CS322691A3 - Benzopyrane derivatives exhibiting anti-hypertensive and vasodilatory activity, their preparation and their therapeutic use - Google Patents

Description

Ό

XI & «

i - i -Í C7

O i <— - > m >o ' < “i -< m

Benzopyranové deriváty vyznačujíc^t-ieL'--ei»dř4^yp«*-t«Hei»BÍ a vbsodi-latační účinností, jejich příprava a jejich terapeutické použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových benzopyranových derivátů, které sevyzn°cují antihypertensivní účinnosti a které mohou být použityk léčení a profylaxi kardiovaskulárních nemocí. Vynález se dáletýká přípravku obsahujících tyto sloučeniny a postupu jejichpřípravy o

Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeninami 3,4-dihydro--2,2-dimethy1-4-(1-oxo iso indolin-2-yl)-6-perfluoralkylsulfonyl--2H-l-benzopyran-3-olu a 3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2-oxo-l-py-ridyl)-2,2-dimethyl-ó-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3--olu, nitráty těchto sloučenin, analogy těchto sloučenin obsahu-jící nenasycenou vazbu uhlík-uhlík ve 3,4-poloze pyranového kru-hu, deriváty těchto sloučenin a jejich nitráty, ve kterých jekruh isoindolinu nebo pyridinu substituován.

Dosavadní stav techniky

Hektare sloučeniny tohoto typu vyznačující se touto čin-ností jsou popsány v J. Med. Chem., 29« 2194 (1986), v evrop-ských patentových spisech č. 350 805, 273 262 a 314 446 (ekvi-valent k US patentovému spisu č. 4 925 839) a v US patentovémspise č. 4 908 378, přičemž ze sloučenin popsaných ve shora ci-tovaných odkazech náležejících k dosavadnímu stavu technikyjsou sloučeninám podle vynálezu nejpříbuznější sloučeniny popsa-né v evropském patentovém spise č. 350 805 a v US patentovémspise č. 4 908 378, přičemž se má za to, že jde o 6-kyan-3,4--dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-l-benzopyran--3-ol (který má vzorec A uvedený dále), 3,4-dihydro-2,2-dimet-hyl-6-trifluormethylsulfony1-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-l-ben-zopyran-3-ol (který má vzorec B uvedený dále) a 3,4-dihydro--2,2-dimethy1-4-(1-oxoisoindolin-2-yl)-6-trifluormethylsulfo-nyl-2-H-l-benzopyran-3-ol (který má vzorec C uvedený dále):

(í)-6-^yan-3,4-dihydro-2,2-dimβthyl-txans-4--(2-oxo-l--pyxxolidinyl)-2H-l-bβnzopyxan-3-ol isomex sloučeniny A, zná-mý pod označením Cromakalim je testován jato možné komerčnívasodilatační činidlo. I když tyto sloučeniny známé z dosavadního stavu techni-ky mají přijatelnou a užitečnou aktivitu, jejich účinnost,zejména doba trvání účinku, jsou nižší než je považováno zažádoucí.

Nyní byla s překvapením objevena určitá skupina slouče- - 3 - nin vykazující obdobný druh účinku, kteréžto látky ge vyznaču-jí kombinací 1-oxoiaoindolin-2-ylové nebo l,2-dihydro-2-oxo-l--pyridylové skupiny ve 4-poloze a perfluoralkylsulfonylové sku-piny v 6-poloze, což se projeví silnějším účinkem a delší doboutrvání účinku»

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je skupina nových benzopyranových de-rivátů, které se vyznačují vasodilatační a antihypertensivnxúčinností. Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny, které majízlepšené účinky.

Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzor-ce <I>

(II) v němž R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom haloge-nu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskup inunebo nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce 5

(III) 0

I — 4 · v němž R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom ha-logenu, triíluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a ·* β znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík (CH-CK) nebodvojnou vazbu uhlík-uhlík (C=C) a v případě, že α - β znamenájednoduchou vazbu uhlík-uhlík, znamená R hydroxyskupinu nebonitrooxyskupinu (-0-) nebo v případě, že α - β znamenádvojnou vazbu uhlík-uhlík, znamená R atom vodíku a jejich farmaceuticky použitelné sole, s tím omezením, že R^ neznamenátriíluormethýlovou skupinu, Dokud R znamená skupinu obecnéhovzorce (II), a - 0 představuje jednoduchou vazbu, R představuje hydroxyskup inu a R^ představuje atom vodíku·

Vynález se také týká přípravků pro léčení nebo profylaxikardiovaskulárních nemocí, které obsahují účinné množství alespoň jedné aktivní sloučeniny ve směsi s nosičem nebo ředidlem,přičemž aktivní sloučeninou je alespoň jedna sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky použitelná sůl. Dále vynález popisuje způsob léčby hypertense a srdečníchporuch, který spočívá v tom, že se podá živočichu, přednostněsavci, kterým může být člověk, alespoň jedna aktivní sloučeni-na, přičemž aktivní sloučeninou je alespoň jedna sloučeninaobecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky použitelná sůl.

Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin, kteréjsou popsány dále.

Podrobný popis vynálezu

Ze sloučenin obecného vzorce (I), kde R^ znamená perfluoralkylovou skupinu, ve které alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku a která může být přímá nebo rozvětvená, přičemž přednostněje přímá (např. trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl a heptafluorisopropyl) se přednostně používají sloučeniny,ve kterých R^ znamená trifluormethyl nebo pentafluorethyl, vý-hodněji trifluormethyl. R může znamenat uvedenou skupinu obecného vzorce (II) nebo (III), přičemž je preferována skupinaobecného vzorce (II). V případě, že ír nebo Ir znamená alkylo-vou skupinu, tato alkylová skupina může být s rovným nebo srozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku (například methyl- - 5 - skupina, athylskupina, propylskupina, isopropylskupina, butyl-skupina., isobutylakupina, sak.butylskupina a terč.butylskupi-na)} přednostně jsou používány mathylskupina, athylskupina,propylskupina, isopropylskupina nebo butylskupina, nejvýhod-něji mathylskupina. V případě, ža R^ nebo R^ znamená alkoxy-skupinu, tato alkoxyskupina může být s rovným nabo rozvětve-ným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku (např. mathoxyskupina, at-hoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina,isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina a terč.butoxyskupina),přednostně jsou používány mathoxyskupina, athoxyskupina, pro-poxyskupina, isopropoxyskupina nabo butoxyskupina, nejvýhodně-ji mathoxyskupina. V případě, ža R nebo R znamená atom halo-genu, kterým můža být např. atom íluoru, chloru, bromu nebojodu, přednostně se používá atom fluoru nebo chloru, výhodněatom fluoru· R* přednostně znamená atom vodíku, methylskupinu,methoxyskupinu, atom halogenu (přednostně atom chloru neb©bromu), trifluormathylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitro- .skupinu, výhodněji atom fluoru, atom chloru nabo nitroskupinu,nejvýhodněji atom fluoru. R znamená přednostně atom vodíku,methylskupinu, methoxyskupinu, atom halogenu (přednostně atomfluoru nebo chloru), trifluormathylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, výhodněji atom vodíku, atom fluoru, atom chloru2 nabo nitroskupinu, najvýhodněji atom vodíku. V případě, že Rznamená skupinu obecného vsorce (II), <x - 0 znamená přednostnějednoduchou vazbu uhlík-uhlík a R bude znamenat hydroxyskupi-nu nabo nitroskupinu; v tomto případě bude přednostně oxoisoindolinylová skupina substituována, tj. R^ nabude představovatatom vodíku. V případě, že R znamená skupina obacného vzor-ce (III), bude α - β přednostně znamenat dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

To ze sloučenin obecného vzorce (I), kde R znamená sku-pinu vzorce (II) a R^ znamená hydroxyskupinu, je kyselá a mů-že tvořit sůl. Pro podstatu těchto solí neplatí žádné zvlášt-ní omezení, za předpokladu, že jsou určeny pro terapeuticképoužití a mohou být farmaceuticky použitelné. V případě, žetyto soli nejsou určeny k terapeutickému použití, např. slaěí--li jako meziprodukty k výrobě jiných, možná i účinnějšíchsloučenin, toto omezení neplatí. Příklady takových solí za- - 6 * hrnují sole a alkalickými kovy jako je sodík, draslík nebo lit-hium, sole s kovy alkalických zemin jako je vápník nabo barium,sóla s jinými kovy jako ja hořčík nebo hliník, sóla s organickými bázami např. sóla s dicykloherylaminem, sole s bazickýmiaminokyselinami jako ja lysin nabo arginin. V případě, že α - β znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík,muže sloučenina podlá vynálezu tvořit různé stereoisomary a op-tické isomery. Ačkoliv všechny tyto stereoisomery a optické isomery, včetně racemátů, jsou zde představeny jednoduchým obecnýmvzorcem (I), vynález zahrnuje jak individuální isomery, tak je-jich směsi. Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obsahujícíkonfiguraci 3,4-trans, zejména konfiguraci (3S,4R). Použijí-lise stereospecifické syntézní techniky nebo použijí-li se jakovýchozí látky opticky aktivní sloučeniny, je možné individuál-ní isomery připravit přímo. Pokud se však připraví směsi isome-rú, je možné z těchto směsí získat individuální isomary běžný-mi štěpícími technikami. Výhodnými skupinami sloučenin podle vynálezu jsou ty slou-čeniny obecného vzorce (X), v němž (1) znamená trifluormat-hýlovou skupinu nabo pentafluorethylovou skupinu, (2).R zname-ná skupinu obecného vzorce (II), v němž znamená atom vodíku,mathylskupinu, methoryskupinu, atom halogenu (výhodně atom flu-oru nebo atom chloru), trifluormethylovou skupinu, kyanovouskupinu, nitroskupinu, lépe atom chloru, atom fluoru nebo nit-roskupinu, nejlépe atom fluoru nebo nitroskupinu, nebo skupinuobecného vzorce (III), v němž R^ znamená atom vodíku, methyl-skupinu, methoryskupinu, atom halogenu (výhodně atom fluoru ne-bo atom chloru), trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinunebo nitroskupinu, lépe atom vodíku, atom fluoru, atom chlorunebo nitroskupinu, nejlépe atom vodíku. Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou ty slouče-o niny obecného vzorce (I), v němž (3) R znamená skupinu obecné-ho vzorce (II), v němž R^ znamená atom vodíku a α - β znamenábud jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a R^ znamená nitrooxyskupinu 3 nebo α - β znamená dvojnou vazbu uhlík-uhlík a R znamena atomvodíku, (4) R znamená skupinu obecného vzorce (II), v němž R^ znamená atom fluoru, atom chloru nebo nitroskupinu a - 7 - „ 3 α - β znamená bud jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a R znamenáhydroxyskup inu nebo nitr^píupinu nebo α - β znamená dvojnou vazbu uhlík-uhlík a R znamená atom vodíku nebo (5) R znamenác skupinu obecného vzorce (III), v němž RJ znamená atom vodíku, □ α - β znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a R znamená nitro-oxylovou skupinu a zejména ty, kde R^ je definován v bodě (1)výše a R , RJ a α - β jsou definovány v bodech (3), (4) nebo(5) výše»

Ještě výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou tysloučeniny obecného vzorce (I), v němž (6) R^ znamená trifluor-methylovou skupinu a zejména ty,.kde R^ je definován v bodě (6)výše a R , R a α - β jsou definovány v bodě (4) výše.

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou ty slou-čeniny obecného vzorce (I), v němž (7) R znamená skupinu vzor-ce (II), v němž R^ znamená atom fluoru, α - β znamená jednodu-chou vazbu uhlík-uhlík a R^ znamená hydroxyskupinu a zejména tysloučeniny, ve kterých R je definován v bodě (6) výše a R , R^ a α - β jsou definovány v bodě (7) výše. Příklady některých sloučenin podle vynálezu jsou vyjádře-ny následujícími vzorci (1-1) a (1-2), v nichž symboly použitéve vzorci (1-1) jsou definovány v tabulce 1 a symboly použitéve vzorci (1-2) jsou definovány v tabulce 2·

(1-1) (1-2) Ό - 8 -

Tabulka 1

Sloučs·nina č " R1 O r2 R3 1-1 (CP^CP- 1-oxo iao indolin-2-yl OH 1-2 CP3CP2- 1-oxoisoindolin-2-yl OH 1-3 CP3CPp0P2- 1-oxo iso indolin-2-y1 OH 1-4 CF3CF2CP2- 1,2-d ihydxo-2-oxo-l-pyx idyl OH 1-5 CP3 1-oxo iso indolin-2-yl oho2 1-6 CP3CP2- 1-oxo iso indolin-2-yl oho2 lr7 CP3CP2CP2- 1-oxoisoindolin-2-yl 0¾ 1-8 CP3CP2CP2- l,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl 0H02 1-9 CP3 6-fluox-l-oxoisoindolin-2-yl OH 1-10 CP3 5-fluox-l-oxo iso indolin-2-yl OH 1-11 CP3 6-chlox-l-oxo iso indolin-2-yl OH 1-12 CP3 5-chlox-l-oxoisoindolin-2-yl OH 1-13 CP3 4-nitxo-l-oxo iso indolin-2-yl OH 1-14 CP3 7-nitxo-l-oxoisoindolin-2-yl OH 1-15 CP3 6-nitxo-l-oxo iso indolin-2-yl OH 1—16 CP3 4-fluor-l-oxoisoindolin-2-yl ~ OH 1-17 CP3CP2CP2- 3-methyl-1,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl OH 1-18 CP30P2CP2- 3-met hoxy-1,2-dihy d xo -2 -o xo-1-py x i-dyl OH 1-19 cp3cp2cp2- 5-chlox-l,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl OH 1-20 CP3CP2- 6-fluox-l-oxoiso indolin-2-yl OH 1-21 cf3cp2- 4-nitxo-l-oxoisoindolin-2-yl OH 1-22 cp3cp2- 6-nitxo-l-oxo iso indolin-2-yl OH 1-23 CP3CP2- 4-fluox-l-oxoisoindolin-2-yl OH 1-24 CP3 1,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl OH 1-25 CP3CP2- l,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl OH 1-26 0P3 1,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl oho2 1-27 0P3CP2- 1,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl ono2 1-28 CP3 6-ma t hy1-1-oxo iso indolin-2-yl OH 1-29 CP3 4J-methy 1-1-oxo iso indolin-2-y 1 OH 1-30 CP3 6-methoxy-l-oxoiso indolin-2-yl OH - 9 -

Tabulka 1 - pokračování

Slouče-nina G. R1 R2 R3 1-31 cp3 4-matiioxy-l-oxoiso indolin-2-yl OH 1-32 c?3 6-kyan-l-oxo iso indolin-2-yl OH 1-33 CP3 4-kyan-l-oxoiso indolin-2-yl OH 1-34 cp3gp2- 6-kyan-l-oxoisoindolin-2-yl OH 1-35 cp3cp2- 4-kyan-l-oxo iso indolin-2-yl OH 1-36 CP3 6-fluox-l-oxoiso indolin-2-yl OH 1-37 CP3 4-nitxo-l-oxoisoindolin-2-yl oho2 1-38 CP3 CP3 7-nitxo-l-oxoisoindolin-2-yl oho2 1-39 6-nitxo-l-oxoisoindolin-2-yl oho2 1-40 CP3 4-fluox-l-oxoiso indolin-2-yl oho2 1-41 C?3 3-mathyl-l,2-dihydxo-2-oxo-l- -pyxidyl OH 1-42 C?3 3-methoxy-l,2-dihydxo-2-oxo-l- -pyxidyl OH 1-43 CP3 5-chlox-l,2-dihydxo-2-oxo-l- -pyxidyl OH 1-44 (CP3)2CP- 1-oxo iso indolin-2-yl OH 1-45 (GP^GP- 1-oxoisoindolin-2-yl ouo2 1-46 (CP3)2CF- l,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl OH 1-47 (CP3)2CP- l,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl oro2 10 -

Tabulka 2

Slouče-nina č· R1 ...... R2 ' · 2-1 cp3 1-oxo iso indolin-2-yl 2-2 cp3gp2- 1-oxo isoindolin-2-yl 2-3 1-oxoisoindolin-2-yl 2-4 CP3CP2CP?- 1,2-d ihydxo-2-oxo-1-pyxidyl 2-5 CP3 6-fluox-l-oxoisoindolin-2-yl 2-6 CP3 5-fluox-l-oxoisoindolin-2-yl 2-7 CP3 S-chlox-l-oxo iso indolin-2-y1 2-8 CP3 5-chlox-l-oxoisoindolin-2-yl 2-9 0P3 4-fluox-l-oxo iso indolin-2-yl 2-10 CP3 4-nitxo-l-oxoisoindolin-2-yl 2-11 CP3 1,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl 2-12 0P3 6-n it xo -1-oxo iso indo 1 in-2 -y 1 2-13 CP3CP2- 6-fluox-l-oxoisoindolin-2-yl 2-14 CP3CP2- 5-fluo x-l-oxo i ao indo1in-2-y1 2-15 CP3CP2- 6-chlox-l-oxoisoindolin-2- yl 2-16 CP30P2- 5-chlox-l-oxo iso indolin-2-yl 2-17 CP3CP2- 4-fluox-l-oxoisoindolin-2-yl 2-18 CP3CP2- 4-nitxo-l-oxoisoindolin-2-yl 2-19 CP3CP2- 1,2-d ihydxo-2-oxo-l-pyiidyl 2-20 cp3cp2- 6-nitxo-l-oxoisoindolin-2-yl 2-21 CP3 4-f 1 uo x-1,2 -d i hy d xo -2 -o xo -1 -py x idy 1 2-22 CP3 1,2-dihydxo-4-nitxo-2-oxo-l-pyxidyl 2-23 CP3 6-fluox-l,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl 2-24 CP3 1,2-dihydxo-6-nitxo-2-oxo-l-pyxidyl 2-25 (OP^GP- 1-oxoisoindolin-2-yl 2-26 (CP3)2ct- 1,2-dihydxo-2-oxo-l-pyxidyl 11 -

Ze sloučenin uvedených výše, jsou výhodné sloučeniny uve-dené pod následujícími čísly: 1-2, 1-5, 1-6, 1-9, 1-13, 1-15,1-16, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 2-1, 2-2 a 2-19. Nejvýhodnějšíjsou sloučeniny uvedené pod následujícími čísly: 1-5. 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1-oxoindolin-2-yl)-6-tri-fluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-yl nitrát; 1-9. 3,4-d ihydro-2,2-d imethyl-4-(6-fluor-l-oxo iso indolin-2- -yl)-6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol; 1-13. 3,4-d ihydro-2,2-dimethy1-4-(4-nitro-1-oxo isoindolin-2- -yl)-6-trifluormethylsulfonyl-2H-i-benzopyran-3-ol; 1-15. 3,4-d ihydro-2,2-d imathyl-4-(6-nitro-l-oxoiso indolin-2- -yl)-6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol; 1- 16. 3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(4-fluor-l-oxo isoindolin-2- -yl)-6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-banzopyran-3-ol a 2- 1. 2,2-dimethyl-4-(1-oxoisoindolin-2-y1)-6-trifluormethyl- sulf onyl-2E-l-benzopyran; a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny různými zpúsoby známými pro přípravu sloučenin tohoto typu. Např. mohoubýt připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV)

atom kyslíku ve formě apoxyskupiny, v případě (a) se sloučeni-nou obecného vzorce (V) 12

v němž R^- je definován výše, Ήθ znamená alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku a R? znamená formylovou skupinu nebohalogenmethylovou skupinu, výhodně brommethylovou, chlormethy-lovou nebo jodmethylovou skupinu nebo v případě (b) se slouče-ninou obecného vzorce (VI) nebo (VI )

(VI) v nichž R^ a R^

jsou definovány

znamená skupinu obecného vzorce I ESa '^OSi-R33 \se ns bo - 13 - různé a znamenají al-přičemž vznikne slouče v nichž R®a, a R®° jsou stejné nebokýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

(Ia)

Je-li to žádoucí, může být sloučenina obecného vzorce(Ia) zpracována bází, přičemž se získá sloučenina obecnéhovzorce (Ib)

1 3 v němž R a R jsou definovány výše. Dále může sloučenina obecného vzorce (Ia) reagovat s nitračním činidlem, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce(Ic)

(Ie) - 14

Je-li to žádoucí, může být produkt převeden v sůl známýmizpůsoby·

Detailněji je postup přípravy sloučenin podle vynálezuzobrazen v následujících reakčních schématech A a Be

Reakční schéma A ukazuje přípravu sloučeniny obecného p vzorce (I), v němž R znamená skupinu vzorce (II), α - β zna-mená jednoduchou vazbu a R^ znamená hydroxyskupinu, tj. sloučeniny (Id) a odpovídající sloučeniny, kde α - β znamená dvojnou vazbu, tj. sloučeniny (Ie).

Reakční schéma A:

^0 (Ie) - 15 14 6

Ve výše uvedených vzorcích jsou Rx, R* a R definovány

Ύ Q výše, R a znamená atom halogenu, přednostně atom bromu, chlo-ru nebo jodu. V kroku AI tohoto reakčního schématu reaguje aminoalkoholobecného vzorce (Ha) buď s formylesterem vzorce (Va) nebos haloesterem obecného vzorce (Vb), přičemž se získá sloučeni-na vzorce (Id)·

Reakce aminoalkoholu obecného vzorce (Ha) s formyleste-rem obecného vzorce (Va) se přednostně provádí v inertním roz-pouštědle a v přítomnosti redukčního činidla.

Zde naplatí žádné omezení z hlediska podstaty použitéhorozpouštědla, za předpokladu, že nemá nežádoucí účinek na re-akci nebo reakční činidla a za předpokladu, že rozpouštědlorozpouští reakční složky alespoň ve stejné míře. Jako příkla-dy vhodných rozpouštědel jsou uvedeny alkoholy, jako je metha-nol, ethanol nebo propanol, karboxylové kyseliny, jako je ky-selina octová nebo kyselina propionová, estery, jako je ethyl-acetát, ketony, jako je aceton nebo methylethylketon, voda asměsi kterýchkoliv výše uvedených rozpouštědel. Přednostně sepoužívají alkoholy, zejména methanol a propanol, přičemž pro-panol je nejvýhodnější·

Jako příklady redukčních činidel, které mohou být použitypři této reakci, se uvádějí borohydridy a kyanborohydridy, ja-ko ja kyanborohydrid sodný, borohydrid sodný, kyanborohydridzineČnatý a borohydrid zinečnatý, přičemž nejvýhodnější je ky-anborohydrid sodný a kyanborohydrid zinečnatý. Je-li to žádou-cí, sloučeniny zinku mohou být připraveny v průběhu reakce zodpovídajících sloučenin sodíku a solí zinku, např. kyanborohydrid zinečnatý může být připraven z kyanborohydridu sodného achloridu zinečnatého·

Reakce může být prováděna v širokém teplotním intervalua přesná reakční teplota není pro vynález důležitá. Bylo zjiš-těno, že je vhodné reakci provádět při teplotě od 0°C do150°C, výhodně při teplotě od teploty místnosti do 1CO°C. Gaspotřebný pro reakci může nabývat rovněž různých hodnot, závi-sí na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na reak-čních činidlech. Nicméně, jestliže je reakce prováděna při - 16 - podmínkách uvedených výše, za dostatečnou se pokládá reakčnídoba od 1 do 72 hodin, výhodně od 1 do 36 hodin.

Aminoalkohol obecného vzorce (Ila) může alternativně vkroku AI reagovat s halogenesterem obecného vzorce (Vb). Tatoreakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle a také v pří-tomnosti báze.

Jako příklady bází, které mohou být použity při této reak-ci» se uvádějí uhličitany alkalických kovů, jako jsou uhličitandraselný, uhličitan sodný nebo uhličitan lithný, hydrogenuhli-čitany alkalických kovů, jako jsou hydrogenuhličitan sodný nebohydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů, jako jehydrid sodný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid dra-selný a terciární aminy, jako jsou triethylamin a diisopropyl-ethylamin. Přednostně se používají terciární aminy, uhličitanyalkalických kovů a hydrogenuhličitany alkalických kovů. Z hlediska podstaty použitého rozpouštědla neplatí žádnéomezení za předpokladu, že nemá nežádoucí účinek na reakci nebona reakční Činidla a za předpokladu, že rozpouštědlo rozpouštíreakční složky ve stejné míře. Jako příklady vhodných rozpouště-del jsou uvedeny nitrily, jako je acetonitril, aromatické uhlo-vodíky, jako jsou benzen, toluen nebo xylen, ethery, jako jsoudiethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, halogenované uhlovo-díky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako jsou met-hylenchlorid nebo dichlorethan a amidy, jako jsou dimethylform-amid nebo dimethylacetamid. Přednostně se používají nitrily aamidy.

Reakce může být prováděna v širokém teplotním intervalu apřesná reakční teplota není pro vynález důležitá. Bylo zjištěno,že je vhodné reakci provádět při teplotě od 0°C do 200°C, výhod-ně při teplotě od teploty místnosti do 170°C. Čas potřebný k re-akci může rovněž nabývat různých hodnot, závisí na mnoha fakto*rech, zejména na reakční teplotě a na reakčních činidlech. Nic-méně, jestliže se reakce provádí při podmínkách uvedených výše,za dostatečnou dobu se pokládá reakční doba od 1 do 48 hodin, výhodně od 1 do 10 hodin. Žádaná sloučenina může být po skončení reakce získána z re-akční směsi známými způsoby. ITapř. z reakční směsi se odstranírozpouštědlo destilací nebo se reakční směs vlije do vody a extrahuje se s vodou se nemísitelným organickým rozpouštědlem.Sxtrakt se poté suší a rozpouštědlo se odstraní destilací. Ko-nečně, jestliže to je nutné, žádaná sloučenina se dále čistíznámými způsoby, např. rekrystalizací nebo různými chromatogra-fickými technikami, zejména sloupcovou chromatografií·

Sloučenina vzorce (I), v němž α - β znamená dvojnou vazbua znamená vodík, tj. sloučenina vzorce (Ie) může být v krokuA2 reakčního schématu A připravena působením báze na alkoholvzorce (Id) v přítomnosti inertního rozpouštědla·

Jako příklady bází, které mohou být použity při této reak-ci, se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, jako jsou hydroxidsodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydridy alkalic-kých kovů, jako jsou hydrid sodný a hydrid draselný, přičemžvýhodně se používá uhličitan sodný· Z hlediska podstaty použitého rozpouštědla neplatí žádnéomezení, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nežádoucíúčinek na reakci nebo na reakční činidla a za předpokladu, žerozpouštědlo rozpouští všechny reakční složky ve stejné míře·Jako příklady vhodných rozpouštědel jsou uvedeny ethery, jakojsou diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, sulfoxidy, ja-ko je dimethylsulfoxid a amidy, zejména amidy mastných kyselin,jako jsou dimethylformamid nebo acetamid, přičemž výhodně sepoužívají ethery.

Reakce může být prováděna v širokém teplotním intervalua přesná reakční teplota není pro vynález důležitá. Bylo zjiš-těno, že je vhodné reakci provádět při teplotě od teploty míst-nosti do teploty 180°C, výhodně při teplotě 50°C až 150°C. Časpotřebný k reakci může rovněž nabývat různých hodnot, závisína mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na podstatěreakčních činidel. Nicméně, jestliže se reakce provádí připodmínkách uvedených výše, za dostatečnou dobu se pokládá re-akční doba od 5 minut do 2 hodin, výhodně od 10 minut do 1 ho-diny. Žádaná sloučenina může být po skončení reakce získánaz reakční směsi známými způsoby. Např. z reakční směsi se od-straní rozpouštědlo destilací nebo se reakční směs vlije dovody a extrahuje se s vodou se nemísitelným organickým rozpouš- - 18 tědlem. Extrakt se poté suší a rozpouštědlo se odstraní desti-lací. Konečně, jestliže to je nutné, žádaná sloučenina se dálečistí známými způsoby, např. rekrystalizací nebo různými chro-matograf ickýrni technikami, zejména sloupcovou chromatografií· V reakčním schématu 3 je ukázán způsob přípravy sloučeni- ny obecného vzorce (I), v němž R znamená 3kupinu vzorce (III)v 3 x α - β znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a Rr znamená hydroxyskupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce (Ií) nebo způsob přípravý sloučeniny obecného vzorce (I), v němž R znamená skupi-nu vzorce (III) a α - β znamená dvojnou vazbu uhlík-uhlík a R^znamená atom vodíku, tj. sloučeniny obecného vzorce (Ig).

- 19

Sloučenina obecného vzorce (If) může být v kroku B1 re-akčního schématu B připravena reakcí epoxysloučeniny obecnéhovzorce (IVa) se silylatherem obecného vzorce (Via) nebo s py-ridonem obecného vzorce (VIb).

Reakce sloučeniny obecného vzorce (IVa) se silyletheremobecného vzorce (Via) se výhodně provádí v přítomnosti desi-lylačního činidla a rovněž výhodně v inertním rozpouštědle·

Jako příklady děsilylačních činidel, které mohou být po-užity při této reakci se uvádějí tetrabutylamoniumfluorid afluorid boritý, ze kterých se výhodně používá tetrabutylamo-niumf luorid o Z hlediska podstaty použitého rozpouštědla neplatí žádnéomezení, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nežádoucíúčinek na reakci nebo na reakcní činidla a za předpokladu, žerozpouštědlo rozpouští všechny reakční složky ve stejné míře.Jako příklady vhodných rozpouštědel jsou uvedeny ethery, jakojsou diethylether, tatrahydrofuran nebo dioxan, uhlovodíky,zejména aromatické uhlovodíky, jako jsou benzen,, toluen neboxylen a alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan nebo pentan,přičemž přednostně se používají ethery.

Reakce může být prováděna v širokém teplotním intervalua přesná reakční teplota není pro'vynález důležitá. Bylo zjiš-těno, že je vhodné reakci provádět při teplotě 0°C do 50°C,výhodně při teplotě místnosti. Čas potřebný k reakci může na-bývat rovněž různých hodnot, závisí na mnoha faktorech, zejmé-na na reakční teplotě a na podstatě reakčních činidel. Nicméně,jestliže se reakce provádí při podmínkách uvedených výše, zadostatečnou dobu se pokládá reakční doba od 10 hodin do 96 ho-din, výhodně od 12 hodin do 80 hodin·

Reakce sloučeniny obecného vzorce (IVa) s pyridonem obec-ného vzorce (VIb) se výhodně provádí v inertním rozpouštědlev přítomnosti báze. Z hlediska podstaty použité báze neplatí žádné omezení ajako příklady bází, které mohou být použity, jsou uvedeny ami-ny, jako jsou pyridin, triethylamin nebo 4-dimethylaminopyri-din, hydridy alkalických kovů, jako jsou hydrid sodný nebo - 20 hydrid draselný, alkoxidy alkalických kovu, jako jsou methoxidsodný, ethoxid sodný, ethoxid draselný nebo terc.butoxid dra-selný , kvarterní amonné hydroxidy, jako jsou benzyltrimethyl-amoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid nebo tetraethylamo-niumhydroxid a uhličitany alkalických kovů, jako jsou uhliči-tan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan lithný, přičemžpřednostně jsou používány hydridy alkalických kovů (zejménahydrid sodný), kvarterní amonné hydroxidy (zejména benzyltri-methylamoniumhydroxid) a aminy (zejména pyridiny). Z hlediska podstaty použitého rozpouštědla neplatí žádnéomezení, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nežádoucíúčinek na reakci nebo na reakční činidla a za předpokladu, žerozpouštědlo rozpouští všechny reakční složky ve stejné míře.Jestliže se při reakci použije jako báze hydrid alkalického ko-vu, jako příklady vhodných rozpouštědel se uvádějí ethery, jakojsou např. diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy,zejména amidy mastných kyselin, jako jsou např. dimethylform-amid nebo dimethylacetamid a sulfoxidy, jako je dimethylsulfo-xid. Jestliže se při reakci použijí jako báze alkoxidy alka-lických kovů, aminy nebo kvarterní amonné hydroxidy, přednost-ně se používají jako rozpouštědla alkoholy, jako jsou methanol,ethanol nebo propanol. Jestliže se použijí při reakci jako bázeuhličitany, přednostně se používají jako rozpouštědla ketony,takové jako jsou aceton nebo methylethylketon nebo alkoholy, ta-kové jako jsou methanol nebo ethanol. Zvláště při použití hydri-du alkalického kovu jako báze je nejvýhodnější použít jako roz-pouštědla amid (zejména dimethylformamid) nebo sulfoxid (zejmé-na dimethylsulfoxid). Tam, kde se používají při reakci jiné bá-ze, nejvhodnější je použít jako rozpouštědla alkohol, zejménamethanol nebo ethanol.

Reakce může být prováděna v širokém teplotním intervalu apřesná reakční teplota není pro vynález důležitá. Bylo zjištěna,že je vhodné reakci provádět při teplotě od 0°C do 150°C, výhod-ně při teplotě od 0°C do 50°C. Čas potřebný k reakci může nabý-vat rovněž různých hodnot, závisí na mnoha faktorech, zejména nareakční teplotě a na podstatě reakčních činidel. Nicméně, jest-liže se reakce provádí při podmínkách uvedených výše, za dosta-tečnou dobu se pokládá reakční doba od 30 minut do 40 hodin, vý-hodně od 1 hodiny do 30 hodin. - 21 - Žádaná sloučenina se múza po skončení reakce získat z re-akční směsi různými způsoby. Např. z reakční směsi se odstranírozpouštědlo destilací nebo se reakční směs vlije do vody aextrahuje se s vodou se nemísitelným organickým rozpouštědlem·Bxtrakt se poté suší a rozpouštědlo se odstraní destilací. Ko-nečně, jestliže to je nutné, žádaná sloučenina se dále čistíznámými způsoby, např. rekrystalizací nebo různými chromato-grafickými technikami, zejména sloupcovou cbromatografií* V kroku B2 reakčního schématu B mohou být připraveny, je--li to žádoucí, ty sloučeniny obecného vzorce (I), v němžznamená atom vodíku a α - β znamená dvojnou vazbu uhlík-uhlík,tj. sloučeniny vzorce (Ig). Tato reakce je v podstatě stejnájako reakce popsaná v kroku Á2 reakčního sfahema Λ a může býtprovedena za použití stejných reakčních činidel a při stejnýchpodmínkách*

Sloučenina obecného vzorce (Id) nebo (Ie) (viz reakčníschéma A) může také být připravena postupem popsaným výše v re-akčním schématu B, ala pyridylová sloučenina obecného vzorce(Via) nebo (VIb) se nahradí odpovídající isoindolovou sloučeni-nou obecného vzorce (Víc) nebo (Vid): R8b R8a-Si-R8c

v němž r\ R8a, R8*3 a R8c jsou definovány výše*

Sloučeniny obecného vzorce (I), v němž α - β znamená jed-noduchou vazbu uhlík-uhlík a R^ znamená nitrooxy (-ONOg) skupi-nu, tj. sloučeniny obecného vzorce (Ih) - 22

1 2 v němž R a R jsou. definovány výše, se mohou připravit reakcí 3 odpovídající sloučeniny obecného vzorce (X), v němž Ir znamenáhydroxyskup inu (a která může být připravena jak je popsáno vněkterém z raakčních schémat A nebo B, např. sloučenina (Id)nebo (If) ) s nitračním činidlem*

Reakce s nitračním činidlem se přednostně provádí v pří-tomnosti inertního rozpouštědla. Z hlediska podstaty použitého rozpouštědla neplatí žádnéomezení, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nežádoucíúčinek na reakci nebo na reakční činidla a za předpokladu, žerozpouštědlo rozpouští všechny reakční složky ve stejné míře.Jako příklady vhodných rozpouštědel se uvádějí halogenovanéuhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jakojsou methylenchlorid, dichlorethan, chlorid uhličitý nebochloroform, ethery, jako jsou diethylether, dimethoxyethan ne-bo tetrahydrofuran a uhlovodíky, jako jsou hexan nebo heptan,přičemž přednostně se používají halogenované alifatické uhlo-vodíky.

Jako příklady nitračních činidel, které mohou být použitypři této reakci, se uvádějí nitroniové sole, jako např. nitro-nium-tetrafluoroborát (NOgBP^), nitronium-hexafluorfosfát(NOgPBg) nebo nitronium-trifluormethansulfonát a samotná kyse-lina dusičná. Z těchto látek se dává přednost nitroniovým so-lím.

Reakce se muže provádět v širokém teplotním intervalu apřesná reakční teplota není pro vynález důležitá. Bylo zjiště-no, že je vhodné reakci provádět při teplotě od 0°C do 100°C,výhodně při teplotě 10°C do 50°C. Čas potřebný k reakci můženabývat rovněž různých hodnot, závisí na mnoha faktorech, ze-jména na reakční teplotě a na podstatě raakčních činidel. Nic- - 23 - méně, jestliže se reakce provádí při podmínkách uvedených vý-še, za dostatečnou se pokládá reakční doba od 10 minut do 10hodin, výhodně od 20 minut do 3 hodin. Žádaná sloučenina se muže po skončení reakce získat z re-afcční směsi různými způsoby. ETapř. z reakční směsi se odstranídestilací rozpouštědlo nebo se reakční směs vlije do vody a ex-trahuje se s vodou se nemísitelným organickým rozpouštědlem.Sxtrakt se poté suší a rozpouštědlo se odstraní destilací· Ko-nečně, jestliže to je nutné, žádaná sloučenina se čistí známý-mi způsoby, např. rekrystalizací nebo různými chromatografický-mi technikami, zejména sloupcovou chromatografií·

Sloučenina obecného vzorce (I), v němž α - β znamená jed-noduchou vazbu uhlík-uhlík, může tvořit opticky aktivní isome-ry. V tomto případě se opticky aktivní isomer může připravit zapoužití opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce (Ila). Op-ticky aktivní sloučenina obecného vzorce (Ha) se může připra-vit známými způsoby, např. zpracováním racemátu sloučenin obec-ného vzorce (II) opticky aktivní karboxylovou kyselinou (např.(+)- nebo (-)- kyselinou vinnou, (+)- nebo (-)-dibenzoylvinnoukyselinou, (-)-maleinovou kyselinou nebo (-)-mandlovou kyseli-nou) nebo s opticky aktivní sulfonovou kyselinou (např. kyseli-nou kafrsulfonovou) a následující rekrystalizací vznikajícíchsolí·

Je-li to žádoucí, farmaceuticky přijatelná sůl sloučeninyobecného vzorce (I) se může připravit zpracováním volné kyseli-ny vhodnou bází, např. hydroxidem alkalického kovu (jako jsouhydroxid sodný nebo hydroxid draselný) nebo organickým aminem(jako jsou triethylamin nebo pyridin) v přítomnosti inertníhorozpouštědla (např. dioxanu, tatrahydrofuranu nebo diethylatha-ru) ve vhodném rozpouštědle a poté oddestilováním rozpouštědla· Výchozí látky obecného vzorce (Ha) a (IVa) použité v re-akčních schématech A a B se mohou snadno připravit známými způ-soby, např. jak je zobrazeno v následujících reakčních schéma-tech D, B a P. — 24 ”

Rgakční achama D:

(Ha) - 25

Reakční schéma B:

(VII)

Krok 32

Krok B3 ch3

(XII) - 26

Reakční acfaetaa P:

(XVIII) (iva) - 27

Ve výše uvedených vzorcích má R1 význam definovaný výše a

Q R znamená aralkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje1 až 4 atomy uhlíku a je substituována jednou nebo více arylovými skupinami, výhodně 1 až 3 takovými skupinami. Arylové skupi-ny jsou odvozeny od arylových karbocyklických kyselin obsahují-cích 6 až 10, lépe 6 nebo 10 a nejlépe 6 atomu uhlíku a kteréjsou substituované nebo nesubstituované. Aralkylová skupinapředstavovaná R je výhodně substituovaný nebo nesubstituovanýbenzyl, difenylmethyl (benzhydryl), triíenylmethyl (trityl),fenethyl, 1-fenethyl, 2-fenylpropyl nebo 3-fenylpropyl, lépebenzyl, methoxybenzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl.

ReakČní schéma D:

Aralkylthiofenol obecného vzorce (VIII) se v kroku Dl re-akčního schématu D připraví zpracováním 4-merkaptofenolu vzor-ce (VII) s hydridem alkalického kovu (např. hydridem sodným) vinertním rozpouštědle (např. v amidu jako je dimethylformamidnebo v etheru jako je tetrahydrofuran) a poté reakcí vznikají-cí soli alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce (XIX): R9 - X' (XIX) Q ? v němž R je definován výše a X znamená atom halogenu. Reakcese výhodně provádí při teplotě od 0°C do teploty místnosti apři výhodných podmínkách vyžaduje čas od 30 minut do 5 hodin.

Sloučenina obecného vzorce (IX) se v kroku D2 reakčníhoschématu D připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (VIII) sesloučeninou obecného vzorce (XX)

(XX) v němž X* má význam definovaný výše v inertním rozpouštědle,např. v ketonu, jako je aceton nebo methylethylketon, alkoholu,jako je methanol nebo ethanol nebo ve směsi dvou nebo vícetěchto rozpouštědel a v přítomnosti báze (např. uhličitanu al-kalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan drasel- - 28 * ný). Reakce se výhodně provádí při teplotě od 50°C do 100°Ca při výhodných podmínkách vyžaduje čas od 10 hodin do 60 ho-din. Alternativně, je-li to žádoucí, v reakční směsi mohoubýt přítomné sloučeniny jodu, např. jodid draselný, jodid sod-ný nebo pod·)·

Pyranová sloučenina obecného vzorce (X) se v kroku L3 re-akčního schématu D připraví zpracováním sloučeniny obecnéhovzorce (IX) při teplotě od 100°C do 200°C po dobu 1 až 5 hodinv inertním rozpouštědle (např. v aromatickém uhlovodíku, jakoje toluen, chlorbenzen, dichlorbenzen nebo xylen).

Merkaptosloučenina vzorce (XI) se v kroku 1)4 reakčníhoschématu D připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (X)se solí rtuti (např. s triíluoracetátem nebo acetátem) v inert-ním rozpouštědle (např. ve vodné karboxylové kyselině, jako jevodná kyselina octová). Reakce se výhodně provádí při teplotěod 0°C do 50°C a při výhodných podmínkách vyžaduje čas od 30minut do 2 hodin. Vznikající rtutnatá sůl poté reaguje se si-rovodíkem nebo s prekurzorem sirovodíku (jako je např. sulfidsod ný/kyselina chlorovodíková). Reakce se výhodně provádí přiteplotě od 0°C do 50°C a při výhodných podmínkách vyžaduje časod 10 minut do 1 hodiny. Je-li to žádoucí, je možné přidat doreakční směsi v prvním z těchto kroků kationické stabilizátory,jako je anisol.

Sloučenina obecného vzorce (XII) se v kroku D5 reakčníhoschématu D připraví reakcí sloučeniny (XI) se sloučeninou obec-ného vzorce (XXI): R1 - x' (XXI) v němž R^ a X*jsou definovány výše v inertním rozpouštědle(např. v amidu, jako je dimethylíormamid nebo v etheru, jakoje tetrahydrofuran) v přítomnosti báze (např. hydridu alkalic-kého kovu, jako je hydrid sodný, alkoxidu alkalického kovu, ja-ko je terc.butoxid draselný, organického aminu, jako je triethylamin). Reakce se výhodně provádí při teplotě od 0°C do 50°C apři výhodných podmínkách vyžaduje čas od 2 do 10 hodin. Reakcese sloučeninou obecného vzorce (XXI), v němž R^ znamená tri-fluormethylovou skupinu, může být prováděna ozařováním UV zá- - 29 - řením (např. UV zářením generovaným ze rtutové lampy), v pří-tomnosti organického aminu, jako je amoniak nebo triethylamina v inertním rozpouštědle (např. v kapalném amoniaku nebo ami-du, jako je dimethylformamid) při poměrně nízké teplotě, výhodně při teplotě od -78°C do teploty místnosti a přednostně podobu 1 až 10 hodin.

Sloučenina obecného vzorce (IVa), která může být jedna zežádaných výchozích látek pro přípravu sloučeniny podle vynálezu, se v kroku D5 reakčního schématu D připraví reakcí slouče-niny obecného vzorce (XII) s oxidačním Činidlem (např. s pero-xidem, jako je kyselina 3-chlcrperoxibenzoová, peroctová kyse-lina, peroxid vodíku) v inertním rozpouštědle (např. v haloge-novaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo dichlorethan)Reakce se výhodně provádí při teplotě od 0°C do 50°C a při vý-hodných podmínkách vyžaduje čas od 30 minut do 3 hodin. Při této reakci se žádaná sloučenina obecného vzorce (IVa) výhodněpřipraví za použití okolo 3 molů nebo více oxidačního činidlana mol sloučeniny vzorce (XII).

Sloučenina obecného vzorce (Ha) se v reakčním kroku D7reakčního schématu D připraví reakcí sloučeniny obecného vzor-ce (IVa) s vodným amoniakem nebo s ethanolickým roztokem obsa-hujícím amoniak, výhodně při teplotě od 0°C do 50°C a výhodněpo dobu 10 hodin až 5 dnů.

Reakční schéma B:

Reakční schéma S ukazuje alternativní postup pro přípra-vu sloučeniny obecného vzorce (XII) získané v kroku D5 reakčního schématu D.

Thiofenol vzorce (VII) reaguje v kroku B1 reakčního sché-matu B se sloučeninou vzorce (XXI) způsobem podobným způsobupopsanému v kroku D5 reakčního schématu D, přičemž se připravísloučenina o sečného vzorce $XIII).

Sloučenina obecného vzorce (XIV) se v kroku S2 reakčníhoschématu B připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (XIII)se sloučeninou obecného vzorce (XX) způsobem podobným způsobupopsanému v kroku D2 reakčního schématu D. - 30 -

Re akční ac herna F

Reakční schéma F ukazuje alternativní postup pro přípravusloučeniny obecného vzorce (IV a), která je jednou z výchozíchlátek a může být použita v postupu podle vynálezu pro přípravusloučenin podle vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce (XVI) se v kroku F'l reakčníhoschématu F připraví reakcí sloučeniny vzorce (XV) se sloučeni-nou obecného vzorce (XXII): r1so2-x (XXII) v němž a X* jsou definovány výše, v inertním rozpouštědle(např. v halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid ne-bo nitrovaném uhlovodíku, jako je nitromethan nebo nitrobenzen)a v přítomnosti Lewisovy kyseliny (např. oxid hlinitý nebo chlorid železitý). Reakce se výhodně provádí při teplotě od 0°C do50°C a při výhodných podmínkách vyžaduje čas od 30 minut do 24hod in.

Sloučenina vzorce (XVII) se v kroku F2 reakčního schématuF připraví reakcí sloučeniny vzorce (XVI) s redukčním činidlem,například s borohydridem sodným nebo s tetrahydrohlinitanem sodným v inertním rozpouštědle, např. v methanolu, vodném ethanoludiethyletheru nebo tetrahydrofuranu. Reakce se výhodně provádípři teplotě od 0°C do 40°C a při výhodných podmínkách vyžaduječas od 0,5 hodiny do 3 hodin.

Sloučenina obecného vzorce (XVIII) se v kroku F3 reakčníhoschématu F připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (XVII) sdehydratačním činidlem, jako je např. pyr idin/oxichlor id fosfo-rečný, pyridin/thionylchlorid nebo p-toluensulfonová kyselina,přednostně v inertním rozpouštědle, např. v pyridinu nebo benzenu. Reakce se výhodně provádí při teplotě od -10°C do 150°c apři výhodných podmínkách vyžaduje čas od 0,5 hodiny do 3 hodin.

Sloučenina obecného vzorce (IVa) se v kroku F4 reakčníhoschématu F připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (XVIII)podobným způsobem jako je popsáno v kroku D6 reakčního schématuD a .následující oxidací. - 31 - Žádaná sloučenina se může z reakční směsi po skončení re-akce získat různými způsoby. ITapř. z reakční směsi se odstranídestilací rozpouštědlo nebo 3a reakční směs vlije do vody aextrahuje se s vodou se nemísitelným organickým rozpouštědlem.Sxtrakt se suší a rozpouštědlo se odstraní destilací. Vzniklýzbytek se může je-li to nutné, čistit známými způsoby, např.rekrystalizací nebo různými chromatograffckými technikami, ze-jména sloupcovou chromatografií.

Sloučeniny podle vynálezu mají výbornou vasodilatačníúčinnost, jak vyplývá z následujícího zkušebního příkladu.Předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu jsou velice uži-tečné při profylaxi a léčení řady chorob, kde taková účinnostje normálně indikována, zahrnující mezi jiným následující nemoce a poruchy: /1/ hypertense, srdeční selhání, angina pectoris /2/ vratná neprůchodnost dýchacích cest, astma /3/ žaludeční vředy /4/ místní holohlavost a /5/ inkontinence a zvláště při léčení kardiovaskulárních nemocí.

ZKUŠEBNÍ PŘÍKLAD

VasodilataČní účinnost

Krysa byla usmrcena otevřením žíly a její hrudní aorta byla ihned vyříznuta. Po odstranění pojivové tkáně a tukové tká-ně byl připraven šroubovitý pásek, ve kterém byly hladké žílynastříhány do formy proužků. Preparát byl zavěšen v Magnusovětrubici a po ustálení stavu byl přidán fenylefrin (1 x 10~^M),který způsobil smrštění žil. Po dosažení ustáleného stavu bylvzorek obsahující zkoumanou sloučeninu aplikován kumulativněa byla sledována relaxační odezva. Když bylo dosaženo maxima,bylo přidáno 10papaverinu a dosažená indukovaná odezva by-la považována jako 100%. Sxperimenty byly prováděny se všemitestovanými sloučeninami s několika různými dávkami. Byly mě-řeny hodnoty relaxace dosažené při každé dávce (mol/1) a kon- - 32 - centrace testované látky vykazující 30% relaxaci (IC^mol/l)byla spočítána.

Jako kontrolní sloučeniny byly v každém testu použityCromakalim a 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethylsulfony1--4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-l-benzopyran-3-ol (nazývaný jakosloučenina B). Relativní účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3· V této tabulce jsou sloučeniny podle vynálezu označeny číslypříkladů, ve kterých je popsána jejich příprava.

Tabulka 1

Vasodilatační účinnost

Zkoumané i sloučenina Relativní účinnost Sloučenina z příkladu 1 17 Sloučenina z příkladu 6 61 Sloučenina z příkladu 12 48 Sloučenina z příkladu 13 64 Cromakalim 1 Sloučenina B 9,6

Jak je zřejmé z uvedené tabulky, sloučeniny podle vynálezuvykazují mocný hypotensivní účinek. Vykazovaly také výbornoustabilitu při hypotensivních testech při orálním podávání invivo spontáně hypertensivním krysám.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity k profylaxi ak léčení kardiovaskulárních a ostatních chorob, včetně hyper-tense. Pro tyto účely mohou být, je-li to žádoucí, použity vesměsi s ostatními aktivními sloučeninami a/nebo s obvyklými no-siči, ředidly, adjuvanty a/nebo excipienty za tvorby farmaceu-tických přípravků . Líohou být také podávány samotné. Forma far-maceutického přípravku bude ovšem závislá na způsobu podání,při orálním podání mohou být přípravky např. ve formě prášků,granulí, sirupů, tablet nebo kapslí, pro parenterální podánímohou být ve formě injekcí nebo přípravků k inhalaci. Ačkolivje dávka závislá na symptomech pacienta, podstatě a vážnosti - 33 nemoci a cestě a způsobu podání, normální denní dávka u dospě-lých lidských pacientů činí 0,1 až 500 mg, zejména 0,2 až 100 mg,v případě intravenosního podání je normální denní dávka 0,02 až100 mg, zejména 0,1 až 30 mg. Sloučeniny mohou být podány v jed-né dávce nebo rozděleny do několika dávek, např. do 2 dávek den-ně · Příprava sloučenin podle vynálezu je ilustrována následu-jícími příklady, které vynález nijak neomezují, příprava někte-rých typů výchozích látek použitých v těchto příkladech, je ilu-strována v později uvedených přípravách. PŘÍKLAD 1

Trans-3»4-d ihydro-4-(l«2-dihydro-2- oxo-l-pyridyl)-2,2-aimethyl- -6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol (sloučenina č. 1.-212

1,63 g 2-trimethylsilyloxypyridinu se přidá k roztoku1,00 g 3,4-epoxy-3»4-dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethylsul-fonyl-2H-l-benzopyranu (připraveného podle postupu uvedenéhov přípravě 8) v 1,2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ke vzniklésměsi se přidá za chlazení ledem a pod atmosférou dusíku stří-kačkou roztok 2,54 g tetrabutylamoniumfluoridu v bezvodém te-trahydrofuranu. Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě míst'nosti, poté se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem, promyjevodou, kyselinou chlorovodíkovou [ve formě 5% (hmotnost/objem)vodného roztoku], vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného anasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté se suší nad - 34 - bazvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destila-cí za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chro-matografií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu a cyk-lohexanu v objemovém poměru 2 : 1 jako eluentu, přičemž se zí-ská 503 mg sloučeniny uvedené v názvu jako směs rotačních iso-marů v poměru 1 : 1, teploty tání 219 až 220°C,

Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadeuterovaný sul-foxid) $*ppm: 1,24 (3/2H, singlet) 1,32 (3/2H, singlet) 1,47 (3/2H, singlet) 1,52 (3/2H, singlet) 4,02 - 4,13 (1/2H, multiplet)4,38 - 4,47 (1/2H, multiplet)5,07 (1/2H, dublet, J = 10 Hz)5,95 (lfí, dublet, J = 6 Hz) 6,55 (1/2H, dublet, J = 10 Hz) 6,1 - 6,4 (2H, multiplet)7,0 - 7,9 (5H, multiplet)

Infračervené absorpční spektrum (KBr)3270, 1663, 1580.

cm -1. PŘÍKLAD 2

Trans-3.4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2-oxo-l-Dvridvl)-2.2-dimethvl- -6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol ( sloučenina č, 1-24.) 105 mg 2-hydroxypyridinu se přidá k suspenzi 48 mg hydridusodného [ve formě 55% (hmotnost/hmotnost) disperse v minerálnímoleji] v bezvodém dimathylsulfoxidu a vzniklá směs se míchá přiteplotě místnosti 15 minut. Ke konci této doby se přidá ke smě-si pod atmosférou dusíku a při teplotě místnosti 309 mg 3,4--epoxy-3,4-dihydrc-2,2-dimethyl-6-trifluorraathylsulfonyl-2H-l--benzopyranu (připraveného podle postupu uvedeném v přípravě8). Směs se poté míchá při teplotě místnosti 24 hodin, poté sevlije do vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vo-dou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném po- - 35 - řadí a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Poté se odstra-ní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku, vzniklý zbytek sečistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsiethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 3 : 1 jako eluentua získá se 95 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Spektra nukleární magnetické resonance a infračervená spek-tra takto získané sloučeniny jsou shodná se spektry sloučeninyzískané v příkladu 1. PŘÍKLAD 3 2,2-d ima thy 1-4-( 1-oxo iso indolin-2-yl)-6-trifluormethylsulfony 1 -2H-l-benzopyran (sloučenina č. 2-1)

200 mg uhličitanu sodného se přidá k roztoku 200 mg trans--3,4-dihydro-2,2-d imethyl-4-(1-oxoiso indolin-2-yl)-6-trifluor-methylsulf onyl-2Hí-l-benzopyran-3-olu (připraveného podle postu-pu uvedeného v přípravě 13) v 6·. ml diojcanu a vzniklá směs semíchá 30 minut za zahřívání v olejové lázni při teplotě 140°C.Reakční směs se ochladí a nerozpustné látky se odfiltrují. Roz-pouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek serozpustí v 20 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se promyjevodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok sesuší bezvodým síranem hořečnatým a poté se odstraní rozpouštěd-lo destilací za sníženého tlaku. Získaný olejovitý zbytek serekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá 81 mg sloučeni-ny uvedené v názvu, tající při teplotě 110 až 115°C. - 36 -

Spektrum nukleární magnetické resonance ÍCDCl^) v ppm: 1,61 (6H, singlet) 4,65 (2H, singlet) 5,89 (1H, singlet) 7,07 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7,5- 7,7 (4H, multiplet) 7,82 (1H, dublet dubletu, J = 2 k 8 Hz) 7,84 (1H, dublet, J = 8 Hz)

Infračervené absorpční spektrum (KBr) max cm”^: 1690

Hmotové spektrum (m/e): 423 (M+)« PŘÍKLAD 4

Trans-6-heptafluorpropylsulfonyl-3.4-dihydro-2.2- dimethyl-4- -(1-oxoisoindolin-2-yl)-2H-l-benzopyran-3-oI (sloučenina č. 1-3)

K roztoku 0,40 g trans-4-amino-6-heptafluorpropylsulfonyl--3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3-olu (připravenéhopodle postupu uvedeného v přípravě 4) a 0,156 g methyl-2-for-mylbenzoátu v 6 ml methanolu se přidá roztok 0,142 g chloriduzinečnatého a 0,065 g kyanborohydridu sodného a vzniklá směsse míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté při teplotě50°C 24 hodin. Ke konci této doby se směs ochladí ledem a potése smíchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodné-ho. Methanol se odstraní destilací za sníženého tlaku a vznik-lý zbytek se zředí vodou a extrahuje methylenchloridem. Extrakt - 37 - se promyja vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodnéhoa poté se suší bezvodým síranem hořečnatým. Destilací za sní-ženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se ra-krystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá 0,356 g slouče-nir^uvedené v názvu tající při teplotě 241 až 249°C.

Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadeuterovaný dimet-hylsulfoxid) 5* ppm: 1.32 (3H, singlet) 1,54 (3H, singlet) 3,9 - 4,2 (2H, multiplet) 4,59 (1H, dublet, J = 17 Hz) 5.32 (lfí, široký singlet) 5,98 (1H, dublet, J = 6 Hz) 7,24 (1H, dublet, J = 9 Hz) 7,37 (1H, široký singlet) 7,5 - 7,7 (3H, multiplet) 7,80 (IH, dublet, J = 7 Hz) 7,89 (1H, dublet dubletu, J = 2 &amp; 9 Hz).

Infračervené absorpční spektrum (KBr) Ό cm~^: 3478, 1667 .

Hmotové spektrum (m/e): 541 (M+)· PŘÍKLAD 5 6 -heptaf luor pro p-ylsulf ony 1-2,2-dimet hy 1-4-( 1-oxo iao indolin- -2-yl)-2H-l-benzopyran (sloučenin ač. 2-3)

II

CH '3 - 38 - následující postup je podobný postupu popsanému v příkla-du 3, použije se však 100 mg trans-6-heptafluorpropylsulfonyl--3,4-dihydro-2,2-d imethy1-4-(1-oxoiso indolin-2-yl)-2H-l-benzo-pyran-3-ol (připravený podle postupu uvedeného v přípravě 4) a100 mg uhličitanu sodného, přičemž se získá 30 mg sloučeninyuvedené v názvu, tající při teplotě 164 až l66°Ce

Spektrum nukleární magnetické resonance (ODCl^) /Γ ppm: 1,61 (6H, singlet) 4,64 (2H, singlet) 5,89 (1H, singlet) 7,07 (1H, dublet, J = 9 Hz) 7,5 - 7,7 (4H, multiplet) 7,82 (1H, dublet dubletu, J = 2&amp; 9 Hz) 7,95 (1H, dublet, J = 7 Hz)

Infračervené absorpční spektrum (KBr) -4 max cm"^: 1686

Hmotové spektrum (m/e): 523 (M+)e PŘÍKLAD 6

Trans-4-(l,2-dlhydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimethy1-6-triíluor- methylsulfonyl-2H-l-benzopyran (sloučenina č, 2-11)

následující postup je podobný postupu popsanému v příkla-du 3, použije se však 406 mg trans-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro--2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimethyl-6-trifluormethylsulfonyl-2H-l--benzopyran-3-olu (připravený podle postupu popsaného v příkla-du 1) a 406 mg uhličitanu sodného, přičemž se získá 124 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 214 až 215°C·Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) cT ppm: 1,60 (3H, singlet) 1,67 (3H, singlet) 5,86 (1H, singlet) 6,28 (1Ξ, dublet tripletu, J = lz5t 7 Hz) 6,66 (1H, dublet, J = 9 Hz) - 39 -

7,06 (1H, dublet, J = 9 Hz) 7,15 (1H, dublet dubletu, J = 2 &amp; 7 Hz) 7,27 (1H, dublet, J = 2 Hz) 7,46 (1H, multiplet) = 2 9 Hz) 7,82 (1H, dublet dubletu, J

Hmotové spektrum (m/e): 385 (M+). Příklad 7

Trans-3«4-dihydro-2«2-dimethy1-4-( 1-o.xo isoindo lin-2-yl)-6-tri-fluormethylsulfonyl-2H-l- benzop.yran-3-.vl nitrát (sloučenina Č.--1-5),

O

K roztoku 300 mg trans-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1-oxo-isoindolin-2-yl)-6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-olu(připravený podle postupu popsaného v přípravě 13) v 5 ml methy-lanchloridu se přidá 116 mg nitronium tetrafluorborátu a vznik-lá směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hod· Ke konci tétodoby se»reakční směs zředí 20 ml vody a extrahuje se 15 ml met-hylenchloridu. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roz-tokem chloridu sodného a poté se suší nad síranem hořečnatým·Destilací za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a vzniklýzbytek se čistí sloupgovou chromatografií přes silikagel, za po-užití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1 : 4jako eluentu, přičemž 3Θ získá 88 mg sloučeniny uvedené v názvujako krystaly, tající při teplotě 189 až 190°C.

Spektrum nukleární magnetické resonance (ODCl^) ppm: 1,48 (3H, singlet) 1,61 (3H, singlet) 40 - 4,06 (1H, dublet, J = 17 Hz) 4,33 (1H, dublet, J = 17 Hz) 5,54 (1H, dublet, J = 10 Hz) 5,92 (1H, dublet, J = 10 Hz) 7,17 (1H, dublet, J = 9 Hz) 7,4 - 7,6 (4H, multiplet) 7,8 - 8,0 (2H, multiplet).

Hmotové spektrum (m/e): 440 (M+ - NOg), 423 (M+ - HHOj). PŘÍKLAD 8

Trans-3.4-d ihydro-4-( 1.2-d ihydro-3-meth.vl-2-oxo-l-pyridvl)- -2,2-dimethyl-6-trifluormetbylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol (sloučenina č. 1-41)

K roztoku 200 mg 3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6--trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyranu (připravený podle po-stupu popsaného v přípravě 8) v 0,2 ml bezvodého tetrahydrofu-ranu se přidá 441 mg 3-methyl-2-trimethylsilyloxypyrid inu. Po-té se ke směsi přidá za chlazení ledem a pod atmosférou dusíkuroztok 509 mg tetrabutylamoniumfluoridu v bezvodém tetrahydro-furanu. Reakční směs se míchá poté při teplotě místnosti 5 dnua zpracuje se postupem podobným postupu popsanému v příkladu 1Produkt se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel zapoužití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru1 : 2 jako eluentu, přičemž se získá 135 mg sloučeniny uvedenév názvu, tající při teplotě 215 až 216°C« 41 *

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^), ppm: 1,41 (3H, singlet) 1,58 (3H, singlet) 1,0 - 2,2 (1H, široké) 2,24 (3H, singlet) 3,88 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,19 (1H, triplet, J = 7 Hz) 6,48 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,71 (1H, dublet, J = 7 Hz) 7,14 (1H, dublet, J = 9 Hz) 7,28 (1H, dublet, J = 7 Hz) 7,46 (1H, široký singlet) 7,87 (1H, dublet dubletů, J = 2^9 Hz)

Infračervené absorpční spektrum (KBr), cm"^: 3324, 1652, 1590, 1361.

Hmotové spektrum (m/e): 418 (M+ +1). PŘÍKLAD 9

Trans-3,4-dihyďro-4-(1.2-d ihvdro-3-metho.x.v--2--oxo-l-pvridvl)-2.2- -áimethyI-6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-l-ol (slou- čenina č. 1-42)

K suspenzi 38 mg hydridu sodného [ve formě 55%(hmotnost/hmot>st) disperse v minerálním oleji] ve 3 ml dimethylsulfoxidu seřidá 98 mg 3-methoxy-2(lH)-pyridonu a vzniklá směs se míchá při - 42 * teplotě místnosti 30 minut. Ke konci této doby se přidá při stejné teplotě a pod atmosférou dusíku roztok 200 mg 3,4-epo-xy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-ben-zopyranu (připravený podle postupu popsaného v přípravě 8) v 1,5 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá při teplotě mí-stnosti 4 dny a poté se zpracuje postupem podobným postupu po-psanému v příkladu 2. Produkt se poté čistí sloupcovou chroma-tografií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu a cyklo-hexanu v objemovém poměru 1 : 2 jako eluentu, přičemž se získá16 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 223 až 225°C.

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDGlj), ppm: 1.42 (3H, singlet) 1,58 (3H, singlet) 3,75 (1H, dublet, J = 5 Hz) 3,88 (1H, dublet dubleta, J = 5&amp; 10 Hz) 3,90 (3H, singlet) 6,20 (1H, triplet, J é 7 Hz) 6.43 (1H, dublet dubleta, J = 1,5 &amp;/7 Hz) 6,50 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,69 (1H, dublet dubleta, J = 1,5^7 Hz) 7,13 (1H, dublet, J = 9 Hz)' 7,45 (1H, široký singlet) 7,86 (1H, dublet dubleta, J = 2 9 Hz)

Hmotové spektrum (m/e): 433 (M4")· PŘÍKLAD 10

Trans-3,4-dihydro-2.2-dimethvl-4-(6- nitro-l-oxo iso indolin-2- -yl)-6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol (sloučeni- na č. 1-15) X roztoku 0,326 g trans-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl--6-trifluormethylsulíonyl-2H-l-benzopyran-3-olu (připravenýze svého hydrochloridu postupem popsaným v přípravě 9) a 0,224 g - 43 * methyl-2-formyl-5-nitrobenzoátu v 3,3 ml propanolu se přidá roz-tok 0,164 g chloridu zinačnatého a 0,75 kyanborohydridu sodnéhov 3,3 ml propanolu, vzniklá směs se zahřívá pod refluxem a olajové lázni na teplotu 140°C po dobu 1,5 hodiny. Xe konci této dobyse raakční směs zřadí 150 ml athylacatátu a vzniklý roztok sepromyje 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí. Směs sa su-ší nad síranem sodným a poté sa odstraní rozpouštědlo destilacíza sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rakrystalizuje ze směsi et·hylacatátu a hexanu, přičemž se získá 0,424 g sloučeniny uvedenév názvu, tající při teplotě 264 až 266°C.

Spektrum nukleární magnetické resonance (haxadeuterovaný dimet-hylsulfoxid), ppm: 1,34 (3H, singlat) 1,54 (3H, singlat) 3.86 - 4,24 (1H, m&amp;Ltiplet) 4,26 (1H, dublet, J = 20 Hz) 4,84 (1H, dublet, J = 20 Hz) 5,38 (1H, dublet, J = 10 Hz) 5.86 - 6,16 (1H, multiplat) 7,14 (1H, dublet, J = 10 Hz) 7,46 - 7,60 (2H, multiplat) 7,80 - 8,14 (2H, multiplat) 8,44 - 8,74 (2H, multiplat)

Infračervené absorpční spektrum (KBr), maJC cm”^; 3300, 1680.

Hmotové spektrum (m/e): 487 (M* +1).

Elementární analýza CgQH-jjF^I^OyS:

Vypočteno 49,38 % 0, 3,52 % H, 5,76 % N, 11,72 % P, 6,59 % S;Nalezeno 49,78 % C, 3,84 % H, 5,38 % N, 11,69 % P, 6,74 % S. PŘÍKLAD 11

Trans-3,4-d ihydro-2,2-dimethyl-4-(7-nítro-l-oxo iso indoIin-2-yl)- -6-trifluormathylaulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol (sloučenina č. lzW. - 44 * Následující postup a zpracování je popsáno v příkladu 10,použije se však 0,326 g trans-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl--6-trifluo Tme- le postupu poj a 0,075 g kyanborohydridu sodného. Získá se 0,391 g sloučeninyuvedené v názvu, tající při teplotě 283 až 284°C.

Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadeuterovaný dimet-hylsulfoxid), ppm: 1,34 (3H, singlet) 1,54 (3H, singlet) 3,46 (1H, široký singlet) 4,02 (1H, dublet, J = 10 Hz) 4,22 (1H, dublet, J = 18 Hz) 4,76 (1E, dublet, J = 18 Hz) 5,34 (1H, dublet, J = 10 Hz) 7,29 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7,46 - 7,62 (1H, multiplet) 7,76 - 8,02 (4H, multiplet)

Infračervené absorpční spektrum (KBr)t max cm“1: 3440, 1670.

Hmotové spektrum (m/e): 486 (M+).

Elementární analýza ^20^17^3¾θ7^:

Vypočteno 49,39 % C, 3,52 % H, 5,76 % N, 11,72 % P, 6,69 % SjNalezeno 49,43 % 0, 3,50 % H, 5,78 % N, 11,59 % P, 6,58 % S. PŘÍKLAD 12

Trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-aitro-l-oxo iso indolin-2-yl)- -6-trlfluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol (sloučenina č. 1-13) 0,362 g trans-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormet-hylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-olu (připravený podle postupu popsa-ném v přípravě 9) a 0,30 ml triethylaminu se přidá k roztoku0,367 ethyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoátu v 7,4 ml dimathylformami-du a vznikající směs se míchá pod refluxem rozpouštědla (při152®C) další 1 hodinu, poté se směs vlije do zředěné vodné kyseli- - 45 - ny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Sxtrakt se promyjevodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného anasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté se suší nadbezvodým síranem sodným. Poté se odstraní rozpouštědlo destila-cí za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatogra-fií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu, cyklohexanu atetrahydrofuranu v objemovém poměru 1:1:1, jako eluantu. Produkt získaný z eluétu se rekrystalizuje ze směsi tatrahydrofura-nu a hexanu, přičemž se získá 0,295 g sloučeniny uvedené v názvutající při teplotě 292 až 295°C.

Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadeuterovaný dimet-hylsulfoxid), <£*"ppm: 1,34 (3H, singlet) 1.54 (3H, singlet) 4,14 (1H, dublet dubletu, J = 6 &amp; 10 Hz) 4,58 (1H, dublet, J = 18 Hz) 5,18 (1H, dublet, J = 18 Hz) 5,38 (1H, dublet, J = 10 Hz) 5,92 (1H, dublet, J = 6 Hz) 7,22 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7,48 - 7,64 (1H, multiplet) 7,74 - 8,06 (2H, multiplet) 8,28 (1H, dublet, J = 8 Hz) 8.54 (1H, dublet dubletu, J = 2&amp;* 8 Hz)

Infračervené absorpční spektrum (KBr),>)___ cm 3460, 1676.

Hmotové spektrum (m/e): 468 (M+ - 18). -1. max

Elementární analýza C20H17F3N207Sí

Vypočteno 49,35 % C, 3,52 % H, 5,76 % ST, 11,72 % P, 6,59 % 3;Halezeno 49,49 % C, 3,69 % H, 5,72 % N, 11,69 % P, 6,58 % S. - 46 - PŘÍKLAD 13

Trans-4~(4-íluor-l~oxoiso indolin-2~yl)-3,4-é ihydro-2,2-dimet- hyl-6-trifluormethyl5Ulfonyl~2H-l-benzopyran-3— ol (sloučeni- na č. 1-16) Následující postup a zpracování je popsáno v příkladu 12,použije se však 0,272 methyl-2-brommethyl-3-íluorbenzoátu,0,326 g trans-4-amino-3,4-dihydro-2,2-áimethyl-6-trifluormet-hylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-olu a 0,15 ml triethylaminu. Počištění sloupcovou chromatografií přes silikagal za použitísměsi cyklohexanu a ethylacetátu jako eluantu v objemovém poměru 1 ϊ 1 a rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu sezíská 0,294 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě259 až 26l°C.

Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadauterovaný dimethylsulfoxid), £ ppm: 1,34 (3H, singlet) 1,54 (3H, singlet) 4,08 (1H, dublet, J = 10 Hz) 4,16 (1H, dublet, J = 18 Hz) 4,76 (1H, dublet, J = 18 Hz) 5,36 (1H, dublet, J = 10 Hz) 5,90 (1H, široký singlet) 7,20 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7,36 - 8,02 (5H, multiplet)

Infračervené absorpční spektrum (KBr), cm“^: 21α Λ 3460, 1670.

Hmotové spektrum (m/e): 460 (M+ +1).

Slementární analýza 02oH,7p jjo g. ii 4 5 *

Vypočteno 52,29 % C, 3,73 % H, 3,05 % N, 16,54 % Ϊ, 6,98 % SjNalezeno 52,29 % 0, 3,88 % H, 3,05 % N, 16,81 % P, 7,30 % S. - 47 - PŘÍPRAVA 1 4-( heptaf luorpropyDthiofenol K suspenzi 2,40 g hydridu sodného [ve formě 55% hmotnost/hmotnost disperse v minerálním oleji] v 64 ml dimethylformami-du se za chlazení ledem a pod atmosférou dusíku přidá 3,16 g4-hydroxythiofenolu a vzniklá směs se míchá 15 minut. Poté sek reakční směsi přidá 3,6 ml hexafluorpropyl-l-jodidu a směs semíchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se reak-ční směs vlije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje seethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, nasyceným vodným rozto-kem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a poté se odstraní rozpouštědlodestilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí sloupco-vou chromatografií přes silikagel za použití směsi cyklohexanua ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1 jako eluentu, přičemžse získá 3,40 g sloučeniny uvedené v názvu.

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) J" ppm: 5,87 (1H, singlet) 6,85 (2H, dublet, J = 9 Hz) 7,52 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/eý: 294 (M+). PŘÍPRAVA 2 6-( heptaf luorpropylthio )-2,2«*dimethyl-2H-l-benzo pyran 11 ml dioxanového roztoku 3,40 g 4-(heptafluorpropyl)thio-fenolu (připravený podle postupu popsaného v přípravě 1), 1,85 g 3-chlor-3-methyl-l-butinu a 2,50 g 40% vodného roztoku trimethylbenzylamoniumhydroxidu (hmotnost/objem) se přidá k 10,8 ml vodného roztoku obsahujícího 0,72 g hydroxidu sodného a výsledná směsse zahřívá pod refluxem 15 hodin. Ke konci této doby se reakčnísměs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se pro-myje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vodou, zředěnou vodnoukyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného - 48 - v uvedeném pořadí a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Pté se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zís-ká se 3,81 g olejovité látky jako zbytek· Tento zbytek se roz-pustí v 16 ml dichlorbenzenu a vzniklý roztok se zahřívá pod refluxem a pod atmosférou dusíku 2 hodiny. Destilací za sníženéhotlaku se z reakční směsi odstraní rozpouštědlo a výsledný zby-tek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použi-tí cyklohexanu jako eluentu, přičemž se získá 1,67 g sloučeninyuvedené v názvu.

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) 6* ppm: 1,42 (6H, singlet) 5,64 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,30 (1H, dublet, J = 10 Hz) 7,20 - 7,46 (2H, multiplat) 6,78 (1H, dublet, J = 9 Hz) PŘÍPRAVA 3 3,4-epoxy-6-heptafluorpropyl3Ulfonyl -3.4-dihydro-2,2-dimethyl- -2H-l-benzo pyran K roztoku 1,65 g 6-heptafluorpropylthio-2,2-dimethyl-2H--l-benzopyranu (připravený podle postupu popsaného v přípravě2) v 33 ml methylenchloridu se přidá k 2,79 g 3-chlorperoxy-benzoové kyseliny (85% čistoty) a výsledná směs se míchá přiteplotě místnosti 1,5 hodiny. Ke konci této doby se reakčnísměs zředí athylacetátam, promyje 1H vodným roztokem hydroxidusodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodnéhov uvedeném pořadí. Roztok se poté suší nad bezvodým síranemsodným a zbytek získaný oddestilováním rozpouštědla za snížené-ho tlaku se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel, zapoužití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru-. 5 : 1 jako eluentu, přičemž se získá 1,21 g sloučeniny uvedenév názvu.

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) <Tppm: 1,32 (3H, singlet) 1,60 (3H, singlet) 3,66 (1H, dublet, J = 4 Hz) - 49 3,98 (1H,7,00 (1K,7,90 (1H,8,05 (1H, dublet, J = 4 Hz) dublet, J = 8 Hz) dublet dubletu, J = 8&amp;. 2 Hz)dublet, J = 2 Hz)

Infračervené absorpční spektrum (kapalný film): 1330, 1100. max cm -1.

Hmotové spektrum (m/e): 408 (M+), PŘÍPRAVA 4

Trans-4-amino-6-he ptaf luorprop.ylsulfonyl-3,4-dihydro-2,2-di·methyl-2H-l-benzopyran-3-ol K roztoku 1,086 g 3,4-epoxy-6-heptafluorpropylsulfonyl--3,4-d ihyd ro-2,2-d imethy 1-2H-1-b^nj^p^ani^vQn$ podlepostupu popsaného v přípravě 3)/se přioa ju ml 2o% vodnéhoamoniaku (objem/objem) a výsledná směs se nechá stát při teplo-tě místnosti 3 dny. Ke konci této doby se reakční směs vlije dovody a extrahuje se s methylenchloridem. Extrakt se promyje vo-dou a suší nad bezvodým síranem sodným. Destilací za sníženéhotlaku se odstraní rozpouštědlo a výsledný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi cyklohexa-nu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1 jako eluentu. Frak-ce obsahující žádanou sloučeninu se rekrystalizuje ze směsi et-hylacetátu a vody, přičemž se získá 0,796 g sloučeniny uvedenév názvu, tající při teplotě 176 až 177°C.

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) 5* ppm: 1,26 (3H, singlet) 1,54 (3H, singlet) 1.80 - 2,50 (3H, multiplet) 3,34 (1H, dublet, J = 10 Hz) 3,74 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,98 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7.80 (1H, dublet dubletň, J = 8 2 Hz) 8,12 (1H, dublet, J = 2 Hz)

Infračervené absorpční spektrum (KBr) 93140. cm -1 max

Hmotové spektrum (m/e): 426 (2Í+ + 1). - 50 -

Elementární analysa Ο^Η^ΡγΚΟ^δ:

Vypočteno 39,54 % C, 3,32 % H, 3,29 % N, 31,27 % P, 7,54 % S;Nalezeno 39,85 % C, 3,51 % H, 3,26 % N, 31,23 % P, 7,33 % S. PŘÍPRAVA 5 6-( 4-iast hoxy benzylthio )-2, 2-d imethyl-2H-l-benzopyran 5(a) 4-(4-methoxybenzylthio)fenol

Roztok 50,47 g p— hydroxythiofenolu v 250 ml tetrahydrofu-ranu se přidá za chlazení ledem a pod atmosférou dusíku k suspen-si 38,40 g hydridu sodného [jako 55% hmotnost/hmotnost dispersev minerálním oleji] v 380 ml dimethylformamidu a výsledná směs semíchá po dobu 0,5 hodiny. Ke konci této doby se ke směsi přidá pokapkách roztok 54,2 g p-methoxybenzylchloridu ve 120 ml tetrahyd-rofuranu a směs se dále míchá 1 hodinu. ReakSní směs se poté neu-tralizuje za chlazení ledem kyselinou octovou a poté se vlije dovody. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodoua nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí»Vzniklý roztok se suší, rozpouštědlo se odstraní destilací zasníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přessilikagel za použití směsi cyklohexanu a tetrahydrofuranu v ob-jemovém poměru 1 : 1 jako eluentu. Bluovaný produkt se rekrysta-lizuje ze směsi tetrahydrofuranu a hexanu, přičemž se získá88,99 g sloučeniny uvedené v názvu*

Infračervené absorpční spektrum (Nujol)max cnT^: 3380, 1450, 1250. 5(b) 6-(4-methoxybenzylthio)-2,2-dimethyl-2H-l-banzopyran

Roztok 73,84 g 3-chlor-3-methyl-l-butinu v 225 ml methano-lu, 11,95 g jodidu draselného a 99,50 g uhličitanu draselnéhose přidá k celému množství 4-(4-methoxybenzylthio)fenolu připra-veného podle postupu (a) uvedeném výše v 0,9 1 methylethylketonua vzniklá směs se zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku 40 ho-din. Ke konci této doby se reakční směs extrahuje ethylacetátem,extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodnéhov uvedeném pořadí. Poté se suší nad bezvodým síranem sodným a - 51 poté se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku.Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel zapoužití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru5 : 1 jako eluentu, přičemž se získá 67,58 g etheru ve forměoleje. Roztok celého množství etheru v 340 ml o-dichlorbenze-nu se poté zahřívá pod refluxem 2 hodiny v atmosféře dusíku.

Ke konci této doby se z reakční směsi odstraní rozpouštědlodestilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel, za použití směsi cyklohexanu a et-hylacetátu v objemovém poměru 20 : 1 jako eluentu. Eluovanýprodukt se rekrystalizuje z hexanu, přičemž se získá 48,74 gsloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 58 až 59°C«Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) δ* ppm: 1,38 (6H, singlet) 3,72 C3H, s ingle t) 3,90 (2H, singlet) 5,56 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,22 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,58 - 7,28 (7H, multiplet)Hmotové spektrum (m/e): 312 (M+).

Elementární analýza 0 19H20°2S:

Vypočteno 73,04 % C, 6,45 % H, 10,26 % SjNalezeno 73,33 % 0, 6,49 % H, 10,39 % S. Příprava 6 6-merkapto-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran 0,313 g 6-(4-niethoxybenzylthio)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyránu se rozpustí ve 12 ml 80% kyseliny octové za zahřívání ake vzniklému roztoku se přidá 0,12 ml anisolu a 0,512 g tri-fluoracetátu rtutnatého. Vzniklá směs se míchá při teplotě40°C po dobu 1 hodiny a poté se reakční směs extrahuje ethyl-acetátem. Extrakt se promyje vodou, vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodné- - 52 - ho v uvedeném pořadí a poté se suší nad bezvodým síranem sodným.Destilací za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a zbytekse čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel, za použitísměsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5 : 1 jakoeluentu. Sluovaný produkt se přesráží ze směsi hexanu a ethyl-acetátu, přičemž se získá 0,283 g rtutnaté soli sloučeniny uve-dené v názvu·

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) ppm: 1,40 (6H, singlet) 5,58 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,20 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,60 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7,02 - 7,28 (2H, multiplet).

Hmotové spektrum (m/e): 584 (M+ + 1). 48 ml vodného roztoku obsahujícího 4,80 g sulfidu sodnéhononahydrátu se poté přidá po kapkách k roztoku 2,33 g této rtut-naté soli ve směsi složené z 46 ml tetrahydrofuranu a 46 ml met-hanolu a poté se ke vzniklé směsi přidá za chlazení ledem 4,0 mlkoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se poté míchá přiteplotě místnosti 0,5 hodiny a nerozpustné látky se odstraní filtrací přes aktivní uhlí. Filtrát se extrahuje athylacetátem. Ex-trakt se promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném po-řadí a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Destilací zasníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo, přičemž se získá l,47gsloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) (Γ ppm: 1,42 (6H, singlet) 3,28 (1H, singlet) 5,58 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,22 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,64 (1H, dublet dubletu, J = 8 2 Hz) 6,92 - 7,30 (2H, multiplet)

Hmotové spektrum (m/e): 192 CM*). - 53 - PŘÍPRAVA 7 2,2-d imethyl-6-trifluormgthylthio-2H-l-benzopyran 1.45 g 6-merkapto-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu (připrave-ný podlá postupu uvedeného u přípravy 6) se suspenduje ve 30 mlkapalného amoniaku a k suspensi se poté přidá při -60°C a v at-mosféře dusíku 8,23 g trifluormethyljodidu. Vzniklá směs se oza-řuje při -65°C 2 hodiny a poté při 25°C opět 2 hodiny za použi- v tí nízkotlaké rtutové lamp^y. Ke konci této doby se reakční směszředí ethylacetátem, promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovo-díkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ko-nečně nasyceným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí. Or-ganická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a poté sekoncentruje destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čis-tí sloupcovou chromatografií přes silikagel, za použití směsicyklohexanu, chloroformu a ethylacetátu v objemovém poměru 20 : : 2 : 1 jako eluentu, přičemž se získá 1,17 g sloučeniny uvede-né v názvu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) £ppm: 1.46 (6H, singlet) 5,62 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,28 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,76 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7,20 - 7,46 (2H, multiplet)

Hmotové spektrum (m/e)i 260 (M+). PŘÍPRAVA 8 3,4-epoxy-3.4-dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethvlsulfonyl- -2H-1- benzopyran Následující postup je podobný postupu popsanému v přípra-vě 3, použije se však 1,15 g 2,2-dimethyl-6-trifluormethylthio--2H-l-benzopyranu (připravený podle postupu popsaného v přípra-vě 7) a 4,59 g 3-chlor-peroxybenzoové kyseliny (70% čistoty),přičemž se získá 0,74 g sloučeniny uvedené v názvu ve forměoleje. - 54 -

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) <Fppm: 1,32 (3H, singlet) 1,60 (3H, singlet) 3,56 (1H, dublet, J = 4 Hz) 4,00 (1H, dublet, J = 4 Hz) 7,02 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7,92 (1H, dublet dubletu, J = 8&amp;2Hz) 8,06 (1H, dublet, J = 2 Hz)

Hmotové spektrum (m/e): 308 (M+). PŘÍPRAVA 9

Trans-4-amino-3.4-dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethylsulfo- nyl-2H-l-benzopyran-3-ol hydrochlorid následující postup je podobný postupu popsanému v přípra-vě 4, použije se vsak 0,68 g 3,4-epory-3,4-dihydro-2,2-dimet-hyl-6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyranu (připravený pod-le postupu uvedeného v přípravě 8) a 28% (objem/objem) amoni-ak, přičemž se získá 0,55 g sloučeniny uvedené v názvu ve for-mě krystalů, tajících při teplotě 256 až 259°C,

Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm: 1,22 (3H, singlet) 1,50 (3H, singlet) 3,78 (1H, dublet, J = 10 Hz) 4,16 - 5,26 (2H, multiplet) 7,20 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7,98 (1H, dublet dubletu, J = 2 Hz) 8,62 (1H, dublet, J = 2 Hz) 9,04 (3H, široký singlet)

Infračervené absorpční spektrum (KBr) Sf max cm 3330, 1360.

Hmotové spektrum (m/e): 326 (M+ + 1)* - 55

Blementární analýza G^H^-dR^NO^S:

Vypočteno

Nalezeno 39,84 % C, 8,86 % S;40,05 % C, 8,79 % S. 4,18 % H, 4,41 % H, 3,78 % N, 3,89 % N, 9,80 % Cl, 9,98 % Cl, 15.75 % R, 15.76 % P, PŘÍPRAVA 10 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylthio-2H-l-benzopyran

Roztok 1,463 g 6-merkapto-2,2-dimathyl-2H-l-benzopyranu(připravený podle postupu popsaného v přípravě 6) v 15 ml di-methylf ormamidu se přidá po kapkách za chlazení ledem k sus-pensi 0,366 g hydridu sodného [ve formě 55% (hmotnost/hmotnost)disperse v minerálním oleji] v 15 ml dimethylformamidu pod at-mosférou dusíku. Reakční směs se míchá 15 minut a přidá se k ní 5,53 g perfluorethyljodidu. Reakční směs se dále míchá za chla-zení ledem další 1 hodinu a poté se ještě míchá při teplotěmístnosti 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs vlijedo 150 ml zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje seethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu, sod-ného v uvedeném pořadí a poté se suší nad bezvodým síranem sod-ným. Destilací za sníženého tlaku 3β odstraní rozpouštědlo avzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silika-gel za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém po-měru 20 : 1 jako eluentu, přičemž se získá 1,935 g sloučeninyuvedené v názvu ve formě oleje*

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) &amp;ppm: 1,40 (6H, singlet) 5,64 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,30 (1H, dublet, J = 10 Hz) 6,78 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7,24 (1H, dublet, J = 2 Hz) 7,38 (1H, dublet dubleta, J = 8&amp; 2 Hz)

Hmotové spektrum (m/e): 310 (M+)» - 56 - PŘÍPRAVA 11 3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethylsulfonyl· -2H-l-benzo pyran Následující postup je podobný postupu uvedenému v přípra-vě 3, použije se však 1,87 g 2,2-dimethyl-6-pentafluorethylthio-2H-l-benzopyranu (připravený podle postupu uvedeného v přípra-vě 10) a 5,35 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny, přičemž se zís-ká 1,70 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje·

Spektrum nukleární magnetické resonance (CDCl^) ppm:

1,34 (3H 1,62 (3H 3,56 (1H 4,00 (1H 7,02 (1H 8,92 (1H 9,06 (1H singlet) singlet) dublet, J - 4 Hz) dublet, J = 4 Hz) dublet, J = 8 Hz) dublet dubletů, J = 8½. 2 Hz)dublet, J = 2 Hz)

Hmotové spektrum (m/e): 358 (M+)· PŘÍPRAVA 12

Trans-4-amino-3«4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-2H- -l-benzopyran-3-ol hydrochlorid Následující postup je podobný postupu uvedenému v přípra-vě 4, použije se však 0,247 g 3»4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimet-hyl-6-pentafluorethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-olu (připrave-ný podle postupu popsaného v přípravě 11) a vodný amoniak, při-čemž se získá 0,245 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě krys-talů, teploty tání 250 až 252°C.

Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadeuterovaný dimet-hylsulfoxid) ppm: 1,28 (3H, singlet) 1,48 (3H, singlet) 3,62 - 3,92 (lfí, multiplet) 4,36 (1H, dublet, J = 10 Hz) - 57 - 6,46 - 6,70 (1H, multiplet) 7,20 (1H, dublet, J = 8 Hz) 7,94 (1H, dublet dubletu, J = 8&amp; 2 Hz) 8,58 (1H, dublet, J = 2 Hz) 8,98 (3H, široký singlet)

Infračervené absorpční spektrum (KBr) 9 max cm”1:3230, 3020, 2940, 1220, 1120.

Hmotové spektrum (m/e): 374 (M+ + 1)« PŘÍPRAVA 13

Trans-3.4-dihvdro-2,2-dimethy1-4-(l-oxoisoindolin-2-yl)-6- -trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol K roztoku 0,40 g trans-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl--6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-olu (připravenýz jeho hydrochloridu jak popsáno v přípravě 9) a 0,20 g methyl-formylbenzoátu v 6 ml methanolu se přidá roztok 0,18 g chlori-du zinečnatého a 0,083 g kyanborohydridu sodného ve 3 ml metha-nolu. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté při50°C 24 hodin. Ke konci této doby se směs ochladí ledem a potése smíchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného. Destilací za sníženého tlaku se odstraní methanol a vý-sledný zbytek se zředí vodou a extrahuje mathylenchloridem·Sxtrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridusodného v uvedeném pořadí a vysuší se nad bezvodým síranem ho-řečnatým. Destilací za sníženého tlaku se odstraní rozpouštěd- lo. Vzniklý zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž sezíská 0,34 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě - 58 - 279 až 281°0*

Spektrum nukleární magnetické resonance (hexadeuterováný dimethylsulfoxid) ppm: 1,35 (3H, singlet) 1,56 (3H, singlet) 3,98 (1H, dublet dubletu, J = 6 &amp; 11 Hz) 4,08 (1H, dublet, J = 17 Hz) 4,60 (1H, dublet, J = 17 Hz) 5,43 (1H, dublet, J = 11 Hz) 5,89 (1H, dublet, J = 6 Hz) 7,17 (1H , dublet , J = 9 Hz) 7,4 - 8,1 (6H, multiplet)

Infračervené absorpční spektrum (KBr) >) ___ cm“^:3473, 1671.

Hmotové spektrum (m/e): 441 (M+).

Elementární analýza °2 0^18^ 3^5 Sí

Vypočteno 54,42 % C, 4,11 % H, 3,17 % N;

Nalezeno 54,50 % 0, 4,31 % H, 2,88 % N.

Claims (19)

1. - 59 I "^ť ; ΑΛ3Γ90VλΖ3TyΛΛΛ ovíjí? PATBNT0V3 NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce (I) τ 6 i y L <rc?r' 9 5 0 Z 0 0

   ,Γη (I) v němž R^- znamená perfluoralkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, R^ znamená skupinu obecného vzorce (II)

   (II) v němž R^ znamená atom vodíku , alkylskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu,triíluormethýlovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupInu nebo nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce (III)

   (III) v němž znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu,trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, - 60 α * β znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnouvazbu uhlík-uhlík a v přÍDadě, že α - β znamená jednodu-chou vazbu uhlík-uhlík, znamená R hydroxyskupinu nebonitrooxyskupinu nebo v případě, že α - 8 znamená dvojnouvazbu uhlík-uhlík, znamená ír atom vodíku^a její . farma-ceuticky ooužitelné sole, s tím omezením, že R^ neznamenátrifluormethylovou skupinu v případě, že R znamená skupi-nu vzorce (II), v němž R^ znamená atom vodíku, α - β známená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a R znamená hydroxyskupinu·
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které znamená R^ trifluormethýlovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu· 2
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které Rznamená skupinu obecného vzorce (II) nebo (III), v němž R^nebo R znamená atom vodíku methylskupinu, metboxyskupinu,atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu·
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které Rznamená skupinu obecného vzorce (II), v němž R^ znamenáatom fluoru, atom chloru nebo nitroskupinu· 2
5. 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které R c znamená skupinu obecného vzorce (III), v němž Br znamenáatom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo nitroskupinu· 2
6. 6. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které Rznamená skupinu obecného vzorce (II), v němž R^ znamenáatom fluoru·
7. 7. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které R2 5 znamená skupinu obecného vzorce (III), v němž R^ znamenáatom vodíku.
8. 8. Sloučenina oodle nároku 1, ve které R^ znamená trifluormet 2 hýlovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu a R zna- - 61 mana skupinu obecného vzorce (II) nebo (III), v němž R^ ne-bo znamená atom vodíku, methylskupinu, methoxyskupinu,atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu ne-bo nitroskupinu.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které R-znamená skupinu obecného vzorce (II), v němž R^ znamenáatom vodíku, α - β znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlíka R znamená nitrooxyskupinu. 2 10« Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které Rznamená skupinu obecného vzorce (II), v němž R^ znamená O atom vodíku, α - β znamená dvojnou vazbu uhlík-uhlík a Rznamená atom vodíku. o
10. 11. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které R znamená skupinu obecného vzorce (II), v němž R^ znamená atom fluoru, atom chloru nebo nitroskupinu, α - β znamenáo jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a R znamená hydroxyskupinunebo nitrooxyskupinu. o
11. 12. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které Rznamená skupinu obecného vzorce (II), v němž R^ znamenáatom fluoru, atom chloru nebo nitroskupinu, α - β znamenádvojnou vazbu uhlík-uhlík a R^ znamená atom vodíku. o
12. 13. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které R c znamená skupinu obecného vzorce (III), v němž R znamenáatom vodíku, α - β znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík aR^ znamená nitrooxyskupinu.
13. 14. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená trifluormet-hylovou skupinu.
14. 15. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená trifluormet-hýlovou skupinu, R znamená skupinu obecného vzorce (II),ve kterém R^ znamená atom fluoru, atom chloru nebo nitro- - 62 - 3 skupinu, α - 0 znamená dvojnou vazbu uhlík-uhlík a R zname-ná atom vodíku. 2
15. 16. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které Rznamená skupinu obecného vzorce (II), v němž R^ znamenáatom fluoru, α - β znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a 3 R znamena hydroxyskupinu.
16. 17. Sloučenina podle nároku 1 nebo podle nároku 2, ve které R^ o znamená trifluormethylovou skupinu, R znamená skupinu obec-ného vzorce (II), v němž R^ znamená atom fluoru, α - β zna- O mená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a R^ znamená hydroxysku-pinu. 18. 3,4- dihydro-2,2-dimethyl-4-(l-oxoisoindolin-2-yl)-6-tri-fluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-yl nitrát. 19. 3,4-d ihydro-2,2-d ime thy 1-4-( 6-fluor-l-oxo iso indolin-2-y 1) --6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol. 20· 3,4-d ihydro-2,2-d imethy1-4-(4-nitro-l-oxo iso indolin-2-yl)--6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol. 21. 3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(6-nitro-l-oxoisoindolin-2-yl)-6--trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol. 22. 3,4-d ihydro-2,2-dimethy1-4-(4-fluor-l-oxoiso indolin-2-yl)--6-trifluormethylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol. 23. 2,2-dimethyl-4-(l-oxoisoindolin-2-yl)-6-trifluormethylsulfo-nyl-2H-l-benzopyran.
17. 24. Přípravek pro léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních nemo-cí, vyznačující se tím, že obsahuje účin-né množství alespoň jedné aktivní sloučeniny ve směsi s no-sičem nebo ředidlem, ve kterém se jako aktivní sloučeninapoužívá alespoň jedna sloučenina obecného vzorce (I) nebojejí farmaceuticky použitelná sůl, jak je nárokováno 63 v kterémkoliv z nároků 1 až 23.
18. 25. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejífarmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutickéhoprostředku pro léčení hypertenze a selhání srdce.
19. 26. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až23,vyznačující se tím, že se nechá reagovatsloučenina obecného vzorce IV

    v němž R1 je definován v nároku 1 a buď (a) W znamenáaminoskupinu a W*znamená hydroxyskupinu nebo (b) W a Wzspolečně znamenají atom kyslíku ve formě epoxyskupiny, se vpřípadě (a) sloučeninou obecného vzorce V

    v němž R4je definován v nároku 1, Re znamená alkylovou skupinua 1 až 4 atomy uhlíku, formylovou skupinu nebo halog^enmethy-lovou skupinu, nebo v případě (b) se sloučeninou obecnéhovzorce VI nebo VI'

    i / Ίο /'ΐ - 64 -

    (VI)

    v němž R a

    sou definovány v nároku 1 a

    znamená skupinu vzorce I R8a \8c nebo H v němž R8a, R813 a R8c jsou stejné nebo různé a každýznamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ia) - 65

    1 2 v němž R a R jsou (la) definovány v nároku 1, a je-li to žádoucí, sloučenina vzorce (la) se zpracujebází za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ib)

    1 2 v němž R a R jsou definovány výše, nebo, je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce (la)reaguje s nitraČním činidlem za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce (Ic)

    (Ic) nebo je-li to žádoucí, produkt se převede v sul·