CS269280B1

CS269280B1 - A method for regenerating L-lysine hydrochloride dihydrate

Info

Publication number: CS269280B1
Application number: CS883809A
Authority: CS
Inventors: Jiri Dr Pharm Hrbata; Milan Rndr Ferenc
Original assignee: Hrbata Jiri; Ferenc Milan
Priority date: 1988-06-02
Filing date: 1988-06-02
Publication date: 1990-04-11
Also published as: CS380988A1

Abstract

Řešení se týká regenerace dihydratu hydrochloridu L-lysinu z matečných louhů po optickém štěpení kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-mothoxyfenyl)propanové. Regenerace probíhá v prostředí voda : alkohol s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aceton při teplotě krystalizace 0 až 30 °C, přičemž vzájemný objemový poměr voda : alkoholu nebo acetonu Je 1 : 1 až 1,5. Získaný hydrochlorid L-lysinu se používá jako činidlo pro optické štěpení výše zmíněné kyseliny sloužící Jako meziprodukt při výrobě Diltlazemu. léčiva ze skupiny antagonistů kalcia.The solution concerns the regeneration of L-lysine hydrochloride dihydrate from mother liquors after optical resolution of erythro-(+)-3-(2-aminophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid. The regeneration takes place in a water: alcohol with 1 to 3 carbon atoms or acetone environment at a crystallization temperature of 0 to 30 °C, with the mutual volume ratio of water: alcohol or acetone being 1:1 to 1.5. The obtained L-lysine hydrochloride is used as a reagent for optical resolution of the above-mentioned acid serving as an intermediate in the production of Diltlazem. a drug from the group of calcium antagonists.

Description

Vynález se týká způsobu regenerace dihydrátu hydrochloridu L-lysinu, který se používá jako činidlo pro optické štěpení kyseliny erythro-(-)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové.The present invention relates to a process for the regeneration of L-lysine hydrochloride dihydrate, which is used as an agent for the optical resolution of erythro - (-) - 3- (2-aminophenylthio) -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propanoic acid.

Jedním z používaných způsobů výroby opticky čisté kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthlo)-2~hydroxy-(4-methoxyfenyl)propanové je příprava této látky štěpením racemátu pomocí L-lysinu (DB 3 337 176 A1). Postupuje se tak, že se k suspenzi racemické kyseliny v alkoholu přidá vodný roztok L-lysinu a po krystalizaci L-lysinová soli (+)-formy kyseliny se tato oddělí a výše zmíněná kyselina se uvolní okyselením vodného roztoku opticky aktivní soli. Opačný antipod lze izolovat stejným způsobem z matečných, louhů po oddělení L-lysinové soli (+)-formy kyseliny. Vodné matečné louhy po oddělení obou antipodů obsahují hydrochlorid L-írsinu, který je třeba z důvodů ekologických i ekonomických regenerovat. Literatura ovšem regeneraci po štěpení výše zmíněné kyseliny neřeší.One of the methods used to produce optically pure erythro - (+) - 3- (2-aminophenylthlo) -2-hydroxy- (4-methoxyphenyl) propanoic acid is the preparation of this substance by resolution of the racemate with L-lysine (DB 3 337 176 A1). An aqueous solution of L-lysine is added to a suspension of racemic acid in alcohol, and after crystallization of the L-lysine salt of the (+) - form of the acid, it is separated off and the above-mentioned acid is liberated by acidifying an aqueous solution of the optically active salt. The opposite antipode can be isolated in the same way from the mother liquors after separation of the L-lysine salt of the (+) - form of the acid. After separation of the two antipodes, the aqueous mother liquors contain L-irisin hydrochloride, which must be regenerated for ecological and economic reasons. However, the literature does not address regeneration after cleavage of the above-mentioned acid.

Uvedenou nevýhodu odstraňuje způsob regenerace hydrochloridu L-lysinu (dihydrátu) po optickém štěpení kyseliny erythro-(-)-3-(2-aminófďňýTtiiic0-Ž-hydrÓ5íy-3-(4-methoxyfenyl)propanové podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se regenerace hydrochloridu L-lysinu provádí z vodných matečných louhů po oddělení opticky aktivních forem kyseliny. Regenerace probíhá v prostředí soustavy voda : alkohol s 1 až 3 atomy uhlíku nebo voda : aceton při teplotě krystalizace 0 až 30 °C, přičemž organická fáze uvedené soustavy snižuje rozpustnost produktu.This disadvantage is eliminated by the process for the regeneration of L-lysine hydrochloride (dihydrate) after the optical resolution of erythro - (-) - 3- (2-aminophenyl) -3H-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propanoic acid according to the invention, which consists in: The regeneration of L-lysine hydrochloride is carried out from aqueous mother liquors after separation of the optically active acid forms in a medium of water: alcohol having 1 to 3 carbon atoms or water: acetone at a crystallization temperature of 0 to 30 ° C, the organic phase system reduces the solubility of the product.

Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se ke spojeným vodným matečným louhům po oddělení opticky aktivních forem výše zmíněné kyseliny přidá aktivní uhlí a po krátkém míchání a filtraci se tyto zahustí za sníženého tlaku. Krystalický dihydrát hydrochloridu L-lysinu se vyloučí za míchání přídavkem alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, případně přídavkem acetonu, přičemž vzájemný poměr voda : alkohol nebo aceton by měl být 1 : 1 až 1,5. Matečné louhy po oddělení dihydrátu hydrochloridu L-lysinu obsahující hydrochlorid L-lysinu se přidají k další šarži ve fázi před přídavkem aktivního uhlí.The process according to the invention is carried out by adding activated carbon to the combined aqueous mother liquors after separation of the optically active forms of the abovementioned acid and, after brief stirring and filtration, concentrating them under reduced pressure. The crystalline L-lysine hydrochloride dihydrate is precipitated with stirring by the addition of an alcohol having 1 to 3 carbon atoms or the addition of acetone, the water: alcohol or acetone ratio being 1: 1 to 1.5. After separation of the L-lysine hydrochloride dihydrate containing L-lysine hydrochloride, the mother liquors are added to the next batch in the phase before the addition of the activated carbon.

. Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že regenerace probíhá prakticky kvantitativně, je plně realizovatelná na běžném zařízení a nevyžaduje použití speciálních chemikálií. Regenerovaný dihydrát hydrochlorid L-lysinu je vysoce kvalitní a ve všech bodech vyhovuje kvalitativním požadavkům normy pro čistý dihydrát L-lysin, a to i v případě, použije-li se pro optické štěpení L-lýsin horší kvality. Příprava je navíc prakticky bezodpadová.. The advantage of the process according to the invention is that the regeneration takes place practically quantitatively, is fully feasible on conventional equipment and does not require the use of special chemicals. The regenerated L-lysine hydrochloride dihydrate is of high quality and meets in all respects the quality requirements of the standard for pure L-lysine dihydrate, even if poorer quality L-lysine is used for the optical resolution. In addition, the preparation is practically waste-free.

Následující příklady provedení způsobu podle vynálezu pouze dokládají, ale neomezují.The following examples of embodiments of the process according to the invention only illustrate but do not limit them.

Příklad 1 .Example 1.

K suspenzi 31,9 g (0,1 mol) kyseliny erythro-(-)-3-(2-eminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové ve 450 ml methanolu se přidá 16,08 g (0,11 mol) L-lysinu ve formě 50% vodného roztoku (případně roztok 24,05 g (0,11 mol) dihydrátu hydrochloridu L-lysinu a 1,87 g (0,11 mol) amoniaku ve 25 ml destilované vody). Vykrystalovaná L-lysinová sůl kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové se oddělí a po promytí methanolem rozpustí ve 300 ml destilované vody. Z roztoku se po úpravě pH pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 3,7 vyloučí kyselina erythro -(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanová, která se odfiltruje.To a suspension of 31.9 g (0.1 mol) of erythro - (-) - 3- (2-aminophenylthio) -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propanoic acid in 450 ml of methanol was added 16.08 g of ( 0.11 mol) of L-lysine in the form of a 50% aqueous solution (or a solution of 24.05 g (0.11 mol) of L-lysine hydrochloride dihydrate and 1.87 g (0.11 mol) of ammonia in 25 ml of distilled water) . The crystallized erythro - (+) - 3- (2-aminophenylthio) -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propanoic acid L-lysine salt is separated and, after washing with methanol, dissolved in 300 ml of distilled water. After adjusting the pH to 3.7 with 10% hydrochloric acid, erythro - (+) - 3- (2-aminophenylthio) -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propanoic acid precipitated and was filtered off.

Matečné louhy po oddělení L-lysinové soli (+)-formy kyseliny se destilací zahustí a odparek obsahující L-lysinovou sůl (-)-formy kyseliny se zpracuje stejným způsobem jako v případě L-lysinové soli (+)-formy kyseliny. » ·After separation of the L-lysine salt of the (+) - acid form, the mother liquors are concentrated by distillation and the residue containing the L-lysine salt of the (-) - acid form is treated in the same way as for the L-lysine salt of the (+) - acid form. »·

Ke spojeným vodným matečným louhům po oddělení opticky aktivních forem kyselin se přidá 1 g aktivního uhlí a po 10 minutách míchání se suspenze zfiltruje. Čirý filtrát se destilací za sníženého tlaku zahustí na objem 30 až 40 ml, k takto vzniklému roztoku se za míchání pomalu přidá 30 ml methanolu a směs se po ochlazení na +5 °C ponechá za míchání krystalovat 2 hodiny. Vyloučený produkt se odsaje a promyje 5 ml methanolu. Získá se 11,97 g dihydrátu hydrochloridu L-lysinu.After separation of the optically active acid forms, 1 g of activated carbon is added to the combined aqueous mother liquors and, after stirring for 10 minutes, the suspension is filtered. The clear filtrate is concentrated by distillation under reduced pressure to a volume of 30 to 40 ml, 30 ml of methanol are slowly added to the resulting solution with stirring, and the mixture is allowed to crystallize with stirring for 2 hours after cooling to + 5 ° C. The precipitated product is filtered off with suction and washed with 5 ml of methanol. 11.97 g of L-lysine hydrochloride dihydrate are obtained.

CS 269 280 B1CS 269 280 B1

Matečné louhy po oddělení hydrochloridu L-lysinu ae spojí s vodnými matečnými louhy po oddělení opticky aktivních kyselin z dalěí šarže štěpení. Po zpracování výše uvedeným postupem se získá v druhé a každé další šarži 22,61 ai 23,22 g dihydrátu hydrochloridu L-lysinu kvalitou vyhovujícímu normě pro čistý (dihydrát) L-lysin hydrochlorid, tj. o obsahu min. 83 $ a obsahu vody 17 %·After separation of the L-lysine hydrochloride ae, the mother liquors are combined with the aqueous mother liquors after separation of the optically active acids from the next batch of cleavage. After working up as described above, 22.61 g and 23.22 g of L-lysine hydrochloride dihydrate are obtained in the second and each subsequent batch with a quality corresponding to the standard for pure (dihydrate) L-lysine hydrochloride, i.e. with a content of min. 83 $ and water content 17% ·

Příklad 2 .Example 2.

Podle příkladu 1 bylo připraveno v první šarži 12,32 g (dihydrátu) hydrochloridu L-lysínu, ale pro regeneraci byla použita soustava voda : ethanol v-objemovém poměru 1:1, přičemž krystalizace probíhala při teplotě +25 °C.According to Example 1, 12.32 g (L-lysine hydrochloride dihydrate) were prepared in a first batch, but a 1: 1 water: ethanol system was used for regeneration, the crystallization taking place at a temperature of + 25 ° C.

Příklad 3 .Example 3.

Podle příkladu 1 bylo připraveno v první Šarži 11,44 g (dihydrátu) hydrochloridu L-lysinu, ale pro regeneraci byla použita soustava voda : 2-propanol v objemovém poměru 1 : 1,5, přičemž krystalizace probíhala při teplotě +30 °C.According to Example 1, 11.44 g (L-lysine hydrochloride dihydrate) were prepared in the first batch, but a 1: 1.5 by volume water: 2-propanol mixture was used for regeneration, the crystallization taking place at a temperature of + 30 ° C.

Příklad 4Example 4

Podle příkladu 1 bylo připraveno v první šarži 12,65 g (dihydrátu) hydrochloridu L-lysihu, ale pro regeneraci byla použita soustava voda : aceton v objemovém poměru 1 : 1,5, přičemž krystalizace probíhala při teplotě +10 °C.According to Example 1, 12.65 g (L-lysium hydrochloride dihydrate) were prepared in a first batch, but a 1: 1.5 by volume water: acetone system was used for regeneration, the crystallization taking place at a temperature of + 10 ° C.

Claims

_ P 6 E D MÉ T OF THE INVENTION

Process for the regeneration of L-lysine hydrochloride dihydrate after optical resolution of erythro - (-) - 3- (2-aminophenylthio) -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propanoic acid, characterized in that the regeneration of L-lysine hydrochloride is carried out from aqueous mother liquors after separation of the optically active acid forms in the medium of a water: alcohol having 1 to 3 carbon atoms or acetone at a crystallization temperature of 0 ° C to 30 ° C, the mutual volume ratio of water: alcohol or acetone being 1: 1 to 1 , 5.