CS312691A3 - Process for preparing 5,11-dihydro-6h-dipyrido/3,2-b:2',3'-e//1,4/-diazepine derivatives - Google Patents
Process for preparing 5,11-dihydro-6h-dipyrido/3,2-b:2',3'-e//1,4/-diazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS312691A3 CS312691A3 CS913126A CS312691A CS312691A3 CS 312691 A3 CS312691 A3 CS 312691A3 CS 913126 A CS913126 A CS 913126A CS 312691 A CS312691 A CS 312691A CS 312691 A3 CS312691 A3 CS 312691A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- compound
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 ςπ
-C ιΠ
U -<
Způsob výroby 5 , ll-dihydro-6H-dipyrTcTo/3 , T-4/ diazepinových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby některých 5,11-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2/,3,-e//l,4/-diazepinových deri-vátů.
Dosavadní stav techniky
Ve filipínské patentové přihlášce č. 42 529, která jev současné době rovněž v řízení se popisují nové 5,11-dihydro--6H-pyrido/3,2-b:2 3 '-e//l,4/diazepinové deriváty, které jsou vhodné pro použití k prevenci a léčbě infekce HIV. Popisujíse rovněž způsoby výroby těchto látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří ftový způsob výroby svrchu uvede-ných derivátů z nových meziproduktů„ Nové 5,ll-dihydro-6H--pyrido/3,2-b:2 ', 3'-e//l,4/diazepinové deriváty obecného vzor-ce I
R
R 1
R
R (Ό 6 2 kde R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4atomech uhlíku, alkoxykarbony1 o 2 až 4 atomech uhlíku,trihalogenmethyl, hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,alkanoyl nebo alkanoyloxyskupinu vždy o 2 až 4 atomechuhlíku, alkanoylaminoskupinu nebo aminoalkyl vždy o 1 <íž 4 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl, v němž alkoxy-skupina a alkýlový zbytek obsahují vždy 1 až 2 atomyuhlíku, karboxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, mono-nebo dialkylaminoskupinu s každou alkylovou částí o 1až 2 atomech uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydro-xyl, karboxyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoalkyls alkylovými částmi o 1 až 2 atomech uhlíku, azidoskupinunebo atom- halogenu, R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíkuza předpokladu, že v případě, žá. R^ má význam, odlišnýod atomu vodíku nebo alkylového zbytku o 1 až 3 atomechuhlíku, znamená R2 atom vodíku, R-j znamená alkyl nebo fluoralkyl vždy o 1 až 5 atomechuhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenylnebo alkinyl vždy o 2 až 5 atomech uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkanoylo 2 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 2 až 5, s vý-hodou 2 až 4 atomech uhlíku, arylmethyl, v němž arylo-vou částí je fenyl, thienyl nebo furanyl, popřípadě dá-le substituovaný alkylovým nebo alkoxylovým zbytkemvždy o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxylovou skupinounebo atomem halogenu, dále fenyl, popřípadě substituo-vaný alkylovým nebo alkoxylovým zbytkem vždy o 1 až 3atomech uhlíku, hydroxyskupinounebo atomem halogenunebo alkoxykarbonylmethyl, jehož alkoxylová část obsahuje1 až 5 atomů uhlíku, jeden ze symbolů R4, R^, Rg znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl - 3 - nebo alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku, trihalogenmethyl,hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyloxyalkylnebo alkylthioalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkyl-oxykaibonylalkyl s alkylovými Částmi o 1 až 2 atomechuhlíku, hydroxyl, alkyloxyskupinu nebo alkylthiosku-pinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkoxysku-pinu o 2 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupinu o 2až 4 atomech uhlíku, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonylo 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyl o 2 až 6 atomechuhlíku, alkoxykarbonyl s alkylovou částí o 1 až 3atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,mono- nebo dialkylaminoalkyl s alkylovými částmi o 1až 2 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu,nitroskupinu, azidoskupinu nebo karboxylovou skupinu,přičemž ostatní dva substituenty znamenají atomy vo-díku, nebo dva ze symbolů R^, R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, trihalogenmethyl, alkoxyskupinu neboalkylthioskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atomhalogenu a zbývající substituent znamená atom vodíku,nebo znamenají všechny tři substituenty atom vodíku. S výhodou znamená R^ a R2 atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a R^ znamená alkyl o 1 až 4 atomechuhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku.
Ještě ve výhodnějším provedení znamená R^ a R2 atomvodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, B^ znamenácykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a R^, R^ a Rg znamenajíatomy vodíku.
Dále bude formou schématu naznačen způsob výrobysloučenin obecného vzorce I
baze halogenid
v Ψ
:1) MaH
I j 2) H2Aovový katalyzátor t
'V - 6 -
Dále bude svrchu uvedená reakční schéma podrobnějipopsáno.
Nový způsob podle vynálezu pro výrobu derivátu obec-ného vzorce I probíhá v následujících stupních:
Ve stupni 1 se uvede do reakce sloučenina obecného”vzorce II
(II) kde a H2 mají svrchu uvedený význam,
ve vodném roztoku se zásadou, například hydroxidem sodnýma halogenidem, například atomem bromu, chloru nebo oxy-bromidem sodným při teplotě 0 až 100 °C za vzniku slouče-niny obecného vzorce III i
kde R^ a ^2 ma3-í- svrc^u uvedený význam.
Ve stupni 2 se sloučenina, získaná ve stupni 1 uvádído reakce se sloučeninou obecného vzorce
kde Rp R^ a Rg mají svrchu uvedený význam,
v bezvodém orggnickém rozpouštědle jako pyridinu při tep-lotě 20 až 80 C, s výhodou 70 °C za vzniku sloučeninyobecného vzorce IV 8
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam,
Ve stupni 3 se uvede do reakce sloučenina, získanáve stupni 2 se sloučeninou obecného vzorce B3MH2 kde má svrchu uvedený význam,
v inertním organickém rozpouštědle, jako je diglyme neboxylen při teplotě 20 až 150, s výhodou 90 až 110 °C zavzniku sloučeniny obecného vzorce V
R (V) 3 - 9 - kde až Rg mají svrchu uvedený význam.
Ve stupni 4 se zahřívá sloučenina ze stupně 3 vinertním organickém rozpouštědle jako pyridinu, dimethyl-formamidu DMF nebo diglyme za přítomnosti hydrox/?//sodíkuna teplotu 60 až 150 °C a výsledný roztok se hydrogenujeza přítomnosti kovového katalyzátoru jako paladia při tep-lotě 20 až 100 °G za vzniku směsi, obsahující sloučeninuobecného vzorce I, načež se tato sloučenina z reakční smě-si izoluje. V následující přípravě A se popisuje způsob výroby2,6-dichlor-3-pyridinkarboxamidu, sloučeniny obecného vzor·ce II, užité k výrobě pyridobenzodiazepinonu obecnéhovzorce I.
Tuto sloučeninu je možno izolovat jako takovou apopřípadě ji převést na sůl, například na adiční sůl skyselinou a izolovat ji ze směsi ve formě soli. Ke tvor-bě solí je možno užít známých postupů.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu budeosvětleno v následujících příkladech. Příklady provedení vynálezu
Příprava A 1) Příprava 3-kyano-2,6-dihydro-4-methylpyridinu 10 -
CH-
kde R znamená ethyl.
Směs 336 g, 4 moly kyanacetamidu, 507 ml, 520 g, 4 moly ethylacetoacetátu a 850 ml methanolu se zahřejek získání roztoku a pak se v průběhu 2 hodin za míchánípřidá 275 g, 4,18 molu hydroxidu draselného, rozpuštěné-ho ve 220 ml methanolu. V průběhu přidávání se vytvoříbílá sraženina a je nutno přidat větší množství methanolu,aby nedošlo ke vzniku shluků. Pak se směs zahřívá na tep-lotu varu pod zpětným chladičem, při této teplotě se míchá8 hodin, pak se zchladí a zfiltruje. Bílá sraženina sepromyje methanolem. Tato monodraselná sůl se rozpustí vteplé vodě, roztok se zfiltruje, zchladí, okyselí koncen-trovanou kyselinou chlorovodíkovou, znovu se zfiltruje,promyje vodou a suší při teplotě 90 °C, čímž se ve výtěžku89 % získá 535 g produktu. 2) Příprava 3-kyano-2,6-dichlor-4-methylpyridinu
CH
HO' CH·,! 3
11 - 50 g, 0,33 molu 3-kyano-2,6-dihydroxy-4-niethylpyridinua 100 ml,1,02 molu oxychloridufosforitého se uloží do auto-klávu z nerezové oceli se skleněným vyložením a směs se za-hřívá 8 hodin na teplotu 140 °C. Po zchlazení se směs vlijedo ledu a krystalický produkt se odfiltruje. Vlhký filtračníkoláč se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, vysuší se bez-vodým síranem horečnatým a odpaří do sucha. Materiál se nechákrystalizovat z horného ethanolu, čímž se ve výtěžku 85 %získá 52,3 g produktu s teplotou tání 102 až 106 °C.
Postup byl opakován tak, že se místo oxychloridufosforečného uváděly do reakce tři ekvivalenty dichloridukyseliny fenyIfosfonové s teplotou varu 253 °C a výslednásměs byla zahřívána 4 hodiny na teplotu 150 až 170 °C.Tímto způsobem byl získán 3-kyano-2,6-dichlor-4-methylpy-ridin ve výtěžku 80 až 85 %. 3) Příprava 2,6-dichlor-4-methyl-3~pyi’idinkarboxamidu
ch3
80 g, 0,42 molu 3-kyano-2,6-dichlor-4~methylpyridinuse rozpustí ve 440 ml koncentrované kyseliny sírové. Směsse zahřívá 30 minut za míchání na teplotu 150 až 170 °C,pak se zchladí a vlije se do ledu. Sraženina se odfiltru-je a promyje se vodou. Vlhký filtrační koláč se rozpustív methylenchloridu, promyje se, neutralizuje uhličitanemsodným, vysuší bezvodým síranem sodným a odpařuje až do 12 - vysrážení bílé sraženiny. Přidá se petrolether, krystalkyse odfiltrují a suší přes noc při teplotě místnosti, čímžse ve výtěžku 94 % získá 83 g produktu. Příklad 1 Výroba ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-methyl-5H-dipyrido-/3,2-b:2 ',3*-e//l,4/diazepin-6-onu A) Příprava 2,6-dichlor-4-methyl-3-aminopyridinu
Roztok 89,2 g, 2,23 mol hydroxidu sodného v 850 mlvody se míchá a chladí na 0 °C v lázni ze soli a ledu.
Pak se po kapkách přidá 34,4 g, 0,668 molu bromu a současněse teplota udržuje na 0 °C. Pak se najednou přidá ještě120 g, 0,585 molu 2,6-dichlor-4-methyl-3-pyridinkarboxamidua teplota se udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Pak se roztok ne-chá v průběhu půl hodiny pomalu zteplat na teplotu místnosti,načež se 1 hodinu zahřívá na teplotu 70 až 75 °C. Výslednásuspenze se zchladí na teplotu místnosti, zředí se ještějedním litrem vody a míchá se přes noc. Pevný podíl se od-filtruje, promyje se jedním litrem vody a pak 300 ml petrol-etheru, načeš se suší při teplotě 60 °C, čímž se ve výtěžku86,3 % získá 89,4 g špinavě bílého krystalického 2,6-dichlor--4-methyl-3-aminopyridinu s teplotou tání 80 až 83 °C. - 13 - B) Výroba 2,6-dichlor-3-(2z-chlor-3z-nikotinyl)karboxamid--4-methylpyridinu ch3 JIH,
Cl
CK 3
K roztoku 90,0 g, 0,508 molu 2,5-dichlor-4-methyl-3--aminopyridinu ve 225 ml cyklohexanu se přidá 220 ml pyri-dinu a 50 ml 1,4-dioxanu po částech v průběhu 15 minut apak ještě roztok 100,7 g, 0,571 molu chloridu kyseliny 2--chlornikotinoyé ve 200 ml 1,4-dioxanu. Na konci přidávánídosáhne teplota reakční směsi 50 °C. Sněs se míchá 2 dny přiteplotě místnosti. Vlhký filtrační koláč se zahřívá na tep-lotu mírného varu pod zpětným chladičem přes noc v 1 litruvody s obsahem 25 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Surovýprodukt obsahoval 8 až 10 % adiční sloučeniny, která je okamžitě hydrolyzována zředěným hydroxidem sodnýmna požadovaný produkt. Tento produkt se odfiltruje a promy-je se chladnou vodou. Čistý produkt se suší ve vakuu přiteplotě 60 °C, čímž se ve výtěžku 37,3 % získá 60 g výsled-ného 2,6-dichlor-3-(2 \chlor-3-nikot inyl)karboxamid-4-methylpyridinu s teplotou tání 168 až 171 °C.
Chlorid kyseliny 2-chlornikotinové se připraví tak,že se zahřívá 90 g, 0,571 molu kyseliny 2-chlornikotinovéve 315 ml thionylchloridu 2 hodiny na teplotu varu pod zpět-ným chladičem. Pak se přebytek thionylchloridu oddestiluje,zbytek se zředí 200 ml, 1,4-dioxanu a užije se jako takovýv následujícím stupni. -14- C. Příprava 2,6-dichlor-3-(2'-cyklopropylamino-3'-nikotinyl)-karboxamid-4-methylpyridinu
Směs 90 g, 0,284 molu 2,6-dichlor-3-(2*-cyklopropyl-amino-3z-nikotinyl)karboxamid-4-methylpyridinu a 79 ml, 1,14 mol 4 ekvivalenty cyklopropylaminu v 900 ml xylenuse zahřívá v autoklávu z nerezové oceli s objemem 2 litrycelkme 2 dny na teplotu 90 až 110 °C. Po zchlazení se xylenodpaří na pastovitý produkt a přidá se 1 litr vody. Výsled-ný podíl se odfiltruje, promyje ještě 1 litrem vody a přidáse 1 litr petroletheru. Produkt se suší při 80 °C, čímž seve výtěžku 84,1 % získá 80,5 g výsledného produktu s teplo-tou tání 163 až 166 °C. - 15 - L. Výroba ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido--/3,2-b:2 ' ,3*-e//l,4/diazepin-6-onu
K roztoku 33 g, 60% hydridu sodíku v minerálním ole-ji, tj. celkem 0,825 mol hydridu sodíku ve 100 ml 2-metho-xyethyletheru, zahřátého na 120 °C v dusíkové atmosféře sev průběhu půl hodiny po kapkách přidá 80 g, 0,237 molu2,6-dichlor-3-(2 \cyklopropylamino-3 *-nikotinyl)karbo:<-amid-4-methylpyridinu ve 400 ml 2-methoxyethyletheru. Re-akění směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě 130 až 135 °C,pak se zchladí na teplotu místnosti a reakce se zastavíopatrným přidáním ethanolu. Pak se roztok hydrogenuje zapřítomnosti 8 g 10% paladia na aktivním uhlí dva dny při - 16 - tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a ethanol se od-paří za sníženého tlaku. Roztok v methoxyethyletheru sevlije do 3 litrů vody a pH se upraví na 7 přidáním ledovékyseliny octové. Krystalický produkt se míchá přes noc,odfiltruje a promyje pentanem. Filtrační koláč se rozpus-tí v 500 ml horkého pyridinu, načež se pomalu přidávají3 litry vody, čímž se získá krystalický produkt. Fo stánípřes noc se produkt oddělí a uvede do suspenze v 500 mlisopropanolu, suspenze se zahřeje na teplotu varu pod zpět-ným chladičem, zchladí a zfiltruje. Po posledním překrys-talování ze směsi pyridinu a vody se po usušení při teplo-tě 100 °C ve výtěžku 72,5 % získá 45,8 g 11-cyklopropyl--5,ll-dihydro~4-methyl-6H-dipyrido/3,2-b:2 *,3*-e//l,4/-diazepin-6-onu, teplota tání produktu je 253 až 254 °C. Příklad 2 11-propy 1-5,11-dihydro-βJ-dipyr ido__3,2-b: 2 ', 3 *-e//l, 4/--diazepin-6-on
Tento výsledný produkt se získá analogickým způsobemjako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarbox-amidu, kyseliny 2-chlornikotinové a propylaminu.
Teplota tání produktu je 184 až 186 °C. Příklad 3 11-feny1-5,11-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2 ',3z-e//l,4/--diazepin-6-on
Tento výsledný produkt se získá analogickým způsobem jako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarbox- amidu, kyseliny 2-chlornikotinové a fenylaminu.
Teplota tání produktu je 220 až 222 °C. - 17 - Příklad 4 ll-ethyl-5,11-dihydro-4-aethyldipyrido/3,2-b:2 ',3 *-e//l,4/·-diazepin-6-on
Tento výsledný produkt se získá analogickým způsobenjako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor~4-'^ethyi-3-?y-ridinkarboxamidu, kyseliny 2-chlornikotinová a ethylaminu.Teplota tání produktu je 212 až 214 °C. Příklad 5 ll-ethyl-5, ll-pihydro-9-methyldipyrido/3,2-b: 2 *, 3 *-e/ /1,4/diazepin-6-on
Tento výsledný produkt se získá analogickým způsobemjako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarbox-amidu, kyseliny 2-chlor-6-methylnikotinové a ethylaminu.Teplota tání produktu je 244 až 247 °C. Příklad 6 ll-ethyl-3-raethyl-5,ll-dihydrodipyrido/3,2-b:2',3*-e/--/l,4/diazepin-6-on
Tento produkt se získá analogickým způsobem jpko vpříkladu 1 při použití 2,6-dichlor-5-methyl-3-pyridinkarbo:amidu, kyseliny 2-chlornikotinové a ethylaminu. Při zkoušce na reversní transkripci dochází při koncentra-ci 10yUg/ml k 95$ inhibici. Příklad 7 ll-acetyl-5,11-dihydrodipyrido/3,2-b: 2 ', 3 *-e//l, 4/diazepin·-6-on - 18
Tento výsledný produkt se získá způsoben podle pří-kladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarboxamidu, ky-seliny 2-chlornikotinové a methylkarboxamidu.
Teplota tání produktu je nad 215 °C za rozkladu. Příklad 8 ll-ethyl-5,ll-dihydro-3,4-dimethyl-6H-dipyrido/3,2-b: :2 *,3 #-e//l,4/diazepin-6-on
Tento produkt se připraví analogickým způsobem jakov příkladu 1 z 2,6-dichlor-4,5-dimethyl-3-pyridinkarbox-amidu, kyseliny 2-chlornikotinové a ethylaminu.
Teplota tání produktu je 265 až 266 °C. Příklad 9 ll-ethyl-5,l^"^iiX7dro-3-chlor-6H-dipyrido/3,2-b:2 *,3 #-e/-/1,4/diazepin-6-on
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako vpříkladu 1 při použití 2,5>6-trichlor-3-pyridinkarboxamidu/kyseliny 2-chlornikotinové a ethylaminu.
Teplota tání produktu je 217 až 218 °C. Příklad 10 ll-ethyl-5, ll-duhydro-7-methyl-6H-dipyr ido/3,2-b,: 2', 3 '-e/-/l,4/diazepin-6-on
Tento výsledný produkt se získá analogickým způsobem jako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarbox- amidu, kyseliny 2-chlor-4-methylnikotinová a ethylaminu.
Teplota tání produktu je 193 až 194 °C. - 19 - Příklad 11 ll-ethyl-5,11-dihydr0-8,9-dimethyl-6K-pyrido/3,2-b:2 ',3*-e/-/1,4/diazepin-6-on
Tento výsledný produkt se získá analogickým způsobemjako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarbo«-amidu, kyseliny 2-chlor-5,6-dimethylnikotinové a ethylaminu.Teplota tání produktu je 204 až 206 °C. Příklad 12 ll-ethyl-5}H-dihydro-8-methyl-6H-dipyrido/3,2-b:2 z,3 *-e/-/1,4/diazepin-6-on
Tento produkt je mošno získat analogickým způsobemjako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarbox-amidu, kyseliny 2-chlor-5-methylnikotinové a ethylaminu.Teplota tání produktu je 182 až 183 °C. Příklad 13 ll-ethyl-5,11-dihydro-4-ethyl-6H-dipyrido/3,2-b:2 ',3 z-e/-/l,4/-diazepin-6-on
Tento produkt je možno získat analogickým způsobemjako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-4-ethyl-3-py-ridinkarboxamidu, kyseliny 2-chlornikotinové a ethylaminu.Teplota tání produktu je 218 až 219 °C. Příklad 14 ll-ethyl-5,ll-dihydro-8-brom-6H-dipyrido/3,2-b:2'13*-e/-/l,4/diazepin-6-on 20 -
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako vpříkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarboxamidu,kyseliny 2-chlor-5-bromnikotinové a ethylaminu.
Teplota tání produktu je 233,5 až 235,5 °C. Příklad 15 ll-isopropyl-5,ll-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido/3,2-b:2 3 '-e/-/1,4/diazepin-6-on
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako vpříkladu 1 při použití 2,6-dichlor-4-methyl-3-pyridinkarbox-amidu, kyseliny 2-chlornikotinové a isopropylaminu.
Teplota tání produktu je 188 až 189 °C. Příklad 16 ll-cyklobutyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido/3,2-b: : 2 *, 3 *-e//l, 4/diazepin-6-on T^nto produkt se získá analogickým způsobem jako vpříkladě při použití 2,6-dichlor-4-methyl-3-pyridinkarbox-amidu, kyseliny 2-chlornikotinové a cyklobutylaminu.
Teplota tání produktu je 214 až 215 °C. Příklad 17 11-cyklopropy1-5,11-dihydro-4-ethyl-6H-pyr ido/3,2-b: :2 ',3 #-e//l,4/diazepin-6-on
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-4-ethyl-3-pyridinkarbox- amidu, kyseliny 2-chlornikotinové a cyklopropylaminu.
Teplota tání produktu je 228 až 230 °C. 21 - Příklad 18 ll-ethyl-5,ll-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2*,3z-e//l,4/- diazepin-6-on
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako vpříkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarboxamidu,kyseliny 2-chlornikotinové a ethylaminu.
Teplota tání produktu je 211 až 212 °C. Příklad 19 ll-isopropyl-5,ll-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:23 *-e/-/1,4/diazepin-6-on
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako vpříkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarboxamidu,kyseliny 2-chlornikotinové a isopropylaminu.
Teplota tání produktu je 204 až 206 °C. Příklad 20 11-cyklopropyl-5,ll-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2',3z-e/·/l,4/diazepin-6-on
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako vpříkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarboxamidu,kyseliny 2-chlornikotinové a cyklopropylaminu.
Teplota tání produktu je 240 až 250 °C. Příklad 21 11((R)-2-butyl)-5,ll-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2',3 *-e/-/1,4/diazepin-6-on 22 -
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako vpříkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarboxamidu,kypeliny 2-chlornikotinové a sek(R)butylaminu.
Teplota tání produktu je 172 až 174 °C. Příklad 22 11-((S)-2-butyl)-5,ll-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2 z,3 z-e/~/1,4/diazepin-6-on
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako vpříkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3~pyridinkarboxamidu,kyseliny 2-chlornikotinové a sek(S)butylaminu.
Teplota tání produktu je 173 až 175 °C. Příklad 23 ll-cyklopentyl-5,ll-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2',3z-e/-/1,4/diazepin-6-on
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako vpříkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarboxamidu,kyseliny 2-chlornikotinové a cyklopentylaminu.
Teplota tání produktu je 225 až 228 °C. Příklad 25 ll-cyklopropyl-5, ll-dibydro-4-meth>rl-7-hydroxy-5K-dipy-rido/3,2-b:2 *,3*-e//l,4/diazepin-6-on
Tento produkt se získá analogickým způsobem jako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-4-methyl-3-pyridin- karboxamidu, kyseliny 2-chlor-4-hydroxynikotinové a cyklopropylaminu.
Teplota tání produktu je 225 až 22? °C. - 23 - Příklad 26 ll-cyklohexyl-5,ll-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b: 2 ',3#-e/· /1,4/diazepin-6-on jako
Tento produkv příkladu 1 t je možno získat analopři použití 2,6-dichior· ickým způsobem2-pyr idinkarbox- amidu, kyseliny 2-chlornikotinové a cyklohexylaminu.Teplota tání produktu je 199 až 201 °C. Příklad 27 11- et hy 1- 5,11- d ihy dr o-7,9- dim et hy 1- 8- c hlor- 6H- d ipyr i d o-/3,2-b:2',3z-e//l,4/diazepin-6-on
Tento produkt je možno získat analogickým způsobemjako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarbox-amidu, kyseliny 2,5-dichlor-4,6-dimethylnikotinové a ethylaminu.
Teplota tání produktu je 160 až 162 °C. Příklad 28 11-ethyl-5,ll-dihydro-7,9-dimethyl-6H-dipyr ido/3,2-b: :2*,3*-e//l,4/diazepin-6-on
Tento produkt je možno získat analogickým způsobemjako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyridinkarbox-amidu, kyseliny 2-chlor-4,6-dimethylnikotinové a ethyl-aminu.
Teplota tání produktu je 245 až 247 °C. - 24 - Příklad 29 ll-cyklobutyl-5,ll-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2*,3 z-e/-/1,4/diazepin-6-on
Tento produkt je mošno získat analogickým způsobemjako v příkladu 1 při použití 2,6-dichlor-3-pyx*idinkarbox-amidu, kyseliny 2-chlornikotinové a cyklobutylaminu.Teplota tání produktu je 241 až 243 °C.
Zastupuje:
r
Claims (7)
1. Způsob výroby 5,H-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b::23*-e//l,4/diazepinových derivátů obecného vzorce I
kde R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,alkoxyskupinu nebo alkyIthioskupinu vždy o 1 až 4atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 2 až 4 atomech uhlí-ku, trihalogenmethyl, hydroxyalkyl o 1 až 4 atomechuhlíku, alkanoyl nebo alkanoyloxyskupinu vždy o 2až 4 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupinu nebo amino-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl-alkyl, v němž alkoxyskupina a alkylový zbytek obsa-hují vždy 1 až 2 atomy uhlíku, karboxyalkyl o 2 až4 atomech uhlíku, mono- nebo dialkylaminoskupinu skaždou alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku, kyano·skupinu, nitroskupinu, hydroxyl, karboxyl, aminosku-pinu, mono- nebo dialkylaminoalkyl s alkylovými část-mi o 1 až 2 atomech uhlíku, azidoskupinu nebo atomhalogenu, R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlí-ku za předpokladu, že v případě, ž^ R^ má význam, 26 - odlišný od atomu vodíku nebo alkylováho zbytku o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená Rg a^om vodíku, R^ znamená alkyl nebo fluoralkyl vždy o 1 až 5 atomechuhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenylnebo alkinyl vždy o 2 až 5 atomech uhlíku, alkoxy-alkyl nebo alkylthioalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku,alkanoyl o 2 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 2až 5, s výhodou 2 až 4 atomech uhlíku, arylmethyl,v němž arylovou částí je fenyl, thienyl nebo furanyl,popřípadě dále substituovaný alkylovým nebo alkoxylo-vým zbytkem vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxylo-vou skupinou nebo atomem halogenu, dále fenyl, popří-padě substituovaný alkylovým nebo alkoxylovým zbytkemvždy o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinou neboatomem halogenu nebo alkoxykarbonylmethyl, jehožalkoxylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jeden ze symbolů R^, R5, Rg znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenylnebo alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku, trihalogen-methyl, hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl-·oxyalkyl nebo alkylthioalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku,alkyloxykarbonylalkyl s alkylovými částmi o 1 až 2atomech uhlíku, hydroxyl, alkyloxyskupinu nebo alky1-thioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxy-alkoxyskupinuio 2 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxy-skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylsulfinyl neboalkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyl o 2až 6 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl s alkylovou čás-tí o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 4atomech uhlíku, mono- nebo dialkylaminoalkyl s alky-lovými částmi o 1 až 2 atomech uhlíku, atom halogenu,kyanoskupinu, nitroskupinu, azidoskupinu nebo karboxy-lovou skupinu, přičemž ostatní dva substituenty zname-nají atomy vodíku nebo dva ze symbolů - 27 - R^, Rj a Rg znamenají nezávisle na sobě alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, trihalogenmethyl, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu a zbývající substituent znamená atom vodíku nebo znamenají všechny tři substituenty atom vodíku, vyznačující se tím, že se a).uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
kde Rj. a R2 mají svrchu uvedený význam, ve vodném roztoku s baží a s halogenidem při teplotě O až100 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
(III) kde R^ a R2 mají svrchu uvedený význam, b) sloučenina obecného vzorce III, připravená ve stupnia) se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce -28
kde R^, lij a Rg nají svrchu uvedený význam, v bezvodém organickém rozpouštědle při teplotě 20 až 80 °Cza vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) kde jednotlivé substituenty mají svrchu uvedený význam, c) sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce sesloučeninou obecného vzorce R3 nh2 kde R^ má svrchu uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 20 až150 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce V 3 - 29
Cl HN kde jednotlivé substituenty mají svrchu uvedený význam, d) sloučenina obecného vzorce V se pak zahřeje v inertnímorganickém rozpouštědle s obsahem hydridu sodíku na tep-lotu 60 až 150 °C a roztok se hydrogenuje za přítomnostikovového katalyzátoru při teplotě 20 až 100 °C za vzni-ku směsi, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I,načeš se sloučenina obecného vzorce I ze směsi izolujeve volné formě nebo ve formě své soli.
2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í <.s etím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, vněmž R^ a R2 znamenají atomy vodíku nebo alkylové zbytky o1 až 3 atomech uhlíku.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačujícíse tím, že se ve stupni c) působí sloučeninou obec-ného vzorce R^NHg» v němž R^ je alkyl o 1 až 5 atomechuhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačujícíse tím, že se ve stupni b) užije sloučenina, v nížR4, R5 i Rg znamenají atomy vodíku. - 30 -
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že ve stupni c) působí sloučeninou obecnéhovzorce v němž znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku.
6. Způsob podle nároku 5> vyznačujícíse tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorceII, v němž znamená atom vodíku a Rg význam, uvedenýv nároku 2.
7· Způsob podle nároku 6, vyznačujícíse tím, že se získá ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4--methyl-6K-dihydro-/3,2-b:2 ,3 -e//l,4/diazepin-6-on nebojeho sůl. Zastupuje: JUDr. advokátka
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60045190A | 1990-10-19 | 1990-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS312691A3 true CS312691A3 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=24403650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913126A CS312691A3 (en) | 1990-10-19 | 1991-10-15 | Process for preparing 5,11-dihydro-6h-dipyrido/3,2-b:2',3'-e//1,4/-diazepine derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0482481A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05163272A (cs) |
| KR (1) | KR920008041A (cs) |
| CA (1) | CA2052946A1 (cs) |
| CS (1) | CS312691A3 (cs) |
| FI (1) | FI914923L (cs) |
| HU (1) | HU210678B (cs) |
| IE (1) | IE913662A1 (cs) |
| NO (1) | NO914102L (cs) |
| NZ (1) | NZ240279A (cs) |
| PL (1) | PL292097A1 (cs) |
| PT (1) | PT99273A (cs) |
| YU (1) | YU165891A (cs) |
| ZA (1) | ZA918335B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5200522A (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines |
| JP3133331B2 (ja) * | 1991-06-11 | 2001-02-05 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ３―アミノ―２―クロロ―４―アルキルピリジン類の製造方法 |
| DE4403311C1 (de) * | 1994-02-03 | 1995-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von Nevirapine (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4-diazepin]-6-on) |
| CN113149896A (zh) * | 2021-03-09 | 2021-07-23 | 利尔化学股份有限公司 | 一种3-氨基吡啶的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2424811C3 (de) * | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| IT1194766B (it) * | 1981-03-10 | 1988-09-28 | Crc Ricerca Chim | Processo per la preparazione di 11-(2'-sostituito)-acetil-5,11-diidro-6h-pirido-(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-oni |
| DE3122670A1 (de) * | 1981-06-06 | 1982-12-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen" |
| DE3222809A1 (de) * | 1981-07-15 | 1983-02-03 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4) benzodiazepin-6-onen |
| DE69002079T2 (de) * | 1989-04-20 | 1993-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | 5,11-Dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e]diazepin-6-one und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS. |
| EP0410148B1 (en) * | 1989-06-28 | 1994-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Novel 5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of AIDS |
-
1991
- 1991-10-08 CA CA002052946A patent/CA2052946A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-14 YU YU165891A patent/YU165891A/sh unknown
- 1991-10-15 CS CS913126A patent/CS312691A3/cs unknown
- 1991-10-16 EP EP91117599A patent/EP0482481A1/en not_active Withdrawn
- 1991-10-18 KR KR1019910018378A patent/KR920008041A/ko not_active Withdrawn
- 1991-10-18 NZ NZ240279A patent/NZ240279A/xx unknown
- 1991-10-18 HU HU913296A patent/HU210678B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 NO NO91914102A patent/NO914102L/no unknown
- 1991-10-18 IE IE366291A patent/IE913662A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-18 PL PL29209791A patent/PL292097A1/xx unknown
- 1991-10-18 PT PT99273A patent/PT99273A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-18 FI FI914923A patent/FI914923L/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-10-18 ZA ZA918335A patent/ZA918335B/xx unknown
- 1991-10-18 JP JP3271445A patent/JPH05163272A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI914923A7 (fi) | 1992-04-20 |
| IE913662A1 (en) | 1992-04-22 |
| EP0482481A1 (en) | 1992-04-29 |
| CA2052946A1 (en) | 1992-04-20 |
| HUT59408A (en) | 1992-05-28 |
| FI914923L (fi) | 1992-04-20 |
| HU913296D0 (en) | 1992-01-28 |
| PT99273A (pt) | 1992-08-31 |
| HU210678B (en) | 1995-06-28 |
| FI914923A0 (fi) | 1991-10-18 |
| ZA918335B (en) | 1992-09-30 |
| NO914102L (no) | 1992-04-21 |
| YU165891A (sh) | 1994-06-10 |
| KR920008041A (ko) | 1992-05-27 |
| JPH05163272A (ja) | 1993-06-29 |
| AU646096B2 (en) | 1994-02-10 |
| NZ240279A (en) | 1993-12-23 |
| NO914102D0 (no) | 1991-10-18 |
| PL292097A1 (en) | 1992-07-13 |
| AU8592491A (en) | 1992-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU640182B2 (en) | N-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives | |
| CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| AU1371997A (en) | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy | |
| JPS62240683A (ja) | 抗高血圧活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸類似体 | |
| NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
| US5466692A (en) | Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives | |
| JPS62198683A (ja) | 置換チエノイミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
| NO793620L (no) | Substituerte teofylliner, deres fremstilling og deres anvendelse | |
| CA3128846A1 (en) | Difluoromethylene compound | |
| US4608384A (en) | Thieno[2,3-b] pyrrole compounds and analgesic use thereof | |
| CS244654B2 (en) | Production method of in position 9 substituted derivatives of 4 oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine | |
| HU193923B (en) | Process for preparing pyrimidine derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| CA1054600A (en) | Amino derivatives of imidazo (4,5-b) pyridines | |
| US4927828A (en) | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives | |
| US5407940A (en) | New ellipticine compounds | |
| CS312691A3 (en) | Process for preparing 5,11-dihydro-6h-dipyrido/3,2-b:2',3'-e//1,4/-diazepine derivatives | |
| JPS6339878A (ja) | ジアステレオマ−体テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| US5571912A (en) | Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| US20040092739A1 (en) | Process for synthesizing antifolates | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
| EP3466948B1 (en) | Fused pyrimidinopiperidine derivative, and manufacturing method and application thereof | |
| CZ20013091A3 (cs) | Opticky čisté analogy kamptothecinu |