CS269501B1

CS269501B1 - Sposob přípravy kyseliny 3-acetoxymetyl7- [2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamido j-3-cefém-4-karboxylovej

Info

Publication number: CS269501B1
Application number: CS869340A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Ing Csc Veverka; Josef Ing Stuchlik; Rudolf Ing Pek
Original assignee: Veverka Miroslav; Stuchlik Josef; Pek Rudolf
Priority date: 1986-12-15
Filing date: 1986-12-15
Publication date: 1990-04-11
Also published as: CS934086A1

Abstract

Riešenie sa týká sposobu přípravy kyseliny 7-[2-/2-amino-4-tiazolyl/-2- -metoxyiminoacetamidoJ -3-cefém-4-karboxylovej deblokáciou chlóracetylovej skupiny s tiomočovinou za kontrolovaného pH reakcle.

Description

Vynález sa týká sposobu přípravy kyseliny 3-acetoxymetyl-7- 2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamido -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn, vzorca I

/1/ ako aj jej solí s alkalickými kovmi, amoniakom alebo substituovaným amoniakem vzorca v· ktorom r\r2,r3 nezávisle na druhom znamená H, alkyl alebo $ cykloalkyl.

Zlúčenina vzorca I sa používá ako medziprodukt pre přípravu širokospektrálneho antibiotika na baktérie grampozitívne a najma baktérie gramnegatívne.

V skorších přihláškách je opísaný sposob přípravy titulných zlúčenín vzorca I reakciou kyseliny 3-acetoxymetyl-7- (2-/2-chloracefemido-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoj -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn a jej eolí s tiomočovinou.

Nemecký patentový spis č. 271 327 2 uvádza pře výrobu látok vzorca I reakciu kyseliny 3-acetoxymetyl-7- ^2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/-2-netoxyiminoacetamidoJ -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn a jej solí s tiomočovinou vo vodě za přítomnosti hydrogenuhličitanu draselného počas 6 hodin s tým, že sa vylučuje gumový produkt, ktorý sa ďalej zdíhavo purifikuje.

Nemecký patentový spis č. 271 538 5 opisuje pře přípravu kyseliny vzorca I reakciu kyseliny 3-acetoxymetyl-7- £2-/2-chlóracetajaido-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetam.idoj -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn a jej solí s tiomočovinou v dimetylacetamide počas 17 hodin a produkt je nutné izolovat' a purifikovatí chromatografiou na neinonogénnych živiciach a lyof ilizovat?.

M. Ochiai a spol. J. Antibiotics 34, 171 (1981) uvédzajú, že reakciami opísanými vyššie vznikající 2-imino-4-tiazolidinon ako vedTajší produkt sposobuje tíažkosti pri purifikácii produktu vzorca I a najma pri uskutečnění reakcie vo vačšom rozmere vzhl'adom na vznik produktov pastoznej konzistencie. Uvedené nedostatky obchádzajú tito autoři použitím špeciálnych činidiel.

V doteraz známých postupoch nebola věnovaná pozorností hodnote pH reakčnej zmesi, resp., jej zmene a následnéj kontrole. Nakol'ko zmene pH počas reakcie nebol přičítaný význam, nevýhodou doterajších postupov, okrem už uvedených áalej je, že vedu k vzniku produktov, ktoré je nutné zdíhavo a zložito čistil predovšetkým chromatografiou a následné izolovat z vodného roztoku náročnou lyofilizáciou alebo v niektorých prípadoch nutností použití ekonomicky nevýhodné organické rozpúšťadlá pre rozpustenie východiskovéj kyseliny 3-acetoxymetyl-7- [2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoj -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn.

Uvedené nedostatky odstraňuje vynález týkajúci ea přípravy kyseliny 7-£/2-air.ino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -3-cefém-4-karboxylovej,izomér syn vzorca I

N ^NH2 S

CCONH---j—T-7S

N j—N OCOCH

OCR, 0 · ^J CO H

CS 269501 Bl ako aj jej solí s alkalickými kovmi, amoniakem alebo substituovaným amoniakem vzorca τ o 7 1 2

R R R N, v ktorom R R R nezávisle znamená H, 0^ g alkyl alebo Cj g cykloalkyl reakciou 1 molámeho dielu kyseliny 3-acetoxymetyl-7-£2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn všeobecného vzorca II

C-CONH — N Λ \ ₀· OCOCH, ci-c^co-nhXs? och_{3 c0m} ³ /11/, v ktorom M znamená vodík alebo katión alkalického kovu amóniový alebo substituovaný # * 1 2 λ 12^ amoniový kation R R R N, v ktorom R ,R ,R znamená nezávisle na druhom H, C^ g alkyl alebo C^_g cykloalkyl β 1 až 5 molámymi dielmi tiomočoviny v organickém rozpúšťadle miešatelným s vodou a/alebo vo vodě vyznačujúci sa tým, že reakčné zmes sa udržiava při hodnote pH 5,1 - 2, pri teplote -10 až 45 °C a výsledná zlúčenina vzorca I sa z reakčnej zmesi izoluje před alebo po jej převedení na sol' s alkalickými kovmi amoniakom alebo substituovaným amoniakem vzorca R³'R²R³N v ktorom R^,R²,R³ nezávisle na druhom znamená H, C^g alkyl alebo Cj_g cykloalkyl.

Výhodou sposobu přípravy podl’a vynálezu je jednoduché spracovanie reakčněj zmesi, vyhnutí sa separačným a ekonomicky náročným operáciám zvlášť v priemyslovom měřítku, náhrada organických rozpúšťadiel. Postup podťa vynálezu ea uskutečňuje tak, že sa k 1 molárněmu dielu zlúčeniny vzorca I vo vodě alebo jej zmesi s organickým rozpúšťadlom přidá sol* obecného vzorca III

MX /111/, v ktorom X představuje anión kyseliny, ktorej kyslosť je menšia alebo rovné kyslosti kyseliny vzorca II a M představuje katión alkalického kovu alebo amónia. Ako soli organických kyselin je možné uviestí například hydrogenuhličitan sódny alebo terciárny fosforečnan sódny. Ako soli organických kyselin je možné uviesť alkalické soli alifatických lineárnych alebo rozvětvených karboxylových kyselin obsahujúcich s výhodou 2 až 10 atómov uhlíka, například octan sódny alebo draselný, alebo sódnu sol¹ kyseliny 2-etyl hexánovej. Rozpustenie zlúčeniny vzorca I možno dosiahnuť aj prídavkom amoniaku alebo amínov všeobecného vzorca IV

R^XR²R³N /IV/,

12^ kde R ,R ,R představuje nezávisle H, C^_g alkyl alebo Cj_g cykloalkyl.

Množstvo soli vzorca III alebo aminu vzorca IV ea volí tak, aby ich prídavkom došlo k rozpusteniu kyseliny obecného vzorca I, čo značí, že sa s výhodou použije aspoň množstvo stechiometrické. V niektorých prípadoch je výhodné použivať přebytek, kcorý činí od zhruba 10 % do 100 %.

Koncentrácia kyseliny vzorca I sa vo vodě alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla voli tak, aby došlo k vytvoreniu 15 až 65 % roztoku. Poměr medzi vodou a organickým rozpúšťadlom sa v zmesi v istom rozmedzí mění, ničmenej za účelom výhodného priebehu reakcie je možné použiť poměr od 1 diel vody na 0,1 dielov rozpušťadla až po 1 diel vody na 9 dielov rozpúšťadla.

Bolo zistené, že ako rozpúšťadla je možné použiť alkoholy C^, ketony miešaťelné s vodou, dimetylacetamid, dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo dioxán. Alternativně je možno rozpustiť zlúčeninu vzorca I,v organickém rozpúšťadle a přidávat! sol' vzorca III alebo amin vzorca IV v priebehu reakcie.

CS 269501 Bl

Následné sa přidá 1 až 5 molárnych dielov tiomočoviny vo vodnom roztoku alebo s výhodou v pevnej formě. Požadovaná hodnota pH reakčnej zmesi v rozmedzí 7,1 až 3,1 sa dosiahne přídavkem pufrujúcich činidiel ako je například octan sódny alebo hydrogenuhličitan sódny alebo v případe použitia nadbytku soli vzorca III alebo amínov vzorca IV ea m6že použiť ako pufrujúce činidlo například kyselina octová. Bolo zistené, že ako zvlášť výhodné je používať v uvedenom rozmedzí hodnoty pH interval 0,1 až 2,0 hodnoty pH. Například od 5,1 - 0,1 hodnoty pH do 5,1 - 2,0 hodnoty pH. Požadovaná hodnotu možno dosiahnúť aj použitím pufrov, čo je óalej zvlášť výhodné pře udržiavanie konštantnej hodnoty pH v uvedenom rozmedzí. Je zřejmé, že táto hodnotu možno udržiavať dalším prídavkom eoli vzorca III alebo amínov vzorca IV. Zvlášť je výhodné používať sol* alebo amin s katiónom ako bola použitá na rozpustenie kyseliny vzorca II. Na doreagovanie je potřebná doba 0,5 až 6 hodin a reakcia móže byť uskutočnená pri teplotách -10 až 45 °C. Ničmenej snaha neporušlť hladanú látku a zabrániť předčasnému vylúčeniu z reakčného prostredia vedle k tomu, že sa prevádza s výhodou pri teplote 10 až 30 °C. Zlúčeninu vzorca I možno izolovat' v dostatočnej čistotě tak, že pH reakčnej zmesi sa upraví na hodnotu 1,2 až 3. Hodnotu pH možno upraviť použitím akéhokoťvek vhodného činidla, napr. minerálnej kyseliny ako kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková. Zlúčeninu vzorca I možno izolovať odstředěním alebo flltráciou alebo alternativně extrakciou. fialšiu možnost izolácie zlúčeniny I představuje vysolenie alebo vyzrážanie prídavkom organického rozpúšťadla, v ktorom je zlúčenina vzorca I nerozpustná napr. dioxan, tetrahydrofurán. Podlá posledného sposobu je tento případ vhodný najma pri použití jej soli ako eódna, draselná a pod.

V dalšom je predmet vynálezu popísaný v príkladoch. Tieto příklady bližšie popisujú niektoré možnosti přípravy zlúčeniny vzorca I a jej soli bez toho, aby rozsah vynálezu akokolvek obmedzovali.

Příklad 1

Kyselina 7- £2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamido J -cefalosporánová, syn izomér. ’

10,57 g kyseliny 7- £2-/2-chlóracetamido-4-diazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -cefalosporánovej sa přidá do 40 ml vody a 5,7 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. K vzniknutému roztoku sa přidá 6 g tiomočoviny. Reakčná zmes sa mieša pri laboratorně J teplote počas 3,5 hodiny s tým, že sa prídavkom amoniaku udržuje hodnota pH pri 5,1 - 0,5. Po 1,5 hodin ea vylúči krystalický 2-imino-4-tiazolidinon. Reakčná zmes sa ochladí na 5 °C, mieša ešte 0,5 hodiny a přefiltruje. Filtrát sa odfarbí aktivnym uhlím a okyslí prídavkom kyseliny sírovéj. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, etanolom a vysuší za vákua.

Získá sa 8,7 g kyseliny 7- £2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -cefa1'osporánovej, syn izomér. Čistota potvrdená kvapalinovou chromatografiou.

Příklad 2

Diizopropylamóniová sol* kyseliny 7- £ 2-/amino-4-tiazolyl/-2 -metoxyiminoacetamidoj

-cefalosporánová, syn izomér.

2,63 g kyseliny 7- l2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/

-cefalosporánovej sa rozpustí v 15 ml vody a 5 ml metanolu prídavkom 0,55 g diizo propylamínu. Hodnota pH sa upraví na 4,5 prídavkom kyseliny octovéj a následné při dá 1,5 g tiomočoviny. Reakčná zmes sa mieša počas 3,5 hodiny za udržiavania zvrchu uvedenej hodnoty pH prídavkom diizopropylamínu. Následná sa ochladí na 0 °C a

CS 269501 Bl přefiltruje. K filtrátu aa přidá do naeýtenia síran amonný a zmes sa odstaví ku kryštalizácii. Vylúčený produkt sa odfiltruje, premyje acetónom a suší za vákua. Získá sa 1,1 g diizopropylamóniové sol’ kyseliny 7- ^2-/amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiniinoacetamidoJ-cefalosporánovej, syn izomér, ktorej čistota bola potvrdená chromatograficky.

Příklad 3

Kyselina 7-^2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxylminoacetamido] -cef alřsporánová, syn izomér.

10,57 g kyseliny 7- [ 2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamido3-cefalosporánovej a 3,03 g uhličitanu draselného sa přidá do 160 ml fosfátového pufru /pH = 6,4/. Následná ea přidá 4,2 g tiomočoviny a reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny. Vylúčený krystalický 2-imino-4-tiazolidinon sa odfiltruje. Filtrát sa okyslí přídavkem kyseliny sírovej na hodnotu pH 2,85. VylúČená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, izopropylalkoholem a vysuší za vákua. Získá sa 8,12 g kyseliny 7- ^2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -cefalosporánovej, syn izomér.

Příklad 4

Kyselina 7- £2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -cefalosporánová, syn izomér.

°»53 g kyseliny 7- 2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamido-cefalosporánovej sa přidá do 5 ml vody a 0,2 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Následné sa přidá 0,15 g tiomočoviny a zmes sa mieša pri udržiavanej hodnote pH 6,2 až 5»8, poklať nedojde k vylúčeniu krystalického 2-imino-4-tiazolidinonu, čo trvá 1,5 hodiny. Následná sa Sálej mieša ešte 2 hodiny a reakčná zmes sa přefiltruje. Spracovaním ako v příklade 1 sa získá 0,38 g kyseliny 7-£2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -cefalosporánovej, syn izomér.

Claims

PREDMET VYNÁLEZU

1. Sposob přípravy kyseliny 7-2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -3-cefém-4-karboxylovej, syn izomér vzorca I

N“> N

co₂h /1/ ako aj jej solí s alkalickými kovmi, amoniakem alebo substituovaným amoniakem vzor12 1 12 1 ca R R R N, v ktorom R ,R ,R nezávisle znamená H, alkyl alebo Cj $ cykloalkyl reakciou 1 molárneho dielu kyselily 7-^2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetaraidoT -3-cefém-4-karboxylovej, syn izomér všeobecného vzorca II

CS 269501 Bl

C-CONH / Vx Cl-CHjCO-NHAg/» CCH

OCOCH^ θθ₂Μ /11/, v ktorom M znamená vodík alebo katión alkalického kovu amóniový alebo substituovaný * * 123 1 2 λ amoniovy kation typu R R R N, v ktorom R ,R ,R nezávisle na druhom znamená H, alkyl alebo C^_g cykloalkyl s 1 až 5 molárnymi dielmi tiomočoviny v organickom rozpúštJadle miešatel'ným e vodou a/alebo vo vodě vyznačujúci sa tým, že reakčná zmes sa udržiava pri hodnote pH 5,1 - 2 pri teplote -10 až 45 °C a výsledná zlúčenina vzorca I sa z reakčnej zmesi izoluje před alebo po jej převedení na sol’ s al, ’ 12 3 kalickymi kovmi, amoniakem alebo substituovaným amoniakem vzorca R R RN a v kto12 3 rom R ,R ,R nezávisle na druhom znamená H, C^_g alkyl alebo C^ $ cykloalkyl.
2. Sposob podl'a bodu 1 vyznačený tým, že hodnota pH reakčnej zmesi sa udržiava pufrujúcimi činidlami při 5,1.
3. SpBsob podl'a bodu 1 vyznačený tým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje z reakčnej zmesi neutralizáciou anorganickými alebo organickými kyslými činidlami a následnou extrakciou inertnými rozpúSťadlami alebo vyzrážaním hoře uvedenej zlúčeniny vzorca I okyslením.