone are obtained after phase separation. dimethyl-2-butanone (0.120 mol). The distillation residue is diluted with 200 ml of water and cooled to 10-15 ° C. 96 ml of 50% strength by weight sodium hydroxide solution are then added dropwise with stirring and cooling. The precipitated base is extracted with 2 x 70 ml of gasoline. After concentration, 99.6 g of crude base with a content of 90.4 h are obtained, which corresponds to a yield of 95.5% of theory.

Příklad 2Example 2

Ke směsi složené z 72,0 g 3,3-dimethyl-2-butanonu (0,719 mol), 76,0 g diethylaminu hydrochloridu (0,694 mol) a 20,0 g paraformaldehydu (0,666 mol) se přikape 1 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se refluxuje po dobu 4 hodin. Poté se reakční směs nechá mírně zchládnout a přileje se 50 ml vody a z reakční směsi se destiluje azeotropická směs 3,3-dimethyl-2-butanonu a vody, z níž se po oddělení fází získá 10,5 g 3,3-dimethyl-2-butanonu (0,105 mol). Destilační zbytek se zředí 200 ml vody a vychladí se na teplotu 10 až 15 °C. Pak se přikape za míchání a chlazení 70 ml 50 X hmot, roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená báze se extrahuje 2 x 70 ml benzínu. Po zahuštění se získá 116,9 g surově báze o obsahu Bfl,5 ΐ, což odpovídá výtěžku 91,0 \ teorie.To a mixture of 72.0 g of 3,3-dimethyl-2-butanone (0.719 mol), 76.0 g of diethylamine hydrochloride (0.694 mol) and 20.0 g of paraformaldehyde (0.666 mol) was added dropwise 1 ml of concentrated sulfuric acid and the reaction mixture is refluxed for 4 hours. The reaction mixture is then allowed to cool slightly and 50 ml of water are added, and an azeotropic mixture of 3,3-dimethyl-2-butanone and water is distilled off from the reaction mixture, from which 10.5 g of 3,3-dimethyl-2-butanone are obtained after phase separation. -butanone (0.105 mol). The distillation residue is diluted with 200 ml of water and cooled to 10-15 ° C. 70 ml of 50% strength by weight sodium hydroxide solution are then added dropwise with stirring and cooling. The precipitated base is extracted with 2 x 70 ml of gasoline. After concentration, 116.9 g of crude base with a Bf1.5% content are obtained, which corresponds to a yield of 91.0% of theory.

P ř í k 1 a d 3 .Example 1 and d 3.

Ke směsi složené ze 72,0 g 3,3-dimethyl-2-butanonu (0,719 mol), 60,5 g morfolinu (0,694 mol) a 20,0 g paraformaldehydu (0,666 mol) se opatrně přikape 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se refluxuje po dobu 7 hodin. Poté se reakční směs nechá mírné zchládnout a přileje se 50 ml vody a z reakční směsi se destiluje azeotropická směs 3,3-dimethy1-2-butanonu a vody, z níž se po oddělení fází získá 5,5 g 3,3-dimcthyl-2-butanonu (0,055 mol). Destilační zbytek se zředí 200 ml vody a vychladí se na teplotu 10 až 15 °C. Pak se přikape za míchání a chlazení 90 ml 50 % hmot, roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená báze se extrahuje 2 x 70 ml benzínu. Po zahuštění se získá 137,2 g surové báze o obsahu 82,0 což odpovídá výtěžku 85,0 % teorie.To a mixture of 72.0 g of 3,3-dimethyl-2-butanone (0.719 mol), 60.5 g of morpholine (0.694 mol) and 20.0 g of paraformaldehyde (0.666 mol) was carefully added dropwise 35 ml of concentrated hydrochloric acid and the reaction mixture is refluxed for 7 hours. The reaction mixture is then allowed to cool slightly and 50 ml of water are added, and an azeotropic mixture of 3,3-dimethyl-2-butanone and water is distilled off from the reaction mixture, from which 5.5 g of 3,3-dimethyl-2-ol are obtained after phase separation. -butanone (0.055 mol). The distillation residue is diluted with 200 ml of water and cooled to 10-15 ° C. 90 ml of 50% strength by weight sodium hydroxide solution are then added dropwise with stirring and cooling. The precipitated base is extracted with 2 x 70 ml of gasoline. After concentration, 137.2 g of crude base with a content of 82.0 are obtained, which corresponds to a yield of 85.0% of theory.

CS 267 606 BlCS 267 606 Bl

Claims

Process for the preparation of Mannich bases of 3,3-dimethyl-2-butanone of structural formula I,

where NR ^ R? represents NlCH 2 groups and the reaction of 3,3-dimethyl-2-butanone, paraformaldehyde and secondary amines or their salts in the presence of a strong acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and p-toluenesulfonic acid, the reaction being carried out in a temperature range between 70 ° C and the boiling point of the reaction mixture for 1.5 to 7 hours, characterized in that the reaction is carried out in an excess of 3,3-dimethyl-2-butanone of up to 20% by weight, based on paraformaldehyde, and the excess is separated at the end of the reaction. for further use.