CS269849B1

CS269849B1 - Způsob výroby orální lékové formy s obsahem monohydrátu 7-/D-í4*-amino-o>- -fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

Info

Publication number: CS269849B1
Application number: CS884859A
Authority: CS
Inventors: Stefan Rndr Minczinger; Maria Kocianova; Eva Pharm Dr Kovarikova; Jiri Ing Csc Kubes; Arnost Rndr Pospisil
Original assignee: Minczinger Stefan; Maria Kocianova; Eva Pharm Dr Kovarikova; Jiri Ing Csc Kubes; Arnost Rndr Pospisil
Priority date: 1988-07-05
Filing date: 1988-07-05
Publication date: 1990-05-14
Also published as: CS485988A1

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby orální lékové formy, při které se monohydrát kyseliny 7-/D-<i‘-amino-<ú‘-fenylacetamido/-3- -methyl-3-cefem-4-karboxylové s plnivem a pojivém v suchém stavu převede vlhčivem na sférický aglomerát a ten dále na tablety, obalené tablety nebo tobolky. Tímto způsobem vyrobená léková forma zajištuje při styku svvodným prostředím žaludku r rychlé uvolňování aktivní složky do rozto- ! ku a zvyšuje biologickou dostupnost a využitelnost.

Description

CS 269 849 Bl

Vynález se týká způsobu výroby pevné orální lékové formy s obsahem monohydrátu kyselina 7-/D-o6-amino-«4-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové.

Mezi častá onemocnění patří infekční choroby způsobené napadením organismu bakteriemi. Kyselina 7-/D-<^-amino-e^-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová patří mezi vysoce účinná širokospektrá antibiotika, aktivní proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím s přímým inhibi čním účinkem na tvorbu bakteriálních buněčních stěn. Kromě použití při léčbě kožních, kostních, kloubních a střevních infekcí, způsobených kmeny stafylokoků a streptokoků, se zejména používá při léčbě infekčního onemocnění respiračního a urogenitálního traktu.

Jako aplikační formy s obsahem kyseliny 7YÍ)-<é^t-amino-oí»-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové se téměř výhradně používají orální lékové formy - tablety, tobolky, suspenze, sirupy. Tyto formy aplkované orálně jsou velmi dobře snášeny, vedlejší nežádoucí účinky byly popsány pouze v ojedinělých případech a proto je možno je považovat v terapeutické praxi jako velmi výhodné pro léčené pacienty. Orální formy jsou z hlediska biologické dostupnosti méně využitelné, než parenterální lékové formy, zejména v případě aktivních složek s větší molekulou nebo sníženou odolností vůči prostředí gastrointestinálního traktu. Z obecných požadavků na antibiotika, tj. rychlé dosažení terapeutických hladin s maximálním využitím aktivní složky vyplývá, že v případě přípravy orální aplikační formy s obsahem kyseliny 7-r£-0í*-amino-o>-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové je nutno volit takový postup přípravy, který v dostatečné míře zajistí využití aktivní složky.

S ohledem na vyšší rozpustnost monohydrátu kyseliny 7-/D-ců-amino-<&-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové ve zředěné kyselině chlorovodíkové (1 díl ve 30 dílech) oproti neutrálnímu prostředí (1 díl ve 100 dílech vody) a stálost v kyselém prostředí vyplývá nutnost převedení orální lékové formy na výchozí komponenty v co nejkratší době, Nejlepěí biodosažitelnosti monohydrátu kyseliny 7-/D-cí*-amino-<jí«-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové se tedy dosáhne v případě převedení orální lékové formy na výchozí složky Již v žaludku. Vysoké dávky monohydrátu kyseliny 7-/D-«^amino-e^-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové v lékové formě a velmi nízká specifická hmotnost neumožňuje přímé zpracování do lékové formy. Při přípravě tobolek nebo tablet je výhradně používán postup aglomerace monohydrátu kyseliny 7-/D-a>-amino-<ó-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové pomocí roztoků pojiv, jak je uvedeno například v jap. patentu č. 054925, kde se nejprve připraví prachová směs monohydrátu 7-/D-oí-amino-o^fenylacetamido/'3-methyl-3-cefem-4-karboxylové s plnivy a po homogenizaci se granuluje roztokem pojivá - hydrogelem škrobu, granulovina se suší, sítuje a po přídavku tabletovacích přísad se připravují tablety, nebo je možno granulát plnit do tvrdých želatinových tobolek. Pro zpracování granuloviny je používán dvojramenný granulátor. Uvedený postup zajišťuje zhutnění monohydrátu kyseliny 7-/D-CÚ-amino-d‘-fenylacetamido/-3-methyl-3~cefem-4-karboxylové a převedení na formu použitelnou pro aplikaci. Při značné variabilitě velikosti částic u monohydrátu kyseliny 7-/D-ď—amino-a^-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové a tím značně rozdílnému povrchu a relativně vysokému procentuálnímu zastoupení v tabletě nebo v tobolce dochází po přídavku roztoku pojivá o předepsané koncentraci k nedostatečnému zvlhčení a zhutnění granulátu s následnými obtížemi při zpracování do aplikační formy. V opačném případě, tj. u částic s větší střední velikostí a malým povrchem, vzniká převlhčená granulovina a v důsledku toho dochází ke tvorbě aglomerátů s vysokou specifickou hmotností. Takovýto aglomerát lze sice snadno zpracovat oproti granulátu s nízkou specifickou hmotností, ale po desintegraci lékové formy na granulát je následné převedení na výchozí elementární složky v rozpouštěcím médiu značně pomalé, což se nepříznivě projeví na rychlosti nástupu účinku a biologické využitelnosti pevné orální formy. Podle uvedeného postupu nelze vyrobit standardní lékovou formu, což je podmíněno obtížností výroby monohydrátu kyseliny 7-/D-oí-.amino-eí‘-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové standardní velikostí částic.

Uvedené nedostatky odstraňuje způsob výroby pevné orální lékové formy s obsahem monohydrátu kyselina 7/D-o6-amino-c6*-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylovd podle vynálezu, jehož principem je řízení stupně a intenzity aglomerace při převodu suché směsi mono2

CS 269 849 Bl hydrátu kyseliny 7-/D-oi-amino-o6-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové s plnivy a pojivém dobře rozpustným ve vodě i v organických rozpouštědlech pomocí vlhčiva na konstantně zhutnělý aglomerát bez závislosti na velikosti částic monohydrátu 7-/D-o^amino-o6-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Požadovaného efektu je dosaženo postupným přidáváním samotného vlhčiva do okamžiku vzniku optimální granuloviay.

Základní podmínkou využitelnosti tohoto vynálezu je použití pojivá dobře rozpustného ve vodě a použitém vlhčivu. Pojivá typu polymerů jsou výhodná například následující - ve vodě i v organických rozpouštědlech rozpustné deriváty celulózy, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, rozpustné deriváty škrobu, dextrin, sacharidy, např. glukóza, fruktóza, alkoholické cukry, např. sorbitol atd. jako vlhčivo je možné použít vodu nebo organická rozpouštědla typu nízkomolekulárních alkoholů, např. ethanol, isopropanol nebo halogenovaných uhlovodíků, např. methylenchlorid nebo jejich směsi.

Pevná orální léková forma s obsahem monohydrátu kyseliny 7-/D-<ů-amino-eÁ-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové se připraví podle vynálezu tím způsobem, že se monohydrát kyseliny 7-/D-<lí-amino-«í‘-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové homogenizuje s plnivy a pevným pojivém v předepsaných vhodných poměrech. Ke vzniklé homogenní směsi v rotačním granulátoru se přidává postupně vlhčivo do vzniku optimální granuloviny. Vzniklá granulovina se suSí vhodným způsobem a po vysušení a přídavku rozvolňovadel a kluzných přísad se plní do tvrdých želatinových kapslí nebo se tabletuje. Vyrobené tablety je dále možno obdukovat vhodným způsobem obdukční vrstvou.

Postup podle tohoto vynálezu zajišťuje zpracování monohydrátu 7-/D-o6-amino-o£-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny na pevnou orální lékovou formu při konstantním stupni zhutnění granulátu. Kromě toho dochází k vytvoření pojivého filmu polymeru na periferiích granulátu tak, že uvnitř aglomerátů zůstává prachová směs bez zvlhčení v původním stavu. Takto vzniká granulát s výhodnými Teologickými vlastnostmi a vhodnou specifickou hmotností pro zpracování do tobolek nebo tablet, přičemž po dezintegraci lékové formy se okamžitě převádí na výchozí složky, jak dokumentuje liberace monohydrátu kyseliny 7-/IM^-amino-eá.fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové do žaludeční šíávy: Interval tablety podle vynálezu tablety vyrobené pomocí roztoku pojivá ' ' uvolněná úč. látka (%) uvolněná úč. látka (%)

6331

8765

9284

Výsledky rychlosti liberace monohydrátu kyseliny 7-/D-aíⁱ-amino-<J>-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové z tablet ukazují na lepší biologickou využitelnost a zefektivnění terapeutického účinku u tablet vyrobených způsobem podle vynálezu.

Způsob výroby pevné orální lékové formy s obsahem monohydrátu kyseliny 7-/D-oí»-amino-«4-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové je objasněn v následujících příkladech, které způsob výroby ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklad 1 monohydrát kyseliny 7-/D-«í-amino-<ó-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-

-4-karboxylové	72,5 dílů
hydroxypropylmethylc elulóza	1,0 díl
kukuřičný škrob	2,0 díly
laktóza	22,8 dílů
stearan vápenatý	2,0 díly

V rotačním granulátoru se homogenizuje výše uvedené množství monohydrátu 7-/D-oě-amino-cí-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, hydroxypropylmethylcelulozy a laktozy. K dokonale zhomogenizované směsi se přidává postupně směs ethanolu a methylen^J CS 269 849 B1 chloridu (1:1) do vzniku granuloviny, která se suší při teplotě do 50 °C. K vysušenému granulátu se přidá uvedené množství kukuřičného škrobu a stearanu vápenatého. Po zhomogenizování se plní do tvrdých želatinových tobolek s hmotností náplně 730 mg nebo se připraví tablety o hmotnosti 730 mg, které se obdukují vhodnou obalovou vrstvou.

Příklad 2 monohydrát kyseliny 7-/D-oí*-amino-oí>-fenylacetamido/-3-niethyl-3-cefem-4-karboxylové 35,0 dílů laktóza 9,6 dílů polyvinylpyrrolidon 2,0 díly sodná sůl karboxymethylškrobu ',0 díl stearan vápenatý 1 ,0 díl

Postup Je shodný s příkladem 1 s tím rozdílem, že se na zvlhčení homogenní prachové směsi použije destilovaná voda a vyrobené tablety se obdukují 3,84% hydroxypropylmethylcelulózou ve formě lakové disperze.

Příklad 3 monohydrát kyseliny 7-/D-o6-amino-<ó-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové 35,0 dílů laktóza 9,6 dílů polyvinylpyrrolidon 2,0 díly sodná sůl karboxymethylškrobu 1,0 díl stearan vápenatý 1,0 díl

Postup přípravy je shodný s příkladem 2 s tím rozdílem, že se jako vlhčivo použije ethanol.

Příklad 4 monohydrát kyseliny 7-/D-«i-amino-«t-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové . 35,0 dílů laktóza 6,7 dílů sacharóza 4,8 dílů sodná sůl karboxymethylškrobu 1,0 díl stearan vápenatý 1,0 díl

Postup přípravy je shodný s příkladem 3 s tím rozdílem, že se jako vlhčivo použije destilovaná voda.

Claims

.PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby orální lékové formy s obsahem monohydrátu kyseliny 7-/D-o6-amino-o!>-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem~4-karboxylové, vyznačující se tím, že se připraví homogenní směs monohydrátu kyseliny 7-/D-e%-amino-«í>-fenylacetainido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové smícháním s konstitučními fyziologicky inertními látkami typu plniv na bázi sacharidů a suchými polymerními pojivý rozpustnými ve vodě a zároveň v organických rozpouštědlech, která jsou typu derivátů celulózy a/nebo škrobu a/nebo polyvinylpyrrolidonu se střední molekulovou hmotností 20 až 90000, s výhodou 25000, v koncentraci 0,1 až 20 % hmotnostních vztaženo na aktivní složku, výhodně 4 %, na tuto směs se působí vodou a/nebo halogenovanými parafiny a/nebo organickými rozpouštědly typu nízkomolekulárních alkoholů a/nebo jejich směsí v množství 0,1 až 44 % hmotnostních vztaženo na aktivní složku a po odpaření rozpouštědel suěicím vzduchem ae převede uvedená směs na sférické částice aglomerátu, které se zpracují na orální aplikační formu tablet a/nebo obdukovaných tablet a/nebo tvrdých želatinových tobolek.

CS 269 849 Bl

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se zpracovává monohydrát kyseliny 7-/D-efr-aiaino-«í»-fenylacetamido/-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové s různě velkými částicemi a různě velkým celkovým povrchem částic za vzniku granulátu o konstantní zdánlivé specifické hmotnosti.