CS268720B1 - Prípravok s postupným uvolňováním nifedipínu a sposob jeho přípravy - Google Patents

Description

Vynález sa týká zloženia a postupu přípravy liečivého přípravku s obsahom nifedipínu, u ktorého je dosiahnutá zvýšená rozpustnost účinnej látky a jej postupné uvolňovanie z liekovej formy. Prípravok može mať formu tabliet, obalovaných tabliet, prachovou zmesou alebo granulátem plněných tvrdých želatínových toboliek.

Nifedipín je chemicky 4-(2-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dikarbometoxy-1,4-dihydropyridín (I). ’

no₂

Jeho fannakologické vlastnosti je možné vysvětlit reguláciou obsahu Ca v bunke, preto je táto látka zaradovaná do skupiny liečiv nazývaných blokátory kalciového vstupu. Nifedipín vyvolává výrazný pokles periférneho odporu prietoku i tlaku krvi, mierne zvyšuje kapacitu cievneho riečišta. Prietok krvi koronárnymi cievami je silné zvýšený, srdcová práca a spotřeba kyslíka myokardom je po podaní nifedipínu žnížená. Hlavným liečebným použitím tejto látky je hypertenzná choroba a angina pectoris. ’

Nevýhodou tejto látky je jej minimálna rozpustnost vo vodě. Táto vlastnost komplikuje přípravu farmakologicky účinnej liekovej formy. Při 37 °C sa v 1000 ml vody rozpustí ’ mg nifedipínu a táto hodnotu prakticky neovplyvňuje pH prostredia (Sugimoto I. et al., Drug Dev. and Ind. Pharm. 6/₂, 137, '980). Z presýtených roztokov však krystalizuje len pomaly. Sú popísané sposoby přípravy liekových foriem, vyznačujúce sa zvýšením rozpustnosti nifedipínu. Principy, na ktorých sú založené, sú rožne. Např. japonský patent 59-101422 '1984) popisuje metodu rozomielania nifedipínu a hydroxypropylcelulózy na špeciálnom mlýne. Připravená zmes sa Sálej homogenizuje s plnivami typu laktóza, glukóza, manitol a pod. Z homogenizovanej zmesi sa formujú tablety. Nemecký patent DS 2822882 navrhuje přípravu rozpustnej formy nifedipínu jeho rozpúštaním s určitým pomerom polyvinylpyrrolidonu v organických rozpúštadlách ako etanol, metanol, dichlónnetán, chloroform a pod. Z týchto roztokov sa připraví sprayovým sušením tzv. ko.precipit.át· Koprec.ipitát sa spracováya ε roznyrai plnivami, například Ca-laktát, sorbitol, disperzný oxid křemičitý, mikrokryštalická celulóza a pod., do formy tabliet alebo želatínových toboliek. Britský patent 1456618 popisuje přípravu liekovej formy s obsahom 10 mg nifedipínu. Nifedipín sa rozpúšta v polyetylénglykole a polyoxyetylénmonostearáte v pomere 1:4:1. Vzniknutý roztok sa spracováva s nadbytkom mikrokryštalickej celulózy a škrobu do formy granulátu. Indiferentným granulátem sa doplní granulát s obsahom nifedipínu na vopred určenú hmotnost a zmes sa lisuje do tvaru tabliet.

Všetky uvedené postupy si kladu za ciel připravit liekovú formu s rýchlo dostupnou účinnou látkou a majú rad nevýhod. Japonský patent popisuje mletie nifedipínu až 30 hodin v mlecom zariadení s tyčami s aluminy, čo je zdíhavá, energeticky a technologicky nároíná operácia.

Postup podlá citovaného německého patentu -vyžadujme použi.tie organických urozpúštadiel, před- _ stavujúcich zátaž pre pracovně a životné prostredie ako i vyššie nároky na bezpečnost práce. Práca s organickými rozpúštadlami vyžaduje podlá zásad správnej výrobnej praxe zariadenia umožňujúce zachytávanie použitých rozpúštadiel a vylúčenie ich úniku do prostredia.

Britský patent popisuje přípravu tabliet s celkovou hmotnostou až 500 mg, čo pri obsahu 10 mg nifedipínu v tablete je vysoký nadbytok pomocných látok.

Ani jeden zo spomenutých patentov sa nezameriava na přípravu liekovej formy s postupným uvolňováním účinnej látky, ale kladů si za ciel připravit tablety alebo kapsule s rýchlo rozpustným nifedipínom.

' OS 268 720 Bl ^ Problematikou přípravy pevnej liekovej formy- s obsahem 20 mg-nLfedipínu-.ts-4H?edíle^^ ným účinkom sa zaoberá nemecký patent DS 30 33919· Podstatou patentu je použitie substande nifedipínu upravovaného mletím, alebo sitovaním tak, aby plocha povrchu jeho častíc bola v rozmedzí 0,5 - 6 m².g”¹. Nifedipín, ktorý má uvedená vlastnost sa spracováva s pomocnými látkami patriacimi do skupiny plniv, spojiv, klzných a povrchovo aktívnych látok. Nevýhodou metody je hlavně to, že nifedipín s uvedeným povrchom, připravený popí sáným spo- · sobom je voluminózny a má elektrostatický náboj, čo stažuje jeho spracovanie.

Uvedené nevýhody odstraňuje přípravek s postupným uvolňováním nifedipínu podía vynálezu vyznačujdci sa tým, že obsahuje 10 až 20 % hmot, nifedipínu, 35 až 45 % hmot, mikrokryštalickej celulózy, 20 až 30 % hmot, monosacharidu a/alebo disacharidu a/alebo cukor- ’ ného alkoholu, 10 až 17 % hmot, polysacharidu, 0,5 až 2 % hmot, soli kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarboxylovou kyselinou C 14 až C 20 s tým, že středná ekvivalentně velkost častíc zmesi nifedipínu, mikrokryštalickej celulózy a monosacharidu a/alebc iisacharidu a/alebo cukorného alkoholu leží v rozmedzí 20/um až 80/um. Obsah nifedipínu v přípravku je s výhodou 16,6 % hmot, mikrokryštalickej celulózy s výhodou 4’,6 % hmot., monosacharidu a/alebo disacharidu a/alebo cukorného alkoholu s výhodou 24,16 3 hmot., polysacharidu s výhodou 16,6 % hmot, a soli kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarcoxylovou kyselinou s C 14 až C 20 s výhodou 0,83 3 hmot. Sposob výroby přípravku sa vyznačuje tým, že sa krystalický nifedipín rozomiela v zmesi s mikrokryštalickou celulózou a monosacharidem a/alebo disacharidom a/alebo cukorným alkoholom na strednú velkost častíc zmesi 20/um až 80/Um a táto zmes sa granuluje hydrogélom z časti polysacharidu a po vysušení sa granulát homogenizuje so zbytkom polysacharidu a solou kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarboxylovou kyselinou s C 14 až C 20 a z připraveného granulátu sú formované tablety, alebo je plněný do tvrdých želatínových kapsúl.

Pri mletí nifedipínu s pomocnými látkami dochádza k vzniku nových povrchov rezdrobkovaných častíc. Zváčšuje sa.povrch liečivej látky a dochádza k adsorbcii nifedipínu na nové povrchy pomocných látok. Zabraňuje sa tým aglomerácii častíc nifedipínu a znižuje velkost elektrostatického náboja, ktorý vzniká pri mletí čistého nifedipínu a stažuje calšiu manipuláciu so spracovávaným materiálom. .

Při perorálnej aplikácii liekovej formy podía vynálezu dochádza k pozvolnej tvorbě roztokov, ktoré sú vplyvom použitých pomocných látok stabilizované. Zvyšuje sa rozpustnost nifedipínu a jeho biodostupnost, čo dokazujú in vitro hodnotenia a stanovenie hladin nifedipínu in vivo v predklinickom experimente na zvieratách (Mahrla Z. a kol., Os. fyziol. 37, 260, 1988). . .

Hodnotenie uvolňovania nifedipínu in vitro z liekových foriem popísaných v příkladech sa prevádza disolučným testom podia USP XXI veslovou metodou. Pri stanovení uvolněného množstva nifedipínu v hodinových intervalech sa používá half change metoda, ktorá simuluje resorpciu nifedipínu s resorpčnou konštantou 0,7 . h^-1. Parametre disoluíného testu boli určené na základe vztahov medzi disolučnými charakteristikami a parametrami zisterými vo farmakokinetických štúdiách.

Přípravek podlá příkladu č. 1 bol testovaný v stabilitnom pokuse. Po troch, šiestich a dvanástich mesiacoch sa hodnotilo uvolňovanie nifedipínu z tabliet uložených při teplote 20 °C a 60 °C. Hodnotil sa obsah nifedipínu a čistota metodou tenkovrstevnej chrosatografie. Výsledky stabilitného hodnotenia udává tabulka.

mesiace	Uvolňovanie nifedipínu v % ' 1 h 4 h 7 h	obsah nifedipínu v mg	7LC
vstup	23,0 41,6 53,7	19,81	len škvraa
			ni fedipínu
3 mesiace	20 °C 25,1 45,7 59,5	19,8	bez změny
	37 °C 23,4 43,4 57,1	19,8	tez zceny

OS 268 720 Bl 3

	60	°C	24,3	44,8	59,2	19,5	bez	změny
6	20	°C	23,8	46,5	60,6	20,0	bez	zněny
	37	°C	24,8	46,9	62 ,0	20,0	bez	změny
	60	°C	23,8	44,2	59,6	19,8	RF C	S7<0,2 «
12	20	°C	23,5	44,7	61,1	19,4	bez	změny
	37	°C	22,2 '	42,0	55,2	19,7	bez	změny
	60	°C	23,6	43,7	59,3	19,8	RF 0	,”<0,2 %

V áalšom je predmet vynálezu objasněný na dvoch příkladech bez toho, že by sa na tieto výlučné obmedzoval.

Příklad δ. 1.

Nifedipín 200,0g

Mikrokryštalická celulóza 500,0g

Laktóza 290,0g

Kukuřičný škrob 200,0g

Stearan vápenatý 10,0g

Nifedipín, mikrokryštalická celulóza a laktóza sa homogenizovali 10 min. Eomogenizovaná zmes sa zomlela na kolíkovom mlýne Alpina 160 Z rýchlostou násypu 100 g . min.^-1až 200 g. . min^-^. Mletá zmes mala strednú ekvivalentnú velkost častíc 20/um až 60/Um (merané nikroskopicky). Kukuřičný škrob sa rozdělí na dve polovice. Z jednej sa připravil škrobový hydrogél koncentrácie 15 % hmot, a tento sa použil na granuláciu zomletej prachovej zmesi. Granulát sa vysušil na obsah vlhkosti 1,9 % hmot, a zhomogenizoval sa v konečnej úpravě s druhou polovicou kukuřičného škrobu a stearanom vápenatým. Z granulátu sa lisovali dvojvypuklé jadrá s priemerom 7 mm, hmotnosti 120 mg. Jadrá sa obalovali suspenziou filnotvorných látok a pigmentov.

Příklad č. 2

Nifedipín 200,0g

Mikrokryštalická celulóza 680,0g

Dextróza 400,0g

Kukuřičný škrob 200,0g

Stearan horečnatý 20,0g

Nifedipín, mikrokryštalická celulóza a dextróza sa spolu homogenizovali 1C min. Potom sa zmes rozomlela na zariadení Alpine 160 Z. Středná ekvivalentná velkost častíc mletej zmesi bola hodnotená mikroskopicky a ležala v rozmedzí 30/um až 55/Um. Z kukuřičného škrobu sa připravil škrobový hydrogél o koncertrácii 13,2 % hmot., s ktorým sa mletá zmes granulovala. Po vysušení granuloviny na 2 % hmot, bol přidaný ku granulátu stearan horečnatý a po homogenizácii sa plnil do tvrdých nepriehladných želatinových kapsúl tak, aby jedna kapsula obsahovala 20 mg nifedipínu. Uvolňovanie nifedipínu z liekovej formy bolo analogické ako u tabliet připravených podlá příkladu č. 1.

Rovnakou analytickou metodou disolučného testu přípravku podlá příkladu č. 1 bol hoinotený porovnatelný pripravok výrobců Bayer, NSR s obsahom 20 mg nifedipínu (Adalat retard, číslo výrobněj série LD 142 L a SL 202).

V následujúcej tabuike sú uvedené výsledky disolučného testu na uvolnenie účinnej látky.

Vzorka	Uvolňovanie nifedipínu v čase v %
1 h	4 h	7 h
příklad č. 1	23,0	41,6	53,7
Adalat ret. LD 142 L	23,4	39,7	48,9
Adalat ret. SL 202	27,3	43,6	53,4

Claims (3)

1. Prípravok $ postupným uvolňováním nifedipínu vyznačujúci sa tým, že obsahuje 10 až 20 % hmot, nifedipínu, 30 až 45 % hmot, mikrokryStalickej celulózy, 20 až 30 % hmot, monosacharidu a/alebo disacharidu a/alebo cukomého alkoholu, 10 až 17 % hmot, polysacharidu, 0,5 až 2 % hmot, soli kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarboxylovou kyselinou C₁₄ až C^q s tým, že středná ekvivalentně velkost častíc zmesi nifedipínu mikrokryStalickej celulózy a monosacharidu a/alebo disacharidu a/alebo cukomého alkoholu leží v rozmedzí 20/um až 80/um.

2. Prípravok podlá bodu 1 vyznačujúci sa tým, že obsahuje s výhodou 16,6 % hmot, nifedipínu, mikrokryStalickej celulózy s výhodou 41,6 % hmot., monosacharidu a/alebo disacharidu a/alebo cukomého alkoholu s výhodou 24,16 % hmot., polysacharidu s výhodou 16,6 % hmot, a soli kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarboxylovou kyselinou s 0., až C₂o s výhodou 0,83 % hmot.

3. Sposob výroby přípravku podlá bodu 1 vyznačujúci sa tým, že krystalický nifedipín sa rozomie.la spoločne s mikrokryštalickou celulózou a monosacharidem a/alebo disacharidom a/alebo cukorným alkoholom na strednú velkost častíc zmesi 20/Um až 80/um a táto zmes sa granuluje hydrogélom z polysacharidu a po vysušení sa granulát homogenizuje s pólysacharidem a solou kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarboxylovou kyselinou s C. až Ca z připraveného granulátu sú formované tablety alebo je plněný do tvrdých želatínových kapsúl. ' .