CS270951B1 - Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation - Google Patents
Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS270951B1 CS270951B1 CS857886A CS788685A CS270951B1 CS 270951 B1 CS270951 B1 CS 270951B1 CS 857886 A CS857886 A CS 857886A CS 788685 A CS788685 A CS 788685A CS 270951 B1 CS270951 B1 CS 270951B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- weight
- parts
- preparation
- solution
- dried
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 title abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 14
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- WTCRPVQWYABJEI-UHFFFAOYSA-N [Pt+] Chemical compound [Pt+] WTCRPVQWYABJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005092 sublimation method Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002061 vacuum sublimation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Vynález ee týká léčivého přípravku, jehož účinnou látkou je koordinační sloučenina platiny ci8-diammin-l,l-cyklobutandikarboxylátoplatnatý komplex vzorce IThe present invention relates to a medicinal product whose active substance is the platinum coordinating compound C18-diammin-1,1-cyclobutanedicarboxylate platinum (II).
Koordinační sloučeniny platiny představují zcela novou skupinu biologicky aktivních látek, které jsou centrem zájmu onkologů od r. 1965 pro jejich výraznou protinádorovou účinnost. Do široké léčebné praxe v oblasti humánní_jnndloiny.byly^od г».1979 postupné zaváděny přípravky na bázi cisplatiny (cis-diammindichloroplatnatý komplex) různých farmaceutických výrobců· Přítomnost chloridových iontů v lékové formě cisplatiny je nutná pro stabilizaci tohoto elektroneutrálního komplexu (J.Am.Chem.Soc. 83, 2457-2462, 1961) a mannitol zastává funkci triturační látky, vyznačující se z farmakologického hlediska navíc diuretickým účinkem snižujícím nefrotoxicitu cisplatiny·Platinum coordination compounds represent a completely new group of biologically active substances, which have been the focus of oncologists since 1965 for their significant antitumor activity. Since 1979, cisplatin (cis-diamine-dichloroplatinum (II) complex) formulations of various pharmaceutical manufacturers have been gradually introduced into the human therapeutics field. Chem. Soc., 83, 2457-2462, 1961) and mannitol acts as a triturating agent, characterized in pharmacologically by a diuretic effect reducing cisplatin nephrotoxicity.
Zatímco použití chloridu alkalického kovu je u lékových forem cisplatiny zcela nezbytné, vhodnost manitolu je diskutabilní· Z pohledu současných režimů aplikace je množství manitolu použité v lyofilisovaných injekcích zcela nedostačující pro ochranu ledvin (Cancer 39, 1357-1361, 1977). Z hlediska technologie výroby a stability lyofilizováných injekcí cisplatiny má použití manitolu další nevýhody. V první řadě je to možnost tvorby polymerních částic při vakuové sublimaci roztoků manitolu, kdy za určitých podmínek sušení dochází к dehydrataci a polymeraci, zejména v přítomnosti určitých příměsí (Monosacharidy, str· 377, ČSAV, Praha, Ϊ96Ο; Advanees in Carbohydráte Chemistry g., 274, 1954). Tento proces může probíhat rovněž v průběhu uchovávání lyofilizovaných injekcí při zvýšené teplotě.While the use of alkali metal chloride is absolutely essential for cisplatin dosage forms, the suitability of mannitol is questionable. In view of current administration regimens, the amount of mannitol used in freeze-dried injections is completely insufficient to protect the kidneys (Cancer 39, 1357-1361, 1977). The use of mannitol has further disadvantages in terms of the technology of manufacture and stability of lyophilized injections of cisplatin. First of all, it is possible to form polymer particles under vacuum sublimation of mannitol solutions, where dehydration and polymerization occur under certain drying conditions, especially in the presence of certain impurities (Monosaccharides, p. 377, Czechoslovak Academy of Sciences, Prague, Ϊ96Ο; Advanees in Carbohydrate Chemistry g. , 274 (1954). This process can also take place during the storage of the lyophilized injections at elevated temperature.
Jak se ukazuje, některé příměsi v manitolu způsobují nedostatečnou Btabilitu i jeho roztoků, důsledkem čehož je upouštění od jeho použití v nových kapalných lékových formách cisplatiny.As it turns out, some of the admixtures in mannitol cause insufficient Bability of its solutions, as a result of which its use in new liquid dosage forms of cisplatin is abandoned.
Přes velký počet farmakologicky testovaných a klinicky zkoušených analogů cisplatiny v současné době neexistuje mimo cisplatiny žádný platinový komplex jako komerční přípravek použitelný v běžné léčebné praxi.Despite the large number of pharmacologically tested and clinically tested cisplatin analogs, there is currently no platinum complex beyond cisplatin as a commercial preparation useful in routine medical practice.
Komplex I je předmětem intenzivního klinického výzkumu asi od r. 1980 a výsledky dosahované při léčení různých forem zhoubného onemocnění, zejména nádoru vaječníků, oblasti hlavy a krku a karcinomu plic, jsou velmi povzbudivé. К formulaci lékové formy byl přes výše uvedené negativní vlastnosti, pravděpodobně ze setrvačnosti, použit také u tohoto platinového komplexu manitol. Jedná se o lyofilizovaný přípravek sestávající z komplexu I a manitolu v poměru 1 ku 1 hmotnostních dílů.Complex I has been the subject of intensive clinical research since about 1980, and the results achieved in the treatment of various forms of cancer, particularly ovarian cancer, head and neck, and lung cancer, are very encouraging. Despite the above-mentioned negative properties, presumably due to inertia, mannitol was also used to formulate the dosage form. It is a lyophilized preparation consisting of complex I and mannitol in a ratio of 1 to 1 parts by weight.
Výsledkem studií fyzikálních vlastností, chemické stability a technologické zpracovatelnosti kapalných a zmrazených roztoků komplexu I s různými pomocnými látkami a studií stability, biologické dostupnosti a účinnosti je protinádorový léčivý přípravek, vyznačující se tím, že je tvořen 10 hmotnostními díly až 90 hmotnostními díly účinné látky cis-diammin-l,l-cyklobutandikarboxylátoplatnatého komplexu vzorce I, 2 hmotnostními díly až 50 hmotnostními díly kyseliny citrónové, 0,2 hmotnostními díly až 20 hmotnostními díly hydroxidu sodného a/nebo draselného a popřípadě vodou. Jeden hmotnostní díl přípravku ve 100 hmotnostních dílech vody má pH 3,5 až 6,5. Přípravek může také obsahovat 0,001 hmotnostních dílů až 5 hmotnostních dílů farmakologicky přípustných alkoholů, s výhodou benzylalkohol a/nebo alifatický alkohol s počtem uhlíků 2 až 4.Studies of the physical properties, chemical stability and technological processability of liquid and frozen solutions of complex I with various excipients and of stability, bioavailability and efficacy results in an antitumor medicinal product comprising 10 parts by weight to 90 parts by weight of the active substance cis diamine-1,1-cyclobutanedicarboxylate platinum (II), 2 parts by weight to 50 parts by weight of citric acid, 0.2 parts by weight to 20 parts by weight of sodium and / or potassium hydroxide and optionally water. One part by weight of the preparation in 100 parts by weight of water has a pH of 3.5 to 6.5. The composition may also contain from 0.001 parts by weight to 5 parts by weight of pharmacologically acceptable alcohols, preferably benzyl alcohol and / or aliphatic alcohol having a carbon number of 2 to 4.
Způsob přípravy protinádorového léčivého přípravku v lyofilizované formě se provádí tak, že se účinná látka cis-diammin-l,l-cyklobutandikarboxylátoplatnatý komplex vzorce I rozpustí za míchání ve bodném roztoku kyseliny citrónové, hydroxidu sodného a popřípadě dalších pomocných látek při teplotě +10 až +50 °C za vzniku roztoku o pHThe process for preparing the antitumor medicinal product in lyophilized form is carried out by dissolving the active compound cis-diammin-1,1-cyclobutanedicarboxylate platinum (II) complex with stirring in a point solution of citric acid, sodium hydroxide and optionally other excipients at a temperature of +10 to + + 50 ° C to give a pH solution
3,5 až 6,5, obsahujícím 3 až 18 mg účinné látky v 1 ml roztoku, poté se roztok sterilizuje ultrafiltrací, za aseptických podmínek se rozplní do jednotlivých lahviček, zmrazí na teplotu -40 až -60 °C, podrobí mrazové sublimaci postupným nárůstem teploty sublimační komory za tlaku 2 až 100 Pa, s výhodou 4 až 50 Pa, lyofilizovaný produkt / v lahvičkách se dosušuje při teplotě +20 až +50 °C a tlaku 0,01 až 100 Pa a uzavírá pod vakuem a/nebo pod atmosférou sušeného, sterilního inertního plynu.3,5 to 6,5, containing 3 to 18 mg of active substance in 1 ml of solution, then sterilized by ultrafiltration, aseptically dispensed into individual vials, frozen at -40 to -60 ° C, freeze-freezing gradually by increasing the sublimation chamber temperature at a pressure of 2 to 100 Pa, preferably 4 to 50 Pa, the lyophilized product / in the vials is dried at a temperature of +20 to +50 ° C and a pressure of 0.01 to 100 Pa and sealed under vacuum and / or below atmosphere of dried, sterile inert gas.
Lze postupovat rovněž tak, že se lyofilizovaný produkt dosušuje za tlaku 5 až 100 Pa pod atmosférou přiváděného sušeného sterilního inertního plynu, a výhodou dusíku a/nebo helia.Alternatively, the freeze-dried product can be dried at a pressure of 5 to 100 Pa under an atmosphere of the supplied sterile inert inert gas, preferably nitrogen and / or helium.
Léčivý přípravek na bázi organokomplexní sloučeniny vzorce I se vedle stability srovnatelné s lyofilizovanými přípravky na bázi anorganické sloučeniny cisplatiny vyznačuje svými biologickými vlastnostmi. U různých druhů experimentálních zvířat byla prokázána prakticky řádově nižší toxicita a výhodné farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti.In addition to stability comparable to lyophilized inorganic cisplatin-based preparations, the organocomplex compound of formula I medicament is characterized by its biological properties. Practically lower toxicity and advantageous pharmacodynamic and pharmacokinetic properties have been demonstrated in various experimental animal species.
V průběhu klinického zkoušení byly u nemocných zjištěny jen velmi mírné nežádoucí vedlejší účinky v porovnání s léčivými přípravky na bázi cisplatiny, což se týká zejména nevolnosti*a nefrotoxicity. Ukázalo se, že klinická snášenlivost bude jednou z významných předností tohoto nového protinádorového léčivého přípravku. Složení přípravku podle tohoto vynálezu je výhodné i z technologického hlediska. Předností roztoku komplexu I a pomocných látek je příznivý eutektický bod, umožňující provádět proces mrazové sublimace poměrně rychle, oezpečně a energeticky výhodně.During the clinical trial, patients experienced only mild undesirable side effects as compared to cisplatin-based medicinal products, in particular nausea * and nephrotoxicity. Clinical tolerance has been shown to be one of the significant advantages of this new anticancer medicinal product. The formulation according to the invention is also advantageous from a technological point of view. The advantage of the solution of complex I and excipients is the favorable eutectic point, allowing the freeze-sublimation process to be carried out relatively quickly, safely and energetically advantageously.
Vynález je níže znázorněn příklady, které ho však nijak neomezují.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1Example 1
Léčivý přípravek obsahující 5θ mg komplexu I, 25 mg kyseliny citrónové a 13,5 mg hydroxidu sodného. V 1500 g vody pro injekce se při teplotě 25 °C rozpustí za aseptických podmínek 10 g kyseliny citrónové a přídavkem 17%ního roztoku hydroxidu sodného upraví acidita roztoku na pH 6,0. Dále se přidá 20,0 g komplexu I a po jeho rozpuštění se hmotnost roztoku upraví na celkovou hodnotu 1800 g přídavkem vody pro injekce a roztok se sterilizuje ultrafiltrací. Sterilní roztok se rozplní v dávkách 4,5 g do jednotlivých předem vysterilizovaných lahviček, zmrazí na -45 °C a podrobí mrazové sublimaci při pozvolném nárůstu teploty v oblasti tlaků 6 až 9 Pa. Lyofilizované hmota v lahvičkách se dosušuje při teplotě +25 °C až +35 °C do konstantního tlaku v sušicí komoře a uzavírá po vakuem pomocí pryžových zátek.Medicinal product containing 5θ mg of Complex I, 25 mg of citric acid and 13.5 mg of sodium hydroxide. 10 g of citric acid are dissolved under aseptic conditions in 1500 g of water for injection at 25 [deg.] C. and the acidity of the solution is adjusted to pH 6.0 by addition of 17% sodium hydroxide solution. 20.0 g of complex I are then added and, after dissolution, the solution is adjusted to a total weight of 1800 g by the addition of water for injection and the solution is sterilized by ultrafiltration. The sterile solution is dispensed in 4.5 g portions into individual pre-sterilized vials, frozen at -45 ° C and subjected to freeze-sublimation with a gradual increase in temperature over a pressure range of 6 to 9 Pa. The lyophilized mass in the vials is dried at a temperature of +25 ° C to +35 ° C to a constant pressure in the drying chamber and closed after vacuum by means of rubber stoppers.
Získá se 350 lahviček léčivého přípravku ve formě sterilního lyofilizátu, rozpustného přídavkem 10 ml vody pro injekce. Přípravek obsahuje méně než 2 hmotnostní díly vody a při uchovávání za teploty nižší než +10 °C je použitelný nejméně po dobu 2 let.350 vials of the medicinal product are obtained in the form of a sterile lyophilisate, soluble by the addition of 10 ml of water for injections. The product contains less than 2 parts by weight of water and can be used for at least 2 years when stored below +10 ° C.
CS 270951 BlCS 270951 Bl
Příklad 2Example 2
Léčivý přípravek podle příkladu 1, obsahující přídavek 2 mg benzylalkoholu.The medicament of Example 1, containing 2 mg of benzyl alcohol.
V 1750 g bakteriostatické vody obsahující 0,1 hmotnostních dílu benzylalkoholu se postupně, jak je uvedeno v příkladu 1, rozpustí jednotlivé složky roztoku a tento se sterilizuje ultrafiltrací· Mrazová sublimace se provádí za tlaku 6 až 12 Pa a dosušování při teplotě *30 °C až +45 °C po dobu 20 hodin, jinak se postupuje stejně, jako je uvedeno v příkladu 1.In 1750 g of bacteriostatic water containing 0.1 parts by weight of benzyl alcohol, the individual components of the solution are gradually dissolved as described in Example 1 and sterilized by ultrafiltration. Frost sublimation is carried out at a pressure of 6 to 12 Pa and dried at * 30 ° C to +45 ° C for 20 hours, otherwise proceed as in Example 1.
Příklad 3Example 3
Léčivý přípravek obsahující 200 mg komplexu I, 100 mg kyseliny citrónové, hydroxid sodný к úpravě pH na 5,7, přídavek 1 mg benzylalkoholu a 0,1 mg izopropylalkoho lu.Medicinal product containing 200 mg of complex I, 100 mg of citric acid, sodium hydroxide to adjust the pH to 5.7, addition of 1 mg of benzyl alcohol and 0.1 mg of isopropyl alcohol.
К 1140 g bakteriostatické vody podle USP se přidá 15 g izopropylalkoholu a postupně, jak je uvedeno v příkladu 1, rozpouští 10 g kyseliny citrónové, asi 52 g 10%ního roztoku hydroxidu sodného do dosažení pH roztoku 5,7, načež se přidá 20 g komplexu I. Po sterilizaci ultrafiltrací se roztok rozplní v dávkách 12,5 g, zmrazí na -55 °C, lyofilizuje při postupném nárůstu teploty za tlaku 8 až 30 Pa a produkt se dosuSuje při teplotě +25 °C až +50 °C za tlaku 10 až 50 Pa pod atmosférou sterilního dusíku. Lahvičky se uzavřou pryžovými zátkami a zajistí hliníkovými uzávěry.To 1140 g of bacteriostatic water according to the USP, 15 g of isopropyl alcohol are added and gradually, as in Example 1, it dissolves 10 g of citric acid, about 52 g of 10% sodium hydroxide solution until a pH of 5.7 is reached, then 20 g of complex I. After sterilization by ultrafiltration, the solution is filled in portions of 12.5 g, frozen at -55 ° C, lyophilized by gradually increasing the temperature at a pressure of 8 to 30 Pa and the product is dried at a temperature of +25 ° C to +50 ° C. 10 to 50 Pa under a sterile nitrogen atmosphere. The vials are closed with rubber stoppers and secured with aluminum caps.
Příklad 4Example 4
Léčivý přípravek obsahující 200 mg komplexu I, 50 mg kyseliny citrónové a 20 mg hydroxidu draselného ve formě citrátu draselného.Medicinal product containing 200 mg of complex I, 50 mg of citric acid and 20 mg of potassium hydroxide in the form of potassium citrate.
Jednotlivé složky přípravku v mikronizované formě se za aseptických podmínek zhomogenizují, nadávkují do lahviček, uzavřou a radiačně sterilizují. Roztok přípravku к intravenózní aplikaci se připraví přídavkem 20 ml vody pro injekce a dále ředí infuzním roztokem 5%ní glukózy.The individual components of the formulation in micronized form are homogenized under aseptic conditions, dispensed into vials, sealed and radiation sterilized. The intravenous solution is prepared by adding 20 ml of water for injection and further diluted with 5% glucose solution for infusion.
/ Příklad 5Example 5
Myším DBA/2-J bylo intraperitoneálně transplantováno 10^ nádorových buněk leukemie P 36Q· Zvířata, která byla ponechána jako kontrolní^ hynula v průměru za 21,3 dne, zatímco po podání komplexu I obsaženého v lyofilizovaných injekcích, připravených podle příkladu 1 až 4 v dávce 4x50 mg.kg’1 živé hmotnosti zvířat, tato hynula v průměru až za 53 dny. Přežití léčených zvířat proti neléčeným představuje asi 250 %.DBA / 2-J mice were transplanted intraperitoneally with 10 µl of P 36Q leukemia tumor cells. The animals that were left as controls died on average for 21.3 days, whereas after administration of Complex I contained in the lyophilized injections prepared according to Examples 1-4. at a dose of 4x50 mg.kg -1 of live weight of the animals, which died on average for 53 days. The survival of treated animals versus untreated animals is about 250%.
Příklad 6 ! Léčivé přípravky na bázi komplexu I byly použity ke klinickému zkoušení u lidí v opakovaných měsíčních dávkách od 200 mg.m*^ až 700 mg.nT^. Během podání léku formou 0,5hodinové infuze v roztoku 5%ní glukózy nebyly pozorovány žádné nežádoucí vedlejší účinky. Nevolnost a zvracení během dalších 24 hodin se objevily individuálně a měly mírnější charakter než při léčbě cisplatinou se současnou premedikací antiemetiky navíc. Jako maximální tolerovatelná dávka byla zjištěna 400 až 500 mg komplexu I na 1 m2 povrchu těla.Example 6! Complex I-based medicinal products have been used in clinical trials in humans at repeated monthly doses ranging from 200 mg.m * ^ to 700 mg.nT ^. No undesirable side effects were observed when the drug was administered as a 0.5 hour infusion in 5% glucose solution. Nausea and vomiting within the next 24 hours appeared individually and were of a milder nature than when treated with cisplatin with concomitant antiemetics premedication. The maximum tolerable dose was found to be 400-500 mg of complex I per 1 m 2 of body surface area.
Léčebný efekt byl zaznamenán u nemocných s karcinomem ovaria a plic a zhoubným melanomem.The therapeutic effect has been reported in patients with ovarian and lung cancer and malignant melanoma.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS857886A CS270951B1 (en) | 1985-11-04 | 1985-11-04 | Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS857886A CS270951B1 (en) | 1985-11-04 | 1985-11-04 | Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS788685A1 CS788685A1 (en) | 1989-06-13 |
| CS270951B1 true CS270951B1 (en) | 1990-08-14 |
Family
ID=5428774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857886A CS270951B1 (en) | 1985-11-04 | 1985-11-04 | Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS270951B1 (en) |
-
1985
- 1985-11-04 CS CS857886A patent/CS270951B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS788685A1 (en) | 1989-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101172104B (en) | Processes of making and using pharmaceutical formulations of antineoplastic agents | |
| KR101512377B1 (en) | Method of drug delivery for bone anabolic protein | |
| KR970002607B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing melphalan | |
| CN1368891A (en) | Moxilfloxacin formulation containing common salt | |
| JP2010535198A (en) | Pharmaceutical composition for intranasal administration comprising choline salt of succinic acid | |
| US7638556B2 (en) | Freeze-dried product of N-[o-(p-pivaloyloxy benzenesulfonylamino)benzoyl]glycine monosodium salt tetra-hydrate and a process for the manufacture thereof | |
| EP2887953B1 (en) | Improved daptomycin injectable formulation | |
| JPS58189118A (en) | Pernasal administration pharmaceutical | |
| CN111465389B (en) | Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method thereof | |
| CS270951B1 (en) | Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation | |
| US7691864B2 (en) | Anti-hypertensive composition and methods of treatment | |
| KR102789632B1 (en) | Oral nanoparticle of bioactive substances and preparing method thereof | |
| CN106176626B (en) | L-alanine- (14-oridonin) ester parenteral pharmaceutical composition | |
| CN112592367A (en) | Magnolol derivative and preparation method and application thereof | |
| AU2020298031A1 (en) | Succinate prodrug, compositions containing the succinate prodrug and uses thereof | |
| JPH01308235A (en) | Human growth hormone for transnasal administration | |
| CN102100664A (en) | Injection containing pidotimod potassium salt and preparation method thereof | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
| EA041409B1 (en) | PHARMACEUTICAL FOR THE TREATMENT OF ARTHROLOGICAL DISEASES | |
| HK40033919A (en) | Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method | |
| HK40033919B (en) | Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method | |
| CN1686140A (en) | Valacyclovir hydrochloride freeze dried preparation and its preparation method | |
| EA041405B1 (en) | PHARMACEUTICAL FOR THE TREATMENT OF ARTHROLOGICAL DISEASES | |
| US20230330123A1 (en) | A non-aqueous suspension of anticancer agent | |
| CN103330932A (en) | Drug composition of micafungin or salt thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991104 |