CS340189A2 - Method of bivalent platinum derivatives production with polyanion of deoxyribonucleic acid - Google Patents
Method of bivalent platinum derivatives production with polyanion of deoxyribonucleic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS340189A2 CS340189A2 CS893401A CS340189A CS340189A2 CS 340189 A2 CS340189 A2 CS 340189A2 CS 893401 A CS893401 A CS 893401A CS 340189 A CS340189 A CS 340189A CS 340189 A2 CS340189 A2 CS 340189A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- solution
- animals
- tumor
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 title claims description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 title claims description 8
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 6
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000003530 immunodepressant effect Effects 0.000 description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 4
- IGBRRSIHEGCUEN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-(1,2-diphenylethyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C=1C=CC=CC=1)N(CC1)CCN1C1CCCCC1 IGBRRSIHEGCUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031090 Alpha-catulin Human genes 0.000 description 3
- 102100027267 FERM, ARHGEF and pleckstrin domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000922043 Homo sapiens Alpha-catulin Proteins 0.000 description 3
- 101000914701 Homo sapiens FERM, ARHGEF and pleckstrin domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006464 Hemolysin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003228 hemolysin Substances 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012770 revaccination Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101100327347 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- -1 compound compound Chemical class 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007340 echolocation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- QOQNHEGRZYNCJV-UHFFFAOYSA-N phosphono (2,4,4-trimethylcyclohexen-1-yl)methyl hydrogen phosphate Chemical compound CC1=C(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)CCC(C)(C)C1 QOQNHEGRZYNCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/05—Immunological preparations stimulating the reticulo-endothelial system, e.g. against cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
-1- cJžeéločoný· Vynález se týká oblasti bioaňorganickéchemie a zejména se týká způsobu výroby nových látek,de-rivátů dvojmocné platiny s polyahiontem desoxýribohukleo-vé kyseliny,které vykazují antineoplastickou aktivitu av lékařství se používají při chemoterapii rakoviny vaječrniku,rakoviny plic a jater a rakoviny žlučníku'. V přítomnosti se zvyšuje úmrtnost obyvatelstva nazhoubné nádory rozdílné lokalizace;zejména všude mezi lidmi v mladém a středním věku.V závislosti na tomto se vě-nuje velká pozornost hledání a zkoušení léčiv s antiheo-plastickau účinností.BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to the field of bioorganic chemistry, and more particularly to a process for the production of novel substances, divalent platinum derivatives with desoxyribenzoic acid polyahione, having antineoplastic activity and used in the chemotherapy of ovarian cancer, lung and liver cancer and cancer. gallbladder '. In the present, the mortality of the population is increased by malignant tumors of different localizations, especially everywhere among young and middle-aged people.
Jsou známy různé sloučeniny,které mají antineoplastickou aktivitu , a způsob jejich výroby, například slou-čeniny cis-dichlordiaminplatnaté,1,2-diaminooyklohexan/4-karboxyftalato/platnaté,1,1-diaminomethyleyklohexan/sul-fát o /platnaté , 1,2-diaminoeyklohexan/isocitrat/platnatéa jiné. /Handbuch .Synthese komplexer Verbindungen der Metalie der Platingruppe,1964,"Nauka", /Moskva// .Z uvede-ných sloučenin je zejména aktivní ois-dichlordiaminoplat- natá sloučenina./ Handbook of Cancer Combination Chemo-therapie,s. 85» Eleomycin,3?eplomycin,Cisplatin, HipponKayak 1986,s. 26 - 63/·Various compounds are known which possess antineoplastic activity and processes for their preparation, for example cis-dichlorodiamineplatinate, 1,2-diaminooycyclohexane / 4-carboxyphthalate / platinum, 1,1-diaminomethyleyclohexane / sulphate / platinum, 1, 2-diaminoeyclohexane / isocitrat / other platinum. (Handbuch. Synthesis Complexer Verbindungen der Metalie der Platingruppe, 1964, "Doctrine", Moscow) Among these compounds is particularly active ois-dichlorodiaminoplatin compound (Handbook of Cancer Combination Chemotherapy, p. 1). 85 »Eleomycin, 3-eplomycin, Cisplatin, Hippon Kayak 1986, p. 26-63 / ·
Způsob výroby uvedené látky spočívá v tom,že se ka-liumtetrachloroplatinid nechá zreagovat a oc taném amon-ným při zahřívání na teplotu varu s následující izolacíkonečného produktu. Všechny uvedené sloučeniny vykazují antineoplasti-ckou aktivitu,vyznačují se ale vysokou toxicitou a Vedlejšími účinky na organismus.Všechny uvedené preparáty potlačují kromě toho v tom či onom stupni imunologickou reak-tivitu organismu. V přihlášce vynálezu popisovaný způsob je nový a aždosud nebyl v literatuře popsán.The process for preparing said material is to react the potassium tetrachloroplatinide with ammonium when heated to the following isolation product. All of these compounds exhibit antineoplastic activity, but are characterized by high toxicity and side effects on the body. In addition, all of these preparations suppress in one or another degree the immunological responsiveness of the organism. The method described in the application is new and has not been described in the literature until now.
Vynález si klade za základní úlohu vyvinout způsobvýroby nových sloučenin,které vykazují vysokou antineo ·plastickuu aktivitu ve spojení s imunomodulující aktivi-tou a malou toxicitu. Úloha je vyřešena tím, že způsob výroby nových slou-čenin, derivátů dvojmocné platiny s polýaniontea desoky-ribonukleové kyseliny podle vynálezu spočívá v tom,žedesoxyribonukleová kyselina s molekulovou hmotností,kteránení nižší než 8.10 D se nechá zreagovat s cis-dichlor- 3- aminoplatnatou sloučeninou nebo s částečně hydrolytova-nou cis-dichlordiaminoplathatou sloučeninou ve vodnémprostředí nebo v pufračním roztoku s hodnou pH 7,0 až 7,5a iontovou silou 0,01 až 0,02 při teplotě,která se nepo-hybuje pod teplotou tání desoxyribonukleové kyseliny snásledující izolací konečného produktu. Získají se sloučeniny,které představují jemně krysta-lický prášek žluté barvy,bez zápachu,na vzduchu stálý,kte-ré se mohou skladovat beze změny vlastností po dobu je -dnoho roku.Teplota tání není pro ně charakteristická. Nárokovaná sloučenina poly^hexakis /“chloroamino-diakvaplatnato__7|j»-desoxyribonukleát následujícího vzor-ceiIt is an object of the present invention to provide methods for producing novel compounds that exhibit high antineoplastic activity in conjunction with immunomodulating activity and low toxicity. SUMMARY OF THE INVENTION The problem is that the process for the preparation of the novel compounds, divalent platinum derivatives, with the polonanide and deso-ribonucleic acid of the present invention is based on the acid oxyribonucleic acid having a molecular weight of less than 8.10 D being reacted with cis-dichloro-3-aminoplatinate a compound or partially hydrolyzed cis-dichlorodiaminoplatinum compound in an aqueous medium or in a buffer solution having a pH of 7.0 to 7.5 and an ionic strength of 0.01 to 0.02 at a temperature not below the melting point of the desoxyribonucleic acid isolating the final product. Compounds are obtained which represent a finely crystalline, odorless, yellow-colored, powder-stable powder which can be stored without changing properties for a period of one year. The claimed poly (hexacis / chloroamino-diacetate) compound of the following formula
PtCl/NH3/J76/fí20/12^ n -LNS’m / sloučenina 1/, . ' -m kde DNS”e = 7 ¢39849032¾¾ /„ ’ n " 1900 i 90» m « 6n, ztrácí při zahřívání během 10 hodin při teplotě 180 až200 °C všechny molekuly vody.létka se dá špatně rozpouštětve vodě,methanolu, ethanolu a není hygroskopická.Její roz-pustnost ve vodě činí při 20 °C 0,002 %. Roztok 0,015 glátky v 1000 ml roztoku citrátové soli / 0,015 molů chlo- -4- ridu sodného + 0,0015 molů citrátu sodného/ při teplo-tě 20 °C vykazuje hodnotu pH 5»42 / pH stanoveno poten-ciometricky* UV spektrum 0,00184$ roztoku sloučeniny /1/ ve voděvykazuje v oblasti 230 až 300 nm absorpční maximum u268,8 + 0,2 nm / 1 g £ = 4,000, pocféno na 1 mol nukleo-tidu/· IR spektrum vykazuje absorpční pásy při 340 cm”1/Pt-Cl- skupina/, 1000-1300 cm“1 / P0^ skupina/, 1320 cm“1/PtRH^ skupina/, 1500 - 1700 cm”1 / C=C, C=N,C=O skupiny/,3100 - 3700 cm“1 / C-H,N-K,0-H skupiny/ a reflexní spek-trum pevné sloučeniny I vykazuje na extrémních bodech koefi-cientů spektrální reflexe 2^48 3 = 4,60 ; ^333 = 12,3 » ^400,6^^/ = 2^*4 » ^514,4^/ = θθ»^· «Rruměrnaviskožita molekulové hmoty nárokované sloučeniny I serovná 6,2.10θ L.PtCl / NH3 / J76 / H2O (12) n -LNS'm (Compound 1); '-m where DNS' e = 7 ¢ 39849032¾¾ / '' n '1900 i 90 »m« 6n, loses all water molecules when heated for 10 hours at 180 to 200 ° C. The thinner can dissolve water, methanol, ethanol poorly. and is not hygroscopic. Its solubility in water is 0.002% at 20 DEG C. A solution of 0.015 g in 1000 ml of a citrate salt solution / 0.015 mol of sodium chloride + 0.0015 mol of sodium citrate / at 20 DEG C. ° C has a pH of 5: 42 / pH determined potentiometrically. UV spectrum of a 0.00184% solution of compound (1) in water shows an absorption maximum of u268.8 + 0.2 nm / 1g £ = 4,000 in the range of 230-300 nm. IR spectrum shows absorption bands at 340 cm @ -1 / Pt-Cl-group, 1000-1300 cm @ -1 / PO4-group, 1320 cm @ -1 / PtRH @ 4 group; 1500 - 1700 cm ”1 / C = C, C = N, C = O groups /, 3100 - 3700 cm“ 1 / CH, NK, O-H groups and the reflective spectrum of solid compound I exhibits coefficients at extreme points -cientists spectral reflection 2 ^ 48 3 = 4.60; ^ 333 = 12.3 → ^ 400.6 ^^ = = 2 ^ 4 → ^ 514,4 ^ / = Rrumer < tb > 6,2.10θ L.
Sloučenina póly bis /"hydroxochloróaminoakvaplatnato7-tetrakis /~chloroaminoaktaplatnato__7j^^r- desoxyribonukleétpodle vynálezu;následujícího*vzorce : , [Z“PtCl/BH3/_76 /0H/2/H20/10l nThe compound bis [alpha] -hydroxy-chloroamino-7-tetrakis-chloroaminoactivated [delta] -desoxyribonucleotide according to the invention of the following formula: [Z] PtCl / BH 3/76 / 0H / 2 / H 2 O / 10l n
- DUS -m /sloučenina II/, kde DRS - / C39H5i°32K15P4 η při n = 2000 + 100 ,m = 4n,- DUS -m / Compound II /, where DRS - / C39H5i 32K15P4 η at n = 2000 + 100, m = 4n,
ztrácí při zahřívání během 8 hodin při teplotě 180 až 200 C -5- všeehny molekuly vody. Rozpustnost sloučeniny II ve vo-dě při 20 °C činí 0,0075 Roztok obsahující 0,018 glátky v 1000 ml roztoku citrátové soli vykazuje při20 °C hodnotu pE 5,38. UV spektrum 0,002$ roztoku sloučeniny II ve voděvykazuje v oblasti 230 až 300 nm absorpční maximum při265,7 + 0,2 nm / lg £ = 4,000, počítáno na 1 mol nukleo-tidu/. IR spektrumvykazuje absorpční pásy u 340 cm"1/Pt-Cl-skupina /, 1000 - 1300 cm1 /P0^ skupina/, 1340 cm"/ptNH^ skupina, /, 1500 - 1700 cm1 /C=C,G=N,C=O skupiny/,3100 - 3700 cm"1 /0- K,H-H ,0-E skupiny/, 3295 cm”1/PtOE skupiny/.loses all water molecules when heated for 8 hours at 180 to 200 ° C. The solubility of Compound II in water at 20 ° C is 0.0075. A solution containing 0.018 glate in 1000 mL of the citrate salt solution shows a pE value of 5.38 at 20 ° C. The UV spectrum of a 0.002% solution of compound II in water shows an absorption maximum at 265.7 + 0.2 nm / µg £ = 4.000, calculated on 1 mole of nucleotide, in the range of 230-300 nm. IR spectrum shows absorption bands at 340 cm < -1 > (Pt-Cl-group, 1000-1,300 cm < -1 >, P < 3 > group), 1340 cm < -1 > C = O groups (3100-3700 cm -1 / 0- K, HH, O-E group, 3295 cm -1 / PtOE group).
Průměrná viskožita molekulové hmoty sloučeniny IIz β podle vynálezu se rovná 6,0 .10:D.The average molecular weight of the compound IIz β according to the invention is 6.0 .10: D.
Sloučenina poly£hexakis /“chloroaminoakvaplatna-to__7 - ^g-desoxyribonukleát podle vynálezu následují-ho vzorce : ^~Ρ101/ΕΗ3/^6/Ε20/6^η - LES"m / sloučenina III/ kde DES"m « /¾¾0 32^15*4 n “ 2100 * 100 > m - 6 n se při zahřívání po dobu 12 hodin při teplotě 180 až200 °C ve své hmotě nemění.látka se dá špatně rozpouštět -6- ve vodě, methanolu a ethanolu.Její rozpustnest ve vo-dě činí při 20 °C 0,0005 $ a v roztoku,který obsahuje18 mmolů/1 natriumchloridu a 1,8 mmolů natriumcitrátu,0,005 1°· Roztok sestávající z 0,015 g látky v 1000 mlroztoku ctrétové soli vykazuje při 20 °C hodnotu pH5,44. UV spektrum 0,002$ roztoku sloučeniny IIIv roztokueitrátové soli vykazuje v oblasti 230 až 300 nm absorp-ční maximum u 266,2 + 0,2 nm / 1 gt= 4,000, počítánona 1 mol nukleotidu/. IR spektrum vykazuje absorpční pásy při 340 cm”1/JHCl skupina/, 1000 - 1300 cm“1 / 10skupina/, 1340 cm“1/itNH^ skupina/, 1500 - 1700 cm“1 / C=G, C=R,C=O skupi-ny/, 3000 - 3700 cm“1 /C-H, N-H, 0-H skupiny /.The poly-hexacis / chloroaminoaccharide-7-desoxyribonuclate compound of the invention is represented by the following formulas: ^101 / ΕΗ3 / ^ 6 / Ε20 / 6 ^ η - LES "m / compound III / where DES" m "/ ¾¾0 32 ^ 15 * 4 n “2100 * 100> m - 6 n does not change in its mass when heated for 12 hours at 180 to 200 ° C. It can be poorly dissolved in 6 - in water, methanol and ethanol. in water, at 0 ° C 0.0005 $ and in a solution containing 18 mmol / l sodium chloride and 1.8 mmol sodium citrate, 0.005 ° C · A solution consisting of 0.015 g of substance in a 1000 ml ctretate solution at 20 ° C pH value of 5.44. The UV spectrum of the 0.002% solution of compound III in the solution of the nitrate salt shows an absorption maximum at 266.2 + 0.2 nm / l gt = 4,000 in the range of 230-300 nm, with a 1 mol nucleotide count. IR spectrum shows absorption bands at 340 cm @ -1 / JHCl group /, 1000 - 1300 cm @ -1 / 10 -group, 1340 cm @ -1 / itNH @ 4 group /, 1500-1700 cm @ -1 / C = G, C = R, C = O groups (3000 - 3700 cm -1 / CH, NH, O-H groups).
Reflexní spektrum pevné sloučeniny III se vyzna-čuje ^267,1 = θ»97 , ^33,0^^/ = 26,28.The reflective spectrum of the solid compound III is 267 267.1 = 97 97, 33 33.0 µm ^ = 26.28.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují antineoplasti-ckou účinnost ve spojení s imunomudulující aktivitou.Nárokované sloučeninybyly zkoušeny na zvířatech a kli-nicky na lidech.Byla zkoušena jejich antineoplastickáaktivita vůči přeočkované Shvetz-erytromyelose.Anti -neoplastická aktivita všech látek podle vynálezu sevyhodnocovala podle výsledků pokusů, které se provádě- -7- ly na bílých krysách,které nepatřily k žádné rase, a je-jichž hmotnost byla 150 až 200 g / ve skupinách vždy poThe compounds of the present invention exhibit antineoplastic activity in conjunction with immunomodulating activity. The compounds claimed have been tested in animals and clinically in humans. Their anti-neoplastic activity against the revaccated Shvetz-erythromyelose has been investigated. were performed on white rats that were not of any breed and whose weight was 150-200 g / in groups of
O 10 zvířatech /. Zvířatům se vpravilo do boku 2.10 - 2.10^θ buněk přeočkovaného kmene Shvetz-erytromyelosya to subkutánně.4. až 6 den po inokulaci nádorových bu-něk, to znamená v období logaritmické fáze růstu nádoruse začaly zvířatům zavádět sloučeniny podle vynálezu.Sloučeniny podle vynálezu se zavádělě intraperitoneál-ně, třikrát, v časovém odstupu 24 hodin ve formě vod -ných roztoků popřípadě vodných suspensí. Nárokované látky byly zaváděny v následujících dáv-kách : sloučenina I - 17,1 mg/kg sloučenina II - 17,1 až 27,3 mg/kg sloučenina III - 27,3 mg/kgAbout 10 animals /. Animals were injected into the flank of 2.10-2.10 µl cells of the revaccinated Shvetz-erythromyelosya strain subcutaneously.4. up to 6 days after inoculation of tumor cells, i.e. during the logarithmic phase of tumor growth, the compounds of the invention were introduced into the animals. The compounds of the invention were introduced intraperitoneally, three times, 24 hours apart in the form of aqueous solutions or aqueous suspensions. . Compounds I - 17.1 mg / kg Compound II - 17.1 to 27.3 mg / kg Compound III - 27.3 mg / kg
Antineoplastická účinnost sloučenin podle vynále-zu byla zkoušena ve srovnání s kontrolou / bez použitípreparátu / a ve srovnání s OLEP a DUS preparáty.Zave-dené dávky CDEP činily 8,1 mg/kg a uíiitgS 18,0 mg/kg.The antineoplastic activity of the compounds of the invention was tested in comparison to (no-preparation) and compared to OLEP and DUS preparations. The introduced CDEP doses were 8.1 mg / kg and 18.0 mg / kg.
Antineoplastická účinnost se vyhodnocovala podlenásledujících biologických charakteristických dat í stupně inhibice růstu nádoru, schopnost přežití zvířat 10týden po inokulaci buněk nádoru jakož i délka života zví- w -8- řat. Výsledky zkoušek jsou uvedeny v tabulce 1.Antineoplastic efficacy was evaluated by the following biological characteristics of the tumor growth inhibition rate, animal survivability at 10 weeks after tumor cell inoculation, and life expectancy. The test results are shown in Table 1.
Tabulka 1 látky stupeň inhibice schopnost délka života růstu nádoru,$ přežití ve dnech. ..................zvířat',#......... 2 3 4 CDDJ? 78 DUS 0 sloučenina I podle vynálezu 84 sloučenina II podle vynálezu 94 80 11,5 + 0,5 100 18,5 + 0,5 100 21,5 +0,5 100 11,5 +0,5 sloučenina III podle vynálezu kontrola 95 0 100 21,0 + 1,0 100 14,5 + 0,5Table 1 substances degree of inhibition ability of life span of tumor growth, $ survival in days. .................. animals', # ......... 2 3 4 CDDJ? 78 DUS 0 Compound I of the Invention 84 Compound II of the Invention 94 80 11.5 + 0.5 100 18.5 + 0.5 100 21.5 +0.5 100 11.5 +0.5 Compound III of the invention control 95 0 100 21.0 + 1.0 100 14.5 + 0.5
Jak je z tabulky 1 zřejmé nejsou látky podle vynálezuméně účinné než preparát CDD3? , ale podle charakterických datjej v antineoplastické aktivitě převyšují.Jako zejména účin-ná se projevuje sloučenina III, která potlačuje růst nádoruúčinněji než CLDř, a zvyšuje schopnost přežití zvířat o 20 # -9- Λ a délku života o 10 dní, to znamená o dvojnásobek.As is apparent from Table 1, are the compounds of the invention not effective as CDD3? but, according to the characteristic data in antineoplastic activity, they outweigh the particular activity. Compound III, which suppresses tumor growth more effectively than CLDr, appears to be particularly effective, and increases the survival capacity of animals by 20 # -9- života and life expectancy by 10 days, that is, double .
Rovněž byla zkrušena akutní toxicita nárokovanýchsloučenin.The acute toxicity of the claimed compounds was also abolished.
Akutní toxicita nárokovaných sloučenin se zkoušelave srovnání s CLLP na bílých krysách,nepatřících k žádnérase, s hmotností 150 až 200 g a na bílých nelineárníchmyších s hmotností 30 + 3 g,které byly vystaveny po dobu20 dnů karanténě.Nárokované sloučeniny I a II se zavá-děly třikrát intraperitoneálně ve formě vodných suspen-sí a ve formě vodných roztoků , a sloučenina III a CLÍTve formě suspensé s citrátovou solí popřípadě ve ďmrměroztoků s citrátovou solí / pH 7,0 až 7,5 a iontovou si-lou 0,01 až 0,02/ v časovém odstupu 2 hodin v objemechvždy po 0,5 ml pro myši a po tX,2,0ml pro krysy. Celkovédávky sloučenin I,II, a TU podle vynálezu činily 34,0 ;68,0 i 84,0 $ 102,0 a 136,0 mg/kg, u CLLP - δ,Ο'-ψΐί’,Ο ;16,0 a 18,0 mg/kg-Počet uhynutých zvířat v každé skupiněbyl registrován každých 24 a 48 hodin,V každé skupině by-lo 12 zvířat / 6 samců a 6 samic/, pokusy se dvakrát opa-kovaly. Výsledky pokusů jsou uvedeny v tabulce 2. Výsledky zkoušek ukazují,že látky podle vynálezujsou méně toxické než CLLP, Z uvedených látek nejméně to-xická je sloučenina III podle vynálezu,Toxicita sloučeninyThe acute toxicity of the claimed compounds was compared to CLLP on white rats not belonging to the non-urine, weighing 150 to 200 g and on white nonlinear mice weighing 30 + 3 g, which were exposed for 20 days to quarantine. three times intraperitoneally in the form of aqueous suspensions and in the form of aqueous solutions, and compound III and CLIP in the form of a suspension with citrate salt, optionally in a citrate salt solution (pH 7.0-7.5 and ionic strength 0.01-0.0), 02 / at 2 hrs in volume each time 0.5 ml for mice and after tX, 2.0 ml for rats. The doses of Compounds I, II, and TU of the invention were 34.0, 68.0 and 84.0 $ 102.0 and 136.0 mg / kg, respectively, for CLLP - δ, Ο'-ψΐί ', Ο; and 18.0 mg / kg-Number of dead animals in each group was registered every 24 and 48 hours, with 12 animals / 6 males and 6 females in each group, experiments were repeated twice. The results of the experiments are shown in Table 2. The test results show that the compounds according to the invention are less toxic than CLLP, the compounds at least toxic are compounds III according to the invention, Toxicity of the compound
I -lo- ni podle vynálezu klesá zejména tehdy,když se tato po-užívá v raztoku aniž by se reakční směs vystavila lyo -filnímu sušení a následujícímu odstranění sodných solí*In particular, according to the invention, the invention is reduced when it is used in a die without subjecting the reaction mixture to freeze-drying and subsequent removal of sodium salts.
Uhynulá zvířata byla pitvána a histologicky se zkou-maly ledviny a střeva· Zvířata,která dostala látky podlevynálezu v množstvích nacházejících se pod toxickou dáv-kou, byla po 14 dnech usmrcena· Jejich vnitřní orgány by-ly podrobeny autopsii. ...........Tabúl'k'a'2..................... charakteristická CDLk...... sloučeniny. sloučenina sloučenina data toxicity v roztoku I podle vy- II podle vy-III podle vy- .............. ................nálezu.........nálezu.......nálezu -V - rozto ku v - SUS, pen- v - roz-toku v sus- pen- V roz- toku v suspen- si Sl ** 1 ....... 2 3 4 5 6 7 8 ^50 11,3 51,8 51,8 66,0 66,0 102,8 82,5 IDioom8/ke 18,3 84,0 84,0 100,0 csj — o o H 136,0 120,0 lodle histologických vyšetření byly příčiny uhynutí zví- řat ,která dostala toxické dávky preparátu CLDP a látek podle Vy- -11- nálezu, různé.Při zavádění CDDP v toxických dávkách sepozoruje výrazná dystrofie vnitřních orgánů, akutní pseu-donefróza, masivní nekrózy malých kloubů a otoky stromy.Ve střevě se pozoruje nikterak výrazná dysplazie epitelu. Při zavedení látek podle vynálezu v toxických dáv -kéch se zjistí v ledvinách nepodstatné vratné změny: ni-kterak výraznýotoky stromy,' jedno tlivé povrchové výronyv malých kloubech, dystrofické změny kanálků. Při tom lzeale zaznamenat dysplasii a deskvamaci střevního epitelu,poškození jeho regenerační funkce a redukci poětu mitóz. Při zaváděnílátek podle vynálezu v množstvích podtoxickými dávkami jsou shora uvedené změny v ledvinácha střevě vratné a během 14 dnů dochází k naprosté rege-neraci.Dead animals were necropsied and the kidneys and intestines were examined histologically. Animals that received the inventive compounds in amounts below the toxic dose were killed after 14 days. Their internal organs were autopsied. ........... Table and characteristic CDLk ...... compounds. compound compound data toxicity in solution I according to II-III by .............. ................ finding. ........ finding ....... finding -V - solution in - SUS, pen-in-flow in the suspension in the suspension in Sl ** 1 ....... 2 3 4 5 6 7 8 ^ 50 11.3 51.8 51.8 66.0 66.0 102.8 82.5 IDioom8 / k 18.3 84.0 84.0 100 H 136.0 120.0 Lodges of histological examinations were the causes of death of animals that received toxic doses of CLDP and substances according to the invention, various. organs, acute pseudo-donephrosis, massive necrosis of small joints and swelling of the trees.In the intestine no significant epithelial dysplasia is observed. In the introduction of the compounds of the invention in toxic doses, non-substantial reversible changes are found in the kidneys: no significant flow of trees, single surface expulsions in small joints, dystrophic changes in the channels. In doing so, dysplasia and desquamation of the intestinal epithelium, damage to its regenerative function and reduction of mitosis may be noted. In the administration of the inventive compounds in sub-toxic doses, the above-mentioned changes in the kidney and intestine are reversible and complete regeneration occurs within 14 days.
Byla zkoušena imunologická aktivita látek podlevynálezu.Imunologická aktivita se zjišťovala pomocí cha-rakteristických dat,která charakterizují vliv nárokova-ných látek na funkci imunitních systémů: celulérní a hu-morální imunita.The immunological activity of the compounds of the invention was tested. Immunological activity was determined by characteristic data that characterize the effect of the claimed compounds on the function of immune systems: cellular and hu-moral immunity.
Vliv na celulárroí imunitu se vyhodnocoval podle do-by odloučení allotransplantátu kůže nositele nádoru.The effect on cellular immunity was evaluated by the separation of the tumor skin allotransplant.
Vliv na humorální imunitu / antiteloge nese / se vy-hodnocoval podle množství buněk tvořících ve slezině anti« tělíska a podle titru aglutininu a hemolysinu v krevnímséru.The effect on humoral immunity / antiteloge has been evaluated by the amount of spleen-forming cells in the spleen and by the titer of agglutinin and hemolysin in the bloodstream.
Vliv nárokovaných, látek na celulární imunitu bylzkoušen na samčích krysách linie Wistar s hmotností 150až 200 g. Zvířatům byl transplantován kožní kryt rozměrů(2 x 3) cm2 odebraný krysám linie August,do hřbetní krajiny.Potom byly těmže zvířatům inokulováhy do kyčli subkután-The effect of the claimed cellular immunity agents was tested on male Wistar rats weighing 150 to 200 g. The animals were transplanted with a 2 x 3 cm 2 skin cover taken from the August line rats into the dorsal landscape. Then the animals were inoculated into the subcutaneous hip.
O ně 2.10 buněk Shvetz-erytromyelosy. 4. a 6 den po pře- očkování nádoru se zavedla zvířatům intraperitoneálně třikrát v časovém odstupu 24 hodin sloučenina I podle vynálezu v dávce 17,1 mg/kg , sloučenina II v dáice 17»1About 2.10 Shvetz-erythromyel cells. On days 4 and 6 after tumor inoculation, Compound I of the invention at a dose of 17.1 mg / kg, Compound II in Instrument 17, was injected intraperitoneally three times at 24 hrs.
mg/kg a sloučenina III v dávce 27,3 mg/kg· Sloučeniny I a II se zaváděly ve formě vodného roztoku a sloučenina + 0,0015 molu citrátu sodného III ve formě roztoku 0,015 molů chloridu sóďného^Jakosrovnání se používaly preparáty DNS a CD1P, které se za-váděli v solném roztoku podle stejného schématu v dáv -kách 12,0 a 8,1 mg/kg. Jako kontrola sloužila intaktnízvířata. Čas odloučení kožního krytu se fixoval podlezměny jeho teploty, barvy a elasticity. Výsledky pokusů jsou uvedeny v tabulce 3.mg / kg and Compound III at 27.3 mg / kg · Compounds I and II were introduced as an aqueous solution and Compound + 0.0015 mol of sodium citrate III as a solution of 0.015 moles of sol. which were introduced in saline according to the same schedule at 12.0 and 8.1 mg / kg. Intact animals served as a control. The time of separation of the skin cover was fixed according to the change in its temperature, color and elasticity. The results of the experiments are shown in Table 3.
Ve srovnání k intaktním zvířatům se zvětšila doba odlou-čení kožního krytuu neošetřených nositelů nádoru o 5,5dní. To svědčí o xsi snížení celulární imunity organis-mu za podmínek vývinu nádoru. -13-Compared to intact animals, the skin isolation time of untreated tumor carriers increased by 5.5 days. This suggests a decrease in cellular immunity of the organism under tumor development conditions. -13-
Tabulka 3Table 3
Doba odloučení / ve dnech / kožního krytuýč u intaktních zvír řat a u nositelů nádoru bez léčení a u léčených látkami podle vynálezu intaktní zvířata» . nositelé ~nádoru bezléčení léčení nositelé nádorůThe time of separation / in days / skin cover in intact animals and in non-treated tumor carriers and in intact animals treated with the compounds of the invention. carriers of tumor-free tumor-bearing tumors
CLDD DUS látkami podle vynálezuCLDD DUS by the compounds of the invention
I........II.......III 9,5-+ 1,0?. .15,0 + 1,0 -13,05+0,5- 12,5 + 0,5 6,0+1,0 -6,5+0,5 6,5+0,5I ........ II ....... III 9,5- + 1,0 ?. .15.0 + 1.0 -13.05 + 0.5- 12.5 + 0.5 6.0 + 1.0 -6.5 + 0.5 6.5 + 0.5
Zavedení preparátu GDDP a DUS neovlivňuje praktickycelulární imunutu nositele nádoru /CDL3?/ nebo ji ovlivňujejen nepodstatně /DUS/. Zavedení nárokovaných látek zkracujedobu odmítnutí kožního krytu o 3 dny ve srovnání s intaktnímizvířaty a o 8,5 dnů ve srovnání s neléčenými hositely ná -doru. Tím stimuluje zavádění nárokovaných sloučenin značnouměrou celulární imunitu nositele nádoru a to tak, že sejejí hladina zvýší nad hladinu zdravého zvířete, což se přizavádění CDEP a DUS nepodařilo. -14-The introduction of the GDDP and DUS preparation does not affect the virtually cellular immunity of the tumor carrier (CDL3), or does not significantly affect it (DUS). The introduction of the claimed compounds shortens skin cover rejection by 3 days compared to intact animals and by 8.5 days as compared to untreated skin. Thereby, the introduction of the claimed compounds stimulates a considerable cellular immunity of the tumor holder by bringing the level up above the level of a healthy animal, which has not been accomplished by the introduction of CDEP and DUS. -14-
Vliv látek podle vynálezu na humorální imunitu bylrovněž zkoumán Ve srovnání s CDLř a DUS. Iro tento účelbyly použity krysy, nositelé Shvetz-eřytromyelósy’, linieWistar. 4 den po přeočkování nádoru se počalo s jejich lé-čením podle stejného schématu jako při zkoumání eelulárníimunity. 8 den po přeočkování nádoru se provedla imuniza-ce zvířat, tím že se jim zavedly Hammelovy erytrocyty v g dávce 2.10 buněk. Za 4 dny po imunizaci se zvířata usmr-tila dekapitací za použití narkózy etherem a zjišťoval seobsah buněk tvořících antitělíska ve slezině pomocí Erne-ho metody a aggkutinační a hemolysinový titr v periferníkrvi se zjišioval o sobě známými způsoby·The effect of the compounds of the invention on humoral immunity has also been investigated in comparison with CDL and DUS. This purpose was used by rats, carriers of Shvetz-Erythromyelosis, line Wistar. Four days after tumor revaccination, they were treated according to the same pattern as in the study of eellular immunity. 8 days after tumor revaccination, animals were immunized by introducing Hammel erythrocytes in a g dose of 2.10 cells. Four days after immunization, the animals were sacrificed by decapitation using ether anesthesia, and the content of the anti-mouse-forming cells in the spleen was determined by the Erne method, and the agglutinate and hemolysin titers in the periphery were determined by methods known per se.
Obsah buněk tvořících antitělíska se zjišioVal V6 přepočtu na 10 splenočytů a na celkovou hmotnost slezi-ny. Výsledky pokusů jsou shrnuty v tabulce 4. látky podle vynálezu snižují humorální imunitu nositelenádoru. Tyto látky zmenšují rovněž počet buněk tvořícíchantitělíska a snižují agglutinační a hemolysní titr.Sní-žení humorální imunity vlivem látek podle vynálezu nastá-vá ale jen v menší míře než je tomu při působení CDDÍ. DUSpreparát prakticky neovlivňuje humorální imunitu. -15-Antibody-forming cells were found to be V6 converted to 10 splenocytes and total spleen weight. The results of the experiments are summarized in Table 4. The compounds of the invention reduce the humoral immunity of the wearer. These substances also reduce the number of cells forming the nucleus and reduce the agglutination and hemolysis titers. However, lowering the humoral immunity by the compounds of the invention occurs only to a lesser extent than with CDD1. DUS preparation virtually does not affect humoral immunity. -15-
Tabulka 4Table 4
Skupinyzvířat charakteristické intaktní zvířata nositeléhodnoty humorální nádoru neimunity léčení léčení nositelénádoru CDDř 1. 2. obsah buněk tvoří· cích antitělíska 16 po 10 spelnocytů obsah buněk tvoří·cích antitělíska ·počítáno na hmotusleziny 2530 + 550 283,7 + 22,5 20,37 + 2.03 3. 4. agglutinační titrhemolyzní.titr .. /1828 + 250/x 103 /250,3 + 16,8/x 103 /36,42 + + 2,03/x 10 1 : 512 1 : 160 1 í 64 1 : 4064.......... ..1.i 2235...... 1 : 128 pokračování tabulky 4 skupiny'žvířát léčení nositelé nádoruGroupsAnimal Characteristic Intact Animals Carrying the Value of Humoral Tumor Non-Immunity Treatment Treating the Carrier CDDR 1. 2. Antibody-forming Cell Content 16 to 10 Spelnocytes Antibody-forming Cell Content Computed on Mass of 2530 + 550 283.7 + 22.5 20.37 + 2.03 3. 4. agglutination titrhemolytic t .. / 1828 + 250 / x 103 / 250.3 + 16.8 / x 103 / 36.42 + + 2.03 / x 10 1: 512 1: 160 1 í 64 1: 4064 .......... ..1.i 2235 ...... 1: 128 continuation of table 4 groups' animals treated with tumor carriers
DKS látkami podle vynálezuDKS compounds of the invention
IAND
IIII
III -16- pókračovéní tabulky 4 li 6 7 8 9 1. 292,5 + 30,7 68,4+9,38 73,21 + 14,2 69,2 + 12,7 2. /302,7 + /78,96 + /84,21 + +45,-3/x 10^ -3,72/xlO3 + 3,31/ío3 /56,25 +10,0/ q “ x 10^ 3. 1 ϊ 128 1 : 128 I s 128 1 : 100 4. 1 : 2560 1 : 256 1 : 650 1 : 512III -16- Spreadsheet 4 li 6 7 8 9 1. 292.5 + 30.7 68.4 + 9.38 73.21 + 14.2 69.2 + 12.7 2. / 302.7 + / 78.96 + / 84.21 + + 45, -3 / x 10 ^ -3.72 / x103 + 3.31 / io3 / 56.25 + 10.0 / q “x 10 ^ 3. 1 ϊ 128 1 : 128 I s 128 1: 100 4. 1: 2560 1: 256 1: 650 1: 512
Vliv látek podle vynálezu na antitelogenesi byl zkou-šen i na dvou na Hammelovy^erytrocyty opaěáě reagujícíchliniích myší: CBA a C^BJ^ťloužila se zvířata s hmotností20 + 2 g, která byla vystavena po dobu nejméně 20 dnů karan-téně .Intaktním zvířatům se zavedly jednou intraperitoneél-ně látky podle vynálezu v dávkách 13,6 mg/kg, DBS v dávce 6,0 mg/kg a CDDB v dávce 8,1 mg/kg. Za hodinu byla zvířataft imunizována tím, že se jim intraperitoneálňě navedlo 10buněk Hammelových erytrocytů.7·, 14. a 30. den še zvířatausmrtila a zjistil se obsah aglutijí/nů v krevním séru a topomocí známých metod. Výsledky byly vyjádřeny ve formě lggtitrů antitělísek.Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5*The effects of the compounds of the present invention on antitelogenesis were also examined on two Hammel's erythrocytes, opposite to the mouse responses: CBA and C? B? 1 animals weighing 20 + 2 g, exposed for at least 20 days to the carcinoma. intraperitoneal agents of the invention were introduced at 13.6 mg / kg, 6.0 mg / kg DBS, and 8.1 mg / kg CDDB were introduced. In an hour, the animals were immunized by injecting 10 cells of Hammel erythrocytes intraperitoneally.7, on days 14 and 30, animals were killed and the serum agglutination / agar content was determined and by known methods. The results were expressed in the form of anti-mouse antibodies.
Uvedené výsledky ukazují , že DBS zvyšuje obsah antitělísekvůči Hammelovým erytrocytům v krevném séru a CDDB a látky po-le vynálezu tento obsah snižují, přičemž antidepresivní úěi- -17- nek sloučenin podle vynálezu je méně výrazný než u GDD3?· T a b u l k a- 5 zaváděné látky,dávka délka dobypozorování /dny · lgg titru antitělísek linie myší CBA............... linie myší C57BI*6 1 2 3 ....... 4..... kontrola /bez zav/téní látek 7 8,95 + 0,15 7,25 + 0,20 14 9,42 +0,23 7,72 + 0,20 .....30 ’ 9,20 + 0,20..... 6,24+0,60 CDEP / 8,1 mg/kg 7 5,30 + 0,15 3,80 + 0,24 14 5,80 + 0,19 4,04 + 0,12 30 ...... 5,10+0,30 . 4,21 +0,37 sloučenina X po- dle vynálezu /13,6 mg/kg/ 7 7,30 + 0,12 6,40 + 0,15 14 7,30 + 0,31 6,82 + 0,38 30 8,10 + 0,40 6,25+0,31 sloučenina II podle vynálezu /13,6 mg/kg/ 7 7,20 + 0,30 6,60 + 0,32 14 7,60 + 0,32 6,81 + 0,30 .....30 6,40+0,42 6,48 + 0,15 -18- pokračování tabulky § 1...............2 3...............4 sloučenina III podlevynálezu- - /13,6 mg/kg/ 7 8,10 + 0,23 6,41 + 0,21 14 8,40 + 0,42 6,68 + 0,29 .....30...... ......8,50 + 0,30 6,32 + 0,24 DUS /6,0 mg/kg/ 7 9,42 + 0,37 7,92 + 0,31 14 10,8 + 0,24 7,80 + 0,50 30 10,0 + 0,12 6,49 + 0,50The results show that DBS increases the serum antisecretory content of Hammel erythrocytes in blood serum and the CDDB and the compounds of the invention reduce this content, whereas the antidepressant effect of the compounds of the invention is less pronounced than that of GDD3? loading substances, dose length observation / days · anti-mouse titer anti-mouse line mouse line CBA ............... mouse line C57BI * 6 1 2 3 ....... 4 .... control / no substances 7 8.95 + 0.15 7.25 + 0.20 14 9.42 + 0.23 7.72 + 0.20 ..... 30 '9.20 + 0 , 20 ..... 6.24 + 0.60 CDEP / 8.1 mg / kg 7 5.30 + 0.15 3.80 + 0.24 14 5.80 + 0.19 4.04 + 0 , 12 30 ...... 5.10 + 0.30. 4.21 + 0.37 compound X according to the invention / 13.6 mg / kg / 7 7.30 + 0.12 6.40 + 0.15 14 7.30 + 0.31 6.82 + 0, 38 30 8.10 + 0.40 6.25 + 0.31 Compound II of the Invention / 13.6 mg / kg / 7 7.20 + 0.30 6.60 + 0.32 14 7.60 + 0, 32 6,81 + 0,30 ..... 30 6,40 + 0,42 6,48 + 0,15 -18- continuation of the table § 1 ............... 2 3 .................. 4 Compound III according to the invention- - / 13.6 mg / kg / 7 8.10 + 0.23 6.41 + 0.21 14 8.40 + 0.42 6.68 + 0.29 ..... 30 ...... ...... 8.50 + 0.30 6.32 + 0.24 DUS / 6.0 mg / kg / 7 9.42 + 0.37 7.92 + 0.31 14 10.8 + 0.24 7.80 + 0.50 30 10.0 + 0.12 6.49 + 0.50
Prováděly se také zkoumání vlivu látek podle vynálezu, vesrovnání s CDDP a DKS preparáty, na tvorbu buněk tvořících anti-tělíska ve slezině dvou linií myší reagujících opačně na Hammelovyerytrocyty. ιΛWe also investigated the effect of the compounds of the invention, comparison with CDDP and DKS preparations, on the formation of anti-body-forming cells in the spleen of two lines of mice reacting opposite to Hammelovyerythrocytes. ιΛ
Myším linií CBA a C^Bý^jS hmotností 20 + 2 g se zavedla jednouCDDB v dávce 8,1 mg/kg, DBS v dávce 6,0 mg/kg a látky podle vyná-lezu v dávce 13,6 mg/kg.A 20 mg / kg of CBA and a C ^ ^ý ^ j mouse line were introduced once at a dose of 8.1 mg / kg of DBDB, 6.0 mg / kg of DBS, and 13.6 mg / kg of the present invention.
Za 1 hodinu byla zvířata imunizována, tím že se jimintraperitoneálně zavedlo 10 buněk Hammelových erytrocytů. 4» den se zjištoval počet buněk tvěřících antitělíska ve sle-zině zvířat pokusných a kontrolních skupin / bez zavedenípreparátu/. Obsah buněk tvořících antitělíska se počítal -19- 6 na 10 splenocytů a na celou slezinu. Výsledky vyšetřo-vání jsou uvedeny v tabulce 6.After 1 hour, the animals were immunized with 10 Hammel erythrocyte cells introduced intraperitoneally. On day 4, the number of antelope cells in the test and control groups of animals (no pre-formulation) was determined. Antibody-forming cells were counted at 1919-6 per 10 splenocytes and at total spleen. The results of the examination are shown in Table 6.
Tabulka 6 óbšáh buněk tvořících aňtitělíská Zaváděné látky linie myší OBA linie myší °57B^ na 10^ ’ na celou na 10 na celou buněk slezinu buněk slezinu x 1000 x 1000 1 2 3 4 5 kontrola * 160,0 + 7,0 240,0+10,02. 72,0+4^0 9,4 +0 1,3 ODLB · /8,1 mg/kg/ 42,0 + 3,8 63,0+ 2,2 13,3+1,24 2,2 + 0,96 DUS ·...... /6,0 mg/kg/ 240,8 + 3,2 500,φ +17,4 81,2+4,1 10,3 + 1,12 1 / sloučenina' podlevynálezu/13,6 mg/kg/ 51,0 + 2,8 76,5 +7,3 25,3+2,8 3,89+ 0,7 sloučenina II po-dle vynálezu/13,6 mg/kg/ 52,7 + 4,18 79,05+6,42 30,27+3,7 3,94 + 0,8 sloučenina III po-dle vynálezu/13,6 mgAg/ 54,8 + 5,82.82,20 +7,24 32,724,02. 4,26+0,8 i -20 Z údajů uvedených v tabulce 6 je zřejmé,že DNS zvy-šuje obsah buněk tvořících antitělíska ve slezině u myší,které reagují bučí méně nebo více na Eammelovy erytrocytylinií myší,CDDB a látky podle vynálezu snižují obsah buněktvořících antitělíska ve slezině u myší jak CBA linie taki linie,imunodepresivní účinek látek podle vynálezuTable 6 of the cells forming the murine cells of the injected lineage of the mouse OBA lineage of mice at 57 ° C to 10 µl to 10 whole whole spleen cells spleen cells x 1000 x 1000 1 2 3 4 5 control * 160.0 + 7.0 240 0 + 10.02. 72,0 + 4 ^ 0 9,4 +0 1,3 ODBB · / 8,1 mg / kg / 42,0 + 3,8 63,0+ 2,2 13,3 + 1,24 2,2 + 0.96 DUS · ...... / 6.0 mg / kg / 240.8 + 3.2 500, φ +17.4 81.2 + 4.1 10.3 + 1.12 1 / compound according to the invention / 13.6 mg / kg / 51.0 + 2.8 76.5 +7.3 25.3 + 2.8 3.89+ 0.7 compound II according to the invention / 13.6 mg / kg / 52.7 + 4.18 79.05 + 6.42 30.27 + 3.7 3.94 + 0.8 compound III according to the invention / 13.6 mgAg / 54.8 + 5.82.82, 20 + 7.24 32.724.02. 4.26 + 0.8 and -20 It can be seen from the data in Table 6 that DNS increases the spleen-producing anti-mouse cells in mice that react less or more to Eammel erythrocytyline mice, CDDBs and the compounds of the invention reduce spleen anti-mouse cellular content in mice of both CBA line and line, immunodepressant effect of the compounds of the invention
je ale méně výrazný než imunodepresivní účinek CDDBA Tím dokazují jak látky podle vynálezu tak i CDDB výraz-ný imunodepresivní účinek na systém humorální imunity jaku intaktních zvířat tak i u nositelů nádorů. Snižují tvorbubuněk ,producentů antitělísek,čímž se snižuje póčet anti -tělísek v krevním séru.Imunodepresivní účinek látek podlevynálezu je méně výrazný než imunodepresivní účinek CDDB.however, it is less pronounced than the immunodepressant effect of CDDBA Thus, both the compounds of the invention and CDDB demonstrate a marked immunodepressant effect on the system of humoral immunity of both intact animals and tumor carriers. They reduce cynomolgus, antiplatelet producers, thereby decreasing the anti-lining of the serum. The immunodepressant effect of the compounds of the invention is less pronounced than the immunodepressant effect of CDDB.
Zkoumaly se charakteristická data funkčních aktivitjater nebo ledvin krys. Intaktním zvířatům se zavedly tři-krát , ve stejných dávkách s časovým odstupem 1 hodiny vod-né roztoky nárokovaných látek I a II a roztoky citrátovýchsolí CDDB jakož i nárokované sloučeniny III při toxickýchmezidávkách rovných 1/2 IiD^q, což pro CDDB činilo celkem9,0 mg/kg, u nárokovaných sloučenin I ,11 a III - 25,54 mg/kg33,0 mg/kg a 50,1 mg/kg* Za 24 hodin a za 7 dní se usmrtilazvířata a zjistily se některé biochemické charakteristickéveličiny krve,které charakterizují funkční stav jater aledvin.Výsledky poksů ukázaly,že první den po zavedení CDDB -21- a látek podle vynálezu v dávkách rovnajících se 1/2IiD^q dochází ke staticky přípustnému zvýšení transami-náz / alaninaminotransferáz a aspartajháminotransferáz/,hladinyibilirubinu jakož i ke zvýšení množství močovinyv krevním séru . 7 den po zavedení látek podle vynále -zu se tato charakteristická data normalizovala.U přeží-vajících zvířat, která dostala CDDEP, "byla tato charak -teristická data vyšší než normální. Zjištěné výsledkyukazují, že látky podle vynálezu v toxických mezidáv -kách, rovných 1/2 vykazují vratný nefrotoxický a hepatotoxický účinek.Normalizace charakteristických datfunkčních aktivit jater a ledvin u zvířat,krerým bylapodána CDDP,7 den nenastala. Výsledky provedených biochemických zkoušek byly po-tvrzeny histologickým vyšetřením tkáně jater a ledvin.Characteristic data of liver activity or rat kidney were examined. The intact animals were injected three times, at equal 1 hour intervals, with aqueous solutions of the claimed compounds I and II and the citrate salt solutions of CDDB as well as the claimed compound III at a toxic dose of 1/2 µD / q, totaling 9 for CDDB. 0 mg / kg, for claimed compounds I, 11 and III - 25.54 mg / kg33.0 mg / kg and 50.1 mg / kg * Animals were sacrificed at 24 hours and 7 days, and some biochemical characteristics of blood were found, that characterize the functional condition of the liver of the kidneys. The results of the rats showed that the first day after the introduction of CDDB-21- and the compounds of the invention at doses equal to 1/2 µD, the statin-permissible increase in transaminase / alanine aminotransferases and aspartanaminotransferases /, levels of α-lipirin as well as to increase the amount of urea in the blood serum. On the day following the introduction of the compounds of the invention, these characteristic data were normalized. In surviving animals receiving CDDEP, this characteristic data was higher than normal. 1/2 showed reversible nephrotoxic and hepatotoxic effects. Normalization of characteristic liver and kidney datafunctional activities in animals treated with CDDP did not occur for 7 days, and biochemical tests were confirmed by histological examination of liver and kidney tissue.
Komplex vlastnostídokázaný jako výsledek provede-ných zkoušek : vysoká chakteristická data stupně inhi-bice růstu nádoru, schopnost zvířat přežít a délka živo-tazvířat při současném snížení toxicity vytváří perspek-tivy u láek podle vynálezu pro vývoj efektivních prepa-rátů při léčení zhoubných nádorů.The test properties complex: high characteristic tumor growth inhibition rate data, the ability of animals to survive, and the length of vivarium, while decreasing toxicity, create prospects for the inventive drug to develop effective treatments for cancer.
Další přednost nárokovaných látek spočívá v eixten-ci výrazných imunomodulujících vlastností těchto látek -22- v důsledku stimulace celulérní imunity a značného sníržení humorální imunity, což rovněž umožňuje zvýšitúčinnost při chemoterapii zhoubných nádorů.Another advantage of the claimed compounds lies in the strong immunomodulating properties of these substances due to the stimulation of cellular immunity and the marked reduction in humoral immunity, which also makes it more effective in cancer chemotherapy.
Byly provedeny klinické zkoušky léčiva s antineo-plastickým účinkem,které obsahuje jako účinnou látkunárokovanou - sloučeninu III. Klinické zkoušky se pro -váděly u· 102 pacientek s rakovinou vaječníků a u 32 pa-cientů s rakovinou jater ve 4. klinickém stádiu onemocnění ve stáří od 14 až do 68 let. U rakoviny vaječníků ve «4. klinickém stádiu byluvedený preparát zaváděn ve*formě roztoku / pH = 7iOaž 7,$ Z, s iontovou silou 0,02/ do břišní dutiny 3tíaž 5tý den po neúplné operaci.Preparát se zaváděl tři-krát po 380 mg v objemu 250 ml v průběhu 1 až 1,5 hodiny/ u pacientů s hmotneští 75 kg/ s přerušením na 2 až 4dny v závislosti na stavu právě ošetřovaného pacienta.Celková dávka uvedeného preparátu činily 1150 áž 1500 mgúčinné látky za celou dobu léčení, což je ekvivalentní675 až 850 mg čistého preparátu GLDP a převyšuje 4 až6krét maximálně přípustnou dávku při léčení CDDP, kteráse rovná 120 až 150 mg.Clinical trials of an antineoplastic drug containing the compound III claimed as active substance were conducted. Clinical trials were performed on 102 ovarian cancer patients and 32 liver cancer patients on the 4th clinical stage of the disease from 14 to 68 years of age. In Ovarian Cancer 4. in the clinical stage, the solubilized formulation is introduced in the form of a solution (pH = 7-10 to 7, Z, with an ionic strength of 0.02) into the abdominal cavity 3 to 5 days after incomplete surgery. 1 to 1.5 hours / 75 kg / s and 2 to 4 days depending on the condition of the patient being treated. The total dose of the preparation was 1150 to 1500 mg of active substance over the entire treatment period, equivalent to 675 to 850 mg pure. of GLDP and exceeds 4 to 6 times the maximum allowable dose in the treatment of CDDP equal to 120 to 150 mg.
Ve třech případech se zaváděl preparát na bázi lát-ky podle vynálezu ve stejných dávkách a za stejnýchpodmínek 4 až 6 týdnů před operací neoperovatelných ra- -23 kovin vaječníku .Toto vyvolalo lysi hlavní hmoty ná-doru a částečné vymizení vzdálených metastéz, cožumožnilo později provést chirurgický zásah, iotom sepokračovalo v chemoterapii s uvedeným preparátem.ia-cientý s rakovinou vaječníku,popsané skupiny,byly 1až 4krát léčeny chamoterapeuticky 'v časovém odstupu2 až 4 měsíců bez neodvratné hydratace a zvýšené diu-rézy. TJ primárního a metastatického nádoru jater ve 4. klinickém stádiu byl uvedený preparát zaváděn pokapkách ve formě roztoku v průběhu 6 až 8 hodin dojaterní arterie nebo do pupeční žíly. V 10 případechbyl uveený preparát zaváděn ve formě vodné suspenseselektivně za kontroly echolokace dvakrát nebo tři-krát v dávkách 380 až 760 mg u pacienta s hmotností75 až 80 kg a v objemu 10 až 50 ml.iodle údajů echo-grafie zůstávají látky po dobu 4 až 8 týdnů po jejichzavedení v ložisku nádoru*In three cases, the substance-based preparation of the invention was introduced at the same doses and under the same conditions 4 to 6 weeks before the operation of the inoperable ovary cancer. This caused a baldness of the main mass of the tumor and a partial disappearance of the distant metastases, making it possible to perform later surgical intervention, the chemotherapy with the above-mentioned ovarian cancer preparation was continued, the groups described were treated 1 to 4 times with chamotherapeutic treatment at a time interval of 2 to 4 months without inevitable hydration and increased diarrhea. TJ of primary and metastatic liver cancer at 4th clinical stage was introduced drip in solution over a period of 6 to 8 hours in the milking artery or in the umbilical vein. In 10 cases, said formulation was introduced as an aqueous suspension-controlled by echolocation controls at two or three times at 380 to 760 mg in a patient weighing from 75 to 80 kg and in a volume of 10 to 50 ml. 8 weeks after their introduction in the tumor site *
Za 4 až 6 týdnů po provedeném léčení infuzí nebomístním léčení uvedeným preparátem se zmenšila veli-kost jater, tato se stala měkkými, nebolestivými,syndrom bolesti se prakticky zcela zkrátil.To dovo-lilo provést chirurgický zásah , a sice krydestrukci. -24- Během léčení pacientů s rakovinou, válečníku a ra-kovinou jater ve 4. klinickém stádiu, uvedeným prepará-tem se pozorovalo zlepšení celkového stavu,nálady a chu-ti k jídlu#Four to six weeks after treatment with the infusion or local treatment with the above-mentioned preparation, the liver size was reduced, it became soft, painless, the pain syndrome was virtually abbreviated. During the treatment of patients with cancer, warrior and liver cancer in the 4th clinical stage, this preparation was observed to improve the overall condition, mood and appetite #
Provedené klinické zkoušky ukázaly,že účinnost po-užití uvedeného preparátu u pacientů s rakovinou vaječ-níku ve 4. klinickém stádiu dosahuje 90 přičemž by-la prokázána úplná remise / vymizení příznaků nemoci/ve 35 $ případů, částečná remise a stabilizace procesuv 55 $ případů, u 10 # pacientů se prokázalo,že použi-tí uvedeného preparátu nebylo efektivní* Při úplné kli-nické remisi dosahuje délka života pacientů 2,5 roků přineustáléjá kontrole. Při léčení rakoviny jater ve 4. klinickém stádiuza použití uvedeného preparátu činila délka života 7»5až 11 měsíců od počátku léčení. U třech pacientů pře-stoupila délka života 18 měsíců při trvalé kontrole.Clinical trials have shown that the efficacy of using the preparation in patients with ovarian cancer in the 4th clinical stage reaches 90 with complete remission / disappearance of disease symptoms / in 35 $ cases, partial remission and process stabilization of $ 55 cases, 10 # patients have been shown to be ineffective in use * In complete clinical remission, patients' lifespan is 2.5 years of control. In the treatment of liver cancer at the 4th clinical stage of use of the preparation, life expectancy was 7 to 5 to 11 months from the start of treatment. In three patients, life expectancy exceeded 18 months with sustained control.
Způsob výroby nových sloučenin , derivátů dvojmoc-né platiny s polyaniontem desoxyribonukleovou kyseli -nou se provádí následovně.The process for the preparation of the novel divalent platinum derivatives with the desoxyribonucleic acid polyanion is carried out as follows.
Desoxyribonukleová kyselina s molekulovou hmot «·ností ,která není: rsar nižší než 8.10 L se nechá zre-agovat s cis-dichloraminoplatnatou sloučeninou nebo -25 s částečně hydrolysovanou cis-dichlordiaminoplat -natou sloučeninou ve vodném prostředí popřípadě v pu-fračním roztoku s hodnotou pH 7,0 až 7,5 a s ionto-vou silou0,01 až 0,02 při teplotě ,která není nižší než teplota tání kyseliny desoxyrihonukleové s násle-dující izolací konečného produktu. nárokovaná sloučenina I , poly^hexakis/”"chlo-roaminodiakvaplatnato__7j^-^*- desoxyrihonukleát, a ná-rokovaná sloučenina /111/,'pólyhexakis /“chloroami-noakvaplatnato_7^^-jjbt-desoxyrihonukleát , se získá re-akcí nativní desoxyrihonukleové kyseliny s cis-dichlo- rodiaminoplatnatou sloučeninou a nárokovaná sloučeni-na II , póly ^feie /“hydroxychloroaminoplatnato^tetra-kis /“chloroaminodiakvaplatnato/J^j^4*- desoxyrihonukleát,át, se získá reakcí desoxyrihonukleové kyselin^ částečně hydrolysovanou cis-dichlorodiaminoplatňatousloučeninou.Desoxyribonucleic acid with a molecular weight which is not: rsar lower than 8.10 L is allowed to react with cis-dichloraminoplatin compound or -25 with partially hydrolyzed cis-dichlorodiaminoplatin compound in aqueous medium or in a buffer solution of a pH of 7.0 to 7.5 and an ionic strength of 0.01 to 0.02 at a temperature not lower than that of desoxyrihonucleic acid with subsequent isolation of the final product. the claimed compound I, poly (hexacis) chloroaminodiphosphate, desoxyrihucleate, and the compound (111), polyhexacis / chloroamino-hypochlorite-7-desoxyrihucleate, are obtained by re-reacting native desoxyrihonucleic acid. acid with cis-dichloroaminoplatinate compound and claimed compound II, poly (phenyloroaminoplatinate) tetra-chloroaminodiphenylate, desoxyrihonucleate, is obtained by reaction of desoxyrihonucleic acid with partially hydrolysed cis- dichlorodiaminoplatinate compound.
Proces se provádí ve vodném prostředí s hodnotoupH 7,0 až 7,5 a s iontovou silou 0,01 až 0,02 při te-plotě,která není nižší než teplota tání DKS až do celkového proběhnutí reakce.Ukončení reakce se kontrolu-je spektrofotometricky podle dosažených parametrů UVspekter. Z reakční směsi se vyloučí konečný produkt,tím že -26- se chlorid amonný a přebytek vody odstraní lyofilním sušením.Konečný produkt se může vyloučit i ve formě roz toku.Chemické složení nárokovaných látek v roztoku a v usušeném stavu je identické.The process is carried out in an aqueous medium having a pH of 7.0 to 7.5 and an ionic strength of 0.01 to 0.02 at a temperature not lower than the melting point of the DKS until the reaction is complete. according to achieved UVspecter parameters. The final product is precipitated from the reaction mixture by removing the ammonium chloride and excess water by lyophilic drying. The final product can also be precipitated in the form of a solution. The chemical composition of the claimed substances in the solution and in the dried state is identical.
Pro lepší vysvětlení předloženého vynálezu jsouuvedeny následující příklady realizace způsobu výrobysloučenin podle vynálezu. Příklad 1 K roztoku 500 mg nativní DUS s molekulovou hmot-£ ností 8,5 . 10 D ve 375 ml vody,který se zahřeje nateplotu tání DUS /78,0 °C/, se piřdá roztok 675 mg cis-dichlorodiaminoplatnaté sloučeniny ve 375 nil vody,kteráse zahřeje na stejnou teplotu.Beakční směs se nechástát 15 minut za míchání a při teplotě 78 °C,potom seochladí na teplotu místnosti a přeruší se lyofilní su-šení. Získá se 1105 mg / 90 # / póly-^hexakis /""chlorp-aminodiakvaplatnato__Ťj -^tu- desoxyribonukleát ve formě jemně krystalického žlutého prášku,který je ve vodětěžko rozpustný, s následujícími parametry UV spektra 0,002# roztoku ve vodě ^max - 268,8 nm, E268 8 e —1 —1 * 610080 l.mol cm" a molekulovou hmotností 6,2.10 D. -27-For a better explanation of the present invention, the following examples illustrate the process for the preparation of the compounds of the invention. Example 1 To a solution of 500 mg native DUS with a molecular weight of 8.5. 10 D in 375 ml of water, which is heated to a melting point of DUS (78.0 ° C), is added to a solution of 675 mg of cis-dichlorodiaminoplatinate compound in 375 µl of water, which is heated to the same temperature. at 78 ° C, then cooled to room temperature and lyophilized drying interrupted. 1105 mg (90%) of poly (hexacis) chlorp-aminodiphosphoric acid is obtained in the form of a finely crystalline yellow powder which is sparingly soluble with the following UV spectrum parameters of 0.002% solution in water. , 8 nm, E268 8 e-1 → 1 * 610080 µmol cm < -1 >
Nalezeno,^: Pt 38,46; Cl 7,38 ; C 15,61 } N 9,36 ; H 3,09 i P 4,67. ψΛFound, δ: Pt 38.46; Cl, 7.38; C, 15.61; N, 9.36; H 3.09 and P 4.67. ψΛ
Vypočteno·,% : Pt 38,31; Cl 6,94 ; C 15,25 ; N 9,58 ; H 2,97 } P 4,17 . Příklad 2Calculated ·%: Pt 38.31; Cl 6.94; C, 15.25; N, 9.58; H 2.97} P 4.17. Example 2
Vedení procesu je analogické jako v příkladu 1 s tímrozdílem, že se konečný produkt nevyloučí z reakéní smě-si, UV spektrum získané látky v roztoku je charakterizo-váno A. = 268,8 nm a a 88 10000 1 . mol*1, cm’1 · Jéjí molekulová hmotnost v roztoku činí 6,0 .ÍO^^D .Získa-ná látka má identické ehemické složení jako látka získanáv příkladu 1. Příklad 3The process is analogous to Example 1 with the difference that the final product is not excluded from the reaction mixture, the UV spectrum of the substance obtained in the solution is characterized by A. = 268.8 nm and 880000. mol * 1, cm roztoku1 · The molecular weight in the solution is 6.0% by weight. The substance obtained has an identical ehemic composition as that obtained in Example 1. Example 3
Vedení procesu je analogické jako v příkladu 1, s tou výjimkou,že se jako nativní desoxyribonukleová kyselinapoužije nativní DUS s molekulovou hmotností 10,6. 10^D. Získá se produkt, jehož UV spektrum v roztoku je charak-terizováno následujícími parametry Λ ___ = 268,7 nm , > - - - ... -, 21gL£ z fi ^268 7 s Ιθθθθ a molekulová hmotnost je rovná 6,2.10 D. Získaná látka je svým chemickým složením identická s lát-kou získanou v příkladu 1. -28- Příklad 4The process is analogous to Example 1 except that native DUS with a molecular weight of 10.6 is used as native desoxyribonucleic acid. 10 ^ D. A product is obtained, the UV spectrum of which in the solution is characterized by the following parameters [delta] = 268.7 nm, > - - - - -, 21 [mu] L of [delta] 268 7 s < tb > The substance obtained is identical in chemical composition to that obtained in Example 1. -28- Example 4
Roztok 405 mg cis-dichlorodiaminoplatnatá slouče-nina ve 250 ml vody,který se připraví při teplotě míst-nosti, se zahřívá až na teplotu tání nativní DNS /78,5 °0/během jedné hodiny, tento roztok se přidá k roztoku 333 mgnativní DNS s toolekulovou hmotností 11,2.10θΡ ve 250 mlvody,které se rovněž zahřeje na $8,5 °C, a směs se necháza míchání stát při téže teplotě 15 minut. Směs se ochla-dí na teplotu místnosti a přeruší se lyofilní sušení. Získá se 730 mg /93 $/ póly^bis /“hydroxochloro -aminoakvaplatnatoJ7tetrakis chloroaminodiakvaplatnato_7j*Mtt- desoxyribonukleát ve 'formě jemně krystalického žlu -tého prášku,který je ve vodě těžko rozpustný, s parametry UV spektra 0,0075$ roztoku ve vodě λ max = 265,7 nm, E265 ? -1 —1 fi * 99θΟ 1 . mol" . cm" , s molekulovou hmotností 6,0.10°Da intenzivním absorpčním pásemv IR spektru při 3295 cm"\které odpovídá kolísání valence OH skupinyve skupiněPtOH .A solution of 405 mg cis-dichlorodiaminoplatin compound in 250 ml water prepared at room temperature is heated to the melting point of native DNS (78.5 ° C) in one hour, this solution is added to the 333 mg / ml solution. DNS with a molecular weight of 11.2.10θΡ in 250 mls, which is also heated to $ 8.5 ° C, and the mixture does not start to mix at the same temperature for 15 minutes. The mixture was cooled to room temperature and lyophilized drying was stopped. 730 mg (93%) of poly (bis) / hydroxochloroaminoacrylate is obtained in the form of a finely crystalline yellow powder which is poorly soluble in water with UV spectra parameters of 0.0075% solution in water λ max = 265.7 nm, E265? -1 —1 fi * 99θΟ 1. mole "cm", with a molecular weight of 6.0.10 ° D with an intense absorption band in the IR spectrum at 3295 cm "corresponding to the valence variation of the OH group in the PtOH group.
Nalezeno ,$í Pt 39,97 ; Cl 7,38 ; C 15,53| H 9,38 } H 2,98 ; P 4,07 . ^Η^ΛχΟΐ^Ρ^.Found, Pt 39.97; Cl, 7.38; C 15.53 | H, 9.38; H, 2.98; P 4.07. ^ Η ^ ΛχΟΐ ^ Ρ ^.
Vypočteno,$: Pt 38,11 } Cl 6,94 i C 15,25 } N 9,58 } H 2,97 i P 4,17 .N, 9.58; H, 2.97 and P, 4.17.
X -29- Příklad 5X -29- Example 5
Vedení procesu se provádí analogicky jako v příkla-du 4 s tou výjimkou,že se konečný produkt nevyloučí z roz-toku. UV spektrum získané látky v roztoku je charakteri -zován následujícími parametry » 265,8 nm, θ « IOO5O 1 . mol. cm“1. Molekulová hmotnost získané látkyv roztoku činí 6,2.10¾) . Získaná látka má identické síekchemické složení jako látka z příkladu 4. Příklad 6The process is conducted analogously to Example 4 except that the final product is not excluded from the solution. The UV spectrum of the material obtained in the solution is characterized by the following parameters: 265.8 nm, θ 5 1005 O 1. mol. cm “1. The molecular weight of the substance obtained in the solution is 6.2. The substance obtained has an identical chemical composition to that of Example 4. Example 6
Vedení procesu je analogické jako v příkladu 4 stou výjimkou,že se jako nativní DUS použije nativní LNSs molekulovou hmotností 9,6 .10 D. Získá se produkt s mo-lekulovou hmotností 5,9.10 D, jehož UV spektrum je charak-terizováno následují čími parametry λ = 265,7,E^<[- „ =9990 14 mol“1, cm“1. Získaná látka má identické chemickésložení jako látka získaná v příkladu 4· Příklad 7 K roztoku citrátové soli / 15 mmolů/1 chloridu sodrného + 1,5 mmolu/1 citrátu sodného ve vodě /, který ob-sáhuje 500 mg nativní LNS s molekulovou hmdsností 10,6.10 Dve 375 ml nro z toku, který byl zahřát na teplotu tání nativ-ní DNS /78,0 °C/, přidá se 675 mg cis-dichlorodiamino - -30 platnaté sloučeniny ve 375 ml analogického roztoku ci -trátové soli,která ee zahřeje na stejnou teplotu.Beakčnísměs se nechá stát 15 minut při stejné teplotě a za mí-chání,potom se ochladí na teplotu místnosti a přerušíse lyofilní sušení. Získá se 1,8 g lyofilizátu, kterýpředíavujesměs nárokované sloučeniny III , chlarridu éod-ného a citrátu sodného. K 250 mg lyofilizátu se přidá50 ml destilované vody a pečlivě se promíchá.Vyloučenásuspense se odstředí při teplotě místnosti rychlostíotáček 7000 o/min během 15 minut. Boztok se ze sraženiny zdekantuje,sraženina se promyje vodou, ethylalkoholem, ethyletherem a usuší na vzduchu;Získá se 90 mg /60 $teorie / čistého póly ^hexakis/^hloroaminoakvaplatnato/J^j·-^-desoxyribonukleátu ve formě jemně krystalického tma- vě žlutého prášku,který je ve vodě omezeně rozpustný, sparametry UV spektra 0,05$ roztoku ve vodě,která obsahu-je 18 mmolů/1 chloridu sodného a 1,8 mmolu/1 citrátu sod- néhq jmn-r = 266,2 nm, ^£66 2 “ ^-θθθθ 1· mo- lekulová hmotnost činí 6,2.10¾.The process guidance is analogous to Example 4, except that native LNS with a molecular weight of 9.6 [mu] D is used as the native DUS. A product with a molecular weight of 5.9 [mu] D is obtained, whose UV spectrum is characterized by the following: parameters λ = 265.7, E ^ <[- "= 9990 14 mol" 1, cm "1. Example 7 To a citrate salt solution (15 mmol / l sodium chloride + 1.5 mmol / l sodium citrate in water) containing 500 mg of native LNS with a molecular weight of 10 6.10 Two 375 ml of N 2 from the flow that was heated to the native melting point of DNS (78.0 ° C) was added 675 mg of cis-dichlorodiamine -30 platinum (II) in 375 ml of an analogous solution of tertiary salt which The reaction mixture was allowed to stand at the same temperature for 15 minutes and with stirring, then cooled to room temperature and lyophilized dried. 1.8 g of lyophilisate are obtained, which is a mixture of the claimed compound III, aqueous sodium chloride and sodium citrate. To 250 mg of lyophilisate, 50 ml of distilled water was added and mixed carefully. The suspension was centrifuged at room temperature at 7000 rpm for 15 minutes. The solution is decanted from the precipitate, the precipitate is washed with water, ethanol, ethyl ether and air-dried to give 90 mg (60%) of the theory of pure polysaccharides in the form of a finely crystalline dark. yellow powder, which is sparingly soluble in water, sparameters of the UV spectrum of a 0.05% solution in water containing 18 mmol / l of sodium chloride and 1.8 mmol / l of sodium citrate = 266.2 nm, ≥ 66 2 - ^ 1 · molar mass is 6.2.10¾.
Nalezeno Pt 39,81, Cl ; 7,40 } C 15,62;E 10,11} H 2,88 ; P 4,33 . C^a^O^N^ClgP^tgFound Pt 39.81, Cl; 7.40} C 15.62, E 10.11} H 2.88; P 4.33. C ^ aH ^O ^N ^ClgP ^ tg
Vypočteno Pt 39,58 } Cl 7,21 } C 15,88 } H 9,95 IH 2,67 } P 4,19. -31- Příklad 8Calcd. For Pt 39.58 (Cl, 7.21); C, 15.88; H, 9.95; -31- Example 8
Vedení procesu probíhá analogicky jako v příkladu 7s tou výjimkou,že se konečný produkt zreakční směsi nevy-loučí.UV spektrum získané látky v roztoku je charakterizo-váno následujícími parametry: λΜχ = 266,/2.nm,E2gg^2 -10100£mol“3-cm“\ Jeho molekulová hmotnost je rovná 5,9.10 D. Chemické složení získané látky je identické sesložením látky získané v příkladu 7· Příklad 9The process is conducted analogously to Example 7 with the exception that the final product from the reaction mixture does not precipitate. The spectrum of the obtained substance in the solution is characterized by the following parameters: λΜχ = 266, / 2.nm, E2gg ^ 2 -10100 μm mol "3-cm" Its molecular weight is equal to 5.9.10 D. The chemical composition of the substance obtained is identical to that of the compound obtained in Example 7.
Vedení procesu probíhá analogicky jako v příkladu7 s tou výjimkou,že se jako nativní LKS použije nativní LNS g s molekulovou hmotností 9,6.10 D. g Získá se produkt s molekulovou hmotností 6,0.10 D aUV spektrem ,které je charakterizováno 2 = 266,2 nm , . ΙΠ.&Χ ^266 2 = 10020 1 · m°l*"· em~ · Chemické složení získanélátky je iidentieké s chemickým složením látky získané vpříkladu 7.The process is carried out analogously to Example 7 except that native LNS g with a molecular weight of 9.6.10 D is used as the native LKS g. A product with a molecular weight of 6.0.10 D and a UV spectrum, characterized by 2 = 266.2 nm, is obtained. ,. AmpΠ. &Amp; Χ ^ 266 2 = 10020 1 · m · l * · ~ · ~ · ~ · The chemical composition of the obtained substance is identical with the chemical composition of the substance obtained in Example 7.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU884437541A SU1685944A1 (en) | 1988-06-06 | 1988-06-06 | Method for preparation of complex platinum (ii) compound with high-molecular n-dna from spleen of cattle, grade a, showing anticarcinogenic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS340189A2 true CS340189A2 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=21380063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS893401A CS340189A2 (en) | 1988-06-06 | 1989-06-05 | Method of bivalent platinum derivatives production with polyanion of deoxyribonucleic acid |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374267A1 (en) |
| JP (1) | JPH03501385A (en) |
| CN (1) | CN1040202A (en) |
| CS (1) | CS340189A2 (en) |
| FI (1) | FI900565A0 (en) |
| SU (1) | SU1685944A1 (en) |
| WO (1) | WO1989011861A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2165937C2 (en) * | 1997-04-23 | 2001-04-27 | Петербургский институт ядерной физики им. Б.П.Константинова РАН | Polyribonucleotide duplex based on polyriboadenylate and polyribouridylate |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5851959B2 (en) * | 1980-06-11 | 1983-11-19 | 呉羽化学工業株式会社 | Platinum compounds and their pharmaceutical compositions |
| US4758588A (en) * | 1983-06-20 | 1988-07-19 | Research Corporation Technologies | Diaminocyclohexane platinum complexes |
| US4544759A (en) * | 1983-07-29 | 1985-10-01 | American Cyanamid Company | Platinum complexes of antitumor agents |
| EP0210291A1 (en) * | 1985-07-27 | 1987-02-04 | American Cyanamid Company | Platinum complexes of antitumor agents |
| JPS61500909A (en) * | 1984-01-23 | 1986-05-08 | インスチツ−ト オブスチエイ イ ネオルガニチエスコイ ヒミイ イメ−ニ エヌ．エス．クルナコワ アカデミ− ナウク エスエスエスエル | Mixed carboxylate platinum(2) complexes and their production method |
| US4562275A (en) * | 1984-03-23 | 1985-12-31 | Bristol-Myers Co. | Antitumor platinum complexes |
| US4793986A (en) * | 1987-02-25 | 1988-12-27 | Johnson Matthey, Inc. | Macromolecular platinum antitumor compounds |
-
1988
- 1988-06-06 SU SU884437541A patent/SU1685944A1/en active
-
1989
- 1989-03-30 EP EP89907376A patent/EP0374267A1/en not_active Withdrawn
- 1989-03-30 FI FI900565A patent/FI900565A0/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-30 WO PCT/SU1989/000084 patent/WO1989011861A1/en not_active Ceased
- 1989-03-30 JP JP1506782A patent/JPH03501385A/en active Pending
- 1989-06-05 CS CS893401A patent/CS340189A2/en unknown
- 1989-06-06 CN CN89106291A patent/CN1040202A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1040202A (en) | 1990-03-07 |
| JPH03501385A (en) | 1991-03-28 |
| SU1685944A1 (en) | 1991-10-23 |
| FI900565A7 (en) | 1990-02-05 |
| WO1989011861A1 (en) | 1989-12-14 |
| FI900565A0 (en) | 1990-02-05 |
| EP0374267A1 (en) | 1990-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1243606A (en) | Pharmaceutical compositions containing iron complexes of 3-hydroxy-4-pyrones | |
| CA1253803A (en) | Buccal and nasal compositions containing iron complexes of 3-hydroxy-4-pyrones | |
| GB2146989A (en) | Pharmaceutically active hydroxypyridones | |
| JP3697210B2 (en) | Anti-tumor derivative of double dicarboxylic acid diaminoplatin complex, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the same and application method of the derivative | |
| PT727430E (en) | PLATINUM COMPLEXES | |
| WO1999042099A1 (en) | Low molecular weight compounds administered together with anti-cancer agents to treat cancer and pharmaceutical compositions thereof | |
| RU2073031C1 (en) | Derivatives of poly-1,4-ethylenepiperazine showing immunostimulating, antiviral and antibacterial activity | |
| US4590001A (en) | Platinum bound to transferrin for use in the treatment of breast tumors | |
| PL128539B1 (en) | Method of obtaining a platinum complex | |
| US4594238A (en) | Inhibition of undesired effect of platinum compounds | |
| NZ197746A (en) | Rescue composition for reducing toxic side effects of platinum(ii)complexes in treatment of neoplastic growths | |
| JPH04507398A (en) | Organometallic cobalt compounds and their uses | |
| WO1984004922A1 (en) | Copper complex for treating cancer | |
| CA1223202A (en) | Fibronectin-physiologically active substance complex and method of preparation thereof | |
| RU2345086C2 (en) | Method of obtaining cis-diammonium-dichlorodihydroxoplatinum (iv) and its application | |
| AU2002325863B2 (en) | Organometallic anti-tumour agent | |
| US5087712A (en) | Derivatives of platinum (ii) with polymethylsiloxane, method for preparing same and antitumor agent based thereon | |
| USRE37534E1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US3466312A (en) | Derivatives of dialkyl-cysteines and allied compounds | |
| JPH072679A (en) | Immunotherapeutic agent for tumor | |
| US6921824B1 (en) | Ruthenium dimeric complexes suitable as antimetastatic and antineoplastic agents | |
| GB2304712A (en) | Complex | |
| EP1722857A2 (en) | Use of a compound having two gold(i) atoms each covalently bonded to a carbon atom in a covalent link connecting the two gold(i) atoms for the treatment of cancer | |
| EP0186363A1 (en) | Platinum complexes | |
| SU713152A1 (en) | Plumbous salt -amino- -phenylpropionic acid possessing cancerolytic action |