CS272416B1 - 2-Oximinomalonamidamidine hydrochloride and process for its preparation - Google Patents
2-Oximinomalonamidamidine hydrochloride and process for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS272416B1 CS272416B1 CS886266A CS626688A CS272416B1 CS 272416 B1 CS272416 B1 CS 272416B1 CS 886266 A CS886266 A CS 886266A CS 626688 A CS626688 A CS 626688A CS 272416 B1 CS272416 B1 CS 272416B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- oximinomalonamidamidine
- ethanol
- preparation
- malonamidamidine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu a způsobu jeho přípravy. Tato látka, využitelná v humánní medicíně při výrobě cytostatik doposud nebyla v literatuře popsána. Podle vynálezu se hydrochlorid 2-oximinomalonamidamidinu vzorce I vyrábí tak, že na hydrochlorid malonamidamidinu se působí dusitanem sodným v inertním rozpouštědle, například ve vodě, ethanolu, kyselině mravenčí nebo jejich směsích při teplotě 0 až 15 v.The solution relates to 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride and a method for its preparation. This substance, which can be used in human medicine in the production of cytostatics, has not yet been described in the literature. According to the invention, 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride of formula I is produced by treating malonamidamidine hydrochloride with sodium nitrite in an inert solvent, for example water, ethanol, formic acid or mixtures thereof at a temperature of 0 to 15 °C.
Description
Předmět vynálezu se týká hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu vzorce I a způsobu jeho přípravy.The present invention relates to 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride of the formula I and to a process for its preparation.
Deriváty kyseliny malonové a kyanoctové substituované oximinovou skupinou v poloze 2 jsou důležitými syntetickými meziprodukty. Například 2-oximinokyanoctan ethylnatý je výchozí látkou pro syntézu 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrinidinu. (z něj potom je možné syntetizovat důležité přírodní látky jako je například guanin nebo kyselina listová). Redukce oximinové skupiny je také vhodnou metodou, jak do molekuly derivátu kyseliny malonové nebo kyanoctové zavést aminoškupinu, a£ už volnou nebo blokovanou. Tak například z 2-oximinokyanoctanu ethylnatého vzniká v závislosti na podmínkách redukce bučí alfa, beta-diaminopropionová kyselina, 2-acetamidokyanoctan ethylnatý, nebo 2-formamidomalonamid ethylester.Malominic and cyanoacetic acid derivatives substituted with an oximine group in position 2 are important synthetic intermediates. For example, ethyl 2-oximinocyanoacetate is the starting material for the synthesis of 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrinidine. (important natural substances such as guanine or folic acid can then be synthesized from it). Reduction of the oximine group is also a suitable method of introducing an amino group, whether free or blocked, into the molecule of a malonic or cyanoacetic acid derivative. Thus, for example, alpha, beta-diaminopropionic acid, ethyl 2-acetamidocyanoacetate or ethyl 2-formamidomalonamide are formed from ethyl 2-oximinocyanoacetate, depending on the reduction conditions.
2-0x5minoderiváty kyseliny malonové a kyanoctové vznikají reakcí odpovídajícího derivátu kyseliny malonové nebo kyanoctové s nitrosačnín činidlem. Jako nitrosační činidlo se používá většinou kyselina dusitá, dále alkylnitrity nebo nitrosylchlorid (viz Houben-ϊ/eylí Methoden der organischen Chemie 10/IV, 4. Aufl./1968/, str. 42-43).2-0x5mino derivatives of malonic and cyanoacetic acids are formed by reacting the corresponding derivative of malonic or cyanoacetic acid with a nitrosating agent. Nitric acid, alkylnitrites or nitrosyl chloride are usually used as nitrosating agents (see Houben-ϊ / eylí Methoden der organischen Chemie 10 / IV, 4. Aufl./1968/, pp. 42-43).
2-Oximinomalonamidamidin. nebyl doposud v literatuře popsán. Nyní bylo zjištěno, že v souhlasu s jinými deriváty kyseliny malonové vzniká reakcí malonamídamidin hydrochloridu vzorce II s obvyklými nitrosačními činidly jako je kyselina dusitá (generovaná in situ z dusitanu sodného silnou kyselinou) nebo isoamylnitrit. Látka byla z reakční směsi izolována ve formě hydrochloridu2-Oximinomalonamidamidine. has not yet been described in the literature. It has now been found that, in agreement with other malonic acid derivatives, malonamidamidine hydrochloride of the formula II is formed with customary nitrosating agents such as nitrous acid (generated in situ from sodium nitrite with a strong acid) or isoamyl nitrite. The substance was isolated from the reaction mixture as the hydrochloride
NH lí HH -C-C-CONH- . HC1 (I) 2 lí 2 NOHNH 2 HH -CC-CONH-. HCl (I) 2 li 2 NOH
NH II NH2-G-CH2-C0NH2 . HC1 (II)NH II NH 2 -G-CH 2 -CONH 2 . HC1 (II)
Předmětem vynálezu je hydrochlorid 2-oximinomalonamidamidinu vzorce I. Dále je předmětem vynálezu způsob výroby hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu, vyznačující se tím, že se na hydrochlorid malonamidamidinu působí dusitanem sodným v inertním rozpouštědle, například ve vodě, ethanolu, kyselině mravenčí nebo jejich směsích při teplotě O až 15 °C. Reakční směs obsahující hydrochlorid 2-oximinomalonamidamidinu se použije pro další syntézy, popřípadě se hydrochlorid 2-oximinomalonamidamidinu izoluje.The invention relates to 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride of the formula I. The invention further relates to a process for the preparation of 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride, characterized in that malonamidamidine hydrochloride is treated with sodium nitrite in an inert solvent, for example water, ethanol, formic acid or mixtures thereof at 0 to 15 ° C. The reaction mixture containing 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride is used for further syntheses, or 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride is isolated.
Identita hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu byla potvrzena elementární analýzou, interpretací ^H NMR a IR spektra a chemickými reakcemi typickými pro oximy (tvorba barevných komplexů se solemi mědi nebo niklu). Analytický standard látky byl získán po izolaci z reakční směsi opakovanou rekrystalizací z ethanolu.The identity of 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride was confirmed by elemental analysis, interpretation of 1 H NMR and IR spectra, and chemical reactions typical of oximes (formation of colored complexes with copper or nickel salts). An analytical standard of the substance was obtained after isolation from the reaction mixture by repeated recrystallization from ethanol.
2-Oximinomalonamidamidin, respektive jeho hydrochlorid je bílá, na vzduchu zvolna žloutnoucí mikrokrystalická látka dobře rozpustná ve vodě o teplotě tání 142 až 144 °C. Její UV-spektrum ve fosfátovém pufru pH = 7,0 vykazuje intenzivní absorpci při 285 nm (extinkční koeficient £ = 9 730 l.mol“1.cm“1).2-Oximinomalonamidamidine or its hydrochloride is a white, slowly yellowing microcrystalline substance which is readily soluble in water and has a melting point of 142-144 ° C. Its UV spectrum in phosphate buffer pH = 7.0 shows intense absorption at 285 nm (extinction coefficient £ = 9,730 l.mol -1 .cm -1 ).
Hydrochlorid 2-oximinomalonsmidamidinu je možno použít k syntéze 2-formamidomalonamidamidinu, důležitého meziproduktu pro syntézu imidazolů, například při výrobě cytostatika dacarbazinu. K syntéze lze látku používat jak po izolaci z reakční směsi, tak její roztok v kyselině mravenčí. Koncentraci látky v roztoku lze určit jak měřením intenzity absorpce UV- světla charakteristické vlnové délky 285 nm, tak pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HELO) za použití srovnávacího vzorku nebo nejlépe kombinací obou metod, tj. použitím vysokoúčinné kapalinové chromatografie s detekcí pomocí diodového pole (HPLC-diode-array detection).2-Oximinomalonsmidamidine hydrochloride can be used to synthesize 2-formamidomalonamidamidine, an important intermediate for the synthesis of imidazoles, for example in the manufacture of the cytostatic drug dacarbazine. The substance can be used for synthesis both after isolation from the reaction mixture and its solution in formic acid. The concentration of the substance in solution can be determined both by measuring the UV light absorption intensity of 285 nm and by high performance liquid chromatography (HELO) using a reference sample or preferably by a combination of both methods, ie using high performance liquid chromatography with diode array detection (HPLC). -diode-array detection).
Způsoby výroby podle vynálezu blíže osvětlují následující příklady.·The following examples illustrate the production methods according to the invention.
I* • CS 272 416 Bl ' 2I * • CS 272 416 Bl '2
Příklad 1Example 1
Do 1 000 ml tříhrdlé baňky se předloží 70 g (0,5 mol) hydrochloridu malonamidamidinu, 51,8 g dusitanu sodného (0,75 mol) a 400 ml ethanolu. Za intenzivního míchání se vytvoří dokonalá suspenze. Potom se při maximální teplotě 0 °C během 2 hodin přikapává 28,3 ml (0,75 mol) 100% kyseliny mravenčí. Po skončení přikapávání se směs míchá 2 hodiny při 0 °C a nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Potom se reakční směs zahřeje za míchání k varu, nerozpuštěná látka se za horka odfiltruje a promyje 100 ml ethanolu. Z ethanolického roztoku se ochlazením na 0 °C vyloučí sraženina, která se odsaje a promy-·''- ·~~ je ethanolem. Získá se 52 g hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu jako světle Žlutý krystalický prášek.70 g (0.5 mol) of malonamidamidine hydrochloride, 51.8 g of sodium nitrite (0.75 mol) and 400 ml of ethanol are introduced into a 1000 ml three-necked flask. With vigorous stirring, a perfect suspension is formed. Then 28.3 ml (0.75 mol) of 100% formic acid are added dropwise over a period of 2 hours at a maximum temperature of 0 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours and allowed to stand at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is then heated to boiling with stirring, the insoluble matter is filtered off while hot and washed with 100 ml of ethanol. Upon cooling to 0 DEG C., a precipitate forms from the ethanolic solution, which is filtered off with suction and washed with ethanol. 52 g of 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride are obtained as a pale yellow crystalline powder.
Elementární analýza: nalezeno 21,54 % C (teorie 21,64 %), 4,30 % H (teorie 4,24 %). 33,56 % N (teorie 33,63 %), 20,90 % Cl (teorie 21,29 %). Teplota tání 140 až 143 °C, po rekrystalizaci z ethanolu 142 až 144 °C. .Elemental analysis: found 21.54% C (21.64% theory), 4.30% H (4.24% theory). 33.56% N (theory 33.63%), 20.90% Cl (theory 21.29%). Melting point 140-143 ° C, after recrystallization from ethanol 142-144 ° C. .
Příklad 2 • Ve 250 ml tříhrdlé baňce se rozpustí 27,6 g hydrochloridu malonamidamidinu a 17,2 g dusitanu sodného ve 100 ml vody a během 1 hodiny se za míchání přikape směs 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody při maximální teplotě 15 °C. Potom se 1 hodinu míchá při 5 °C a nechá stát přes noc. Roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří do sucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá 300 ml ethanolu a zahřeje k varu. Nerozpustná látka se za horka odsaje a promyje 50 ml ethanolu. Roztok se ochladí na 0 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje ethanolem. Získá se 18,8 g hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu jako světle žlutá mikrokrystalická látka, teplota tání 139 až 142 °C.Example 2 In a 250 ml three-necked flask, 27.6 g of malonamidamidine hydrochloride and 17.2 g of sodium nitrite are dissolved in 100 ml of water and a mixture of 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of water is added dropwise over 1 hour at a maximum temperature of 15 °. C. It is then stirred at 5 [deg.] C. for 1 hour and left to stand overnight. The solution is filtered with activated charcoal and evaporated to dryness under reduced pressure. To the residue is added 300 ml of ethanol and heated to boiling. The insoluble matter is filtered off with suction while hot and washed with 50 ml of ethanol. The solution was cooled to 0 ° C. The precipitate is filtered off with suction and washed with ethanol. 18.8 g of 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride are obtained as a pale yellow microcrystalline substance, m.p. 139 DEG-142 DEG.
Příklad 3Example 3
Do 1 000 ml tříhrdlé baňky se předloží 69 g hydrochloridu malonamidamidinu a 500 ml 100% kyseliny mravenčí, za míchání se ochladí na 3 °C a během 2 hodin se kape roztok 51,8. g . dusitanu sodného v 85 ml vody při teplotě 0 až 5 °C. Potom se při téže teplotě míchá ještě 2 hodiny a nechá stát přes noc bez míchání. Získá se roztok 63,0 g hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu (stanoveno HP1C),69 g of malonamidamidine hydrochloride and 500 ml of 100% formic acid are introduced into a 1000 ml three-necked flask, cooled to 3 DEG C. with stirring and a solution of 51.8 is added dropwise over 2 hours. g. of sodium nitrite in 85 ml of water at 0 to 5 ° C. It is then stirred at the same temperature for a further 2 hours and left to stand overnight without stirring. A solution of 63.0 g of 2-oximinomalonamidamidine hydrochloride (determined by HP1C) is obtained,
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS886266A CS272416B1 (en) | 1988-09-21 | 1988-09-21 | 2-Oximinomalonamidamidine hydrochloride and process for its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS886266A CS272416B1 (en) | 1988-09-21 | 1988-09-21 | 2-Oximinomalonamidamidine hydrochloride and process for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS626688A1 CS626688A1 (en) | 1990-05-14 |
| CS272416B1 true CS272416B1 (en) | 1991-01-15 |
Family
ID=5409320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886266A CS272416B1 (en) | 1988-09-21 | 1988-09-21 | 2-Oximinomalonamidamidine hydrochloride and process for its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS272416B1 (en) |
-
1988
- 1988-09-21 CS CS886266A patent/CS272416B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS626688A1 (en) | 1990-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1333234A3 (en) | Method of producing the derivatives of n-phenylbenzamide or salts thereof | |
| US4767859A (en) | Process for the preparation of pteridine derivatives | |
| US3438968A (en) | Substituted ammonium basic addition salts of ribonucleic acid | |
| US2924599A (en) | Derivatives of 1:3:5-triazanaphthalene | |
| JPS6023120B2 (en) | Method for producing adenosine-3',5'-cyclic phosphoric acid alkyl triester | |
| Boothe et al. | Pteroic Acid Derivatives. III. Pteroyl-γ-glutamylglutamic Acid and Pteroyl-γ-glutamyl-γ-glutamylglutamic Acid | |
| CS272416B1 (en) | 2-Oximinomalonamidamidine hydrochloride and process for its preparation | |
| FI883935A0 (en) | FREQUENCY REFRIGERATION OF 1,6-DI (N3-CYANO-N1-GUANIDINO) HEXAN. | |
| US5294711A (en) | 3,6-diamino-2,5-pyrazinedicarbonitrile | |
| Roth et al. | Analogs of pteroylglutamic acid. VIII. 4-Alkoxy derivatives | |
| US2737515A (en) | Salts of substituted tetrahydroformyl pteroyl amino acids | |
| US2659733A (en) | Process of producing butyrolactones | |
| Gromov et al. | Crown-ether styryl dyes: 15. Synthesis and two pathways of regio-and stereospecific cation-dependent [2+ 2]-autophotocycloaddition of chromogenic 15-crown-5-ether betaines of quinoline series | |
| IE80861B1 (en) | Novel crystal modification of 2,4-diamino-6-hydroxymethylpteridine hydrobromide | |
| Yamada et al. | Synthesis of 4-Amino-5-imidazolecarbonitrile and 4-Amino-5-imidazolecarboxamide from 4, 5-Dicyanoimidazole | |
| Shealy et al. | Synthesis of 5‐(3, 3‐Disubstituted‐1‐triazenyl) imidazole‐4‐carbonitriles | |
| RU2084441C1 (en) | Method of synthesis of difficultly soluble carboxylic acid, amine and amino acid acid-additive salts | |
| CA1242440A (en) | Pteridine derivatives and method of treating cancer employing same | |
| RU2072985C1 (en) | Method of synthesis of pelargonic acid vanilyl amide | |
| US5264573A (en) | Process for preparing 2-chloro-1,7-dihydropurin-6-one and a process for its purification | |
| US4065465A (en) | Process for the preparation of substituted trichloroacetamidine derivatives | |
| RU1287510C (en) | Method of obtaining 5-amino-2-(p-cyanphenyl)pyrimidine | |
| SU1432983A1 (en) | Method of producing arylamides of substituted arginine | |
| SU464588A1 (en) | The method of obtaining 2- (- - cyanoethylanilino) - hydroxypropylmercapto-benzothiazole | |
| Ponomarev et al. | Porphyrins: IV. Synthesis and properties of schiff bases of meso-formyletioporphyrin I |