CS273931B1 - Therapeutical preparation for veterinary application with erythromycin or tylosine content - Google Patents
Therapeutical preparation for veterinary application with erythromycin or tylosine content Download PDFInfo
- Publication number
- CS273931B1 CS273931B1 CS264489A CS264489A CS273931B1 CS 273931 B1 CS273931 B1 CS 273931B1 CS 264489 A CS264489 A CS 264489A CS 264489 A CS264489 A CS 264489A CS 273931 B1 CS273931 B1 CS 273931B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- erythromycin
- water
- tylosin
- preparation
- tylosine
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- KKCMGMIPHDNPQL-YZPBMOCRSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;2-hyd Chemical compound CC(O)C(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KKCMGMIPHDNPQL-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- ICVKYYINQHWDLM-KBEWXLTPSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4 Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ICVKYYINQHWDLM-KBEWXLTPSA-N 0.000 description 1
- PGNYNCTUBKSHHL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(N)C(O)=O PGNYNCTUBKSHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- -1 biofactors Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000012153 swine disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940007392 tylan Drugs 0.000 description 1
- 229960001717 tylosin tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká léčebného přípravku pro veterinární použití s obsahem erythromycinu nebo tylosinu.
Erythromycin patří mezi makrolidová antibiotika a má široké antimikrobiální spektrum. Tylosin je antibiotikum pro veterinární použití účinné proti závažným chorobám prasat.
Použití těchto antibiotik ve formě báze do veterinárních léčebných přípravků pří aplikaci ve vodě nebo vodných prostředcích není pro malou rozpustnost účinných látek efektivní.
Aplikační vodorozpustné formy erythromycinu a tylosinu jsou připravovány ve formě adičních solí s organickými kyselinami. Tyto jsou vyráběny samostatným technologickým postupem s použitím dalších surovin, pracovních sil a ostatních součástí výrobních nákladů. Z takto samostatně připravené vodorozpustné adiční soli se připraví aplikační forma zapracováním do vhodného vehikula.
' i/
V případě erythromycinu je možno uvést čs. přípravek Spofa Vubivet ER a Erymykoin pulv. solub. s obsahem laktátu erythromycinu a Gallimycin PF firmy Abbott, který obsahuje erythromycin thiokyanát. Přípravu vodorozpustného glukoheptonátu řeší US patent 2852429. Přípravek firmy Elanco Tylan Solutie obsahuje vodorozpustný vlnan tylosinu.
Nově bylo překvapivě zjištěno, že účinnou lékovou formu je možno připravit s použitím málo rozpustných bází erythromycinu nebo tylosinu při současném zapracování vhodné organické kyseliny do premixu, S výhodou lze použít kyselinu citrónovou nebo vinnou. Přesto, že premix obsahuje vedle sebe bázi a kyselinu, je dostatečně stabilní, zachovává si sypkost a další vhodné technologické vlastnosti. Při aplikaci ve vodě nebo vodu obsahujícím prostředí se ve všech směrech vyrovná léčebným přípravkům, které obsahují separátně připravené vodorozpustné soli erythromycinu nebo tylosinu.
Podstatou řešení tedy je léčebný přípravek pro veterinární použití s obsahem báze erythromyciru nebo tylosinu v množství 1 až 50 % hmot. vztaženo na hmotnost přípravku, organické kyseliny jako například kyseliny citrónové nebo vinné a vehikula jako například glukózy nebo sacharózy. Přípravek může obsahovat i látky pro korekci pH jako například hydrogenfosforečnan sodný nebo citronan sodný.
Experimentálně byla doložena stabilita suché směsi, dobrá rozpustnost ve vodě, stabilita připraveného roztoku pro použití, chuťová vhodnost a vstřebatelnost účinné látky. Při klinickém ověření byl doložen stejný účinek nového přípravku jako přípravku s vodorozpustnou solí antibiotika.
Rozmícháním přípravku ve vodě nebo vodu obsahujícím prostředí vznikne přímo aplikační forma, která se používá podle příslušného návodu.
Přípravek můžo být kombinován i s jinými látkami, jako jsou látky s léčebným účinkem, biofaktory, látky korigující chuť nebo látky zlepšující stabilitu výrobku.
Nový typ ·léčebného přípravku s obsahem erythromycinu nebo tylosinu šetří značné výrobní náklady na samostatnou přípravu vodorozpustných solí erythromycinu nebo tylosinu. Kromě toho je přínosem i k ochraně životního prostředí, protože při přípravě vodorozpustných forem jako například erythromycinu laktátu se používají velká množství toxických organických rozpouštědel.
CS 273 931 Bl
Uvedené příklady ilustrují, avšak nijak neomezují předmět vynálezu.
Příklad 1
Léčebný přípravek s obsahem erythromycinu báze o složeni IDO g (0,136 molu) erythromycinu báze, 12 g (0,0624 molu) kyseliny citrónové monohydrátu a 88B g glukózy byl připraven homogenizací složek v míchačce na sypké hmoty.
Léčebně se aplikuje například u telat v 1 % hmot. koncentraci v mléčné krmné směsi nebo 0,2 % hmot. koncentraci v mléku, vodě nebo čaji po dobu 7 dní.
Příklad 2
Léčebný přípravek s obsahem tylosinu báze o složení 20 g (0,022 molu) tylosinu báze, g (0,02 molu) kyseliny L-(+) vinné, 0,1 g hydrogénfosforečnanu sodného a 76,9 g sacharózy byl připraven homogenizací složek v míchačce na sypké hmoty.
Přípravek se aplikuje rozpuštěný ve vodě v koncentraci odpovídající přibližně dávce 20 mg tylosinu na 1 kg živé hmotnosti prasete.
Příklad 3
Léčebný přípravek s obsahem erythromycinu báze o složení 100 g (0,136 molu) erythromycinu báze, 12 g (0,0624 molu) kyseliny citrónové monohydrátu, 2 g citronanu sodného a 886 g glukózy byl připraven homogenizací složek v míchačce na sypké hmoty.
Aplikace premixu je stejná jako v příkladě 1.
V tabulkové formě je na příkladě erythromycinu doložena stabilita v suché formě, stabilita v pitné vodě a hodnoty hladin erythromycinu v krevním séru. -(Pro premix podle vynálezu je použit pracovní název Vubivet ER solub.)
Sledování stability erythromycinu ve Vubivetu ER solub. 10% hmot. premixu (suchá forma)
| Vubivet ER solub. č.š. | předpokládaná koncentrace ERY v g/kg | doba sledování | výsledek testace |
| 1. týden | 100 % | ||
| 2. týden | 100 % | ||
| 1. měsíc | 100 % | ||
| 2. měsíc | 100 % | ||
| 210788 | 100 g/kg | 3. měsíc | 100 % |
| 4. měsíc | 100 % | ||
| 8. měsíc | 100 % | ||
| 10. měsíc | 100 % | ||
| 12. měsíc | 100 % |
CS 273 931 Bl
Sledování stability erythromycinu v pitné vodě
| Vubivet ER solub. č. š. | předpokládaná koncentrace ERY v mg/ml | doba sledování | výsledek testace |
| 1. den | 105 % | ||
| 2107G8 | 1,25 | 2. den | 100 % |
| 6. den | 100 % | ||
| B. den | 100 % | ||
| Erymykoin | 1,25 | 1. den | 105 % |
| Spof a | 2. den | 100 h | |
| pulv.solub. | 6. den | 100 % |
| Hladiny premix | erythromycinu v krevním v 1 % hmot. koncentraci | séru telat po 7 | dávkách Vubivetu | ER solub. | 10 % hmot. |
| tele č. | hladiny ERY | v yug/ml | |||
| 24 h. | 24 h. | 48 h. | 24 | h. | |
| před | po zahájení | po zahájení | P° | ukončení | |
| aplikací | aplikace | aplikace | aplikace | ||
| 1 | 0 | 0,90 | 0,72 | 0 | |
| 2 | 0 | 0,55 | 0,55 | 0 | |
| 3 | 0 | 0,60 | 0,64 | 0 | |
| 4 | 0 | 0,69 | 0,76 ’ | 0 | |
| 5 | 0 | 0,60 | 0,64 | 0 |
Hladiny erythromycinu v krevním séru brojlerů po kontinuální pětidenní aplikaci v pitné vodě Vubivetu ER solub.
| brojler č. | počet hodin | hladiny ERY v /ug/ml |
| 1 | za 24 h | 0,089 |
| 5 .den | 0,093 | |
| 2 | za 24 h | 0,082 |
| 5. den | 0,094 | |
| 3 | za 24 h | 0,075 |
| 5. den | 0,096 | |
| 4 | za 24 h | 0,082 |
| 5. den | 0,086 | |
| 5 | za 24 h | 0,075 |
| 5. den | 0,082 | |
| 6 | za 24 h | 0,086 |
| 5.den | 0,093 |
Η
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Léčebný přípravek pro veterinární použití s obsahem erythromycinu nebo tylosinu, vyznačující se tím, že obsahuje bázi etryhromycinu nebo tylosinu v množství 1 až 50 % hmot. vztaženo na hmotnost přípravku, organickou kyselinu jako například kyselinu citrónovou nebo vinnou v množství 0,25 až 1,5 molu na mol přítomné báze a vehikulum jako například glukózu nebo sacharózu.
- 2. Léčebný přípravek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje látky pro korekci pH jako například hydrogenfosforečnan sodný nebo citronan sodný.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS264489A CS273931B1 (en) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | Therapeutical preparation for veterinary application with erythromycin or tylosine content |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS264489A CS273931B1 (en) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | Therapeutical preparation for veterinary application with erythromycin or tylosine content |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS264489A1 CS264489A1 (en) | 1990-08-14 |
| CS273931B1 true CS273931B1 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=5364159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS264489A CS273931B1 (en) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | Therapeutical preparation for veterinary application with erythromycin or tylosine content |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273931B1 (cs) |
-
1989
- 1989-04-28 CS CS264489A patent/CS273931B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS264489A1 (en) | 1990-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9066955B2 (en) | Water-soluble meloxicam granules | |
| US6458842B1 (en) | Liquid pharmaceutical compositions comprising thyroid hormones | |
| TWI336622B (en) | Water-soluble meloxicam granules | |
| CZ280541B6 (cs) | Farmaceutické směsi florfenikolu | |
| PL152336B1 (en) | Method for manufacturing stable infusion solutions containing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxy-7-/1-piperazynyl/-chinolin-3-karboxylic acid | |
| IL45912A (en) | Method and compositions containing glycine glucose electrolytes and mineral salts for treating scours | |
| HUE029071T2 (en) | Veterinary formulations containing non-animal products | |
| US4772460A (en) | Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions | |
| DE2311214C2 (de) | Arzneiwirkstoffkombination | |
| JP4278322B2 (ja) | 水溶性クロロヘキシジン含有の粉体状、顆粒状又は錠剤状の組成物、該組成物の製造法及びその使用 | |
| DE60125212T2 (de) | Verwendung von Aivlosin zur Behandlung und Prevention der Lawsonia-Infektionen in Schweinen. | |
| US4076804A (en) | Erythromycin therapy | |
| US20070265344A1 (en) | Non-steroidal anti-inflammatory oral powder and liquid preparations for administration to animals | |
| JPS605567B2 (ja) | オキシテトラサイクリンの調合液 | |
| EP2564835A1 (en) | Fast-dissolving solid pharmaceutical form for treating bacterial infections | |
| CN110179756A (zh) | 一种替米考星制剂及其制备方法 | |
| US3155587A (en) | Stable liquid preparations of 7-chlorotetracycline | |
| CN104983686A (zh) | 畜禽用美洛昔康可溶性粉剂及其制备方法 | |
| CS273931B1 (en) | Therapeutical preparation for veterinary application with erythromycin or tylosine content | |
| KR102958404B1 (ko) | 아목시실린을 포함하는 동물용 주사제 조성물. | |
| US4988722A (en) | Parenteral compositions | |
| WO1994026110A1 (en) | Stable quinolone and naphthyridine premix formulations | |
| GB2272156A (en) | Water-soluble veterinary composition comprising sulfachlorpyridazine and trimethoprim | |
| KR20160095347A (ko) | 이버멕틴 경구용 정제 복합 조성물 및 그 제조방법 | |
| NZ540226A (en) | Water-soluble meloxicam granules and pharmaceutical compositions thereof |