CS27892A3 - Benzyloxyphenyl derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising thereof - Google Patents
Benzyloxyphenyl derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS27892A3 CS27892A3 CS92278A CS27892A CS27892A3 CS 27892 A3 CS27892 A3 CS 27892A3 CS 92278 A CS92278 A CS 92278A CS 27892 A CS27892 A CS 27892A CS 27892 A3 CS27892 A3 CS 27892A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- och
- formula
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 Benzyloxyphenyl Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- AONNOPWDVAGRDD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(2,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(OCC=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1 AONNOPWDVAGRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- SCPSXVPIFVGHQU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(COC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 SCPSXVPIFVGHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- SSLHVXGGCJKQKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(2,5-dihydroxyphenyl)methoxy]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(OCC=2C(=CC=C(O)C=2)O)=C1 SSLHVXGGCJKQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJBMDEKVCPZSPW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(2,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(OCC=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1 YJBMDEKVCPZSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 claims 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- XGDPKUKRQHHZTH-UHFFFAOYSA-N methyl gentisate Natural products COC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O XGDPKUKRQHHZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 3
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 3
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,5-dihydroxyphenyl)methyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N(CC=2C(=CC=CC=2)O)CC=2C(=CC=C(O)C=2)O)=C1 ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIGDBTJOGJEFTG-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-hydroxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(COC=2C=C(C(O)=CC=2)C(N)=O)=C1 NIGDBTJOGJEFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDKYDOSKNCXSM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CBr)=C1 CZDKYDOSKNCXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical group [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101500027527 Homo sapiens Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- ZWUDYGSKBLLKBW-UHFFFAOYSA-N [3-(bromomethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(CBr)=C1 ZWUDYGSKBLLKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PXBCFRFMDIGOLN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyloxy-5-[(2,5-dimethoxyphenyl)methoxy]benzoate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(=O)OC)=CC(OCC=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1 PXBCFRFMDIGOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
170556/JT Λ
JUDr.J. TRAP:ADVOKÁTNÍ A PA noaoPratí'?, Vártí PARTNEftlTOVA KANOKT-Jq iu3fi
Benzyloxyfenylové deriváty, způsob jejich přípravy a farma-ceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká benzyloxyfenylových derivátů, způsobujejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto deri-váty obsahují jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzyloxyfenylové derivátyobecného vzorce I
ve kterém buď R1 · R2 R1 nebo a R^ nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxylovcuskupinu, alkoxylovou skupinu, acyloxy-skupinu, atom ha-logenu nebo benzyloxy-skupinu, přičemž dva z těchtosubstituentů v přilehlých polohách mohou společně suhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, navíc tvo-řit alifatický kruh, heteroalifatický kruh, aromatic-ký kruh nebo heteroaromatický kruh a znamená atom vodíku, v přilehlých polohách mohou společně s uhlíkovými·atomy, ke kterým jsou vázány, tvořit aromatický kruh $
? > O J j o 5 o i‘ m ή xx ·I m >-g i-<™ {
I £ I £ í^a Rg mají výše uvedený význam,a bučí R^ a nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou sku-pinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CONR^R_nebo fenylovou skupinu případně substituovanou hydro-xylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo atomemhalogenu, přičemž R^ a Rg bud nezávisle znamenají atomvodíku, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo ben-zylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem, kekterému jsou vázány, tvoří 5- nebo 6-členný nasycenýkruh, nebo jeden z R^ a R^' znamená atom vodíku a druhý tvoří společně s Rg a třemi uhlíkovými atomy, které tyto substituentyoddělují, alifatický kruh, heteroalifatický kruh, aro-matický kruh nebo heteroaromatický kruh,
Rg znamená atom vodíku, acyloxy-skupinu, alkoxylovou sku-pinu, benzyloxy-skupinu; aminovou skupinu, acylamino-vou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
Ri' ve kterém obecné substituenty mají výše uvedený významRg znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou sku- pinu, bénzyloxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylo-vou skupinu, alkenyloxykarbonylovou skupinu, skupinu-CONR^Rg, kde R? a Rg mají výše uvedený význam, nebokyano-skupinu a 3 buá
Rg znamenají atom vodíku, nebo společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány,tvoří aromatický kruh, za předpokladu, že alespoň jeden z R1 , R^ a R^ je jiný nežatom vodíku nebo atom chloru, ve volné formě a ve formě solí v případě, že existují.
Pokud není výslovně uvedeno jinak: - všechny uhlíkové řetězce mohou být přímé nebo rozvětvené; - alkylová a/nebo alkoxylová skupina přítomná jako substituentnebo v substituentu s výhodou obsahuje 1 až 12 uhlíkovýchatomů, zejména 1 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště 1 až 6uhlíkových atomů a zejména 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemžalkylová skupina zejména znamená methylovou skupinu aalkoxylová skupina zejména znamená methoxylovou skupinu; - alkenylová skupina výhodně obsahuje 2 až 6, zejména 2 až 4uhlíkové atomy, přičemž zejména znamená vinylovou skupinunebo allylovou skupinu; - acyloxy-skupina a/nebo acylaminová skupina výhodně znamenáformyloxy-skupinu nebo formylaminovou skupinu nebo alkylkar-bonyloxy-skupinu nebo alkylkarbonylaminovou skupinu s celkem2 až 12 uhlíkovými atomy, výhodně se 2 až 5 uhlíkovými ato- my, přičemž acyloxy-skupina zejména znamená acetoxy-skupinu a acylaminová skupina zejména znamená acetvl-aminovou skupinu; - atom halogenu výhodné znamená atom fluoru, atom chloru neboatom bromu, zejména atom chloru nebo atom bromu; - alifatický kruh výhodně znamená cyklopentylový nebo cyklo-hexylový kruh; - heteroalifatický kruh výhodně jako heteroatom obsahuje atomsíry nebo atom kyslíku, přičemž výhodně obsahuje celkem 5nebo 6 atomů a má nejvýše 2 heteroatomy; - aromatický kruh výhodně znamená fenylový kruh; - heteroaromatický kruh výhodně znamená pyridylový kruh,thienylový kruh nebo furylový kruh; 4 - alkoxykarbonylová skupiny s výhodou obsahuje 2 až 12, vý-hodně 2 až 5 uhlíkových atomů, přičemž tato skupina zejmé-na znamená methoxykarbonylovou skupinu; alkenyloxykarbony-lová skupina s výhodou obsahuje celkem 4 až 12 uhlíkovýchatomů,'výhodně 4 nebo 5 uhlíkové atomy, přičemž dvojná vaz-ba je výhodně oddělena od kyslíkového atomu alespoň dvěmauhlíkovými atomy, přičemž tato skupina zejména znamenáallvloxykarbonylovou skupinu.
Obecné substituenty R1 a ’ výhodně znamenají atomvodíku nebo tvoří v přilehlých polohách společně s uhlíkovýmiatomy, ke kterým jsou vázány, aromatický kruh, například fe-nylový kruh, t.zn. že znamenají but-1,3-dien-1,4-diylovouskupinu.
Obecný substituent R2 znamená alkoxylovou skupinu ne-bo hydroxylovou skupinu nebo tvoří dohromady s obecným sub-stituentem R^ a uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, aro-matický kruh, například fenylový kruh, nebo heteroalifatickýkruh, jako kruh vytvořený v případě, kdy R1 a R2 dohromadyznamenají methylendioxy-skupinu.
Obecný substituent R^ výhodně znamená hydroxylovounebo alkoxylovou skupinu.
Rd a Rd výhodně znamenají atom vodíku.
Obecný substituent R5 výhodně znamená hydroxylovou·skupinu, acetylaminovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
CH2 ve kterém 5 R " znamená atom vodíku nebo methoxylovou skupinu, R^ ' znamená methoxylovou skupinu nebo acetoxy-skupinu a
Rg má výše uvedený význam pro obecný vzorec I.
Obecný substituent Rg s výhodou znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONR^zRg , ve které R„' znamená atom vodíku a Ro ’ znamená atom vodíku,z o alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu nebo R? a Rg'společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří6-členný nasycený kruh. S výhodou buá obecné substituenty Rg znamenají atom vo-díku nebo společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány,tvoří fenylový kruh, tj., že znamenají but-1,3-dien-1,4-diylo-vou skupinu.
Je třeba uvést, že v obecném vzorci I může být benzyl-oxy-zbytek připojen k fenylovému kruhu nesoucímu obecný sub-stituent R^, v libovolné volné poloze tohoto kruhu, včetně
O poloh, obsazených v obecném vzorci obecným substituentem Rgv případě, kdy Rg znamená atom vodíku. Tento benzyloxy-zby-tek je však výhodně připojen k fenylovému kruhu nesoucímuRg v poloze ortho nebo meta, zejména v poloze meta, vzhledemk obecnému substituentu Rg. V jedné podskupině sloučenin obecného vzorce I (slouče-niny Io) má alespoň jeden z R^, R2 nebo Rg jiný význam nežatom vodíku nebo atom halogenu. V j£nó podskupině sloučenin obecného vzorce I (slou-čeniny Ia) R1, R2 a Rg mají jiný význam než atom halogenu, V další podskupině sloučenin obecného vzorce I (sloučeninyIb) je benzyloxy-zbytek obecného vzorce I připojen v polozeortho nebo meta vzhledem k Rg. V ještě další podskupiněsloučenin obecného vzorce I (sloučeniny Iab) mají R^, R2 aRg jiný význam než atom halogenu a benzyloxý-zbytek je připo-jen v poloze ortho nebo meta vzhledem k Rg. V další podskupině (sloučeniny Ic) R^ a R^mají výše uvedenévýznamy s výjimkou aromatického nebo heteroaromatického kruhu. V další podskupině sloučenin obecného vzorce I (slou-čeniny Is) bučí R^ znamená atom vodíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně s R2 znamená methylen-dioxy-skupinu a 6 R1 " znamená atom vodíku, nebo R.| a R^ ' v přilehlých polohách tvoří společně s uhlíkovýmiatomy, ke kterým jsou vázány, fenylový kruh, R2 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acetoxy-skupinu, nebospolečně s R1 znamená methylendioxy-skupinu,
Rg znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxy- lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R^ a R4' znamenají atom vodíku,
Rg znamená hydroxylovou skupinu, acetoxy-skupinu, alkoxy- lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminovou sku-pinu, acetylaminovou skupinu, 2,5-dimethoxybenzyloxy-skupinu nebo 3-acetoxybenzyloxy-skupinu,
Rg znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou sku- pinu s celkem 2 až 5 uhlíkovými atomy, kyano-skupinunebo skupinu -CONR^Rg, ve které R^ a Rg buď nezávisleznamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo společněs dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří piperidino-skupinu, buď oba Rg znamenají atom vodíku nebo společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány,tvoří fenylový kruh, za předpokladu, že alespoň jeden z obecných substituentůR1, R2 a Rg má jiný význam než atom vodíku. V další podskupině sloučenin obecného vzorce I (slou-čeniny Ip) R-! , R2, Rg a R^ mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, R^' a Rg znamenají atom vodíku,
Rg znamená hydroxylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, alko- xylovou skupinu nebo acyloxy-skupinu a
Rg má s výjimkou karboxylové skupiny a kyano-skupiny výšeuvedený význam pro obecný vzorec I, za předpokladu, že alespoň jeden z obecných substituentůRp 1*2 a má jiný význam než atom vodíku nebo atom chloru.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy slouče-nin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě solí, pokudexistují, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeninaobecného vzorce II R3
ve kterém , R-j z R2' R3' R4 a R4 vÝše uvedený význam a X zna-
mená odštěpitelnou skupinu, uvede v reakci se sloučeninouobecného vzorce III
III ve kterém obecné substituenty mají výše uvedený význam, vcháněné formě, pokud je to vhodné, načež se v případě, že jezískaná sloučenina v chráněné formě, odstraní ochranná skupinanebo ochranné skupiny a/nebo se získaná sloučenina obecnéhovzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a tak- 8 to získané sloučeniny se izolují ve volné formě nebo ve for-mě soli, pokud taková forma existuje.
Způsob podle vynálezu je kondenzační reakcí. Tato re-akce může být provedena konvenčním způsobem. Výhodně se pro-vádí v inertním rozpouštědle, jakým je dialkylamid karboxy-lové kyseliny, například dimethylformamid, nebo oxoalkan, na-příklad aceton, výhodně v přítomnosti činidla vázajícího kyse-linu, jakým je uhličitan alkalického kovu, například uhliči-tan draselný. Reakční teplota se vhodně pohybuje mezi asiokolní teplotou a teplotou varu reakční směsi, výhodně meziasi okolní teplotou a teplotou 60 °C. Odštepitelnou skupinouje vhodně atom chloru, atom bromu nebo atom jodu nebo orga-nická sulfonyloxy-skupina, jakou je alkylsulfonyloxy-skupinas 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylsulfonyloxy-skupina, na-příklad mesyloxy-skupina nebo tosyloxy-skupina; výhodně jetouto skupinou atom chloru nebo atom bromu, zejména atombromu.
Alternativně se způsob podle vynálezu provádí v pří-tomnosti trifenylfosfinu a alkylesteru kyseliny azodikarbonové,jakým je diethylester kyseliny azodikarbonové. S výhodou sereakce provádí v inertním rozpouštědle, jakým je cyklickýether, například tetrahydrofuran, výhodně pod inertní atmosfé-rou, například pod atmosférou dusíku. Reakční teplota sevhodně pohybuje mezi asi okolní teplotou a teplotou varureakční směsi, výhodně při asi okolní teplotě. Odštěpitelnouskupinou je potom hydroxylová skupina ve formě O-fosfoniové-ho komplexu.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou obsahovat dvěhydroxylové skupiny, mající různou reaktivitu, přičemž hy-droxylová skupina přilehlá k substituentu Rg má menší re-aktivitu. V závislosti na použitých reakčních podmínkách můžereagovat buď jenom jedna nebo obě hydroxylové skupiny, cožvede ke koncovým produktům, které mají jednu nebo dvě benzyl-oxy-skupiny. Výhodně se reakční podmínky volí tak, aby bylpřevážně získán buď mono- nebo disubstituovaný reakční pro-dukt. Rozdělení získané směsi se provádí konvenčním způsobem, 9 například chromatograficky.
Odstranění ochraných skupin , například na hydroxylovéskupině,může být rovněž provedeno konvenčním způsobem, napříkladhydrolýzou, například použitím vodného roztoku kyseliny chlo-rovodíkové v acetonitrilu v případě odstranění silylové ochran-né skupiny, nebo například použitím vodného roztoku kyselinychlorovodíkové v methanolu v případě odstranění acylové ochran-né skupiny. Převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou slou-čeninu obecného vzorce I může být rovněž provedeno konvenčnímzpůsobem. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenáalkoxylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, acyloxy-skupinu nebo acylaminovou skupinu, mohou být napříkladzískány známými alkylačními nebo acylačními postu- py z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterémRt- znamená hydroxylovou nebo aminovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém Rg znamená skupinu -CONR^Rg, mohou být napříkladzískány příslušnou amidací ze sloučenin obecného vzorce I,.ve kterém Rg znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbony-lovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg zna-mená alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupi-nu, fenoxykarbonylovou skupinu nebo alkenyloxykarbonylovouskupinu, mohou být například získány příslušnou esterifikacíze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená karbo-xylovou skupinu, a naopak sloučeniny obecného vzorce I, vekterém Rg znamená karboxylovou skupinu, mohou být napříkladzískány příslušnou hydrolýzou esterové skupiny.
Sloučenina obecného vzorce I ve volné formě může býtpřevedena do formy soli, pokud taková forma existuje, napří-klad do formy adiční soli s kyselinou, konvenčním způsobem.
Stejně lze postupovat i opačným směrem.
Sloučenina obecného vzorce I ve volné formě nebo veformě soli může být izolována z reakční směsi a čištěna kon-venčními postupy. Výchozí látky a meziprodukty, použité při způsobu po- 10 dle vynálezu jsou bučí známými sloučeninami nebo mohou být připraveny známými metodami. V následující části popisu bude vynález blíže objas-něn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tytopříklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezu-jí rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulacípatentových nároků. Všechna nukleární magnetickorezonančníspektra uvedená v těchto příkladech jsou H-nukleárními magne-tickorezonančními spektry (CDCl^), pokud není výslovně uvede-no jinak. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxy-benzoové (obecný vzorec I: R1 = 5-OCH3, r3 = och3, R5 = 2-OS,
Rg = 1-COOCH3, benzyloxy-zbytek je v poloze 5 (meta)vzhledem k Rg) (Kondenzace)
Ke směsi 363 mg methylesteru kyseliny 2,5-dihydroxy-benzoové a 900 mg uhličitanu draselného v 15 ml absolutníhoacetonu se při okolní teplotě přidá 500 mg 2,5-di- methoxybenzylbromidu. Tato směs se zahřívá na teplotu 60 °Cpo dobu 14 hodin, načež se nalije do 200 ml vody a extrahujeethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší, odpaří a zbytekse chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako elučnísoustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém po-měru 5:1. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovanásloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 110 °C (po rekrystalizaci z ethanolu); nukleární magnetickorezonanční spektrum: 10,38(s,1H), 7,43(d,J=3 Hz,1H), 7,17(dd,J=3+9 Hz,1H), 7,06(m,1H), 6,91(d,J=9 Hz,1H), 6,78-6,87(m,2H),5,04(s,2H),3,95(s,3H), 3,82(s,3K), 3,78(s,3H). Příklad 2
Methylester kyseliny 5-(2,5-dihydroxybenzyloxy)-2-hydroxy-benzoové (Kondenzace a následné odstranění ochranných skupin) K roztoku 0,67 g 2,5-(terc.butyldimetnylsilyloxy)ben-zylalkoholu, 0,478 g trifenylfosfinu a 0,203 g methylesterukyseliny 2,5-dihydroxybenzoové v 5 ml bezvodého tetrahydrofu-ranu se přidá roztok 0,31 g diethylesteru kyseliny azodikarbo-nové v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu v průběhu dvou hodin apod atmosférou argonu. Reakční směs se odpaří a odparek sechromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluč-ní soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovémpoměru 4:1. Ochranná silylová skupina se odstraní přidáním1 ml 40% kyseliny fluorovodíkové v 10 ml acetonitrilu a míchá-ním reakční směsi přes noc. Reakční směs se potom nalije dofosfátového pufru (pH = 7), směs se extrahuje ethylacetátema sloučené extrakty se chromatografují, přičemž se jako eluč-ní soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovémpoměru 4:1, čímž se z odpovídající frakce eluátu získá po-žadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 168-170 °C;nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13/CD3OH 1/1) 7,46(d,J=3Hz,1H), 12 7,2(dd,J=3+9Hz,1Η), 6,9(d,J=9Hz,1Η ), 6,87(d,J=3Hz,1H), 6,72(d,J=8,5Hz,1H), 6,65(dd,J=3+8,5Hz,1H),5,02(s,2H), 3,95(s,3H). Příklad 3
Kyselina 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoová (Konverze a následné odstranění ochranných skupin hydrolýzou) K roztoku 0,12 g kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoové ve formě methylesteru (sloučenina z příkladu1) ve 2 ml methanolu se přidají 2 ml 1N vodného roztoku hydroxi-du sodného. Tento přídavek se provádí při okolní teplotě. Re-akční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 48 ho-din, načež se rozpustí ve vodě a promyje ethylacetátem. Kvodné fázi se přidá 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovév množství nezbytném k nastavení pH na hodnotu 3 a takto oky-selená vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrak-ty se odpaří. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučeninave formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 128-130 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,48(d,J=3,1Hz,1H), 7,17(dd,J=3,1+9Hz,1H),7,05(m,2H), 6,90(d,J=9Hz),6,82(m,2H), 5,04(s,2H), 3,82(s,3H), 3,77(s,3H), 3,12(šir.s,2H). Příklad 4 13
Amid kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoové(Konverze amidací)
Roztok 0,8 g methylesteru kyseliny 5-(2,5-dimethoxy-benzyloxy) -2-hydroxybenzoové (sloučenina z příkladu 1) v10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při okolní teplotěs 35 ml methanolu nasyceného amoniakem po dobu 15 hodin, načežse roztok zahřívá na teplozu varu pod zpětným chladičem podobu δ hodin. Reakční směs se odpaří a odparek se chromato-grafuje, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanua ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Z odpovídající frakceeluátu se potom získá požadovaná sloučenina ve formě bez-barvých krystalů.
Teplota tání: 140-141 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 12,51(šir.s,1K),8,42(šir.s,1H) ,7,88(sir.s,1H), 7,54(dd,J=Hz,1H),7,11(dd,J=3+9Hz,1H),7,02(d,J=3Hz,ΊΗ), 6,97(d,J=9Hz,1H), 6,88(dd,J=3+9Kz,1H),6,82(d,J=9Hz,1H),4,98(s,2H),3,77(s,3H), 3,71(s,3H). Příklad 5 5- ( 2,5-Dimethoxybenzyloxy>-2-hydroxybenzonitril (Konverze dehydratací)
Směs roztoku 0,14 g amidu kyseliny 5-(2,5-dimethoxy-benzyloxy ) -2-hydroxybenzoové (sloučenina z příkladu 4) v 5ml bezvodého dichlormethanu, 0,585 g bezvodého pyridinu a0,388 g anhydridu kyseliny trifluoroctové se míchá při okol- 14 ní teplotě po dobu 15 hodin. Směs se potom nalije do ledovévody, dvakrát promyje ethylacetátem, 1N vodným roztokem kyse-liny chlorovodíkové a nakonec nasyceným vodným roztokem chlo-ridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Odparekse chromatografuje, přičemž se jako eluční soustava použijesměs hexanu a ethylacetátu s počátečním objemovým poměrem4:1 a konečným objemovým poměrem 2:1. Z odpovídající frakceeluátu se potom získá požadovaná sloučenina ve formě bezbar-vých krystalů.
Teplota tání: 117-119 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,14(dd,J=3+9Hz,1H),7,06(d,J=3Hz,1H),6,98-6,93(m,1H),6,9(d,J=9Hz,1H), 6,8-6,88(m,2H),5,03(s,2H),3,83(s,3H),3,77(s,3H). Přiklad 6
Methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-methoxyben-zoové (Konverze alkylací)
Roztok 0,10 g methylesteru kyseliny 5-(2,5-dimethoxy-benzyloxy)-2-hydroxybenzoové (sloučenina z příkladu 1) ve 2ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k suspensi0,011 g hydridu sodného (80% v parafinovém oleji) ve 2 mlbezvodého tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá po dobu20 minut při okolní teplotě, načež se k ní přidá 0,222 gmethyljodidu v bezvodém tetrahydrofuranu a získaná směs semíchá po dobu 20 minut. Potom se reakční směs nalije dochladného vodného roztoku chloridu sodného a směs se extrahu-je ethylacetátem. Sloučené extrakty se odpaří a odparek se chromatografuje, přičemž se jako eluční soustava použijesměs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1. Tímto způ-sobem se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná slou-čenina ve formě oleje.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,47(d,J=3Hz,1H), 7,12(dd,J=3+9Hz,1H),7,03-7,09(m,1H), 6,92(d,J=9Hz,1H), 6,77-6,88(m,2H),5,06(s,2H),3,9(s,3H), 3,87(s,3H),3,83(s,3H),3,78(s,3H). Příklad 7
Methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-acetoxyben-•zoové (Konverze acylací) K roztoku 0,12 g methylesteru kyseliny 5-(2,5-dimetho-xybenzyloxy )-2-hydroxybenzoové (sloučenina z příkladu 1) v5 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 0,057 g triethylaminu,0,05 g anhydridu kyseliny octové a 0,01 g 4-dimethylaminopy-ridinu a takto získaná směs se míchá při okolní teplotě podobu 3 hodin. Reakční směs se potom nalije do ledové vody,promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušínad síranem hořečnatým a odpaří. Získaný odparek se chromato-graf u je, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanua ethylacetátu v objemovém poměru 4:1. Z odpovídající frakceeluátu se potom získá požadovaná sloučenina ve formě bezbar-vých krystalů.
Teplota tání: 72-73 °C; nukleární magneticko rezonanční spektrum: 7,64(d,J=3,1Hz,1H),
7,17(dd,J=3,1+3Hz , 1H 7,03(m/2H),6,85(s,2H),5,1O(S,2H),3,87(s,3H),3,83(s,3H),3,79(s,3H),3,78(s,3H), 2,33(s,3H).
Analogicky se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémjednotlivé obecné substituenty mají významy uvedené v následující tabulce. 17 Ή c '<3
4J (Ú
JJ
O
rH
CU
<D E-* co ♦ «. 0 «X CM O o o m 0 r—4 Γ* co LT> 0 r* 1 CT> <T> ř""4 <T» 0 1 1 l 1 t CM lO 0 co r* uo σ> σ> os cr» <T» Γ-
CM cn <r> o *
O 2O •ΓΊ Φ 0 • K m co O * 0 ^r rH P* 05 r* rH Ή 1 <T» y <T> 1 c CO 1 s 1 — CM U-4 CM U"> CM σ» y u 1—4 cr» ·* <y> i-H 0 •ΓΟ 6 0 c 0 «3 <— o
r-H
O cx. in u"> y ro m m m m tn m m m in Λ ού m
eS a <2 m Bí o» 8 03 ES*» 03 03
03 ES03 ES <n <na a <n <na a
Tabulka ? ύί
M >Ul >a >u
CU
i f-H a a 1 -o a»» h ro 1 »· a a -* a r-l * I rHJJ I9 9X) 01 71 71 71 a a a a a a a a a a * * Η W * * 03 ES 03 03 03 ES 03
(*1 71 (T a a a
ma<«m Oa N aa 1
H r-l>1 >,Ό C •tíá
<1) M £3 ο- ι <n a CJ o ?> sn a a <r <n a a a y o > o8 H 5 r-a T > o >· a O ·Η N 4J so o c « e 1 4J y 4) ů fl a m *
CN 1 (Ώ β”β — —a a <n <n a a “888888 88“°88 88 “ 8 m tn 05 mmm O 03
m mm m m m a a a a a mm O ¥ mm ? m m m m m m m u*) un co a a a a a a a 03 03 R m « O) O r-l <N ΡΠ * 1 1 —jj c h a□ u >!a ·η ·»*~-o -gI I Imm* <M <n » m II I r-t T * * 4- m co r~ «ο λ o
Η Η Η Η Η M
i-4 <NÍN <N
03 U3r-l CM m * m o «Ν <N <M «Ν >0 18
Tabulka (pokračování) 1) poloha benzyloxy-zbytku vzhledem k Rg; 2) odstranění ochranných skupin sloučeniny příkladu 151N roztokem kyseliny chlorovodíkové v methanolu; 3) odstranění ochranných skupin sloučeniny příkladu 252N roztokem kyseliny chlorovodíkové v methanolu; 4) odstranění ochranných skupin stejně jako v příkladu 2; 5) fenylový kruh vytvořený substituenty R1 a R^' je při-lehlý k R^ a R2 je v poloze para vzhledem k R^; 6) bez odstranění ochranných skupin; 7) benzyloxy-zbytek je v poloze ortho vzhledem k Rg; 8) jako výchozí látka je použit 3-acetoxybenzylbromid(sloučenina obecného vzorce III); 9) odstranění ochranných skupin poskytne sloučeninu po-dle příkladu 17; NMR) nukleární magneticko rezonanční spektra jsou uvedenav následující tabulce; 19 Příklad Nukleární magnetickorezonanční spektrum X •x P* o trs 93 co X* • CM ·* 0 •0» οχ·» r-4 m i-4 X CM —k •X • — 93 N O 22 k«x CM x •x m r4 k— X • CM X e e. • X CM m cn • X ♦x x i~H CM 11 X rp CM ^k. N CM •X 93 X ρ» X X • •x k—X *— ε • x LT) X CM CO N un X —k. — £_ II X X X ^4 0 — 0 kk Ό CO • k. f*3 e ΙΛ CM 1 £ -H «, X • X i-4 m — x 1—< 22 kk 93 0Γ • x m es u II CM O 93 • 0 <n • • 0 XJ rs • Ό—’ 14 • X 1 χ-* 0 0 • — k. Ρ» J3 kMk cn | 0 ε iH — X r* co •x P- 1 0 X •x CM ^4 • es 03 03 P* X kM» · LD 0 • — • • m X CM m X m i-4 0 • 0 es 1-4 • jg • x 0 ΓΠ • ««k m . J—TU •x x • kk 0 0 X k—k X 93 • k. • 1 Μ X • x X 1-4 M χ·— X k—X X 0 ^4 x m k—X • CM X CM X es X 0 X 0 i-4 •o> *> • + * r4 1 N x m x X —. .-L. 0 ΓΠ 93 CM X js • oĚ» x ε X X 11 — x P* es 0 N *— cm cn ►"3 M • II X k-*k P* X 0 0 •x CM 03 0 k» X X P* es es i-4 4- CO 93. CM Ί3 · II • X X • X • CM • Ό cn k»x Ό 0 CM P* II 0 -—· X — 1 *"3 1 ό* es 6, • x X cn o x cn 0 CO po 1-4 —k a co 3. o X P- • · CM X *— X es • •σ • 0 m 0 • m • X £ • 0 P* Ό 0 | CM P* k—k 0 co ao .,. ♦ X 0 x • x co ♦x • k. p- —* P* •X 93 • ^4 tn • X • L cn α—L • X 1 *—* 0 es «-Xk 22 0 X es X 0 m e. X X • X Οχ r4 1 i-4 • CM f4 n • X 93 0 r4 k-x 03 0 •kk "»k O, • X ^«k · 1 X x • ·χ . x *k J—Tu 93 P* X · X u p* «0 cn N 0 N •k. £ X X '*** n m CM X3 X N 22 22 X «^-«k ·** m i-4 • kk X • —· * OS •χ CO es X CM ^kk m ·χ X 0 es 93 Π- 4- CM ir> o· Ok co X II — ^0 + — ΡΟ X ** cn i-4 93 £ - CM X •x cn II i-4 93 II X n cn 1-4 k—X II p* *"3 -—* >T3 £ P· «k X P* X P* x 1 lD ,-4 ·«· £ Ό 0. X ·χ CM • x £ 0 *» m r* m —* 93 • k>—> χ cn Ό **— r- -o o · • X •k. -- 0 X X Ό Ό • Ό t4 • cn p* n 0 ^-k m 1 cn g. Ό ·* cn cn • p* 1 0 X 0 CM X ’*’* k««-x o r* •o» 0 Ok • m • es p- Ok X 4P • -x P- | •O. ^Mkk CM 93 p· p* · • 93 0 p* cn i-4 P* —χ i-4 o —· X • -o—· 1 - m kO x— CM i-4 • 1 X • • X CO P- LO 93 • X • • X P* o cn P* P* 1-4 t"4 m *-* k—x ·χ •X X P- P- 93 • •k» •x •k •Ok O • X k-*X —X P* 1 **— • x p* χ • x •Ok Λ Ok 93 kM. P* X 1-4 X -F* φ 0 • x X - 93 «β-k. X —k X N *-* X • CM CM co 1-4 —k TJ* 22 • x ·— X 0 X 0 X i-4 •o* <n X • X es c4 r4 1^ CO i-4 • k. kMk N x X ·χ Ρ» 1-4 · X CM X kk H- ao o. —. -r· , X 03 kĚ-X* cn x t-4 co x 93 Ok 93 m · N X <M —k es —- • x X N • CM ·*— CM — • cn X CM X II cn k—X N -x 22 x cn X X r4 X -cn X es X X -—k cn £, cn es es es II -Oo II o. £ 0 0 - i-4 cn x II II 03 II 03 •Ό —o 93 X · • 93 II CM »“3 .^x. >"3 • «"3 · X Ό— 93 X m P* X »n 0 X cn cn - m m — | M X x p* m x X X u m O CM M X 93 2- • 2. • X •O ·- •a * XJ i-4 • 0 1-4 -<—k • X cn P* X _,—u o— k—. —* 93 —— · X X 0 x r* · 11 1 93 — X ·— LD | · • CM cn >0 r4 σ\ CM *— cn cn es cn *3· x cn X ·>. m · cn • x ρ» p* 0 cn -o. CM X _-u ·χ X m· un • «^X, • o • «» • k. • es • —» • -kk -- £. X —k T3 • p* X P* · p* 93 P* 93 Ρ» · Γ- x X —. 1-4 X — Ρ» ·χ cn cn -— m 1-4 X X cn •X •x •Ok •X ··» • k. ·* cn 1-4 X X cn •χ X x —-k ·χ <0 —k CM —«kk k—k kk kM» X N x ^o .χ k—x 1-4 22 9) X —· 22 es x es x X N X oo X · X 93 • ^x X 1-4 — i-4 X r4 • 1-4 · i-4 X ^4 X 1-4 93 93 0 m p· X r4 x CM cn cn CM X • 1 II cn 93 x m x x x Ok + Li X •n 0 x · 93 es 93 χ 93 • X 93 ·χ 93 ok 93 r4 93 0 J3 P· X ·· X 93 U| • — 93 * "— k—X 93 II · — · X · —X 93 **- -Q m — X X 0«· 0 Ό cn O — CO un 03 CM 0 CM es in X O Tp cn •x <□*» i-4 m es es i-i Lf> kk 0 ·χ Ρ* -X cn cn Tp 0 • • i-4 • X • kk • CM • X - k—X • ««, un ^x Q es • es o X O · O 93 O 93 O · r4 Ό i-4 X 0 X • X Q · 0 · r4 CM r-4 tn ^4 """ r-4 *" i-4 m ^4 r4 CM 1-4 r4 P· CM cn »-4 m • · • · ·· ·· ·· • · • · · • · • · 03 es 0 1-4 CM <n un 0 Ρ- 0 r4 iM 1-4 ♦-4 r4 r4 1-4 f4 i4 20
CM CM CM Γ» 00 £ <n cn
Tabulka (pokračování) g □ ti 4- 144φa01 Ή
C >o c (3 c o
N Φ
U 0
X o
•H 44 4)
C
Cl (0 ε
M
C 5- i'<3 Φ 1—4 z co cn x s • cn cm ko i * x σι cq ao *** **- ko un p* o —x cn un £ cm tp n o x • unr» ·i unco II<y\ >n k0 x T3 x cn 1-4 k0
x ^pM CT> ^-x 4· Xcn cmli »n *03 Ό
Ό ru**-* O r-4 ΙΓ) P* ·- un x £ oj u
-Q m ^P r-4 • un I kOΙΛ CM ·χ
CM 03 03 k0 03 IP* un cn x £ co co
kO
I k0 P*
kO N k0 x<na r- ^5* Io un k0 r-4 CM ’Π’ X x £ £
p* unO kO p* m
I I P* CMO un ko cn Ό (3
M
)U G* 1-4 k0 ch cn x x <n <n -J> U3 o c-~ <n m o
CM c~ o
X • • X 03 in X X ·„ i—4 cn j—L o X X • CM N un X X» σ\ • x 03 + • X» cn · X k. II — r-4 un X n> x i—4 k0 <n x • X 0) un Ό • 03 Ό 0) tu •x x—* X—’ x*· J3 <* X i-4 CM CM O* cn • cn m • Γ- · • x ·χ CM cn kO £ — • X *— X • X o—<» «X -•x cn X — ^-x CM X n x X x «* cn m *«p • 03 X k0 *-* x £ *· x. 03 *— 03 £, •x cn *—· 'X* -X P* P* X · cn un cn rr «π cn • • cn cn cn p* · « x ·> i cn kO N ^x • X un 1 X X X «X CM cn cn X • k-x 03 CM Γ- X • x x cn kO Ό 03 X • x -X—«· » 0) «—X X • X ”*-· X 03 O O tM X O X un r-4 • · o «X P* • x p* cn « N un X · £. X •x ·*» co cn cn X. —. • x (I X X —X. ·χ ^3* x cm cn X «—X O N <M - X • X ·» X Ό CM P* un £ 03 X *—· 1 II XX-* —· 03 X CM •"3 · P- 03 O X r-4 O • x O X CM • r* 73 • · r-4 CO 1-4 ’*** p* cn • CM • x un •x · O •Χχ «X — un X • —X. —«X • x X i—4 cn X X —» r“U ·χ r-4 cn X X •X» Tp *. X N X X N i-4 X X g 03 X X o> cn XX—· -X-* £ M* x -f- • 03 <n x r-4 CM x ·*-* II 03 cn x 1-4 II h-3 • · « »n ko p* cn Γ* X x p* I X · T3 p* •χχ ·χ ΟΊ Ό kO Ό • X —X • * cn X X kO «X r-4 cn —X •X Χχ CM X O ^-χ x >x —. • r-4 • X N 03 X X p* cn r· -χχ— P* X rU •X N •x x • cn X j—k □* ^x, 03 cn x £, X ΟΊ X —* II · r-4 || rH »n cn *n CM cn X x X ·Χχ M· 03 x OJ • O —X • ·*—· cn "—* X P* CM I X • χ r—4 in cn cn • _.—, m * i-U • <τ» «-U X • 03 • o · rU CM P* ’ P* r-4 kO
f—4 CM cn M· CM CM CM CM ε φ Λ 0 οι •3 CL,
N >1
C Φ > 13
M a Ή · >L4 a
)N >Φ c > o
M 44 Λ a o Λ 0 ε L0 (Μ (3
•P
CM
X *" <M 3 Ό >N ta (3 rH * O Ή r— k >u a r· φ r— r-i Ό * 0 10 a ε «» φ Γ" a 3 >N 4J (3 U1 0 <M a •a Ό M (3 1—4 a 0 Ή •H >U cn a 0 r-4 N t3 c C (3 Ή Φ c Φ •o >o □ i-l 0 Φ r4 44 w X 21
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě a veformě farmaceuticky přijatelných solí, pokud takové soliexistují, například ve formě farmaceuticky přijatelných adič-ních solí s kyselinami, které budou dále stručně uváděnyjako "sloučeniny podle vynálezu" mají farmakologickou účin-nost. Jsou proto indikovány jako farmaceutika.
Tyto sloučeniny podle vynálezu mají zejména antihyper-proliferativní/protizánětovou a protirakovinovou účinnost. V následující části popisu jsou použity následující zkratky: BSA = bovinní sérový albumin, DMEM = Dulbeccovo modifikované médium (Dulbecco"s modifiedeagle medium), EGF = epidermální růstový faktor, FCS = fetální telecí sérum,
HaCaT = buněčná řada známá jako "human adult calcium tempe-rature", KBM = keratinocytové basální médium, MTT = 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium-bromid, PBS = fosfátem pufrovaný fysiologický roztok:
8,0 g NaCl0,2 g KH2PO40,2 g KC11,15 g Na2HPO40,13 g CaCl2.2H2O0,1 g MgCl2.6H2O doplněno na 1 1 destilovanou vodou, PBSdef = deficitní PBS: 138,0 mM NaCl 1,5 mM KOK 2,7 mM KC1 6,5 mM Na2HPO pH 7,2, ► RPMI-1640 = médium 1640 (Roswell Park Memoriál Institutemedium 1640), 22 SDS = dodecylsulfát sodný, TGFalfa = transformační růstový faktor alfa.
Uvedená antihyperproliferativní/protizánětová účin-nost a/nebo protirakovinná účinnost sloučenin podle vynále-zu může být například stanovena následujícím způsobem. 1) Inhibice TGFalfa- nebo EGF-specifické proliferace HACAT- keratinocytů
Spontánně imortalizovaná aneuploidní humánní HACaT-ke-ratinocytová buněčná řada, která má transformovaný fenotypin vitro a která však zůstává netumorigenní, se kultivuje vmédiu DMEM H21, obohaceném 5% FCS a 2,5 % glutaminu. 5 mlalikvoty buněčné suspense nastavená na 2 x 10^ buněk/ml senaočkují do 50 ml kultivačních baněk, ve kterých se buňkykultivují po dobu 2 až 3 dnů v médiu DMEM, ke kterému bylopřidáno 5 % FCS. Když se dosáhne 90 až 100% konfluence, buňkyse trypsinizují, promyjí. a suspendují v médiu KBM, kterébylo obohaceno 0,2 % dialyzovaného FCS (Gibco) a Ca+_r k dosaže-ni fmalm koncentrace 0,06 mM, nacez se 2 x 10' buněk na-očkuje do 96 jamek kultivačních ploten. Proliferace se sti-muluje rekombinantním humánním TGFalfa nebo EGF (rekonstituo-ván v 0,1M kyselině octové) při různých koncentracích v pří-tomnosti inhibitorů. Buňky se kultivují po dobu dvou dnů při
teplotě 37 °C (5 % CO_). V průběhu posledních 16 hodin se3Z provede inkorporace H-thymidinu (l^uCi/jamka). Buňky sepromyjí ledově chladným PBSdef (třikrát) a kyselinou tri-chloroctovou (dvakrát), solubilizují ve 100/Ul 0,1N NaOH,obsahujícím 1 % SDS a provede se změření radioaktivity. Inhi-bice proliferace buněk se vyjádří v procentech, vztaženýchna kontrolní pokus.
Sloučeniny podle vynálezu mají při výše uvedenémtestu hodnoty ΙΟ^θ od asi 0,05/UM do asi lO^uM.
Protirakovinná účinnost sloučenin podle vynálezu můžebýt například stanovena následujícím způsobem. 23 2) Inhibice proliferace nádorových buněk Nádorové buněčné řady, například K-562, L1210, HeLaa SK-BR-3 (všechny jsou dostupné u American Type CultureCollection, Rockvllle, MD 20852, USA) se kultivují v médiuRPMI-1640, ke kterému bylo přidáno 10 % teplem inaktivova-ného (56 °C po dobu 30 minut) FCS a antibiotika (1 x GIBCO-penicilin-streptomycinový roztok). Když bylo dosaženo expo-nenciálního růstu nádorových buněčných řad kultivovaných vsuspensi (K-562 a L1210) nebo 60-90% konfluence pro adherentní buněčné řady (HeLa a SK-BR-3), buňky se izolují (adherentní buňky se trypsinizují), suspendují v čerstvém kultivačnímmédiu a naočkují do kultivačních ploten s 96 jamkami přikoncentracích pohybujících se mezi 1000 a 4000 buněk/jamka.Buňky se takto kultivují po dobu 3 dnů ve finálním objemu0,2 ml/jamka při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru vy-váženém 7 % CO^ v přítomnosti graduovaných koncentrací těstováné sloučeniny. Míra celulární proliferace se měří kolori-metrickým testem za použití MTT (Alley a kol., Cancer Res. 48 ( 1988) 58.9-601).
Sloučeniny podle vynálezu inhibují při výše uvedenémtestu proliferaci čtyř výše uvedených buněčných řad, přičemžjejich hodnoty IC^g se pohybují mezi asi 0,08 a asi 10/UM.
Antihyperproliferativní/protizánětová účinnost sloucenin podle vynálezu při topické aplikace může být napříkladstanovena následujícím způsobem. 3) Inhibice oxazolonem indukované alergické kontaktní der- matitidy u myší
Sensibilace se indukuje jedinou aplikací 2% oxazolonu(10/Ul) na abdominální kůži myší (8 pokusných zvířaz veskupině). Hypersenzitivní reakce způsobující pinální otokse vyvolá tak, že se po 8 dnech jedna pipna každého pokusné-ho zvířete exponuje 2% oxazolonem. Inhibice pinálního otokuse dosáhne dvěma topickými aplikacemi testované sloučeniny 24 (30 minut před a po vyvolání odezvové reakce). Účinnostinhibice se stanoví z rozdílu pinálních hmotností pokusnýchzvířat, která byla ošetřena testovanou sloučeninou, a pokus-ných zvířat, která byla ošetřena pouze použitým vehikulem(ethanol/aceton v objemovém poměru 7:3), přičemž se tatoúčinnost inhibice vyjádří v procentech, vztažených k hmot-nosti otoku zvířat ošetřených pouze uvedeným vehikulem.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto indikovány propoužití jako antiproliferační/protizánětová a protirakovinnáčinidla při léčení hyperproliferativních/zánětových onemocně-ních a rakoviny, zejména při potlačení rozvoje novotvarů, na-příklad při léčení zánětových/hyperproliferativních onemocně-ní, kožní rakoviny a kutánních a systemických projevů imuno-logicky mediovaných onemocnění a autoimunitních onemocnění,jakými jsou, lupénka, atopická dermatitida, kontaktní derma-titida a příbuzné ekzémové dermatitidy, seborrhoidní derma-titida, lišej plochý, pemfigus, bulosní pemfigoid, bulosníepidermolysa, kopřivka, angioedém, vaskulitida, erytém, ku-tánní eosinofilie,. lupus erythematodes (vleklá řorma tuber-kulosy kůže) a alopecia areata (ohraničené vypadávání vlasů).
Pro tyto účely se samozřejmě použité dávkování budeměnit například v závislosti na konkrétní použité sloučenině,způsobu podání a na typu léčeného onemocnění. Obecně sevšak uspokojivých výsledků dosáhne v případě, kdy jsou slou-čeniny podle vynálezu podávány v denní dávce asi 1 mg/kg ažasi 30 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, přičemž se tatodenní dávka výhodně podává ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.Pro většinu velkých savců činí celková denní dávka asi 70 ažasi 2000 mg, přičemž se tato dávka výhodně podává napříkladv dílčích dávkách až čtyřikrát denně anebo se podává veformě s retardovaným úvolňováním účinné látky. Jednotkovédávkovači formy obsahují například asi 17,5 mg až asi 1000 mgúčinné sloučeniny'v kombinaci s alespoň jedním pevným nebokapalným farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány způsobem, 25 který je analogický se způsobem podávání účinných látek přitěchto indikacích.Tyto sloučeniny mohou být smíšeny s konvenč-ními chemoterapeuticky přijatelnými nosiči a ředidly a případ-ně dalšími farmaceutickými pomocnými látkami a podávány napří-klad perorálně v galenických formách, jakými jsou tablety ne-bo kapsle.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být alternativně apli-kovány topicky ve formě konvenčních galenických forem, jakýmijsou masti nebo krémy, parenterálně nebo inravenózně. Koncen-trace účinné látky se bude samozřejmě měnit v závislosti napřiklad na konkrétní použité účinné sloučenině, léčeném onemoc-nění a povaze použité galenické formy. Obecně se však uspokojívých výsledků dosahuje například při topických aplikačníchformách v koncentracích asi 0,05 až asi 5 % hmotnostních, ze-jména v koncentracích asi 0,1 až asi 1 % hmotnostní.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podlevynálezu společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelnýmnosičem nebo ředidlem spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny podle vyná-lezu pro použití jako farmaceutika, zejména při léčení hyper-proliferativních/zánětových onemocnění a rakoviny. Předmětem vynálezu je rovněž způsob léčení hyperproliferativních/zánětových onemocnění a rakoviny, jehož podstataspočívá v tom, že se pacientovi, který takové léčení potře-buje, podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vy-nálezu .
Sloučenina z příkladu 1, tj. methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoové, je výhodným anti-proliferačním/antizánětovým činidlem. Bylo například stano-veno, že tato sloučenina má při výše uvedeném testu 1 ICt-θmenší než 1^uM a že při výše uvedeném testu 3 způsobuje 46%inhibici otoku při koncentraci 0,4 %, srovnáno s hodnotamiIC^q při testu 1 asi 5^uM až asi 50^uM v případě genisteinu(Merck Index, 11th Edition, 1989, item 4281) a tyrphostinovéhoderivátu AG213 (RG50864) vzorce 26
/A. Dvir a kol., J.Cell Biol. 113 (4) (1991) 857-865/ a proparciální strukturu lavendustinu A vzorce
/T. Onoda a kol., J.Nat.Prod. 52 (6) (1989) 1252-1257, slou-čenina 5 na straně 1256/, přičemž například hodnota ΙΟ^θ v pří-padě genisteinu činí 5yUM. Pro toto použití může být tedy slou-čenina podle vynálezu z příkladu 1 podávána větších savcům,například lidem obdobným způsobem ve stejných nebo nižšíchdávkách, než v případě použití konvenčních farmaceutik, jakýmje například genistein. Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy léčiva,jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina podle vynálezusmísí s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem neboředidlem. 3UDr. Jarmila Traplovč
Claims (8)
- Rg Rg ve kterém buď R.j , R, a R^ nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, acyloxy-skupinu, atom ha-logenu nebo benzyloxy-skupinu, přičemž dva žtěchtosubstituentu v přilehlých polohách mohou společně suhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, navíc tvo-řit alifatický kruh, heteroalifatický kruh, aromatic-ký kruh nebo heteroaromatický kruh a R.j ' znamená atom vodíku, nebo R.j a R^ ' v přilehlých polohách mohou společně s uhlíkovýmiatomy, ke kterým jsou vázány, tvořit aromatický kruha R^a R3 mají výše uvedený význam,a buď R4 a R4' nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu,alkenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou sku-pinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -C0NR^Ronebo fenylovou skupinu případně substituovanou hydro-xylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo atomem II halogenu, přičemž R? a Rg bučí nezávisle znamenají atomvodíku, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo ben-zylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem, kekterému jsou vázány, tvoří 5- nebo 6-členný nasycenýkruh, nebo jeden z R^ a R^ znamená atom vodíku a druhý tvoří společně s Rg a třemi uhlíkovými atomy, které tyto substituentyoddělují, alifatický kruh, heteroalifatický kruh, aro-matický kruh nebo heteroaromatický kruh, Rg znamená atom vodíku, acyloxy-skupinu, alkoxylovou sku-pinu, benzyloxy-skupinu, aminovou skupinu, acylamino-vou skupinu nebo skupinu obecného vzorce r3 R2r4 c — o- , I R4' ve kterém obecné substituenty mají výše uvedený význam,Rg znamená' karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou sku- pinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylo-vou skupinu, alkenyloxykarbonylovou skupinu, skupinu-CONR^Rg, kde R^ a Rg mají výše uvedený význam, nebokyano-skupinu a buď Rg znamenají atom vodíku, nebo společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány,tvoří aromatický kruh, za předpokladu, že alespoň jeden z Rp a R^ je jiný nežatom vodíku nebo atom chloru, ve volné formě a ve formě solí v případě, že existují. III
- 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kte-rém R1 , R2 a. R^ mají význam jiný než atom halogenu a benzyl-oxy-zbytek je v poloze ortho nebo meta vzhledem k Rg, ve volnformě nebo ve formě solí, pokud tyto soli existují.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémbuď R.j znamená atom vodíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně s R2 znamená methylen-dioxy-skupinu a R^ ' znamená atom vodíku, nebo R.| a R^ ' v přilehlých polohách tvoří společně s uhlíkovýmiatomy, ke kterým jsou vázány, fenylový kruh, R2 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acetoxy-skupinu, nebospolečně s R1 znamená methylendioxy-skupinu, R^ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxy- lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R^ a R4' znamenají atom vodíku, R^ znamená hydroxylovou skupinu, acetoxy-skupinu, alkoxy- lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminovou sku-pinu, acetylaminovou skupinu, 2,5-dimethoxybenzyloxy-skupinu nebo 3-acetoxybenzyloxy-skupinu, Rr znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou sku- O pinu s celkem 2 až 5 uhlíkovými atomy, kyano-skupinunebo skupinu -CONR^Rg, ve které R^ a Rg bud nezávisleznamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo společněs dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří piperidino-skupinu, buď oba Rg znamenají atom vodíku nebo společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány,tvoří fenylový kruh, za předpokladu, že alespoň jeden z obecných substituentuR1· r2 a r3 má jiný význam než atom vodíku, IV » ve volné formě nebo ve formě solí, pokud tyto soli existují.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém, R2, R^ a R^ mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, R^ ' a Rg znamenají atom vodíku, R5 znamená hydroxylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, alko- xylovou skupinu nebo acyloxy-skupinu a Rg má s výjimkou karboxylové skupiny a kyano-skupiny výšeuvedený význam pro obecný vzorec I, za předpokladu, že alespoň jeden z obecných substituentůR1, R2 a R^ má jiný význam než atom vodíku nebo atom chloru,ve volné formě nebo ve formě solí, pokud tyto soli existují.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je methylester kyse-liny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoové.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je bud methylester kyseliny 5-(2,5-dihydroxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoové nebo kyselina 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoová nebo amid kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxyben-zoové nebo 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy-2-hydroxybenzonitril nebo methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-me-thoxybenzoové nebo methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-acetoxybenzoové, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^, R^ , R^aoba R2 znamenají atom vodíku a R2, R^, R^, Rginají ná-sledující významy a benzyloxy-zbytek se nachází vzhle-dem k Rg v následující poloze: buď 5-OCH3, OCH3, OH, COOCK3 a 4,nebo 3-OCH3, OCH3, OH, COOCHg a 5, v nebo 3-OCH3, och3, OH, COOCH3 a 4, nebo 5-OCH3, och3, OH, COOCH3 a 3, nebo 5-OCH3, och3, OH, COOCH3 a 6, nebo 5-OCH3, och3, NHCOCH3, COOCH3 a 5, nebo 5-OCH3, OCH3, NH2, COOCH3 a 5, nebo 3-OH, H , OH, COOCHg a 5, nebo 5-OCH3, OH, OH, COOCH3 a 5 nebo 5-OCH3, och3, OH, CONHCH2CgH5 a 5, nebo 5-OCH3, OH, 1 -piperidylkarbonyl a 5 nebo 5-OCH3, och3, OH, CONHCH3 a 5, nebp5-OCH3, OCH3, 2,5-di-OCH3-benzyloxy, COOCH^ a 5,nebo 3-OCOCH3, H, 3-acetoxybenzyloxy, COOCH^ a 5,nebo 3-OCOCH3, H, OH, COOCH3 a 5, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1>,-R4, R^ 'aoba Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená, hydroxylovouskupinu, Rg znamená COOCHg, benzyloxy-zbytek je vzhle-dem k Rg v poloze 5 a Rp R2 3 R3 znamenají buď 3,4-OCH2O- pro R^ a R2 a H pro R3nebo 4-OCH3, 3-OCH3 resp. OCH3, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená OCH3, R^ a R^' znamenají atom vodíku, Rg znamená hydro-hylovou skupinu, Rg znamená COOCH3, benzyloxy-zbytekje v poloze 5 vzhledem k Rg a R^, R^, R2 a oba Rgznamenají buď Η, H, 5-OCH3 a but-1,3-dien-1,4-diylovou skupinunebo 4,5-(but-1,3-dien-1,4-diyUovou skupinu, 3-OCHg, Ha H, ve volné formě nebo ve formě solí, pokud tyto soli existují. 7. způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyzna- čený t í m , že se sloučenina obecného vzorce II VI *3Ri' ve kterém , R1', R2, R^z R4 a R^ ' mají význam uvedený vnároku 1 a X znamená odštěpitelnou skupinu, uvede v reakcise sloučeninou obecného vzorce III HO \\ // H3 III Rg Rg ve kterém obecné substituenty mají výše uvedený význam, v chrá-něné formě, pokud je to vhodné, a v případě, že získaná slou-čenina je v chráněné formě, potom se odstraní ochranná skupinanebo ochranné skupiny a/nebo se získaná sloučenina obecnéhovzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a tak-to získané sloučeniny se izolují ve volné formě nebo ve forměsoli, pokud tato sůl existuje.
- 8. Způsob podle nároku 7,vyznačený tím,že se provádí v přítomnosti trifenylfosfinu a alkylesterukyseliny azodikarbonové.
- 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, žeobsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve volné formě nebo ve forměfarmaceuticky přijatelné soli, pokud existuje, v kombinaci salespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Zastupuje-: r— /z λ ctatY Jarmilo TraoiovS <?Ζ- VIII Vzorec pro anotaci (I)/
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4103003 | 1991-02-01 | ||
| DE4110478 | 1991-03-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS27892A3 true CS27892A3 (en) | 1992-12-16 |
Family
ID=25900677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92278A CS27892A3 (en) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Benzyloxyphenyl derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising thereof |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0497740B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0570400A (cs) |
| AT (1) | ATE115541T1 (cs) |
| AU (1) | AU1058492A (cs) |
| CA (1) | CA2060352A1 (cs) |
| CS (1) | CS27892A3 (cs) |
| DE (1) | DE69200863D1 (cs) |
| FI (1) | FI920430L (cs) |
| HU (1) | HUT60458A (cs) |
| IE (1) | IE920335A1 (cs) |
| IL (1) | IL100805A0 (cs) |
| MX (1) | MX9200396A (cs) |
| NO (1) | NO920395L (cs) |
| NZ (1) | NZ241467A (cs) |
| RO (1) | RO107405B1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6124343A (en) * | 1919-01-27 | 2000-09-26 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted phenyl compounds with a substituent having a thienyl ring |
| GB9121943D0 (en) * | 1991-10-16 | 1991-11-27 | Sandoz Ltd | Organic compounds,processes for their production and their use |
| CN1056599C (zh) * | 1993-01-01 | 2000-09-20 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 双(苯基)乙烷衍生物 |
| WO1996028430A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Novartis Ag | Trisubstituted phenyl derivatives |
| JP3081773B2 (ja) * | 1995-03-31 | 2000-08-28 | 株式会社資生堂 | Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 |
| JP4189043B2 (ja) * | 1996-09-30 | 2008-12-03 | 株式会社資生堂 | Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 |
| PL377712A1 (pl) | 2003-02-13 | 2006-02-06 | Wellstat Therapeutics Corporation | Związki do leczenia zaburzeń metabolicznych |
| EP1603858A2 (en) * | 2003-03-11 | 2005-12-14 | NeuroSearch A/S | Kcnq channel modulating compounds and their pharmaceutical use |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| SE0400234D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New compounds, methods for their preparation and use thereof |
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US7884208B2 (en) | 2005-10-19 | 2011-02-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof |
| EP2035001B1 (en) | 2006-06-12 | 2011-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Stable laquinimod preparations |
| WO2008097180A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Chelsea Therapeutics, Inc. | New compounds, methods for their preparation and use thereof |
| SI2234485T1 (sl) | 2007-12-20 | 2014-03-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilni lakvinimodni pripravki |
| CN104311486A (zh) | 2008-09-03 | 2015-01-28 | 泰华制药工业有限公司 | 2-羰基-1,2-二氢喹啉免疫功能调节剂 |
| CN102603544A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-07-25 | 南京大学 | 一种抗炎化合物、其制备及其用途 |
| EA201590788A1 (ru) | 2012-11-07 | 2015-12-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Аминные соли лахинимода |
| SG11201506409RA (en) | 2013-03-14 | 2015-09-29 | Teva Pharma | Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof |
| CN116640062B (zh) * | 2023-05-23 | 2025-07-01 | 贵州中医药大学 | 一种新型坝巴酸醚类衍生物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5643717U (cs) * | 1979-09-13 | 1981-04-21 | ||
| JPS5713418U (cs) * | 1980-06-30 | 1982-01-23 | ||
| JPS5758013U (cs) * | 1980-09-24 | 1982-04-06 | ||
| JPS6231017U (cs) * | 1985-08-08 | 1987-02-24 | ||
| JPS6394112U (cs) * | 1986-12-10 | 1988-06-17 | ||
| JPH0356519U (cs) * | 1989-10-09 | 1991-05-30 |
-
1992
- 1992-01-22 HU HU9200204A patent/HUT60458A/hu unknown
- 1992-01-29 DE DE69200863T patent/DE69200863D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 AT AT92810066T patent/ATE115541T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 EP EP92810066A patent/EP0497740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-30 NZ NZ241467A patent/NZ241467A/en unknown
- 1992-01-30 MX MX9200396A patent/MX9200396A/es unknown
- 1992-01-30 CA CA002060352A patent/CA2060352A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-30 NO NO92920395A patent/NO920395L/no unknown
- 1992-01-30 IL IL100805A patent/IL100805A0/xx unknown
- 1992-01-30 AU AU10584/92A patent/AU1058492A/en not_active Abandoned
- 1992-01-30 FI FI920430A patent/FI920430L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-01-30 CS CS92278A patent/CS27892A3/cs unknown
- 1992-01-31 IE IE033592A patent/IE920335A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-01-31 RO RO92-200051A patent/RO107405B1/ro unknown
- 1992-01-31 JP JP4016084A patent/JPH0570400A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1058492A (en) | 1992-08-06 |
| IE920335A1 (en) | 1992-08-12 |
| FI920430A7 (fi) | 1992-08-02 |
| RO107405B1 (ro) | 1993-11-30 |
| IL100805A0 (en) | 1992-09-06 |
| JPH0570400A (ja) | 1993-03-23 |
| NZ241467A (en) | 1994-02-25 |
| HU9200204D0 (en) | 1992-04-28 |
| NO920395D0 (no) | 1992-01-30 |
| HUT60458A (en) | 1992-09-28 |
| EP0497740B1 (en) | 1994-12-14 |
| EP0497740A1 (en) | 1992-08-05 |
| NO920395L (no) | 1992-08-03 |
| FI920430L (fi) | 1992-08-02 |
| FI920430A0 (fi) | 1992-01-30 |
| CA2060352A1 (en) | 1992-08-02 |
| ATE115541T1 (de) | 1994-12-15 |
| DE69200863D1 (de) | 1995-01-26 |
| MX9200396A (es) | 1992-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS27892A3 (en) | Benzyloxyphenyl derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising thereof | |
| DE69812159T2 (de) | Derivate des adamantan | |
| US20170202795A1 (en) | Small molecule inhibitors of stat3 with anti-tumor activity | |
| WO1999065449A2 (en) | INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTOR NF-λB | |
| TW200901961A (en) | Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses | |
| DE69610387T2 (de) | Biphenylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Intermediate für dieses Verfahren, ihre Verwendung als 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| da Silva et al. | Antitumor activity of (−)-α-bisabolol-based thiosemicarbazones against human tumor cell lines | |
| EP1773757B1 (en) | Trpv1 agonists, formulations containing them and uses thereof | |
| ZA200206072B (en) | Aniline-derived ligands for the thyroid receptor. | |
| KR102430906B1 (ko) | Ppar 효능제, 화합물, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법 | |
| TW201443001A (zh) | 雙環止痛化合物 | |
| EP2765128A1 (en) | Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors | |
| US10772876B2 (en) | Enhancers of Notch signaling and the use thereof in the treatment of cancers and malignancies medicable by upregulation of Notch | |
| Zheng et al. | Design and synthesis optimization of novel diimide indoles derivatives for ameliorating acute lung injury through modulation of NF-κB signaling pathway | |
| US20100261772A1 (en) | Cycloalkylidene Compounds As Selective Estrogen Receptor Modulators | |
| DE69228042T2 (de) | Naphthamide, Verfahren zur Herstellung und ihre therapeutische Anwendung | |
| Mori et al. | Development of retinoic acid receptor antagonists bearing trans-SF4-alkynyl structure as a linear linker | |
| JP2011514332A (ja) | イソプレニル−ｓ−システイニルメチルトランスフェラーゼの阻害のためのアセチルミミック化合物 | |
| JP2008530073A (ja) | Ｈｍ７４ａ受容体で活性なアントラニル酸誘導体 | |
| JP5399248B2 (ja) | ３環系アミド化合物 | |
| US20250188098A1 (en) | Carborane compounds and methods of use thereof | |
| JPWO2009022720A1 (ja) | ５員複素環化合物 | |
| JP2020511427A (ja) | 新規の芳香族化合物 | |
| WO2008052288A1 (en) | Dithiole compounds as cox inhibitors | |
| KR890000798B1 (ko) | N-나프토일글리신 유도체의 제조방법 |