CS277520B6

CS277520B6 - Antiviral gel

Info

Publication number: CS277520B6
Application number: CS906312A
Authority: CS
Inventors: Jana Phmr Simkova; Alena Phmr Jursova; Zdenek Rndr Vltavsky; Michal Ing Mairych
Original assignee: Leciva
Priority date: 1990-12-17
Filing date: 1990-12-17
Publication date: 1993-03-17
Also published as: CS631290A3

Abstract

Řešení se týká nového antivlrálního gelu pro léčbu zejména virových anebo plísňových onemocnění na bázi 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyDadeninu, který obsahuje 0,5 až 2 % hmot. 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adeninu, 0,5 až 2 % hmot. karboxyvinylpolymeru, dále 70 až 75 % hmot. glycerolu, přičemž zbytek do 100 % hmot. tvoří voda s přísadou konzervační látky, například methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové. Způsob přípravy antivlrálního gelu spočívá v tom, že se v deminerallzované převařené vodě a glycerolu disperguje karboxyvinylpolymer, konzervační látka a účinná látka 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adenin.The solution relates to a new antiviral gel for the treatment of viral and/or fungal diseases, in particular, based on 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adenine, which contains 0.5 to 2% by weight of 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adenine, 0.5 to 2% by weight of carboxyvinyl polymer, and 70 to 75% by weight of glycerol, with the remainder up to 100% by weight being water with the addition of a preservative, for example methyl ester of p-hydroxybenzoic acid. The method of preparing the antiviral gel consists in dispersing the carboxyvinyl polymer, preservative and active ingredient 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adenine in demineralized boiled water and glycerol.

Description

Vynález se týká léčiva dermálních infekcí, zejména virových a/nebo plísnových, určeného pro externí aplikaci.The invention relates to a medicament for dermal infections, in particular viral and / or fungal infections, intended for external application.

Je známo, že nověji se stále více vyskytují a šíří choroby způsobené různými viry a plísněmi a zároveň se množí i virové infekce pokožky, popřípadě i některých sliznic, často se projevující jako onemocnění herpetická, například herpes simplex, herpes facialis, herpes congenitalis a podobně.It is known that diseases caused by various viruses and fungi are becoming more common and spreading, and at the same time viral infections of the skin and / or some mucous membranes, often manifesting as herpes diseases, such as herpes simplex, herpes facialis, herpes congenitalis and the like, are increasing.

Bylo vyvinuto a do klinické praxe zavedeno několik přípravků, které se od sebe liší účinnými složkami a různými způsoby aplikace. Z lokálních přípravků lze. uvést například mast obsahující sodnou sůl kyseliny fosfonomravenčí nebo krém s obsahem acykloviru (Rote Liste 1985).Several formulations have been developed and introduced into clinical practice, which differ from each other by active ingredients and different routes of administration. From topical preparations it is possible. mention, for example, an ointment containing sodium phosphonomic acid or a cream containing acyclovir (Rote Liste 1985).

V ČSFR byla vyvinuta nová účinná látka 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl ) adenin , která je chráněna čs. autorským osvědčením č. 199 095 a 199 093, vhodná pro aplikaci zejména na virová a plísňová onemocnění. Tvoří bílou krystalickou substanci krystalizují z vody jako monohydrát o mol. hmot. 227,3 a z 80% vodného etanolu v bezvodé formě o mol. hmot. 209,3, přičemž obě tyto formy jsou z hlediska farmaceutické použitelnosti rovnocenné. Při klinickém hodnocení bylo konstatováno, že se dosahuje uspokojivého terapeutického efektu. Látka je účinná v rozmezí 0,5 až 2 % hmot, s výhodou v koncentraci okolo 1 % hmot, v aplikované lékové formě.A new active substance 9- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine was developed in the Czechoslovak Socialist Republic, which is protected by Czechoslovakia. author's certificates No. 199 095 and 199 093, suitable for application especially on viral and fungal diseases. They form a white crystalline substance and crystallize from water as a monohydrate of mol. mass 227.3 and from 80% aqueous ethanol in anhydrous form by mol. mass 209.3, both of which are equivalent in terms of pharmaceutical utility. A satisfactory therapeutic effect was found in a clinical trial. The substance is effective in the range of 0.5 to 2% by weight, preferably in a concentration of about 1% by weight, in the applied dosage form.

Léčivo bylo hodnoceno ve formě masti, pasty, emulze, zásypu, roztoku a gelu. Z hlediska terapeutického se jevila jako nej zajímavější forma gelu, vytvořeného na bázi karboxyvinylpolymeru neutralizovaného triaethanolaminem, do něhož byla vnesena účinná složka. Gel však nebyl stabilní, docházelo k rekrystalizaci účinné látky během 14 dnů, což je z hlediska průmyslové výroby nepoužitelné.The drug was evaluated in the form of ointment, paste, emulsion, dusting powder, solution and gel. From a therapeutic point of view, the most interesting form appeared to be a gel formed on the basis of a carboxyvinyl polymer neutralized with triaethanolamine, into which the active ingredient was incorporated. However, the gel was not stable, the active substance recrystallized within 14 days, which is unusable from the point of view of industrial production.

Uvedené nevýhody nemá gel obsahující účinnou složku R-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adenin a karboxyvinylpolymer, jehož podstata spočívá v tom, že gel obsahuje 0,5 až 2 % hmot. 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropy1)adeninu, 0,5 až 2 % hmot, karboxyvinylpolymeru, dále 70 až 75 % hmot, glycerolu, přičemž zbytek do 100 % hmot, tvoří voda s přísadou konzervační látky, například methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové.The gel containing the active ingredient R- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine and a carboxyvinyl polymer, the essence of which consists in the fact that the gel contains 0.5 to 2% by weight, does not have the mentioned disadvantages. 9- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine, 0.5 to 2% by weight of a carboxyvinyl polymer, further 70 to 75% by weight of glycerol, the remainder up to 100% by weight being water with the addition of a preservative, for example methyl ester p-hydroxybenzoic acid.

Způsob přípravy gelu spočívá v tom, že se v demineralizované převařené vodě a polovičním množství glycerolu disperguje karboxyvinylpolmyer, po zahřátí na 50 °C se přidá zbývající roztok glycerolu s konzervační látkou a účinnou látkou 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adeninem zahřátý na 90 °C. Po intenzivní homogenizaci za vakua se ochladí na 25 °C.The method for preparing the gel consists in dispersing the carboxyvinyl polymer in demineralized boiled water and half the amount of glycerol, after heating to 50 ° C the remaining solution of glycerol with preservative and active substance 9- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) is added. adenine heated to 90 ° C. After intensive homogenization in vacuo, it is cooled to 25 ° C.

Hodnota pH gelu se pohybuje v rozmezí 3,5 až 5,5.The pH of the gel ranges from 3.5 to 5.5.

Při hledání a sestavování vhodné receptury pro léčivo podle vynálezu se vycházelo z fyzikálně chemických vlastností uvažovaných složek, především z rozpustnosti účinné složky v různých fyziologicky přijatelných médiích (rozpouštědlech), dále z jejich působení na pokožku, z vlastností potenciálních gelotvorných látek a samozřejmě i ze vzájemné kompatibility jednotlivých složek.Tak vznikla ojedinělá receptura gelu na bázi karboxyvinylpolymeru, s mimořádně vysokým obsahem glycerolu, ve které je bazicita účinné složky účelně neutralizovaná karboxyvinylpolymerem, takže není nutno do receptury léčiva podle vynálezu vnášet další součásti upravující pH konečného přípravku. Příznivým faktorem navíc je to, že i při poměrně nízké koncentraci účinné složky stačí ekvivalentní množství karboxyvinylpolymeru k vytvoření gelu s vyhovujícími vlastnostmi.The search for and formulation of a suitable formulation for a medicament according to the invention was based on the physicochemical properties of the considered ingredients, in particular the solubility of the active ingredient in various physiologically acceptable media (solvents), their action on the skin, the properties of potential gelling agents and of course In this way, a unique gel formulation based on carboxyvinyl polymer, with an extremely high glycerol content, is formed, in which the basicity of the active ingredient is expediently neutralized by carboxyvinyl polymer, so that it is not necessary to add further pH-adjusting components to the final formulation. In addition, a favorable factor is that even at a relatively low concentration of active ingredient, an equivalent amount of carboxyvinyl polymer is sufficient to form a gel with satisfactory properties.

Složení podle vynálezu a způsob přípravy gelu zaručuje stabilitu přípravku. Účinná složka 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)-adenin je vázána ve struktuře gelu, což zabraňuje její krystalizaci.The composition according to the invention and the method of preparing the gel guarantee the stability of the preparation. The active ingredient 9- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) -adenine is bound in the structure of the gel, which prevents its crystallization.

Další výhodou tohoto gelu je, že se jeho pH blíží optimální hodnotě pH přípravku určeného k aplikaci na kůži, která je uváděna 5,5. /Another advantage of this gel is that its pH is close to the optimum pH of the preparation intended for application to the skin, which is stated to be 5.5. /

Studie fyzikálně-chemických vlastností gelu podle vynálezu prokázaly vhodnost konzistence, dobrou roztíratelnost a nestékavost po aplikaci na infikované místo pokožky nebo sliznice.Studies of the physicochemical properties of the gel according to the invention have shown the suitability of consistency, good spreadability and non-drip after application to the infected area of the skin or mucosa.

Byly také uskutečněny zkoušky stability léčiva podle vynálezu (ČSN 862 002, metodické pokyny č. 1/13, 1973), a to po dobu tří měsíců při teplotách 5,25 a 35 °C, při 25/30 °C, při relativní vlhkosti 95 % a při střídavých teplotách -20 °C/+25 °C. Výsledky byly plně vyhovující.Stability tests of the drug according to the invention were also performed (ČSN 862 002, methodical instructions no. 1/13, 1973) for a period of three months at temperatures of 5.25 and 35 ° C, at 25/30 ° C, at relative humidity. 95% and at alternating temperatures -20 ° C / + 25 ° C. The results were fully satisfactory.

Léčivo podle vynálezu tvoří bezbarvý transparentní gel s příznivými reologickými vlastnostmi, dobře roztíratelný, který po aplikaci zvlhčuje a změkčuje pokožku a zároveň usnadňuje resorpci účinné složky. Léčivo je dobře snášeno i při delší aplikaci. Je indikováno zejména při herpetických onemocněních.The medicament according to the invention forms a colorless transparent gel with favorable rheological properties, well spreadable, which, after application, moisturizes and softens the skin and at the same time facilitates the resorption of the active ingredient. The drug is well tolerated even with prolonged application. It is indicated especially in herpetic diseases.

Všechny suroviny použité při výrobě léčiva podle vynálezu jsou známé a běžně používané ve farmaceutickém nebo kosmetickém průmyslu a jejich vlastnosti odpovídají požadavkům příslušných norem, respektive lékopisu. Také technologie je jednoduchá, realizovatelná bez mimořádných nároků na zařízení a energii, respektive obsluhu.All raw materials used in the manufacture of the medicament according to the invention are known and commonly used in the pharmaceutical or cosmetic industry and their properties comply with the requirements of the relevant standards or pharmacopoeias. The technology is also simple, feasible without extraordinary demands on equipment and energy, or operation.

Pro ilustraci jsou dále uvedeny výsledky orientačního klinického hodnocení léčiva podle vynálezu. Úvodní epikutánní testy byly provedeny u 85 osob, negativní reakce nebyly zjištěny. Vlastní zkoušení proběhlé u 164 osob. Léčivo bylo aplikováno v prodromálním stádiu onemocnění 3x až 5x denně, podobu 5 dnů v těchto indikacích: herpes facialis (199 případů), herpes progenitalis (20 případů), herpes glutealis (22 případů), ostatní, herpetická onemocnění (3 případy). Léčebné výsledky byly velmi dobré.To illustrate, the results of an indicative clinical trial of a drug of the invention are provided below. Initial epicutaneous tests were performed in 85 subjects, no negative reactions were found. The actual testing took place in 164 people. The drug was applied in the prodromal stage of the disease 3 to 5 times a day, for 5 days in the following indications: herpes facialis (199 cases), herpes progenitalis (20 cases), herpes glutealis (22 cases), other, herpes diseases (3 cases). The treatment results were very good.

V následujících příkladech provedení jsou uvedeny pro názornost receptury podle vynálezu, které možnosti složení ilustrují, ale nijak neomezují. Také je uveden způsob přípravy. Hmotnostní množství jednotlivých složek jsou uvedena v gramech.The following examples are provided to illustrate the formulation according to the invention, which illustrates but does not limit the possibilities of the composition. The method of preparation is also given. The amounts by weight of the individual components are given in grams.

Příklad 1Example 1

Složení: 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adenin1,00 karboxyvinylpolymer1,00 glycerol .72,80 ' methylparaben0,20 voda demineralizovaná převařená25,00Ingredients: 9- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine1.00 carboxyvinyl polymer1.00 glycerol .72.80 'methylparaben0.20 water demineralized boiled25.00

- Příprava:- Preparation:

V předepsaném množství demineralizované převařené vody a v polovičním předepsaném množství glycerolu, umístěném v homogenizačním kotli, se disperguje karboxyvinylpolymer po dobu 1 h za vakua, potom se zahřeje na teplotu 50 °C. Ve sterilizačním kotli se zahřeje zbývající množství glycerolu na teplotu 90 °C, přidá se methylparaben a účinná složka, tj. 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adenin, míchá se až do vzniku roztoku, který se přenese do homogenizačního kotle. Zde se směs intenzivně míchá 15 min. za vakua. Vzniklý gel se za pomalého míchání ochladí na teplotu okolo 25 °C. Před plněním gelu do tub se provede mezioperační kontrola aktuální acidity přípravku, která v našem případě činila: 4,33. Obvyklé balení přípravku je tuba s obsahem 5 g gelu.The carboxyvinyl polymer is dispersed in a prescribed amount of demineralized boiled water and in half the prescribed amount of glycerol placed in a homogenization kettle for 1 hour under vacuum, then heated to 50 ° C. The remaining glycerol is heated to 90 DEG C. in a sterilizing kettle, methyl paraben and the active ingredient, i.e. 9- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine, are added and stirred until a solution is formed, which is transferred to a homogenizer. boilers. Here the mixture is stirred vigorously for 15 min. for vacuum. The resulting gel is cooled to about 25 ° C with slow stirring. Before filling the gel into the tubes, an in-process check of the current acidity of the product is performed, which in our case was: 4.33. The usual package is a tube containing 5 g of gel.

Přípravek byl podroben stabilitnímu testu při teplotách 5,25 a 35 °C, při 25/30 °C, při relativní vlhkosti 95 % a při střídavých teplotách -20 ’C/+25 °C. Výsledky byly plně vyhovující. ₍ The preparation was subjected to a stability test at temperatures of 5.25 and 35 ° C, at 25/30 ° C, at a relative humidity of 95% and at alternating temperatures of -20 ° C / + 25 ° C. The results were fully satisfactory. ₍

Příklad 2Example 2

Složení: 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adenin1,50 karboxyvinylpolymer1,50 glycerol73,00 konzervans (směs kyseliny sorbové, esterů kyseliny p-hydroxybenzoové, komerční výrobek) 0,40 voda demineralizovaná převařená23,60Ingredients: 9- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine1,50 carboxyvinyl polymer1.50 glycerol73.00 preservative (mixture of sorbic acid, p-hydroxybenzoic acid esters, commercial product) 0.40 water demineralized boiled23.60

Příprava:Preparation:

V předepsaném množství demineralizované převařené vody a v polovičním předepsaném množství glycerolu, umístěném v homogenizačním kotli, se disperguje karboxyvinylpolymer po dobu 1 h za vakua, potom se zahřeje na teplotu 50 °C. Ve sterilizačním kotli se zahřeje zbývající množství glycerolu na teplotu 90 °C, přidá se konzervans a účinná složka, tj. 9-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl)adenin, míchá se až do vzniku roztoku, který se přenese do homogenizačního kotle. Zde se směs intenzivně míchá 15 min. za vakua. Vzniklý gel se za pomalého míchání ochladí na teplotu okolo 25 °C. Před plněním gelu do tub se provede mezioperační kontrola aktuální acidity přípravku, která v našem případě činila: 4,72. Obvyklé balení přípravku je tuba s obsahem 5 g gelu.The carboxyvinyl polymer is dispersed in a prescribed amount of demineralized boiled water and in half the prescribed amount of glycerol placed in a homogenization kettle for 1 hour under vacuum, then heated to 50 ° C. The remaining amount of glycerol is heated to 90 DEG C. in a sterilization kettle, the preservative and the active ingredient, i.e. 9- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine, are added, stirred until a solution is formed, which is transferred to a homogenizer. boilers. Here the mixture is stirred vigorously for 15 min. for vacuum. The resulting gel is cooled to about 25 ° C with slow stirring. Before filling the gel into the tubes, an in-process check of the actual acidity of the product is performed, which in our case was: 4.72. The usual package is a tube containing 5 g of gel.

Claims

PATENT CLAIMS

An antiviral gel based on 9- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine for external application, characterized in that it contains 0,5 0.5 to 2% by weight. 9- (RS) - (2,3-dihydroxypropyl) -adenine, 0.5 to

2% by weight of a carboxyvinyl polymer, and 70 to 75% by weight of glycerol, the remainder up to 100% by weight being water with the addition of a preservative, for example p-hydroxybenzoic acid methyl ester.

2. The method for preparing an antiviral gel consists in dispersing a carboxyvinyl polymer in demineralized boiled water with half the amount of glycerol, after heating to 50 ° C the remaining solution of glycerol with the preservative and active substance 9- (RS) - (2,3- dihydroxypropyl) -adenine heated to .90 ° C, after intensive homogenization in vacuo, the gel was cooled to 25 ° C.