CS270360B1

CS270360B1 - Process for producing racemic 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid

Info

Publication number: CS270360B1
Application number: CS877920A
Authority: CS
Inventors: Jiri Ing Hajek; Frantisek Ing Csc Hampl; Josef Ing Kuban; Jan Rndr Drahonovsky; Vladimir Ing Votava; Jiri Ing Csc Svoboda; Vladislav Rndr Csc Kubelka; Jaroslav Doc Ing Csc Palecek; Jiri Akademik Mostecky
Original assignee: Hajek Jiri; Hampl Frantisek; Josef Ing Kuban; Drahonovsky Jan; Votava Vladimir; Svoboda Jiri; Kubelka Vladislav; Palecek Jaroslav; Mostecky Jiri
Priority date: 1987-11-05
Filing date: 1987-11-05
Publication date: 1990-06-13
Also published as: CS792087A1

Abstract

Způsob výroby racemlcké 2-/4-isobutylfenyl/proplonové kyseliny vzorce I alkalickou hydrolýzou 2-/4-isobutylfenyl/- propionitrilu, vyznačující ee tim, že se 1 hmotnostní dil nitrilu vzorce II zahřívá při teplotě 80 až 120 OC za mícháni s 0,2 až 0,4 hmotnostních dílů hydroxidu alkalického kovu rozpuštěného v 1,5 až 2,5 hmotnostních dílech vody a 3 až 5 hmotnostních dílech alkoholu, obsahujícího 2 až 4 atomy uhlíku, po dobu 3 až 6 hodin, načež se po této době k reakčni směsi přidá po částech 0,8 až 1,6 hmotnostních dilů hydroxidu alkalického kovu rozpuštěného ve stejnóm hmotnostním dilu vody a po dalších 5 až 10 hodinách zahříváni, za výše uvedených podminek, se ze směsi oddestiluje převážná čáet alkoholu a k destilačnimu zbytku se přidá 0,7 až 1 hmotnostní dil aromatického uhlovodíku obsahujícího 6 až 8 atomů uhlíku a směs se ponechá samovolně zchladnout na teplotu 10 až 40 °C, vyloučená alkalická sůl se odsaje nebo odcentrifuguje, promyje výše uvedeným aromatickým uhlovodíkem a potom se z ni po eventuálním usušeni uvolni působením anorganické kyseliny kyselina vzorce I.A method for producing racemic 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid of formula I by alkaline hydrolysis of 2-(4-isobutylphenyl)propionitrile, characterized in that 1 part by weight of the nitrile of formula II is heated at a temperature of 80 to 120 OC while stirring with 0.2 to 0.4 parts by weight of alkali metal hydroxide dissolved in 1.5 to 2.5 parts by weight of water and 3 to 5 parts by weight of alcohol containing 2 to 4 carbon atoms, for a period of 3 to 6 hours, after which 0.8 to 1.6 parts by weight of alkali metal hydroxide dissolved in the same part by weight of water are added to the reaction mixture in portions and after a further 5 to 10 hours of heating, under the above conditions, the majority of the alcohol is distilled from the mixture and 0.7 to 1 part by weight of of an aromatic hydrocarbon containing 6 to 8 carbon atoms and the mixture is allowed to cool spontaneously to a temperature of 10 to 40 °C, the precipitated alkali salt is suctioned off or centrifuged off, washed with the above-mentioned aromatic hydrocarbon and then, after possible drying, the acid of formula I is released from it by the action of an inorganic acid.

Description

Vynález se týká způsobu výroby racemické 2-/4-isobutylfenyl/-propionové kyseliny vzorce I.The invention relates to a process for the production of racemic 2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid of formula I.

Kyselina 2-/4-isobutylfenyl/propionová nalezla široké použiti v humánní medicíně jako protizánětlivá látka s výraznými analgentickými a antipyretickými účinky a v klinické praxi je využívaná jako známé léčivo s generickým názvem ibuprofen. /Chronicles of Drug Discovery, New York 1931, 3.Wiley; Cs. Farmacie 29, 309 /1980//. V současné době je popsána řada syntetických postupů přípravy 2-arylpropibnových kyselin (Tetrahedron 42, 4095 až 4132 /1986/; O.Pharm.Sci. 73, 579 /1984//, které se využivaji jako protizánětlivé látky. Oednu z nejrozšiřenějších představuje ibuprofen. Z řady syntetických postupů připravy kyseliny vzorce I zaujímá významné postavení tzv. nitrilová ₃ syntéza, v níž poslednim stupněm je hydrolýza racemického 2-/4-isobutylfenyl/propionitrilu vzorce II. Tato hydrolýza se ve většině případů provádi pomoci silných anorganických kyselin popřípadě jejich eměsi e kyselinou octovou (Rozc.Chem. 49, 297 /1975/; * autorské osvědčení č. 219752/. Nevýhodou tohoto poetupu je vysoká spotřeba anorganické kyseliny, často obtížná izolace produktu a jeho relativně nákladné čištěni. Alkalická hydrolýza nitrilu vzorce II působením hydroxidu sodného v ethylenglykolu je chráněna v Oap. kapt. spise 76 122 036. Nevýhodou tohoto postupu je značná toxicita ethylenglykolu spojená s vyššími náklady na čištění odpadních vod. Další způsob chrání polský pat. spis 127 221, kdy se na nitril vzorce II působí přebytkem hydroxidu sodného v prostředí methanol-voda /1:1/ a po ukončené reakci se mathanol oddestiluje, vodná váze se extrahuje etherem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a kyselina 2-/4-isobutylfenyl/propionová se extrahuje z vodné eměsi chloroformem. Tento způsob je zdlouhavý, vyžaduje práci s vysoce hořlavými rozpouštědly, přičemž kyselinu je nutné dodatečně čistit několikanásobnou krystalizací.2-/4-Isobutylphenyl/propionic acid has found wide application in human medicine as an anti-inflammatory substance with pronounced analgesic and antipyretic effects and in clinical practice is used as a well-known drug with the generic name ibuprofen. /Chronicles of Drug Discovery, New York 1931, 3.Wiley; Cs. Farmacie 29, 309 /1980//. Currently, a number of synthetic processes for the preparation of 2-arylpropionic acids have been described (Tetrahedron 42, 4095 to 4132 /1986/; O.Pharm.Sci. 73, 579 /1984//), which are used as anti-inflammatory agents. One of the most widespread is ibuprofen. Among the number of synthetic processes for the preparation of the acid of formula I, the so-called nitrile ₃ synthesis occupies an important position, in which the last stage is the hydrolysis of racemic 2-/4-isobutylphenyl/propionitrile of formula II. This hydrolysis is in most cases carried out with the help of strong inorganic acids or their mixture with acetic acid (Rozc.Chem. 49, 297 /1975/; * author's certificate No. 219752/). The disadvantage of this process is the high consumption of inorganic acid, the often difficult isolation of the product and its relatively expensive purification. Alkaline hydrolysis of the nitrile of formula II by the action of sodium hydroxide in ethylene glycol is protected in Oap. capt. file 76 122 036. The disadvantage of this procedure is the significant toxicity of ethylene glycol associated with higher costs for wastewater treatment. Another method is protected by Polish pat. file 127 221, where the nitrile of formula II is treated with an excess of sodium hydroxide in a methanol-water environment /1:1/ and after the reaction is complete, the methanol is distilled off, the aqueous phase is extracted with ether, acidified with hydrochloric acid and 2-/4-isobutylphenyl/propionic acid is extracted from the aqueous mixture with chloroform. This method is lengthy, requires work with highly flammable solvents, and the acid must be additionally purified by multiple crystallization.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob podle vynálezu, jehož podstata alkalické hydrolýzy 2-/4-isobutylfenyl/propionitrilu vzorce II spočívá v tom, že se 1 hmotnostní díl nitrilu vzorce II za míchání při teplotě 80 až 120 °C zahřívá s 0,2 až 0,4 hmotnostních dílů hydroxidu alkalického kovu rozpuštěného v 1,5 až 2,5 hmotnostních dílech vody a v 3 až 5 hmotnostních dílech alkoholu obsahujícího 2 až 4 atomy uhlíku po dobu 3 až 6 hodin. Po této době se k reakční směsi přidá.po částech 0,8 až 1,6 hmotnostních dílů hydroxidu alkalického kovu rozpuštěného ve etejném množství vody a za mícháni se v zahřívání pokračuje. Po tomto přidáni roztoku hydroxidu se z reakční směsi začne uvolňovat amoniak, který se jímá ve vodě a využije při neutralizaci kyselých vod vznikajících po uvolněni kyseliny vzorce I ze sodné soli. Po dalších 5 až 10 hodinách zahříváni je hydrolýza ukončena /prakticky se zaeťaví vývoj amoniaku/ a z reakční směsi se oddestiluje převážná část alkoholu. Potom se k reakční směsi přidá pozvolna 0,7 až 1 hmotnostní díl aromatického uhlovodíku obsahujícího 6 až 8 atomů uhlíku a reakčni směs se ponechá samovolně chladnout. Vyloučená alkalická sůl kyseliny vzorce I se odsaje nebo odecentrifuguje a promyje výše uvedeným aromatickým uhlovodíkem. Ze sodné soli se potom běžně známým postupem působením anorganické kyseliny, s výhodou kyseliny sirové nebo chlorovodíkové uvolni kyselina vzorce I. Při reakci ae jako hydro- , xid alkalického kovu s výhodou použije hydroxid sodný nsbo draselný a jako alkohol s 2 až 4 atomy uhlíku ethanol nebo isopropylalkohol. Regenerovaný alkohol je možné použít do další násady. Oako aromatický uhlovodík s 6 až 8 atomy uhlíku se výhodně použije toluen, ethylbenzen nebo xylen, které jsou z toxikologického hlediska mnohem méně nebezpečné než benzen. Po oddělení sodné soli kyseliny vzorce I se z matečných louhů oddělí organická vretva, z které se jednoduchou destilaci regeneruje 80 až 90 % aromatického uhlovodíku.The above disadvantages are eliminated by the method according to the invention, the essence of which is the alkaline hydrolysis of 2-/4-isobutylphenyl/propionitrile of formula II, which consists in heating 1 part by weight of nitrile of formula II with stirring at a temperature of 80 to 120 ° C with 0.2 to 0.4 parts by weight of alkali metal hydroxide dissolved in 1.5 to 2.5 parts by weight of water and in 3 to 5 parts by weight of alcohol containing 2 to 4 carbon atoms for 3 to 6 hours. After this time, 0.8 to 1.6 parts by weight of alkali metal hydroxide dissolved in the same amount of water is added to the reaction mixture in portions and heating is continued with stirring. After this addition of the hydroxide solution, ammonia begins to be released from the reaction mixture, which is collected in water and used in the neutralization of acid waters formed after the release of acid of formula I from the sodium salt. After another 5 to 10 hours of heating, the hydrolysis is completed (the evolution of ammonia practically ceases) and the majority of the alcohol is distilled off from the reaction mixture. Then 0.7 to 1 part by weight of an aromatic hydrocarbon containing 6 to 8 carbon atoms is slowly added to the reaction mixture and the reaction mixture is allowed to cool spontaneously. The precipitated alkali salt of the acid of formula I is suctioned off or centrifuged off and washed with the above-mentioned aromatic hydrocarbon. The acid of formula I is then released from the sodium salt by a commonly known procedure by the action of an inorganic acid, preferably sulfuric or hydrochloric acid. In the reaction, sodium or potassium hydroxide is preferably used as the alkali metal hydroxide and ethanol or isopropyl alcohol as the alcohol with 2 to 4 carbon atoms. The regenerated alcohol can be used in the next batch. As the aromatic hydrocarbon with 6 to 8 carbon atoms, toluene, ethylbenzene or xylene are preferably used, which are much less toxicologically dangerous than benzene. After separation of the sodium salt of the acid of formula I, an organic slurry is separated from the mother liquors, from which 80 to 90% of the aromatic hydrocarbon is regenerated by simple distillation.

Při způsobu provedeni podle vynálezu se získá velmi čistá kyselina vzorce I ve vysokých výtěžcich. Způsob technologie je jednoduchý, používá levných chemikálií, které se z převážné míry vraci zpět do reakčniho cyklu. Tím se podstatně snižuji náklady na čištění odpadních vod. Způsob podle vynálezu je výrazně efektivnější a poskytuje produktIn the process according to the invention, a very pure acid of formula I is obtained in high yields. The process technology is simple, uses cheap chemicals, which are mostly returned to the reaction cycle. This significantly reduces the costs of wastewater treatment. The process according to the invention is significantly more efficient and provides a product

CS 270 360 Bl ve vysokých výtěžcích a čistotě.CS 270 360 Bl in high yields and purity.

Způsob js ilustrován na několika konkrétních případech provedeni, které žádným způsobem neomezuji rozsah předmětu vynálezu.The method is illustrated by several specific embodiments, which in no way limit the scope of the invention.

Přiklad 1Example 1

K 1 kg nitrilu vzorce II byl za micháni přidán roztok 0,25 kg hydroxidu sodného ve 2 1 vody a 5 1 ethanolu a reakční směs byla zahřívána pří teplotě 80 až 100 °C za mícháni 4 h. Potom bylo po částech přidáno 2 kg 50% roztoku hydroxidu sodného a po 6 h zahříváni za výše uvedených podminek /unikajici amoniak byl jimán do vody/ byla převážná část ethanolu /cca 80 %/ oddestilována. Pak bylo přidáno 0,7 kg toluenu a po samovolném ochlazeni nateplotu 20 až 30 °C byla vyloučená eodná eůl kyeeliny vzorce I odsáta a promyta 2x 500 ml toluenu. Po vyeušeni bylo ziekáno 0,962 kg aodné soli, která poskytla 0,860 kg kyseliny vzorce I, teploty tání 72 až 73 °C.To 1 kg of nitrile of formula II was added a solution of 0.25 kg of sodium hydroxide in 2 l of water and 5 l of ethanol with stirring and the reaction mixture was heated at a temperature of 80 to 100 °C with stirring for 4 h. Then 2 kg of 50% sodium hydroxide solution was added in portions and after 6 h of heating under the above conditions (leaking ammonia was taken into water) the bulk of the ethanol (approx. 80%) was distilled off. Then 0.7 kg of toluene was added and after spontaneous cooling to a temperature of 20 to 30 °C the precipitated sodium oleum of acid of formula I was filtered off with suction and washed with 2x 500 ml of toluene. After drying, 0.962 kg of sodium salt was obtained, which gave 0.860 kg of acid of formula I, melting point 72 to 73 °C.

Příklad 2 'Example 2 '

Směs 10 kg nitrilu vzorce II a hydroxidu draselného /roztok připraven z 3,36 kg hydroxidu, 20 kg vody a 40 kg isopropylalkoholu/ byla zahřívána na teplotu 90 až 110 °C po dobu 5 h. Potom bylo přidáno 14 kg hydroxidu draselného rozpouštěného ve stejném množství vody a po dalších 6 h zahřívání byla reakční směs zpracována jako v přikladu 1. Bylo získáno 8,56 kg draselné soli, která poskytla 7,15 kg kyseliny vzorce I s teplotou tání 70,5 až 72 °C.A mixture of 10 kg of nitrile of formula II and potassium hydroxide (solution prepared from 3.36 kg of hydroxide, 20 kg of water and 40 kg of isopropyl alcohol) was heated to a temperature of 90 to 110 °C for 5 h. Then 14 kg of potassium hydroxide dissolved in the same amount of water was added and after another 6 h of heating the reaction mixture was treated as in Example 1. 8.56 kg of potassium salt was obtained, which gave 7.15 kg of acid of formula I with a melting point of 70.5 to 72 °C.

Claims

1. A method for producing racemic 2-/4-isobutylphenyl/propionic acid of formula I by alkaline hydrolysis of 2-/4-isobutylphenyl/propionitrile of formula II, characterized in that 1 part by weight of the nitrile of formula II is heated at a temperature of 80 to 120 °C with stirring with 0.2 to 0.4 parts by weight of an alkali metal hydroxide dissolved in 1.5 to 2.5 parts by weight of water and 3 to 5 parts by weight of an alcohol containing 2 to 4 carbon atoms, for a period of 3 to 6 hours, after which ss after this time ss is added to the reaction mixture in portions 0.8 to 1.6 parts by weight of an alkali metal hydroxide dissolved in the same part by weight of water and after a further 5 to 10 hours of heating, under the above conditions the bulk of the alcohol is distilled from the mixture and ss is added to the distillation residue ss part by weight of an aromatic hydrocarbon containing 6 to 8 carbon atoms and the mixture is allowed to cool spontaneously to a temperature of 10 to 40 °C, the precipitated alkaline salt is filtered off with suction or centrifuged, washed with the above-mentioned aromatic hydrocarbon and then, after possible drying, the acid of formula I is released from it by the action of an inorganic acid.

2. The method according to item 1, characterized in that potassium hydroxide or sodium hydroxide is used as the alkali metal hydroxide.

3. The method according to item 1, characterized in that ethanol or isopropyl alcohol is used as the alcohol containing 2 to 4 carbon atoms.

4. The method according to item 1, characterized in that toluene, ethylbenzene or xylene is used as the aromatic hydrocarbon containing 6 to 8 carbon atoms.

5. The method according to item 1, characterized in that sulfuric or hydrochloric acid is used as the inorganic acid.