CS267975B1

CS267975B1 - A method for separating theobromine from a mixture with caffeine

Info

Publication number: CS267975B1
Application number: CS883810A
Authority: CS
Inventors: Milos Rndr Csc Beran; Hana Adamirova; Jaroslav Ing Csc Vachek; Jiri Ing Csc Krepelka
Original assignee: Beran Milos; Hana Adamirova; Jaroslav Ing Csc Vachek; Krepelka Jiri
Priority date: 1988-06-02
Filing date: 1988-06-02
Publication date: 1990-02-12
Also published as: CS381088A1

Abstract

Řešeni se týká oddělováni theobrominu ze směsi s kofeinem na základě jejich rozdílných rozpustnosti ve vodných roztocích anorganických nabo organických kyselin. Rozdíly v rozpustnosti rezultujl z odlišné protonizace soli theobrominu a kofeinu. Směs theobrominu s kofeinem se digeruje s vodným roztokem anorganické nebo organické kyseliny vybraným ze skupiny zahrnující IN a 2N kyselinu chlorovodíkovou, ÍM kyselinu sirovou, 3M kyselinu sirovou nebo 50 % (obj.) kyselinu octovou za zvýšené teploty a nerozpuštěný theobromin se odsaje po ochlazení na 20° c.The solution relates to the separation of theobromine from a mixture with caffeine based on their different solubilities in aqueous solutions of inorganic or organic acids. The differences in solubility result from the different protonation of theobromine and caffeine salts. The mixture of theobromine with caffeine is digested with an aqueous solution of an inorganic or organic acid selected from the group consisting of 1N and 2N hydrochloric acid, 1M sulfuric acid, 3M sulfuric acid or 50% (vol.) acetic acid at elevated temperature and the undissolved theobromine is filtered off after cooling to 20° c.

Description

Vynález se týká oddělování theobrominu ze směsí s kofeinem na základě jejich rozdílných rozpustnosti ve vodných roztocích anorganických nebo organických kyselin, přednostně v IN a 2N kys®lině chlorovodíkové, IM a 3M kyselině sirové a v 50% (obj.) kyselině octové.The invention relates to the separation of theobromine from mixtures with caffeine on the basis of their different solubilities in aqueous solutions of inorganic or organic acids, preferably in 1N and 2N hydrochloric acid, 1M and 3M sulfuric acid and in 50% (v / v) acetic acid.

Theobromin ( 3,7-dihydro-3,7-dimethyl-lH-purin-2,6-dion, reap. 3,7-dimethylxanthin) je přirozený alkaloid, který se užívá v lékařství jako dieretlkum, relaxans hladkého svalstva, stimulans srdeční činnosti a vasodilatans. 3e rovněž důležitým meziproduktem výroby léčiv. Získává se izolací z rostliného materiálu, synteticky nebo demethylací snadněji přístupného kofeinu (tj. 3,7,9-trimethylxanthinu). Při syntetických postupech via 3-methylxanthin ( např. Chem. Ber. 86., 333 (1953)) a zvláště při demethylací kofeinu hydrazinhydrátem (Heterocycles 19, 22S1 (1982)) se získávájí směsi theobrominu s kofeinem, z nichž získávání čistého theobrominu, např, krystalizací je obtížné a je spojeno s velkými ztrátami.Theobromine (3,7-dihydro-3,7-dimethyl-1H-purine-2,6-dione, reap. 3,7-dimethylxanthine) is a natural alkaloid used in medicine as dierethlumine, smooth muscle relaxant, cardiac stimulant activities and vasodilators. 3e is also an important intermediate in the production of drugs. It is obtained by isolation from plant material, synthetically or by demethylation of more readily available caffeine (ie 3,7,9-trimethylxanthine). Synthetic processes via 3-methylxanthine (e.g. Chem. Ber. 86, 333 (1953)) and in particular demethylation of caffeine with hydrazine hydrate (Heterocycles 19, 22S1 (1982)) give mixtures of theobromine with caffeine from which pure theobromine is obtained. eg, crystallization is difficult and is associated with large losses.

Ze studia IČ spekter solí kofeinu (Cook 0. se sp.: Can.H.Chem. 45, 2895 (1967)) vyplývá, Q že kofein, který nemá žádný ionizovatelný proton je protonizován na N . Naopak z IČ spekter solí theobrominu (Cook D. se spol.: Can. H. Chem. 45, 2889 (1967)) Je patrné, že tvoří centrosymetrické dimery spojené vodíkovými můstky N¹H....0=C⁶ a.oba volné atomy dusíku v polohách 9 tohoto dimeru jsou protonizovány. Předpokládali jsme proto, že tyto rozdíly se mohou projevit v rozdílných rozpustnostech theobrominu a kofeinu v kyselinách. Tabulka rozpustností thebrominu a kofeinu potvrzuje překvapivé rozdíly. .A study of the IR spectra of caffeine salts (Cook 0. et al., Can.H.Chem. 45, 2895 (1967)) shows that caffeine which has no ionizable proton is protonated to N. In contrast, the IR spectra of theobromine salts (Cook D. et al., Can. H. Chem. 45, 2889 (1967)) show that they form centrosymmetric dimers connected by hydrogen bonds N ¹ H .... 0 = C ⁶ a. both free nitrogen atoms in positions 9 of this dimer are protonated. We therefore hypothesized that these differences may be reflected in the different solubilities of theobromine and caffeine in acids. The solubility table of thebromine and caffeine confirms surprising differences. .

Z tabulky je patrné, že kofein je,v 50% kyselině octové při 20° c 69,6 x rozpustnější než theobromin a při 30° C dokonce 83x rozpustnější. Významné rozdíly v rozpustnostech byly nalezeny i u IN a 2N chlorovodíkové kyseliny a 1M kyseliny sirové. Tohoto až dosud nepopsaného chování theobrominu a kofeinu jsme využili k oddělování theobrominu ze směsí s kofeinem, a to digescí s uvedenými vodnými roztoky kyselin. Větěina méně rozpustného theobrominu zůstává nerozpuštěna, kofein s malým množstvím theobrominu se nachází v matečném louhu, z něhož je možno snadno jej izolovat. Výhodou uvedeného způsobu separace theobrominu od kofeinu je, že jej lze použít u směsí s relativně vysokým obsahem kofeinu, např. u směsí 1 : 1 i u směsí s nízkým obsahem kofeinu. Další výhodou jsou malé objemy s jakými se pracuje, které nepřesahuji 5 objemových dílů použité kyseliny. Např, při krystalizací směsi theobrominu a kofeinu (1:1) z vody je zapotřebí 60 objescvých dílů vroucí vody, při tom množství odkrystclovaného theobrominu Je nižší a množství kofeinu, který jej kontaminuje je několikanásobně vyšší (1,5 % podle stanovení HPLC).It can be seen from the table that caffeine is 69.6 times more soluble than theobromine in 50% acetic acid at 20 ° C and even 83 times more soluble at 30 ° C. Significant differences in solubilities were also found for 1N and 2N hydrochloric acid and 1M sulfuric acid. We used this hitherto undescribed behavior of theobromine and caffeine to separate theobromine from mixtures with caffeine by digestion with said aqueous acid solutions. Most of the less soluble theobromine remains undissolved, and caffeine with a small amount of theobromine is found in the mother liquor, from which it can be easily isolated. The advantage of said method of separating theobromine from caffeine is that it can be used in mixtures with a relatively high caffeine content, e.g. in 1: 1 mixtures as well as in mixtures with a low caffeine content. Another advantage is the small volumes used, which do not exceed 5 parts by volume of acid used. For example, the crystallization of a mixture of theobromine and caffeine (1: 1) from water requires 60 parts by volume of boiling water, the amount of theobromine being recrystallized being lower and the amount of caffeine contaminating it being several times higher (1.5% as determined by HPLC).

. .Tabulka. .Table

Rozpustnosti theobrominu a kofeinu v-některých kyselinách (g/100 ml) při 20 a 30° CSolubilities of theobromine and caffeine in some acids (g / 100 ml) at 20 and 30 ° C

theobromin theobromine kofein caffeine Kyselina Acid 20° C 21 ° C 30° C 30 ° C 20° C 21 ° C 30° C 30 ° C octová 90 % vinegar 90% 0,723 0.723 - - 7,155 7,155 th most common - - octová 50 % vinegar 50% 0,540 0.540 0,600 0.600 37,535 37,535 th most common 49,0 - 51,0 49.0 - 51.0 IN HC1 IN HCl 0,158 0.158 0,199 0.199 5,295 5,295 th most common 6,691 6,691 th most common 2N HC1 2N HCl 0,468 0.468 0,660 0.660 12,750 12,750 th most common 15,025 15,025 th most common HoS0₄ HoS0 ₄ 0,163 0.163 0,230 0.230 4,708 4,708 th most common 6,494 6,494 th most common 2,325 2,325 th most common 3,480 3,480 th most common 23,813 23,813 th most common 27,850 27,850 th most common

Předmět vynálezu Je v dalším objasněn příklady, by těmito byl omezován.OBJECT OF THE INVENTION It is further illustrated by the following examples that would be limited by these.

CG 267 975 BiCG 267 975 Bi

Příklad 1 g směsi obsahující theobromin a kofein (1:1) bylo mícháno 1 hodinu při 75° C ve 200 ml 2.': kyseliny chlorovodíkové. Nerozpuštěný zbytek byl po ochlazeni směsi na 20° C odsát, promyt 4 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a rozmíchán ve 20 ml vody. Po odsátí a promytí 5 ml vody byl sušen na vzduchu a dosušen ve vakuové sušárně při 50° C. Bylo tak získáno 1,70 g theobrominu, tj . 85,0 % ve směsi přítomného theobrominu. Analýzou HPLC byla zjištěna přítomnost 0,3 % kofeinu. Opakovaným postupem lze reziduum kofeinu zcela odstranit.Example 1 g of a mixture containing theobromine and caffeine (1: 1) was stirred for 1 hour at 75 ° C in 200 ml of 2N hydrochloric acid. After cooling the mixture to 20 DEG C., the insoluble residue is filtered off with suction, washed with 4 ml of 2N hydrochloric acid and stirred in 20 ml of water. After suction filtration and washing with 5 ml of water, it was air-dried and dried in a vacuum oven at 50 [deg.] C. 1.70 g of theobromine, i.e. 85.0% of the mixture of theobromine present. HPLC analysis showed the presence of 0.3% caffeine. By repeated procedure, the caffeine residue can be completely removed.

Z matečného louhu byl izolován kofein obsahující malé množství theobrominu alkalizaci 4N hydroxidem sodným na pH 9. Výtěžek 2,04 g. ’Caffeine containing a small amount of theobromine was isolated from the mother liquor by basifying with 4N sodium hydroxide to pH 9. Yield 2.04 g.

Příklad 2 ' .Example 2 '.

g theobrominu obsahujícího 5 $4 kofeinu bylo mícháno 1 hodinu při 75° C ve 20 ml 2N chlorovodíkové kyseliny. Nerozpuštěný zbytek byl po ochlazení směsi na 20° C odsát a promyt 4 ml 2N chlorovodíková kyseliny a rozmíchán ve 20 ml vody; pH suspenze bylo upraveno 1M roztokem · uhličitanu sodného na pH 8. Theobromin byl odsát, sušen na vzduchu a dosušen ve vakuové sušárně při 50° C. Výtěžek 3,47 g tj. 91,3 % ve směsi přítomného theobrominu; HPLC nebyla zjištěna přítomnost kofeinu.'g of theobromine containing 5 $ 4 of caffeine was stirred for 1 hour at 75 ° C in 20 ml of 2N hydrochloric acid. After cooling the mixture to 20 DEG C., the insoluble residue is filtered off with suction and washed with 4 ml of 2N hydrochloric acid and stirred in 20 ml of water; The pH of the suspension was adjusted to pH 8 with 1M sodium carbonate solution. Theobromine was filtered off with suction, air-dried and dried in a vacuum oven at 50 [deg.] C. Yield 3.47 g, i.e. 91.3% of theobromine mixture present in the mixture; Caffeine was not detected by HPLC.

Přiklad 3 ..Example 3 ..

g směsi obsahující theobromin a kofein (1:1) bylo mícháno 30 minut při 60° ve 20 ml 50~ (obj.) kyseliny octové. Nerozpuštěný zbytek byl po ochlazení směsina 20° C odsát, promyt 4 ml 50% (obj.) kyseliny octové β rozmíchán ve 20 ml vody; pH suspenze bylo upraveno 1 M roztokem uhličitenu sodného na 8. Theobromin byl odeát promyt 5 ml vody, sušen na vzduchu a dosušen ve vakuové sušárně při 50° C. Bylo tak získáno 1,66 g theobrominu, tj· Θ3 % ve eměei přítomného theobrominu. Analysou HPLC byla zjištěna přítomnost 0,4 % kofeinu. Opakovaným postupem lze reziduum kofeinu zcela odstranit.g of a mixture containing theobromine and caffeine (1: 1) was stirred for 30 minutes at 60 ° in 20 ml of 50- (v / v) acetic acid. After cooling, the insoluble residue is filtered off with suction at 20 DEG C., washed with 4 ml of 50% (v / v) acetic acid β and stirred in 20 ml of water; The pH of the suspension was adjusted to 8 with 1 M sodium carbonate solution. Theobromine was washed with 5 ml of water, air-dried and dried in a vacuum oven at 50 ° C to give 1.66 g of theobromine, i.e. Θ3% of theobromine present in the mixture. . HPLC analysis showed the presence of 0.4% caffeine. By repeated procedure, the caffeine residue can be completely removed.

Příklad 4 g směsi obsahující theobromin a kofein (1:1) bylo zpracováno postupem podle přikladu č. 3 za užití 1M kyseliny sírové. Bylo ziskáno 1,79 g theobrominu, tj. 89,5 % ve směsi přítomného theobrominu, který podle analýzy HPLC obsahoval 0,4 % kofeinu. Opakovaným postupem lze reziduum kofeinu zcela odstranit. 'Example 4 g of a mixture containing theobromine and caffeine (1: 1) was treated according to Example 3 using 1M sulfuric acid. 1.79 g of theobromine were obtained, i.e. 89.5% of the theobromine present in the mixture, which according to HPLC analysis contained 0.4% of caffeine. By repeated procedure, the caffeine residue can be completely removed. '

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

Process for separating theobromine from a mixture with caffeine based on their different solubilities in aqueous solutions of inorganic or organic acids, characterized in that the mixture containing theobromine and caffeine is digested with an aqueous solution of inorganic or organic acid selected from the group consisting of 1N hydrochloric acid, 2N hydrochloric acid 3M sulfuric acid, 1M sulfuric acid or 50% (v / v) acetic acid at 30 to 85 ° C, preferably at 75 ° C, and the insoluble theobromine is filtered off with suction after cooling the mixture to 20 ° C at this temperature.