CS277261B6

CS277261B6 - Process for preparing 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid

Info

Publication number: CS277261B6
Application number: CS905131A
Authority: CS
Inventors: Antonin Ing Sturc; Evzen Ing Csc Kasafirek
Original assignee: Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Priority date: 1990-10-22
Filing date: 1990-10-22
Publication date: 1992-12-16
Also published as: CS513190A3

Abstract

Způsob výroby kyseliny l-amino-l-cyklopentankarboxylové alkalickou hydrolýzou hydantoinu-5-spirocyklopentanu při 110 až 180 “C ve vodě. Postup se vyznačuje tím, že se využívá hydroxidu vápenatého, při izolaci se sráží přebytek hydroxidu vápenatého oxidem uhličitým; po odfiltrování uhličitanu vápenatého se matečné louhy zahušťují a po rozmíchání s etanolem se produkt odfiltruje. Řešení se dotýká meziproduktu pro výrobu léčiv s cytostatickou, antimikrobiální, protizánétlivou a růst buněk stimulujících aktivitou.A method for producing l-amino-l-cyclopentanecarboxylic acid by alkaline hydrolysis of hydantoin-5-spirocyclopentane at 110 to 180 “C in water. The process is characterized by the use of calcium hydroxide, during isolation the excess calcium hydroxide is precipitated with carbon dioxide; after filtering off the calcium carbonate, the mother liquors are concentrated and after mixing with ethanol the product is filtered off. The solution concerns an intermediate for the production of drugs with cytostatic, antimicrobial, anti-inflammatory and cell growth stimulating activity.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny o vzorci IThe invention relates to a process for the preparation of 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid of formula I

(I) alkalickou hydrolýzou hydantoinu-5-spirocyklopentanu o vzorci II(I) alkaline hydrolysis of hydantoin-5-spirocyclopentane of formula II

' NH-CO (II) ve vodném prostředí při teplotách 110 až 180 °C.NH-CO (II) in an aqueous medium at temperatures of 110 to 180 ° C.

Kyselina 1-amino-l-cyklopentankarboxylová a způsoby její přípravy jsou známy. Byly popsány hydrolýzy hydantoin-5-spiro cyklopentanu za teplot 160 °C s využitím přebytků Ba(OH)₂, oktahydrátu, při koncentraci hydantoinu 3,8 % hmot, ve vodné reakční směsi (Biochem. Pharm. 1, 93 (1959); J. Chem. Soc. 2119 (1960)).1-Amino-1-cyclopentanecarboxylic acid and methods for its preparation are known. Hydrolysis of hydantoin-5-spiro cyclopentane at 160 ° C using excess Ba (OH) ₂ , octahydrate, at a hydantoin concentration of 3.8% by weight, in an aqueous reaction mixture has been described (Biochem. Pharm. 1, 93 (1959)); J. Chem. Soc. 2119 (1960)).

Po ochlazení a odfiltrování uhličitanu barnatého byl přidán uhličitan amonný k dalšímu vysrážení BaCO₃ a po zahuštění byl zisk 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny nad 90 % th.After cooling and filtering off the barium carbonate, ammonium carbonate was added to further precipitate BaCO _3, and after concentration, the yield of 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid was above 90% th.

Zásadní nevýhodou popsaného postupu, kromě nízkých koncentrací, je práce se solemi bária, vzhledem k jejich jedovatosti. Všechny odpady a také uhličitan barnatý je nutno převést na síran '.barnatý.The main disadvantage of the described procedure, apart from low concentrations, is the work with barium salts, due to their toxicity. All waste as well as barium carbonate must be converted to barium sulphate.

Technologický postup přípravy alfa-aminokarboxylových kyselin publikovala firma Roehm a Haas (Neth. Appl. 6, 607754, 1966). Při jednostupňové přípravě, bez meziizolace příslušného hydantoinu, se z ketonu, popřípadě příslušného aldehydu vytváří pomocí kapalného kyanovodíku, amoniaku a kysličníku uhličitého (popřípadě uhličitanu amonného) vodná reakční směs, ze které po několika hodinách hydrolýzy při 160 °C a po izolaci resultuje požadovaná aminokyselina. Postup je jednoduchý, s vysokými výtěžky. Značnou nevýhodou je z bezpečnostního hlediska používání kapalného kyanovodíku. Kyanovodíkové hospodářství musí být z bezpečnostního hlediska velmi propracováno.A process for the preparation of alpha-aminocarboxylic acids has been published by Roehm and Haas (Neth. Appl. 6, 607754, 1966). In a one-step preparation, without intermediate isolation of the corresponding hydantoin, an aqueous reaction mixture is formed from the ketone or the corresponding aldehyde with liquid hydrogen cyanide, ammonia and carbon dioxide (or ammonium carbonate), from which the desired amino acid results after several hours of hydrolysis at 160 ° C and isolation. . The procedure is simple, with high yields. A significant disadvantage from a safety point of view is the use of liquid hydrogen cyanide. The hydrogen cyanide economy needs to be very sophisticated from a safety point of view.

Při většině postupů se používá k syntéze kyanidů a meziprodukt, tj. hydantoin se izoluňe. Firmou Degussa AG byl přihlášen postup (DE 3105008 AI 1982), kdy se připravují soli alfa-aminokarboxylových kyselin hydrolýzou příslušných hydantoinů při 110 až 180 °C pomocí hydroxidu sodného (1 ekvivalent na ’‘hydantoin) a hydroxidu nebo oxidu vápenatého (2 ekvivalenty na hydantoin) ve směsi. Po hydrolýze se odfiltruje uhličitan vápenatý a izoluje se sodná sůl aminokyseliny.In most processes, an intermediate is used for the synthesis of cyanides and the intermediate, i.e. hydantoin, is isolated. A process has been reported by Degussa AG (DE 3105008 A1 1982) in which alpha-aminocarboxylic acid salts are prepared by hydrolysis of the corresponding hydantoins at 110-180 ° C with sodium hydroxide (1 equivalent per hydantoin) and calcium hydroxide or oxide (2 equivalents per hydantoin) in a mixture. After hydrolysis, the calcium carbonate is filtered off and the sodium salt of the amino acid is isolated.

Nevýhodou popsaného postupu je, že pro přípravu volné aminokyseliny ze soli je třeba silné minerální kyseliny nebo ionexu. Zvyšuje se pracnost, vznikají odpady, anorganické sodné soli s obtížnou likvidací.The disadvantage of the described procedure is that a strong mineral acid or ionex is required to prepare the free amino acid from the salt. Labor increases, wastes are formed, inorganic sodium salts are difficult to dispose of.

Nevýhody popsaných postupů odstraňuje způsob výroby podle vynálezu, kdy se ve vodném prostředí hydrolyzuje hydantoin-5spirocyklopentan za teplot 110 až 180 °C. Postup se vyznačuje tím, že se k hydrolýze užívá pouze hydroxid nebo oxid vápenatý, a to v poměru 1,1 až 1,8 ekvivalentu na hydantoin. Dále se postup vyznačuje tím, že se přebytečný hydroxid po hydrolýze vysráží plynným- oxidem uhličitým a po odfiltrování uhličitanu vápenatého při 60 až 100 °C se roztok 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny zahušťuje ve vakuu při teplotách 50 až 100 °C, s výhodou za přítomnosti odpěňovače.The disadvantages of the described processes are eliminated by the production method according to the invention, in which hydantoin-5spirocyclopentane is hydrolyzed in an aqueous medium at temperatures of 110 to 180 ° C. The process is characterized in that only calcium hydroxide or oxide is used for the hydrolysis, in a ratio of 1.1 to 1.8 equivalents per hydantoin. The process is further characterized in that the excess hydroxide after hydrolysis is precipitated with carbon dioxide gas and, after filtering off the calcium carbonate at 60 to 100 ° C, the 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid solution is concentrated in vacuo at 50 to 100 ° C. preferably in the presence of a defoamer.

Vynález vychází z překvapivého zjištění, že hydrolýza hydantoinu probíhá dobře i v suspenzi s málo rozpustným hydroxidem vápenatým. Přebytek hydroxidu se po hydrolýze snadno sráži s C0₂, všechen uhličitan vápenatý spolu s nečistotami se odfiltruje. v roztoku je přítomná požadovaná kyselina spolu s uhličitaném amonným, který se při zahušťování při teplotách kolem 80 °C (ve vakuu) rozkládá. Zahuštěním se získá hustá suspenze čistého produktu, po rozmícháni s etanolem se filtruje a produkt se suší při 120 °C. Získává se bezvodá substance s obsahem nad 98 %, s výtěžky nad 80 % th.The invention is based on the surprising finding that the hydrolysis of hydantoin proceeds well even in suspension with sparingly soluble calcium hydroxide. Excess hydroxide is easily precipitated with CO ₂ after hydrolysis, all calcium carbonate together with impurities are filtered off. the desired acid is present in the solution together with ammonium carbonate, which decomposes when concentrated at temperatures around 80 ° C (in vacuo). Concentration gave a thick suspension of pure product, after stirring with ethanol it was filtered and the product was dried at 120 ° C. An anhydrous substance is obtained with a content above 98%, with yields above 80% th.

Při postupu podle vynálezu lze ekonomicky a ekologicky efektivně připravovat přímo 1-amino-l-cyklopentankarboxylovou kyselinu bez: nutnosti izolovat ji ze sodné soli. Odpadem je nezávadný CaCOj a. kondenzát ze zahušťování obsahuje pouze amoniak a oxid uhličitý. Postup je surovinově a pracností nenáročný, nevznikají zasolené odpadni vody..In the process according to the invention, 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid can be prepared directly economically and ecologically efficiently without the need to isolate it from the sodium salt. The waste is harmless CaCO 3 and the condensate from the concentration contains only ammonia and carbon dioxide. The process is not demanding in terms of raw materials and labor, no saline wastewater is generated.

Bližší podrobnosti postupu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.Further details of the process according to the invention follow from the following examples, which merely illustrate but do not limit the process.

Příklad 1Example 1

V laboratorním autoklávu se hydrolyzovalo 20 g hydantoinu-5spirocyklopentanu s 15,6 g technického Ca(OH)₂ s obsahem 70 % hmot. CaO ve 100 ml vody při 155 °C 4 h. Po reakci se při 50 °C sytilo s CO₂ 45 minut. Po filtraci byly mat. louhy zahuštěny při teplotách do 80 °C, po naředění 50 ml etanolu se filtrovalo, promývalo a sušilo při 120 °C. Kyselina 1-amino-l-cyklopentankarboxylová byla získána s výtěžkem 89 % th., obsah (titračně) byl 100,4 %.In a laboratory autoclave, 20 g of hydantoin-5spirocyclopentane were hydrolyzed with 15.6 g of technical Ca (OH) ₂ containing 70% by weight. CaO in 100 ml of water at 155 ° C for 4 h. After the reaction, it was saturated with CO ₂ at 50 ° C for 45 minutes. After filtration, they were mat. The lyes are concentrated at temperatures up to 80 [deg.] C., after dilution with 50 ml of ethanol it is filtered, washed and dried at 120 [deg.] C. 1-Amino-1-cyclopentanecarboxylic acid was obtained in a yield of 89% by weight, the content (by titration) being 100.4%.

Příklad 2Example 2

Postupovalo se podle příkladu 1, jen s těmi rozdíly, že místo hydroxidu byla použita suspenze 11,2 g čistého CaO ve 20 ml vody a hydrolyzovalo se 13 h při 132 °C. Výtěžek byl 92 % th.The procedure of Example 1 was followed, except that a suspension of 11.2 g of pure CaO in 20 ml of water was used instead of hydroxide and hydrolyzed for 13 h at 132 ° C. The yield was 92% th.

Příklad 3Example 3

V 20 litrovém autoklávu se hydrolyzovalo 2 kg hydantoinu-5spirocyklopentanu s 1,5 kg technického hydroxidu vápenatého v 8 litrech vody při 155 °C 4 h. Po odplynění a ochlazení na 70 °C se reakční směs sytila s CO₂ 1 h za tlaku do 0,3 MPa při teplotách do 90 °C. Za horka se filtrovalo a promývalo.In a 20 liter autoclave, 2 kg of hydantoin-5spirocyclopentane were hydrolyzed with 1.5 kg of technical calcium hydroxide in 8 liters of water at 155 ° C for 4 h. After degassing and cooling to 70 ° C, the reaction mixture was saturated with CO _{2 for} 1 h under pressure to 0.3 MPa at temperatures up to 90 ° C. It was filtered hot and washed.

Filtrát byl zahuštěn při teplotách 70 až 80 °C, při tlaku 10 až 15 kPa za přítomnosti 10 ml odpěňovače Lukosan S. Po ochlazení a rozmíchání Se 2 litry etanolu se filtrovalo a promývalo. Zisk produktu, po usušení při 120 °C, byl 82 % th.The filtrate was concentrated at 70-80 ° C, 10-15 kPa in the presence of 10 ml of Lukosan S defoamer. After cooling and stirring, 2 liters of ethanol were filtered and washed. The product yield, after drying at 120 ° C, was 82% th.

Claims

PATENT CLAIMS

Process for the preparation of 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid of formula I

(I) alkaline hydrolysis of hydantoin-5-spirocyclopentane of formula II

CO-NH

I ΝΞ ~ 00 (II) in water at 110 to 180 ° C, characterized in that calcium hydroxide is used for hydrolysis in a ratio of 1.1 to 1.8 equivalents to hydantoin-5-spirocyclopentane, the concentration of which in the reaction mixture is 10 to 20% by weight, after cooling, the excess calcium hydroxide is precipitated with carbon dioxide at 50 to 100 ° C at an overpressure of 0 to 0.6 MPa, after filtering off the calcium carbonate, the mother liquors are concentrated, preferably metered into the evaporator in the presence of a defoamer. it is concentrated under vacuum at 50-100 [deg.] C. and the product is isolated after stirring with ethanol.