CS272370B1 - Method of ergoline compounds preparation that are position-substituted by 2-bromine - Google Patents

Description

Vynález se týká.způsobu přípravy ergolinových derivátů substituovaných v poloze bromem. Tyto látky mají významné farmakologické účinky. Některé z nich se používají jako léčiva (2-brom-&-ergokryptin), jiné je možno považovat za potenciální léčiva nebo prekursory syntézy nových léčiv. Předmětem vynálezu je nový způsob bromace námelových alkaloidů obecného vzorce I, přičemž vznikají látky o sobě známé.

(I)

V obecném vzorci I R^, Hg» ^3 znamenají atomy vodíku nebo R^ znamená methoxy skupinu anebo R^ a Rg nebo Rg a R^ spolu vytvářejí chemickou vazbu a R^ znamená skuoinu methylovou, hydroxymethylovou, methoxykarbonylovou nebo skupinu obecného vzorce CHg-O-R^, kde R^ znamená alifatickou acylovou skupinu o maximálně 5 atomech uhlíku, nebo R^ znamená skupinu obecného vzorce CHg-NH-Rg, kde Rg znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, a nebo R^ znamená skupinu obecného vzorce CO-NH-Ry, kde R? znamená skupinu

Hi í

// o

OH

N.

'W

R, v níž Rg znamená skupinu methylovou, ethylovou nebo izopropylovou a R^ znamená skupinu benzylovou, izobutylovou, izopropylovou nebo skupinu sec, butylovou.

Halogenaci námelových alkaloidů poprvé popsali P. Troxler a A, Hofmann (Helv. Chim. Acta 40, 2160 /1957/). Popsali bromaci námelových alkaloidů různými bromačními činidly. Při bromaci bromem docházelo ke vzniku výšebromovaných a rozkladných produktů. Dále odzkoušeli bromaci účinkem pyridinhydrobromid perbromidu, N-bromsuccinimidu, H-bromacetamidu, N-bromftalimidu a Ν,Ν-dibromhydantoinu. Nejlepších výsledků dosáhli při použití N-bromsuccinimidu v dioxanu.

Ve švýcarském patentu č. 507 249 fy Sandoz se k přípravě 2-brom-a.-ergokryptinu používá N-bromsuccinimid, N-bromftalimid, N-bromkaprolaktan a dioxan-dibromid. Bromace se provádí v dioxanu nebo ve směsi dioxanu s jinými rozpouštědly.

Postup fy LEK (DE 27 52 532) používá k bromaci <*-ergokryptinu pyrolidonhydrotribromid nebo N-bromsacharin v cyklickém etheru v přítomnosti iniciátorů radikálových reakcí, např. 2,2-azo-bis(2-methylpropionitrilu), Přítomnost iniciátoru radikálových reakcí urychluje bromaci, což nasvědčuje tomu, že za podmínek popsaných ve vynálezu probíhá reakce radikálovým mechanismem.

Oba postupy mají některé společné nevýhody. První jsou poměrně drastické reakčni podmínky (vysoká teplota a dlouhá reakčni doba), což má za následek v případě bromace

CS 272370 Bl tt-ergokryptinu vznik nikoliv zanedbatelného množství 2-brom- a, -ergokryptininu. Druhou nevýhodou jsou oxidační vlastnosti použitých bromačních činidel. To má za následek vznik dehtovitých, blíže nedefinovaných oxidačních produktů - reakčni směs je vždy velmi tmavá. Třetí nevýhodou je přítomnost nosiče bromu, který je nutno z reakčni směsi odstraňovat - obvykle chromatografií.

Tyto nevýhody se snaží odstranit některé další postupy. Patent fy Gedeon Richter (DE 36 19 617) používá k bromaci s ergolinovou strukturou bromovodík v přítomnosti dimethylsulfoxidu. Jedná se vlastně o bromaci bromem, který vzniká oxidací bromovodíku dimethylsulfoxidem.

Postup fy Schering (EP 141 387) chrání bromaci ergolinových sloučenin elementárním bromem v přítomnosti bromovodíku v prostředí halogenovaných uhlovodíků. Společnou nevýhodou obou postupů je nutnost pracovat v poměrně velkém zředění - adiční sloučeniny ergolinových látek s bromovodíkem přítomným v reakčni směsi jsou málo rozpustné v organických rozpouštědlech. Bromaee postupy podle obou posledních vynálezů probíhá při nízké teplotě a za přítomnosti protických kyselin. To prakticky vylučuje radikálový průběh reakce.

Při studiu bromaee námelových alkaloidů elementárním bromem jsme zjistili, že reakce je ovlivňována typickými elektrofilními katalyzátory - Lewisovými kyselinami.

To nasvědčuje tomu, že při nízké teplotě probíhá bromaee námelových alkaloidů elektrofilním mechanismem.

Postup podle našeho vynálezu řeší přípravu ergolinových sloučenin substituovaných v poloze 2 bromem bromaci námelových alkaloidů elementárním bromem v organických rozpouštědlech v přítomnosti Lewisových kyselin. Jako Lewisovy kyseliny je mošno použít chlorid hlinitý, bromid hlinitý a nebo bromid boritý. Jako organické rozpouštědlo je možno použít dichlormethan, chloroform, dichlorethan nebo tetrahydrofuran, s výhodou však směs dichlormethanu a tetrahydrofuranu, v níž je většina ergolinových sloučenin dobře rozpustná i při nízké teplotě. Bromaci je možno provádět v rozmezí teplot -40 až 0 °C.

Reakce ergolinových sloučenin 8 elementárním bromem ve směsi dichlormethanu a tetrahydrofuranu probíhá při teplotách -20 až 0 °C i bez přítomnosti elektrofilních katalyzátorů. Při reakci však převažují oxidační účinky bromu, proto je produktem reakce aměs 20 až 50 % 2-bromderivátu a 30 až 60 % 2-oxoderivátu. Přidá-li se do reakčni směsi elektrofilní katalyzátor typu Lewisovy kyseliny, klesne obsah 2-oxosloučeniny v reakčni směsi pod 5 % a zvýší se výtěžek 2-bromderivátu. Výtěžek 2-bromderivátu lze ještě ovlivnit teplotou - se snižováním teploty roste výtěžek 2-bromderivátu a klesá obsah nežádoucích minoritních produktů v reakčni aměsi. Pak lze postupem podle vynálezu dosáhnout výtěžku 2-bromsloučeniny vyššího než 90 % v případě látek s ergolinovou strukturou a vyššího než 80 % v případě látek obsahujících dvojnou vazbu v polohách

8,9 nebo 9,10.

Postup podle vynálezu má oproti dosud známým způsobům bromaee ergolinových sloučenin některé výhodys

1. Mírné reakčni podmínky a tím i světlá barva reakčni směsi

2. Vysoký výtěžek 2-bromderivátu

3. Možnost pracovat v relativně koncentrovaných roztocích

4. Snadná izolace produktu z reakčni směsi

Postup podle vynálezu blíže vysvětlí následující příklady, které však rozsah vynálezu nijak neomezují.

CS 272370 Bl

Příklad 1 g methylesteru kyseliny lOít-methoxydihydrolysergové se rozpustí v 60 ml směsi dichlormethan-tetrahydrofuran 3 t 1. Přidají se 2 g chloridu hlinitého a roztok se ochladí na -10 °C. Potom se za míchání najednou připustí 3,5 g bromu rozpuštěného ve 30 ml dichlormethanu. Po 1 minutě míchání se k reakčni směsi přidá 50 ml 5%ního roztoku uhličitanu draselného a 20 ml 5%ního roztoku pyrosiřičitanu sodného. Po 5 minutách míchání se organická fáze oddělí a zahustí se na odparek. Světle hnědý odparek se zkrystaluje z acetonu. Získá se 7,5 g produktu, který byl titrací stanoven jako 95,25?ní. To odpovídá výtěžku 92,8 % teorie.

Příklad 2

100 g α-ergokryptinu o obsahu 92,5 % bylo rozpuštěno v 1200 ml směsi dichlormethan-tetrahydrofuran 2 : 1. K roztoku bylo přidáno 20 g bromidu hlinitého a roztok byl vychlazen na -30 °C. Za míchání bylo přidáno 420 ml 8%ního roztoku bromu v dichlormethanu. Po 1 minutě míchání bylo k reakčni směsi přidáno 700 ml 5%ního vodného roztoku uhličitanu draselného a 300 ml 5%uího vodného roztoku pyrosiřičitanu sodného. Po oddělení fází se vodná fáze vyextrahuje ještě 200 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se zahustí na odparek. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a zchromatografuje se přes 1 kg silikagelu, eluuje se směsí dichlormethan-aceton 4 : 1. Frakce obsahující 2-brom-ω-ergokryptin se zahustí na odparek, který se zkrystaluje se směsí chloroformu a etheru. Získá se celkem 92,2 g krystalického 2-brom-«-ergokryptinu .o obsahu 91,5 %. což odpovídá výtěžku 80,3 % teorie.

Claims (2)

1.

Způsob přípravy ergolinových sloučenin substituovaných v poloze 2 bromem bromací ergolinových sloučenin obecného vzorce I (I), ve kterém Rp Rg a R-j znamenají atomy vodíku nebo znamená methoxy skupinu anebo R^ a R₂ nebo R^ a R^ spolu vytvářejí chemickou vazbu a R^ znamená skupinu methylovou, hydroxymethylovou, methoxykarbonilovou nebo skupinu obecného vzorce CHg-O-R^, kde R^ znaCS 272370 Bl tnená alifatickou acylovou akupinu o maximálně 5 atomech uhlíku, nebo R^ znamená skupinu obecného vzorce CHg-NH-Rg, kde Rg znamená ben2yloxykarbonylovou skupinu a nebo R^ znamená skupinu obecného vzorce CO-NH-R?, kde R? znamená skupinu v níž Ηθ znamená skupinu methylovou, ethylovou nebo isopropylovou a Rg znamená skupinu benzylovou, isobutylovou, isopropylovou anebo skupinu sec. butylovou elementárním bromem v organických rozpouštědlech, vyznačený tím, že se bromace provádí v přítomnosti Lewisových kyselin v rozmezí teplot -40 až 0 °C,

2.

Postup podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako lewisova kyselina použije chlorid hlinitý, bromid hlinitý a nebo bromid boritý.