CS347091A3 - Substituted azoles, process of their preparation and their use - Google Patents

Description

-‘773 JUDr. W35IO& VŠETEČKAadvokát -1

Sf6@4 HWiA í, Žitřaáf 25

Substituované azoly, způsob jejich výroby a jejich~použitíOblast techniky

Vynález se týká substituovaných azolů , způsobu jejichvýroby a jejich použití.

Dosavádní stav techniky Z El· -A-324377 , EP-A-253310, EP-A-28834 a EP-A 323341jsou známy deřiváty imidazolu,pyrrolu,pyrazolu popřípadětriazolu a jejich použití jako antagonistů receptorů angio-tensinu-II.

Hyní byly nalezeny nové sloučeniny typu azolů,kteréjsou s překvapením vysoce účinné antagonisty receptorů an-giotensinu-II jak in vitro, tak i in vivo.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I J-a-t-e

x · / v2 vioz » 2. /C3-C10/-alkenyl, -2- 3. /C 3-C10/-alkiny1, 4. /OH3 , 5. /C^-CQ/-oykloalkyl, 6. /C4-CjQ/-cykloalkylalkyl, 7. /Cg-C^Q/-oyklealkylalkenyl, 8. /C^-C^Z-cykloalkylalkinyl, 9. -/CE2/m-B-/CB2/n-E4 , 10. benzyl, 11. zbytek, definovaný jako pod b/ 1.,2.,3., nebo9,který je monosubstituovaný COgHy 12. zbytek definovaný jako pod b/ 1., 2-, 3-» ne-bo 9» kd© 1 nebo všechny atomy H jsou substi-tuovány fluorem, nebo 13. zbytek,definovaný pod b/ 10., který je na fe-nylu substituován 1 nebo 2 stejnými nebo roz-dílnými zbytky ze skupiny halogen, alkoxyskupiny nebo nitroskupiny$ c/ & 1. vodík, 2. halogen, 3. nitroskupina, 4. θν^+Ι» 5. SP5, 6. pentafluorfen^jyl 7. kyanoskupina, 8. /C^-C^/-alkoxyskupina, benzyloxyskupina, 9. fenyl, 10. fenyl-/C1-Cg/-alkyl, 11. /C^C^Aalkyl, 12. /C^-C^Z-alkenyl, 13. fenyl-ZCg-CgZ-alkenyl, -3- 14. l-imidazolyl-/CE2/m-, 15. l,2,3-triazolyl-/CH2/n-,16· tetzazolyl-/CH2/m-, 17. -/CH2/o-1-CHR7-0R5, 18. -/CH2/o-0-C0-R3, 19. -/CH2/O-S-R6, 20. -S/0/r-R6, 21. -CH=CH-/CH2/m-CHR3-0E6, 22. -CH2=CH-/CH2/m-C0-Re , 23. -C0-R8, 24. -CH=CH-/CE2/m-0-C0-H7 , 25. -/CH2/m-CH/CH3/-C0-R8, 26. -/CH2/o-C0-R8 , 27. -/CIL·/ -O-C-HH-R9 ,

d ° IIB 28. -/CH9/ -NR7-C-OR9 ,

* ° M

B 29. «/H2 /0-O7-C0-KHR9 , 30. -/CH2/0-ra7-so2a9 , 31. -/CEL/ -UR7-C-R9 ,

° NB 32. -/CH2/nB, 33. -/CH2/n-0-]J02 , 34. -CH2-N3 , 35. -/CH2/n.IíO2 , 36. -CH=N-NE5R7, 37. ftalimido-/CH2/n-, -4-

-5- 42. fenyl-SOg-NH-HeCH-

d/ E3 44. -/CH2/n-SO2-NET-CO-NE6E9 , 45. -/CH2/o-S02E9 , 46. zbytek definovaný jako pod c/ 9· nebo 10.který je substituovaný na fenylu 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky z řadyhalogen,hydroxyskup ina,methomyskupina,trifluormethylová skupina,COgE^ a fe - nylem, 47. zbytek definovaný jako pod c/ 11.,12. nebo20,kde 1 nebo všechny atomy H jsou sub -stituovány fluorem, nebo 48. zbytek definovaný jako pod o/ 15.» kterýje substituovaný stejnými nebo rozdílný-mi zbytky z řady methoxykarbonyl aalkyl ; 1. vodík, 2. /C1-CQ/-alkyl, 3. /C^-CgAcykloalkyl, 4. fehyl, 5. benzyl nebo 6. zbytek definovaný pod d/ 2., kde 1 až všech-ny atomy H jsou substituovány fluorem; -6- e/ 1* vodík, 2. /Cj-Cg/.aliyl, 3. /C^-C8/-cykloalkyl, 4« /Cg-C^Aalkenyl nebo 5. /C2-C4/-alkinyl} i/ E5 1. vodík, 2. /C^-Cg/-alkyl, 3. /C^-Cg/-cykloalkyl, 4. fenyl nebo 5. benzyl ; g/ 1· vodík, 2. /C1-Cg/-aIkyl, 3· /C^-CgAcykloalkyl, 4. /Cg-C12/ -aryl, s výhodou fenyl, 5. benzyl, 6· /Cj-CgAheteroaryl, který může být ičástečně nebo úplně hydrogenován, svýhodou 2-pyrimidinyl, 7. /C^-C^Z-alkanoyl, 8. /C-j-C^/-heteroaryl-ZC^-Cg/-alkyl,při-čemž heteroarylová část může být i čá-stečně nebo úplně hydrogenována,nebo 9· zbytek definovaný jako pod g/ 4.,6. nebo 8, susbtituovaný 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky z řady halogen, hydroxyskup ina,methoxyskup ina,nitro- o 11 12 skupina,kyanoskupina, COgE^ , -NE Sa trifluormethyl, h/ R? 1. vodík, -7- 2. /C1-Cg/-alkyl, 3. /C^-CQ/-cykloalkyl, 4. /Cg-C12/-aryl-/C1-C6/-alkyl,. s výhodou ben-zyl, 5· f enyl nebo 6. /C1-Cg/-he-bexoazyl·, i/R8 1. vodík, 2. /C^-CgZ-alkyl, 3. /C^-Cg/-cykloalkyl, 4. fenyl-/CE2/q-, 5. OH5, 6. 01¼12 nebo /-

7· -H D \_/ j/E9 1. /CrC6/-alkyl, 2. 1-adamantyl, 3- 1-naftyl, 4. 1-naftylethyl, 5. fenyl-/CH2/^ - nebo 6. zbytek definovaný pod j/ 1*, kde 1 ažvšechny atomy H jsou substituoványfluorem; 6 8 nebo R a R znamenjí spolu s atomem N,kte-rý je nese -8- ./ -0¾12 k/ R10 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu nebo CO2r7;1/ fi11 a jj12 jS0U stejné nebo rozdílné a znamenají 1. vodík, 2. /C-j-cy-alkyl, 3. fenyl, 4. henžyl nebo 5* et-methylbenzylj m/ NR^ znamená 0 nebo CH2 ; n/ znamená vodík, /C^-C^Z-alkyl nebo fenyl ; o/ A Ot-/ Cg-C24/“ pylový zbytek nebo (i/ /Cj-Cg/-heteroaryl, který může být bu9. aro-matický, částečně nebo úplně hydrogenovanýnebo zbytek anelovaného heterocyklu s 8 až 10atomy v kruhu, z nichž až 9 atomů, kruhu .jsou atomy C,přičemž A může být susbtituován až třemi stejnými neborozdílnými zbytky z řady 1. halogen, 2. oxoskupina, 3. nitrososkupina, 4. nitroskupina, 5. kyanoskupina, 6. hydroxyskupina, 7. /C^-Cg /-alkyl, -9- 8. /C^-C^/-alkanoyl, 9. /0^-0./-alkanoyloxyskupina, 10. co2r3 , 11. methansulfonylaminoskupina, 12. trifluormethansulfonylamino skupina, 13. -CO-NE-OR9 , 14. -S02-ER6R7 , 15. -ch2-or7 , 16. /Cg-C12/-aryl, 17. /C3-CQ/-cykloalkyl, 18. /G-^-G^/-alkyloxy skupina, 19. /C^-C^/-h.eteroaxyl, 20. COgR3 , 21. HR6R7 , 22. sulfoskupina, 23. -SO^R3 , 24. -SO2-ER7-CO-35R6R9 , 25. -NR7-C0-KR6-S02-0H2-R5 , 26. -C/CS* Λ0Η 0

J II 27. fosfonooxyskupina, -0-P-0E , 28. “PO^E2 , 29. -KH-P0/0H/2, 30. -S/O/^R6 , 31. -C0-R8 a 32. -C0-ER6R9 j -10

p/ I 1. jednoduchá vazba 2. -C0- 3. -CH2- 4. -0- 5. -NR21- 7. -C0-KR21- 8. -NR21-C0-9· -0-CH2- 10. -ch2-o- 11. -s-oh2-

12. -CH2-S 13. -EH-CR20R22- 14. -1JR21-SO2- 15. so2-nr21- 16. -CR20R22-KH- 17. -CH=CH- 18. -CP=CP-, 19. -CB=CP- , 20. -CP=CH-, 21. -CH2-CH2- 22. -CP2-CP2-, 23. -CB/OR3/-, 24. -CB/OCOR5/-, 25. -C- , II 23 26. -C- B24/ X OB2? nebo -11- q./ E zbytek 1. 0

II 27. -S -IIo

za předpokladu,žev případě X=Y» CHneznamená COOH E14 2.

/CH2ón -12- r/ B znamená O, KB? nebo S j s/ 1 znamená /C^-C^Z-alkandiyl ; t/ R14 znamená -COgR3 , -CHgCOgR3 , -BO^Hg, -SO^H nebotetrazolyl; u/ m je celé číslo O až 5 » v/ n je. oelé číslo 1 až 5 » w/ o je celé číslo 1 až 10 ; z/ r je 0,1 nebo 2 , a y/ v je celé číslo 1 až 6 :, jakož i jejich fyziologicky snesitelných solí ·

Alkyl, alkenyl nebo alkinyl mohou být lineární neborozvětvené · Toto obdobně platí pro zbytky ,které jsouod nich odvozeny, jako alkanoyl nebo alkoxyskupinu.

Bod označením cykloalkyl se rozumí i kruhy substi -tuované alkylem. /C6’C12/ -aryl je například fenyl, naftyl nebo bifenylyls výhodou pak fenyl. Toto platí obdobně pro zbytky,kte-ré jsou od nich odvozeny , jako aroyl nebo aralkyl.

Bod označením /C^-C^Aheteroaryl se rozumí zejménazbytky,které se odvozují od fenylu nebo naftylu , ve kterých je jedna nebo více 0E-skupin nahrazeno H a/nebo vekterých nejméně dvě sousední CH-skupiny jsou nahrazenyS,NH nebo 0 / za vytvoření pětičlenného aromatického kruku/. Dále může být také 1 nebo oba atomy místa kondenza-ce hicyklického zbytku / jako v indolizinylu/ atom K .

To jsou například furanyl,thienyl, pyrrolyl,imida-zolyl,pyrazolyl ,triazolyl ,tetrazolyl,oxazolyl, isoxa-zolyl,thiazolyl,isothiazolyl , pyridyl, pyrazinyl,pyri-midinyl,pyridazinyl, indolyl,indazolyl, chinolyl, iso -chinolyl,ftalatinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl , cinno- -13- linyl·

Pod označením anelovaný heterobicyklus se rozumí ze-jména bicyklický kruhový systém s 8 až 10 atomy v kruhu,z nichž až 9 atomů kruhu jsou atomy C. ve kterém dvavedle sebe ležící atomy jsou společnými členy obou kru-hů. Jeden nebo oba tyto kruhy se formálně odvozují odbenzenu, ve kterém jedna nebo více CH- skupin jsou na -hrazeny H, 0+ a S+ a/nebo ve kterém dvě sousedící CH -skupiny jsou / za vytvoření pětičlenného aromatickéhokruhu / nahrazeny S,HH nebo 0 ·

To jsou například zbytek benzothiofenu, benzofura-nu, indolu, isoindolu, indazolu,benzimidazolu,chinolinu,isochinolinu, ftalazinu, chinoxalinu, chinazolinu,cinno-linu, benzthiazolu,benzthiazol-l,l-dioxidu, kumarinu ,chromanu,benzoxazolu,benzisothiazolu,benzodiazinu,benz-triazolu,benztriazinu,benzoxazinu,imidazopyridinu,imi-dazopyrimidinu,imidazopyrazinu,imidazopyridazinu ,imi-dazothiazolu,pyrazolopyridinu,thienopyridinu a pyrrolo-pyrimidinu. Uvedený heterobicyklus může být rovněž čá -stečně nebo úplně hydrogenovaný. S výhodou z-stává alekruh aromatický,přičemž je především výhodný benzane-lovaný heterobicyklus. V případě zbytků obsahujících S a/nebo částečně na-sycených zbytků může být bicyklus například i oxosub -stítuovaný, jak je tomu u zbytku benz-l,2,3-triazinonu.

Pod pojmem fyziologicky snesitelných solí sloučeninobecného vzorce I se rozumí jak jejich organické tak ianorganické sole, jak jsou popsány v Remington Pharma-ceutical Sciences, 17. frydání , strana 1418 / 1985/.

Na základě fyzikální a chemické stálosti a rozpustno -sti jsou pro kyselé skupiny mimo jiné výhodné sodné so-le, draselné sole, vápenaté sole a amoniové solej probazické skupiny jsou výhodné mimo jiné sole kyseliny -14- solné, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyselin kar-boxylových nebo sulfonových kyselin, jako například ky -seliny octové, kyseliny citrónové, kyseliny benzoové, ky-seliny maleinové,kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyse-liny p-toluensulfonové. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , kdea/ Σ znamená R , Y CR1 2 * a Z CR2 ýb/ X znamená CR2 , Y N a Z CR2 ;c//znamená CR2 , Y CR2 a Z H j nebo d/ X.xatxxraá Y a Z znamenají nyní R · Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I vekterých znamenají a/ R1 1. /C3-C10/-alkyl , 2. /C^—C^q/—alkenyl, 3· /C^-C10/-alkinyl, 4. /C^-C8/-cykloalkyl, 5· benzyl, 6. benzyl, který je substituován jak jevýše definováno nebo

7. -/0B2/B-B-/C^/n-E4 5 6 * 8 9 S b/ E2 1. vodík, 2· halogen, 3« nitro skupina, 4· °νϊ2ν+1 » 5. SF5 6. pentafluorfenyl, 7· kyanoskupinu 8. /C^-C^-alkoxy skupina, benzyloxyskupina, 9. fenyl, 10· fenyl-/C^-C^/-alky1, -15 11. /C-L-C^/.alkyl, 12. /C^-C^QZ-alkecyl, 13. fenyl-/C2-C^/-alkenyl, 14· l-imidazolyl-/CH2/m- , 15. 1,2,3-triazoly 1-/01^4-, 16. tetrazolyl-/CH2/ffl-, 17. -/CH2/0-1-CHR7-OR5, 18. -/CH2/o-0-C0R3, 19. -C0R8, 20. -/CH2/0-CO-R6 , 21. -S/0/rR6, 22. -CH=CH-/CH2/m-CHR3-0R6, 23. -CH2==CH-/CH2/m-CO-R8 , 24. -/CH2/0-NH-CO-OR9, 25. -/CH^-RH-SOg-R9, 26. -/CH2/nR, 27. -/CE2/o-S03R9 , 28. -/CH2/n-S02~NH-C0-HR6R9 nebo 29. zbytek, definovaný pod b/ 9.,10.,11.,12.nebo 15, který je substituován zbytkem,který je definován, jak je výše popsánopod 0/ 46.,47.» nebo 48} c/ R8 vodík, /C^-C5/-alkyl,OR5, IfiW2 nebo morfoli novou skupinu} d/ T znamená 1. jednoduchou vazbu, 2. -00- 3. -COUR21-, 4. -CH2-CE2-, -16- 5. -O21-C0- , 6· -Ο-CHg-, 7. -CH2-0- , 8. -S-CH2-, 9. -ce2-s- , 10. - nh-ch2-, 11. -ch2-nh-, 12. -CH=CE-, nebo 0

II 13· -S- , 0 a ostatní zbytky a varianty jsou definovány jako výše. a/ R1 /C^-C^Aalkyl , nebo /C^-C^Aalki- nyl > b/ R2 znamená 1. vodík, 2. chlor, 3. brom, 4. CyEgv+i a v « l,fi nebo 3» 5· pentafluorfenyl, 6. /Cj-C^Z-alkoxyskupinu, benzyloxysku -pinu, 7. -S/O/rB6 , 8· SR5 , 9. /ch2/0-1-che7-oh5 , 10. /CH2/o-0-C0-E3, 11. -C0R8, 12. -/CH2/o.C0.R8, 13. -CH2-HH-C0-R8, -17- c/ R3a/ r6 e/ R7 í/ R8

gZ R9h/ A 14. -/CE2/o-NH-S02-R9 , 15. -CH=CE-CHR3-OR6 , 16. tetrazolyl-/CH2/m-, 17. -/CH2/nSO2-NH-eO-NR6R9 , 18. -/CH2/o-S03R9 nebo 19· popřípadě hydroxyskupinou substituovanýZC^-CgZ-alkyl, s výhodou hydroxymethyl; znamená vodík nebo /C-^-C^/-alkylj znamená vodík,/Cj-C^Z-alkyl, /O^-C^Z-alkanoyl,fenyl,který popřípadě může být substituován 5· ne-bo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky z řadyhalogen, hydroxyskupina, metfcoxyskupina ,nitroskupina, kyanoskupina, COgR3 a tri-fluormethyl, nebo /C1-C^/-heteroaryl,kte-rý může být i ěástečně nebo úplně hydroge-nován, s výhodou 2-pyrimidyl; vodík, /C^-C^/-alkyl, ZC^-C^Z-heteroaryl ,nebo /Cg-C12/-aryl-/C1-C^Z-alkyl j znamená vodík, /G^-C^/-alkyl, OR3 nebo morfolinovouskupinu j znamená CR^ , /C^-Cg/-alkyl nebo fenyl ; znamená O^Z/Cg-C^QZ-arylový zbytek nebo y$Z Z C-jj-C^Z-heteroaryl ,který může být buctaromatický nebo částečně nebo úplněhydrogenovgcaý nebo /7 znamená zbytek anelováného heterobicyklus 8 až 10 atomy v kruhu, z nichž až 9atomů kruhu jsou atomy C j přičemž A ______může být substituován až 3 stejnými nebo -13- rozdílnými zbytky z řady halogen, nitroskupi-6 7 na,kyanoskupina,hydroxyskupina, -SE B1 ,fenyl,-S/0/rR6 a -C02R3 } 1/ T znamená jednoduchou, vazbu , -0-.-®0-,-RHCO-,OCH2- nebo 0

II -s-

II o a ostatní zbytka a varianty jsou definovány jako výše.

Rejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I , vekterých znamenají a/ R1 /C^-C5/-alkyl,. b/ R2 vodík, chlor, methoxyskupinu, -S/O/rR6 nebobenzyloxyskupinu, o/ R^ vodík nebo /C^-C^/-alkyl, d/ R4a R^ , které jsou stejné nebo rozdílné a znamena-jí vodík nebo /C^-C^Aalkyl, e/ R^ vodík. /C^-C¢/-alkyl, fenyl nebo 4-tolyl f/ R14 -COOH , , -SO^H nebo 5-tetrazolyl g/ A fenyl nebo zbytekanelovaného heterooyklu s8 až 10 atomy v kruhu , z nichž až 9 atomů,kruhu jsou atomy C,přičemž A může být substituováno až 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky z řady halogen, nitrosku-pina, kyano skupina, fenyl, -S/O/XR$ a -COgR^, h/ B 0,RH nebo S, i/ 1 -ch2-, j/ r je 0,1 nebo 2, k/ q je 0, -19- 1/ T je jednoduchá vazba, m/ m je 0,1,2 nebo 3 a η/ n je 1,2 nebo 3 a X,Y a Z jsou definovány jako výše.

Vynález se týká také způsobu výroby sloučenin obec-ného vzorce I

1-A-I-E-

jehož podstata φρδίνέ v tom, že se sloučeniny obecnéhovzorce II

H kde fí , χ,χ a z jsou definovány jako výše, alkylují slou- -20

čeninami obecného vzorce III U-I-A-T-E / III/, kdeI,A,T,E jsou definovány jako výše a U znamená těka-vou skupinu,popřípadě temporárně / dočasně / zavedenéchránící skupiny se opět odštěpí a získané sloučeninyobecného vzorce I se popřípadě převedou ve své fyzio-logicky snesitelné sole. Výhodné těkavé skupiny U její jí nukleofugní skupina/ srovn. Angew. Chem. 72 / 1960/ 71 / jako halogen,p-toluensulfonát,mesylát nebo triflat.

Způsob výroby předstupňů sloučenin obecného vzorceII jeiájí mimo jiné znám z US patentního spisu 4 355 044EB-A-324 377 a EB-A-323 841.

Další způsoby jsou popsány v G* I*abbe,Chem. Eev.69.345 /1969/} T. Brodsky v "The Chemistry of the Azi-do Group " , Viley, New York ,1971, s. 331 } H. Wamhoffv · Comprehénsive Heterooyclic Chemistry , S. KatrizkyEd., Bergamon Bress , New lork /1964/.

Bro alkyláci azolů obecného vzorce II jsou napří-klad vhodné odpovídající benzylhalogenidy,benzyltosy-láty, benzylmesyláty nebo triflaty nebo odpovídajícíalkylhalogenidy,alkyltosyláty,alkylmesyláty nebo alkyl-trifléty.

Syntéza derivátů jako benzofuranů,benzthiofenů,a indolů s benzylickou -CH^-skupinou byla popsána mimojiné R.B. Diksonem et al. v J.Med. Chem. 29 , 1637/1986/ , a ibid. 29 , 1643 /1986/. Výroba benzimida -zolů, benzóthiazolů ,benzodiazinů,benzopyronů,henzo-thiazolonů,benzotriazinů,benzoxazinů,benzoxazolů jenastíněna ve výše citovaném vydání "Comprehensive He-terooyclic Chemistry·*, S. Katritzky Ed. Bergamon Bress, -21-

Kew York /1984/.

Alkylace se provádí analogicky podle v principu zná -mých způsobů.

Derivát azolu obecného vzorce II se metaluje v příto-mnosti báze. Výhodnými bázemi jsou hydridi kovů vzorce MHjako například lithiumhydrid, natriumhydrid nebo kaliumhy-drid například v DME nebo DMSO jakožto rozpouštědle neboalkoxidy kovů obecného vzorce MCE, přičemž E je methyl,ethyl, t-butyl a reakce se provádí ve vhodném alkoholu ,DME nebo DMSO. Vytvořené sole azolů se rozpouští v aprotic-kém rozpouštědle jako DME nebo DMSO a doplní se vhodnýmmnožstvím alkylačního činidla.

Alternativní možnost deprotonace derivátů atolu před-stavuje například reakce s kaliumkarbonátem v DME nebo DMSO

Eeakce se provádí při teplotách nižších než je teplotamístností až teplcfctách varu reakční směsi, s výhodou mezi+ 20 °C až teplotou varu reakční směsi po dobu asi 1 až10 hodin.

Syntéza fragmentů obecného vzorce II E14

A se provádí adicí metalovaných isonitrilů /Angew. Chem. 86,878 /1974/ , 89, 351 /1977 na chloridy kyselin obecnéhovzorce III v inertních rozpouštědlech při ů 78 °C až te -plotě varu rozpouštědla, s výhodou v diethyletheru neboTHE při - 78 °C až 0 °c. -22-

A - I - C0-C1Syntéza fragmentů obecných vzorců IV a V

/VI/, /V/, se provádí přes v principu známou alkylaci derivátů aryl-octové kyseliny nebo arylaoetonitrilů a to analogicky vetherech jako diethyletheru,THP nebo dimethoxyethanu sIDA při - 78 °C nebo s KOtBu při teplotě místnosti vt-butanolu·

Sloučeniny doecného vzorce I podle vynálezu působíanagenisticky na receptory angiotensinu II a mohou se proto používat pro léčení hypertenzí závislých na angioten-sinu -II·

Možnosti použití jsou dále při insuficienci srdce ,kardioprotekci, infarktu myokardu,hypertrofii srdce ,arterioskleróze,nefropathii,selhání ledvin jakož i vas-kulérních onemocnění mozku jako transitorických ische-mických atacích a mozkové mrtvici .

Renin je proteolytický enzym z třídy aspartylpro -teáz,který se v důsledku různých stimulů /objemové de-plece , nedostatku dusíku, stimulace ^-receptorů /se- -23- cernuje od jixtaglomerulárních buněk ledvin do krevníhooběhu. Tam odštěpuje z angiotensinogenu vylouděného zjater dekapeptid angiotensin I , Tento se převádí pů -sobením ” angiotensin converting enzyme " /ACE/ v angio-tensin II.Angiotensin II hraje podstatnou roli při re-gulaci krevního tlaku,něhot zvyšuje kontrakcí cév přímokrevní tlak.Dodatečně stimuluje sekreci aldosteronu znadledvinek a zvyšuje tímto způsobem v důsledku inhibi-ce vylučování natria extracelulární kapalinový objem ,což z jeho strany přispívá ke zvýšení krevního tlaku . Účinky postreceptoru jsou mimo jiné stimulace pře-měny fosfoinositolu / uvolnění Cla , aktivace protein-kiaázy C / a facilitace receptorů hormonů závislých nacAMB.

Afinita sloučenin obecného vzorce I k receptorů an-giotensinu II se může stanovit měřením potlačení re -ceptorů ^J-angiotensinu *11 nebo ^H-angiotensinu -IIna oblasti membrán glomerulos / klubíček / nadledvinekskotu · Za tím účelem se preparované membrány suspendu-jí v pufru při pH 7,4. Aby se zabránilo degradaci ra -dioligandů během inkubace, přidává se aprotinin, inhi-bitor peptidázy. Břídavně se používá asi 14000 cpm tra-ceru se specifickou aktivitou 74 TBq/mmolů / tento lzekoupit u Aaersham Buchlera/ a množství proteinu recepto-ru,které váže 50 traceru. Keakce se nastartuje přísa-dou 50 ul suspense membrány ke směsí 100 ul pufru + aprotininu ; 50 ulpufru s angiotensinem II nebo antagonistoureceptorů nebo bez nich a 5<I ul traceru · Bo době inku-bace 60 minut při 25 °C se vázaný a volný radioligand

rozdělí při filtračním pokusu s filtry Whatmann GBICB na Skatron - sběrači buněk ·

Nespecifickým vazbám se zabrání zpracováním filtru -2*>- s 0,3 $ polyethyleniminem pH » 10 /Sigma č. 3143/· Mě-řením radioaktivity v gamma scintilátoru se stanoví mo-hutnost potlačení radioligandu 6$. receptoru. ΙΟ^θ -hod-noty, které znamenají koncentraci inhibitoru potřebnouk potlačení 50 fy> ligandu, se stanoví podle Chem. et.al. J.Theor. Biol. £2. » 253 /1970/. Tyto se pohybují prosloučeniny Obecného vzorce I v oblasti 10”4 až 10”θΜ ·

Pro stanovení antagonistického účinku slouěeninobecného vzorce I může se jejich účinek měřit pomo-cí zvýšení krevního tlaku indukovaného angiotensinem-II u narkotizovaných krys druhu Sprague-Dawley. Jakonarkotikum slouží Na-thiobarbital /Trapanal ,Byk Gulden/v dálce 100 mg/kg i.p.- I.v. aplikace se provádí do vé-ny jugularis / ocasní žíly/. Krevní tlak se měří v a.oarotis.Hejdříve se zvířata předběžně připraví pomooípentoliniumtartratu / 10 mfe/kg i.m./, takže se dosáhnenižší hladiny krevního tlaku / blokády ganglií/. AHG II/Hypertensin , CIBA / se aplikuje i.v. v objemu 0,1 ml//100 g v lOminutových intervalech.Dávka činí 0,5 ug/kg»Sloučeniny obecného vzorce I se rozpustí v destilovanévodě a aplikují v dávkách 0,1; 1; 10 a 100 mg/kg in-travenózně nebo intraduodenálně.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné v oblasti0,1 až 100 mg/kg.

Vynález se týká rovněž farmaceutických složení ,sestávajících ze sloučeniny obecného vzorce I a ji -nýoh účinných látek jako například diuretik nebo ne -steroidních antiinflamatorických účinných látek ·Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat i jakodiagnostika pro systém renin-angiotensinu.

Farmaceutické preparáty obsahují účinné množstvíúčinné látky obecného vzorce I a eventuelně jinéúčinné látky spolu s anorgabickým nebo organickým far- -25- maceuticky použitelným nosičem. Použití může být intra -nazální, intravenózní, subkutánní nebo perorélní. Dávko-vání účinné látky’ závisí ňa druhu teplokrevníka, tělesnéhmotnosti, stáří a druhu aplikace.

Farmaceutické preparáty podle předloženého vynále-zu se vyrábí o sobě známým rozpouštěním, směšováním, gra-nulací nebo dražováním.

Pro perorální použití se aktivní sloučeniny upra -vují spolu s přísadami obvyklými pro tento účel jako no-siči, stabilizátory nebo inertními zřeáovadly smícháníma obvyklými methddami pak ve vhodné formy pro podávání;jako tablety , dražé, zasouvací kapsle /nebulky/, vodné,alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče se mohoupoužívat například arabská guma,magnezium,magneziumkar-bonát, kafiiumfosfát, mléčný cukr,glukóza,magneziumsteary1fumarát nebo škrob, zejména kukuřičný škrob.Při tom sepříprava může provádět jako suchý a vlhký granulát. Jakoolejové nosiče nebo rozpouštědla přichází v úvahu rost-linné nebo zvířecí oleje, jako slunečnicový olej a rybátuk.

Pro subkutánní nebo intrávenozní aplikaci se aktiv-ní sloučeniny nebo jejich fyziologicky snesitelné sole ,popřípadě spolu s látkami, které jsou pro ně obvyklé,jako prostředky pro usnadnění rozpouštění, emulgátory adalšími pomocnými látkami ,upravují de formy roztoků,suspenzí nebo emulzí,Jako rozpouštědla přichází v úva-hu například ethanol, propandiol, nebo glycerin , vedletohoi roztoky cukrů jako roztoky glukózy,roztoky manitunebo i směs různých uvedených rozpouštědel.

Seznam zkratek : DMF N,N-dimethylformamid NBS N-bromsukcinimid -26- AIBN OL, <3L -azobis-i sobutyroni tr il El electron impakt DCI chemická desorpceionizace ET teplota místnosti EE ethylacetát /EtOAc/ LIP diisopropylether THE tetrahydrofuran t.t. teplota tání MTB me thy 1-t-butyle ther SdPxx teplota varu při xx torrech Et^M triethylamin MS hmotové spektrum PAB Past atom bombardment IDA lithiumdiisopropylamid Následující příklady znázorňují vynález, aniž byse tento omezoval pouze na ně. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 l-2“4-/ 1-karboxy-l-cyklopentyl /-benzyl_/2-n-bu -tyl-4-chlor-5-formylimidazol a/ ethylester l-/p-tolyl/-cyklopentankarboxylovákyselina 10 g l-/p-tolyl/-cyklopentankarboxylové kyseliny sesuspenduje ve 200 ml ethanolu, pomalu se doplní 4,3SOClg a vaří se 24 h při zpětném toku. Ve vakuu se od -straní přebytečný SOC12, vyjme 100 ml EE , 2 x se pro-myje 50 ml nasyceného vodného roztoku HagCO^ a usuší senad HagSO^. Potom se ve vakuu odstraní rozpouštědlo a -21- získá se 11,3 g titulní sloučeniny ve formě světle hně-dých krystalů s t.t. : 47 °C. b/ ethylester l-/4-bron^thyl/-fenylcyklopentankar-boxylové kyseliny 2,5 g X ethylesteru l-/p-tolyl/-cyklopentankarbo -xylové kyseliny,1,94 g NBS a 200 mg henzoylperoxidu sevaří v 50 ml ohlorbenzenu 3 hodiny při zpětném toku·

Potom se ve vakuu odstraní rozpouštědlo,vyjme se do300 ml EE , 1 x promyje 5$ vodným roztokem NagSO^ a 2xnasyceným vodným roztokem HaECO^ a usuší nad Ea2S04· Po-tom se ve vakuu odstraní rozpouštědlo a získá se 3,2 gtitulní sloučeniny jako olej· E^ /Si02; EE/heptan 1 : 4/ =0,50 MS/DCI/: 311 /M+l / o/ l-/~4-/l-ethoxvkarbonyl-l-cyklopentyl/-Eenzyl7 -2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol 342 mg ethylesteru l-/4-brommethyl/-fenylpyklopen-tankarboxylové kyseliny,187 mg 2-n-butyl-4-chlor-5-for-mylimidazolu a 138 mg K2C0^ se míchá v 10 ml BMP 22 hodinpři teplotě místnosti,Zředí se 100 ml EE , promyje lx50 ml H20 a 5% vodným roztokem EaCl, usuší nad HagSO^a ve vakuu se odstraní rozpouštědlo .Chromatogaafie nasilikagelu s DIP poskytne 240 mg titulní sloučeniny ja-ko bezbarvý olej.

Hf /Si02: BIP/MTB 1:1 / = 0,68 MS /DCI/ : 417 /M21/ d/ l-/~4-/l-karboxy-l-cyklopentyl/-benzyl—7 -2-n-butyl-4-chlor-5-íormylimidazol 115 mg l-/”4-/l-ethoxykarbonyl-l-oyklopentyl/-ben -zyl7 -2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu a 415 ul 1 n -28-

NaOH se zahřívá v 8 ml EtOH 29 h při zpětném toku. Etha -nol se odstraní ve vakuu, zředí se 30 ml EgO a promyje10 ml DIE .Potom se nastaví na hodnotu pH = 1 až 2 a 2xextrahuje vždy 50 ml EE. Usuší se nad EagSO^ a rozpouště-dlo se odstraní ve vakuu.Chromatografie na silikagellskytne 68 mg titulní sloučeniny jako světle hnědou pev -nou látku.

Z.t. : 134 °C

Hf /Si02 : MTB / = 0,30 MS /UCI/í 339 /M+l/

Titulní sloučeniny příkladů 2 a 3 se syntetizují analogicky jako v příkladu 1 přes methylester. Příklad 2 1-/”*4-/l-karboxy-l-oyklohexyl/-benzyl_7 -2-n-butyl-4-ehlor-5-formylimidazol Příklad 3 l-/”*4-/l-karboxy-l-cyklohexyl/-'benzyl__/r-2-n-'butyl -4-methoxy-5-formylimidazol 670 mg l-/7'4-/l-methoxykarbonyl-l-cyklohexyl/-ben -zyl__7 -2-n-butyl-4-ohlor-5-formyl-5-imidazolu se nechajízreagovat jak je popsáno v příkladu ld/. Získá se 300 mgtitulní sloučeniny příkladu 2

Ef /Si02 ; MTB/DIP 1:1/= 0,35 MS /DCI/: 403 /M+l/ T.t. 147 °0 jakož i 160 mg titulní sloučeniny příkladu 3

Bf /Si02: MTB/DIP 1:1/ = 0,25 MS/DCI/: 399 /M+l/

T,t, 167 °C -29- které se rozdělí chromatograficky na silikagelu s MIB/DIP1:1. Příklad 4 1-/ 4-/2^“karí:)Oxy“1“/4,4-dimethyl/-cyklohexyl_(7 · benzyl/-2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol a/ l-n-tolyl-4,4-dimethylcyklohexankarbonitril 27,6 g kalium-t-butylátu se vyjme do 200 ml t-buta-nolu a zahřívá se při zpětném toku. Nyní se přikape bě-hem 1 hodiny roztok sestávající ze 32 g l,5-dihrom-3,3 -dimethylpentanu a 16,3 ml 4-tolylacetonitrilu ve 100 mlt-butanolu. 4 hodiny se zahřívá při zpětném toku, roz -puuštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek ve 200 ml nasy-ceného vodnéhoroztoku NaHCO^, se vyjme do 200 ml HIB. 2xse extrahuje vždy 200 ml MTB, usuší nad Na2S0^ a rozpou-štědlo se odstraní ve vakuu. Destilace při jemném vakuuposkytne 9,7 g bezbarvého oleje.

t.v.0,2 · 135 až 140 °C MS/DCI/: 228 /M+l/ b/ l-p-tolyl-4,4-dimethylcyklohexankarboxylová ky-selina 4,0 g l-p-tolyl-4,4-dimethylcyklohexankarbonitrilua 3,0 g EOH se vaří v 50 ml diethylenglykolu 3 hodinypři zpětném toku. Nechá se vychladnout,nalije se na 100 ml0,1 n NaOH a promyje 2x vždy 30 ml LIP. Potom se pomocíHC1 nastaví na pE = 1 až 2 a extrahuje se 3x vždy 100 mldiethyletheru.Usuší se nad Na2S0^ a rozpouštědlo se od-straní ve vakuu.Usuší se nad Na2S0^ a rozpouštědlo seodstraní ve vakuu. Získá se 4,0 g světle žlutých krysta-lů.

T.t. : 128 °C MS/DCI/: 241 /M+/ -30- c/ ethylester l-p-tolyl-4,4-dimethylcyklohexankarbo -xylové kyseliny 4,0 g l-p-tolyl-4,4-dimethylcyklohexankarboxylové ky-seliny se rozpustí v 50 ml ethanolu a doplní se 1,5 mlS0Cl2. 3 h se míchá při 50 °C , potom 3,5 h při zpětném to-ku . Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu,vyjme do 200 ml EE apromývá se 3x vždy 50 ml nasyceného vodného roztoku EagCO^Usuší se nad Ua2S0^ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu,Získá se 5,0 g lehce znečištěného .hnědého oleje,který se dálepoužije bez čištění. MS/DCI/: 275 /M+ 1/ d/ ethylester l-/4-brommethyl/-fenyl-4,4-dimethylcyklohexankarboxylové kyseliny 5,0 g ethylesteru l-p-tolyl-4,4-dimethylcyklohexankar-boxylové kyseliny,2,9 g NBS a 50 mg benzoylperoxidu se va-ří v 50 ml chlorbenzenu 1,5 h při zpětném toku. Potom seodstraní ve vakuu rozpouštědlo,vyjme se do 200 ml EE , lxse promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku Ha2S0^ a 1 xroztokem NaCl. Usuší se nad Ka2S0^ a rozpouštědlo se od -straní ve vakuu.Získá se 5,4 g hnědého oleje.

Rf/SiOg ; EE/heptan 1:8/ - 0,39 MS/DCI/: 353 /M+l/

Další reakce se provádí analogicky jako v příkladech1c a ld,přičemž vznikne l-/4-/”karboxy-l-/4,4-dimethyl/-cyklohexyl_7-benzyl/-2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol.

Rf /Si02; DIP/= 0,16 MS/DCI/ : 431 /M+l/ Příklad 5 1-/4χ7~/5-teirazolyl/-cyklohexyl-7-benzyl/-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyliroidazol -31- a/ 1-/4-tolyl/-cyklohexankarbonitril

Sloučenina byla syntetizována analogicky jako v příkla-du 3 a/

τ·ν·0,3 = 95 až 100 °C MS/LCI/ : 200 /M+l/ b/ l-/4-brommethylfenyl/-cyklohexankarbonitril

Sloučenina byla syntetizována analogicky jako v příkla-du 3d.

Ef/Si02; SE/Hep 1 : 4 / = 0,46 MS/LCI/: 278 /M+l/ c/ l-/~4-/l-kyano-l-cyklohexyl/-benzyl-2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol

Sloučenina byla syntetizována analogicky jako v pří -kladu lc/

Rf /SiO2J LIP/= 0,33 MS/LCI/: 384 /M+l/ d/ l-/~4-/l-kyano-l-cyklohexyl/-benzyl_7-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol 1,0 g l-/~4-/l-kyano-l-cyklohexyl/-benzyl_yr-2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol a 400 mg KáBH^ se rozpustí ve 25 mlethanolu a 18 h se míchá při teplotě místnosti.Potom se po-malu přidává 5ýó roztok NaHSO^ až do dosažení pH = 2,etha-nol se odstraní ve vakuu a 3 x se extrahuje 50 ml SE.Usu-ší se nad NagSO^ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.Získáse 1,0 g bezbarvého oleje.

Rf /si02; MTB /=0,54 MS/LCI : 386 /M+l/ e/ l-/4-/7"l"/2-trimethylstanyl-5-tetrazolyl/-l-cyklo-hexyl_7-benzyl/-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol 1,1 g l-/74-/l-kyano-l-cyklohexyl/-benzyl_7 -2-n-bu-tyl-4-chlor.5-hydroxymethylimidazol a 1,1 g trimethylcín-azid se vaří ve 25 ml toluenu 48 h pod zpětným tokem .Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se použije dá-le bez čištění, -32- f/ trifenylmethyl-5-tetrazolyl/-l-cyklo- hexyl_J7-benzyl /,2-n-butyl,4-chlor,5-hydroxymethylimida-zol

Nečištěná titulní sloučeninaz příkladu 5©/ se roz-pustí v 7 ml CHgClg a 1,5 ml doplní se 0,35 ml 10 n

NaOH a 5 minut se míchá £ři teplotě místnosti, Eotom sepřidá 900 mg tritylchloridu a 3 dny se míchá při teplotěmístnosti . Zředí se 100 ml EE, 2 x se promyje vždy 10 ml0,1 n NaOH a 2 x vždy 10 ml nasyceného vodného roztokuNaCl, usuší se nad Na2S0^ a rozpouštědlo se odstraní vevakuu,Chromatografie na silikagelu s MTB/DH? 1 : 1 poskytne 400 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pěny.

Rf /Si02/; DII/MTB 1 : 1 / » 0,32 MS /EÁB/: 677/M+Ii / g/ 1-/ 4-/~l-tetrazolyl/-l-cyklohexyl__7-bentyl/-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimi daz o1 400 mg 1-/4-/™l-trifenylmethyl-5-tetrazolyl/-l-cy -klohexyl_7-benzyl/-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimi-dazol a 300 ul 4 n vodného roztoku kyseliny solné HC1 serozpustí ve 4 ml methanolu a 2 hodiny se míchá při teplo-tě místnosti. Edtom se zředí 10 ml H20, methanol se od -straní ve vakuu a pomocí 2 n NaOH se nastaví na pH « 13.3x se promyje vždy 5 ml toluenu, potom se nastaví 10$roztokem KHgEO^ na pH = 4 a 3 x se extrahuje vždy 50 mlEE. Usuší se nad Na2S0^ a rozpouštědlo se odstraní ve va-kuu. Eotom se digeruje v ultrazvukové lázni, odfiltru -je a 2 x se promyje vždy 2 ml EE . Zbytek se usuší vjemném vakuu a získá se 170 mg titulní sloučeniny ve for-mě bezbarvých krystalů. T.t. : 179 °C / rozklad

Ef /Si02} EE/MeOH 10:1 / s 0,44 -33- MS /FAB/ : 429/M+l/ Příklad β 1-4-/4-karboxy- 5 - oxazo lyl/-b en zyl_7“ 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazol a/ methylester 4-brommethylbenzoové kyseliny

50 g methylesteru p-tolylkarboxylové kyseliny ,60 gNBS a 200 mg benzoylperoxidu se suspenduje ve 300 mlohlorbenzenu a opatrně se zahřívá při zpětném toku.Be -akce probíhá bouřlivě, Nechá se opět ochladnout,chlor-benzen se odstraní ve vakuu a zbytek se destiluje.Získáse 68 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů ·T.v.5 « 145 °C /Si02 } EE/heptan 1:4 /= 0,50MS/BCI/ : 299 /M+l/ b/ 4-brommethylbenzoová kyselina 5,0 g methylesteru 4-brommethylbenzoové kyseliny sesuspenduje v 15 ml 48% vodného roztoku HBr a 30 minutse vaří při zpětném toku.NaHCO^ se nastaví na pH = 8 a2x se promyje DIB. Vodná fáze se potom pomocí NaESO^nastaví na pE = 2 a 3x extrahuje vždy 150 ml EE. Usušíse nad Na2S0^ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.Získáse 3,8 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvých,hygro ·skopických krystalů.

T.t. : 45 °C

Bf /Si02 ; EE / = 0,43 MS/BCI/ : 215 /M+l/ c/ 4-brommethylbenzoylchlorid 3.8 g 4-brommethylbenzoové kyseliny se suspendujev 10 ml SOClg a 1 h se vaří při zpětném toku.PřebytekSOClr, se odstraní ve vakuu, zbytek se suší v jemném va- -34- kuu a surový se používá dále. d/ 5-/4-brommethyl/-benzyl-4-methoxykarbonyloxazol

Surový produkt z příkladu 5c/ se spolu s 5»4 ml Et^Nrozpustí v 50 ml bezvodého THE . Při 5 °C se přikape1,8 ml methylesteru kyseliny isokyanootové a 3 dny se mí-chá při teplotě místnosti . Potom se zředí 300 ml EB,3xse promývá vždy 100 ml 0,7 m KHgPO^, 3 x vždy 100 ml na-syceného vodného roztoku KaHCO^ a Ix 100 ml roztoku NaCl,usuší se nad Ka2S0^ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.Chromatografie na silikagelu s MIB poskytne 2,0 g žlu -tých krystalů.

T.t. í 79 °C

Kf/Si02; MIB/* 0,36 e/ l-/~4-/4-methoxykarbonyl-5-oxazolyl/-benzyl_7 -2-n-butyl-4-ohlor-5-formylimidazol 296 mg 5-/4-brommethyl/-benzyl-4-methoxykarbonyloxa-zolu,187 mg 2-u-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu a 139 mgKgCO^ se míchá v 10 ml BMP 21 h $ři teplotě místnosti.Potom se zředí 150 ml EE, 2x promyje vždy 50 ml nasycené-ho vodného roztfeku HhHCO^ a 1 x 50 ml vodného roztokuBaCl, usuší se nad Na2S0^ a rozpouštědlo se odstraní vevakuu.Chromatografie na silikagelu s MTB/DIP 1:1 poskyt-ne 250 mg bezbarvého ole^e,

Ef /Si02; MTB/DIP 1:1 /= 0,35 MS/DCI/ : 402/M+l/ f/ l-/~4-/4-karboxy-5-oxazolyl/-benzyl_7-2-n-butyl-4-ohlor-5-formylimidazol 240 mg l-/”’4-/4-methoxykartonyl-5-oxazolyl/-benzyl_(7-2-n-butyl-4*chler -5-formylimidazol se rozpustí v 15 mlmethanolu, doplní 2,5 ml 1 n vodného roztoku BaOH a 20 hse míchá při teplotě místnosti. Methanol se odstraní ve va -35- kuu, zředí se 20 ml HgO a 2x se promyje vždy 10 ml DEP.Potom se nastaví na pH = 2 ,Jx se extrahuje vždy 50 mlEE , usuší se nad Na^SO^ a rozpouštědlo se odstraní vevakuu . Chromatografie na silikagelu s EE/ ledovou kyšelirou octovou 10 : 1 poskytne 90 mg světle žluté pěny.E^/SiOg » EE/ ledová kyselina octová 10 : 1 / = 0,16MS/DCI /: 388 /M+l/

Claims (10)

cilíiar. SSNoS VŠETEČKAadvokát ÍW PRAHA 1, Žitné £5 —36— P A T E K I 0 V Ě NÁROKY "ll^d ~ λΛΉΓ20 1λΖΞΊν .AJEdI ανπη
1. /1/, -Γ* r.yr... i .·» ve kterém a/ X,Y a Z jsou stejné nebo rozdílné a znamenají N neboCR2 , b/ R1 znamená 1. /C2-C10/-alkyl, 2. /C^-C^Q/^alkenyl, 3. /C^-C10/-alkinyl,

   1. Sloučeniny obecného vzorce I ’ 16 IX L‘ '«ypo
2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nárfe^ 1, vekterém znamenajía/ Χ,Ν, Y CE2 a Z CE2 ,b/ X CE2 , Y H a Z CE2 ,c/ X CE2 , ϊ CE2 a Z N nebo -48 d/ X Y a Z Η , jakož i její fyziologicky snesitelné sole. 3. nebo 2 .a/ E1 b/ R2 Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1ve kterém znamenají 1. /C^-C10/-alkyl, 2. /03-010/ -alkenyl, 3. /C3-C10/-alkinyl, 4. /C3-CQ/-cykloalkyl, 5. benzyl, 6. benzyl,který je substituován jak je definováno v nároku 1 nebo 7. -/0H2/n-E-/0H3/n-E4 } 1. vodík, 2. halogen, 3. nitro skup inu 4* CvP2v+l

   2. -CO-
3. 3. -CORR21-,

   3. -CH2-, 4. -0- 5. -S-
4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho znároků 1 až 3 , ve kterém znamenají a/ /C^-C^Z-alkyl, ΖΟ^-ΟγΖ-βϋβ^Ι nebo ZC^-C^Z-alkinyl, hZ E^ 1. vodík, 2. chlor, 3. brom, 4· θνΙ'2ν+1 s v β 1»2 neb0 3 , 5. pentafluorfenyl, 6· ZC^-C^Z-alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu,

   4. -CH2-CH2-,

   4. OR3, 5. /C^-CgAcykloalkyl, 6. /C^-C10/-oykloalkylalkyl, 7. /Ccj-CiQ/-cykloalkylalkenyl, 8. /C^-C^QZ-cykloalkylalkinyl, 10. benzyl, 11. zbytek definovaný jako pod b/ 1.,2., c/ R2 3. nebo který je monosubstituován CO^R? 12. zbytek, definovaný jako pod b/ 1.,2.,3.,nebo 9, kde 1 až všechny atomy H jsousubstituovány fluorem, nebo 13. zbytek, definovaný pod b/10. , který jesubstituován na fenylu 1 nebo 2 stejnýminebo rozdílnými zbytky z řady halogen ,/C^-C^/-alkoxyskupina a nitroskupina, 1. vodík, 2. halogen , 3. nitroskupinu , 4* CvP2v+l,
5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho znároků 1 až 4 , ve kterém znamenajía/ E1 / C3-C5/-alkyl, p b/ E vodík, chlor, methoxyskupinu,benzyloxyskupinu ne-bo -S/0/rE6 , c/ E^ znamená vodík nebo /CyC ^/-alkyl, d/ E4 a E^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík,nebo /C^-C^/-alkyl, e/ E^ znamená vodík, /^-(^/-alkyl , fenyl nebo 4-to -lyi, f/ E14 znamená -C00E, -E0^E2, -SO^E nebo 5-tetrazolyl, g/ A znamená fenyl nebo zbytek anelovaného heterocy-klu s 8 až 10 atomy v kruhu, z nichž -53- až 9 atomů kruhu jsou atomy C,přičemžA může být substituován až 2 stejnými nebo rozdíl- nými zbytky z řady halogen, nitrosku -pina,kyanoskupina, fenyl, -S/O/rB^ a-co2e3 , h/ B znamená O,NH nebo S, i/ I znamená -CH2~, j/ r je 0,1 nebo 2, k/ q je 0, 1/ T je jednoduchá vazba, m/ m je 0,1,2 nebo 3a n/ je 1,2 nebo 3 a Σ , Y, Z jsou definovány jako v předcházejících nárocích, jakož i její fyziologicky snesitelné sole,

   5. -RR21-C0-, 6. -0-0Η2«, -50-

   5. Sí>5 6. pentafluorfenyl,γ. kyanoskupinu, 8. /C^-C^/-alkoxyskupinu,benzyloxysku-pinu, 9. fenyl, 10. feny1-/0^-0^/-alkyl, 11. /CrC10/-alkyl, 12. /C3-CiQ/-alkenyl, 13. fenyl-/C2“Cg/-alkenyl, 14. l-imidazolyl-/CH2/m- -49- 15. l,2,3-triažolyl-/CH2/o- 16. tetrazolyl-/Cfí2/m- 17. -/CH2/0-1-CHB7-OR5 18. -/CH2/o-0-C0E3,

   19. -COR8, 20. -/CH2/o-C0-R8, 21. -S/0/rR6,

   22. -CH=CH-/CE2/m-OHR3-OR6,

   23. -CH2=CH-/Cfí2/m-C0-R8, 24. -/CE2/o-RH-C0-0R9, 25. -/CH2/o-NH-S02-R9, 26. -/CH2/nE, 27. -/CH2/o-S03R9, 28. -/CH2/n-S02-HH-C0-IíR6R9 nebo 29. zbytek definovaný jako pod b/ 9»,10.,11.,12. nebo 15,který jesubstituován jako je protakovýtozbytek popsáno pod o/ 46.,47. nebo48} c/ R8 znamená vodík, /C^-C^Aalkyl , OR9, NR^R^2 nebomorfolinovou skupinu; d/ T znamená 1. jednoduchou vazbu, 2. -00-,

   5. OR1 2 3 4 5 6 * , 6. 0¾12 nebo

   j/ R9 * nebo R8nese 1. /C^CgAalkyl, 2. 1-adamantyl, 3. 1-naftyl, 4. 1-naftylethyl, 5. fenyl-/CH2/q- nebo 6. zbytek, definovaný pod j/ 1·, kde 1 až všechny atomy H jsou substituovány fluorem} 8 a R znamenají společně s atomem N, který je -43-

   --NR T Ω Ύ k/ R znamená kyanoskupinu, nitroskupinu nebo CC^R1 i1/ R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají 1. vodík, 2. /C1-C4/-alkyl, , 3. fenyl, 4. benzyl nebo5·C^-methylbenzyl; m/ D znamená NR·^, 0 nebo CEg ; n/ R1^ znamená vodík, /C1-C4/-alkyl nebo fenyl ; c/ A gí/ /Cg-C^4/-arylový zbytek nebo fi/ /C1-Cg/-heteroaryi, který může být bud aromatický,částečně hydro-genovaný nebo úplně hydrogenovyný nebo znamená zbytek anelovaného heterocyklu s 8až 10 atomy v kruhu,z nichž až 9 atomů kru-hu jsou atomy G ,přičemž A může být substituován až 3 stejnými nebo rozdílnýmizbytky z řady 1. halogen, 2. oxoskupina, 3* nitrososkupina,4. nitroskupina, -44' 5· ky ano skup ina, 6. hydroxyskupina, 7. /0^-Cg/-alkyl, 8. /C^-C^/-alkanoyl, 9. /C^-C^/-alkanoyloxyskupina 10. C02fi3 , 11. m©thansulfonylaminoskupina, 12. tri fluormethansulfonylaminoskup ina,

   13. -CO-NH-OR9, 14. -S02-NR6R7,

   15. -CH2-OR7, 16. /C6-C12/-aryl, { 17. /C3-Cθ/- eykloalkyL ,. 18. /0-£-C^/-alkoxyskupina, 19. /C^-CgAheteroaryl, 20. C02R3,

   21. NR6R7 , 22. sulfoskupina,

   23. -SO^R3, 24. -S02-NR7-C0-KR6R9 ,

   25. -HR7-C0-NR6-302-CH2-R5, 26. -C/C>3/20H, 0 27. " fosfonooxyskupina , -0-Ϊ -OH , ll OH

   28. -RG3H2 ,

   29. -HH-RO/OH/2, -45- 30. -S/0/rfi6 , 31. -C0-R8 a 32. -C0-HR6R9 ; p/ I znamená 1. jednoduchou vazhu,

   5. SE5, 6. pentafluorfenyl, 7· kyano skupinu, 8· alkoxyskup ina,benzyloxyskup ina, 9. fenyl, 10. feny1-/0^-0^/-alkyl, 11. /0^0-^/-alkyl, 12. /C^-C10/-alkenyl, 13. fenyl-/C2-Cg/-alkenyl 14. l-imidazolyl-/CH2/m~, 15. l,2,3-triazolyl-/CH2/n~, 16. tetrazolyl-/CH2/m- * 17. -/CH2/Oel-CHR7-0fi5, 18. -/CH2/o-0-C0-E3, 19. -/CH2/O-S-R6, 20. -S/0/r-E6,

   21. -CH=CH-/CH2/m-CBE3-OE6, -38-

   22. -CH2=CH-/CH2/m-C0-ES,

   23. -GO-E8,

   24. -CH=CH-/CE2/m-0-C0-E7 , 25. -/CH2/m-CH/CH3/-C0-E8, 26. -/CH2/o-C0-E8, 27. -/CH0/ -O-C-NH-E9 , 0 II B 28. -/CH-/ -NE7-C-OE9 , ° IIB 29. -/CH2/0-NK7-CO-HBE9, 30. -/CH2/o-NE7-S02E9, 31. -/CHO/ -O7-C-E9, B 32. -/CH2/nE, 33. -/CH2/n-0-N02,

   34. -CH2-K3, 35. -/CH2/n-N02,

   36. -CE =ME5E7 , 37. ftalimido-/CE2/n

   -39-

   41. -/CH2/o-1-C0

   OCH 42. fenyl-SOg-NH-KeCH-, 40-

   44. -/CH2/n-S02-HR7-C0-KR6R9 , 45. -/CE2/o-S02R9 , 46. zbytek definovaný jako pod o/ 9· nebo 10.,který je substituovaný na fenylu 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky z řadyhalogen, hydroxyskupina, methoxyskupina,trifluormethyljCOgR^ a fenyl, 47. zbytek definovaný jako pod c/ 11.,12. ne-bo 20., kde 1 až všechny atomy H jsousubstituovány fluorem, nebo 48. zbytek definovaný jako pod c/ 15.,kterýje substituován I nebo 2 stejnými neborozdílnými zbytky z řady methoxykarbonyla /(^-(^/-alkyl; d/ R3 1. vodík, 2. /C1-C8/-alkyl, 3. /C^-C8/-cykloalkyl, 4. fenyl, 5. benzyl nebo 6. zbytek definovaný pod d/2.,kde 1 až všech- ny atomy H jsou substituovány fluorem; e/ R4 1. vodík, -41- 2. /^-Cg A alkyl, 3. /C^-CgAcykloalkyl, 4. /Cg-C^Aalkenyl nebo 5. /C2-C4/-alkinyl }f/ fi5 1. vodík, 2. /C1-Cg/-alkyl, 3. /C3-Cg/-cykloalkyl, 4. fenyl nebo 5. benzyl ;g/ Εθ 1. vodík, 2. /C^L-CgAalkyl, 3. /C^-CgAcykloalkyl, 4. /Cg-C^Aaryl, 5. benzyl, 6· /C^-CgAketexoaryl,který může být také čá-stečně nebo úplně hydrogenován, 7. /C^-C^Aalkanoyl, 8. /C^-CgAheteroaryl-Aq-C^Aalkyl, přičemžheteroarylová část může být také částečněnebo úplně hydrogenovaná,nebo 9. zbytek definovaný jako pod g/ 4.,6. nebo 8.substituovaný 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky z řady halogen, hydroxyskupina,methoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina,CO2^ , -NE^^B'1'2 a trifluormethyl; h/ 1. vodík, 2. /CyCgAalkyl, 3. /C^-CgAcykloalkyl, -42- i/ R8 4. /Cg-C12/-aryl-/C1-Cg/-alkyl,5· fenyl nebo 6. /C^-C^Z-heteroaryl ·, 1. vodík, 2. /C^-Cg/-alkyl, 3. /C^-Cg/-oykloalkyl, 4. fenyl-/CH2/^-,
6. 6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle jednoho z r 11 nároků 1 až 5 ,vyznačujíc í setím , že se sloučeniny obecného vzor-ce II

   i kde E1, X, ϊ a Z jsou definovány jako výše,alkylujísloučeninami obecného vzorce III -54- U-I-A-T-E /111/, kde Ι.Α,Τ,Ε jsou definovány jako výše a U znamená těka-vou skupinu, popřípadě dočasně zavedené chránící skupi-ny se opět odštěpí a získané sloučeniny obecného vzor-ce I ge popřípadě převedou v jejich fyziologicky snesi-telnou sůl.

   6. -NR21- 7. -C0-NR21-,
7. 7. Slaučenina podle jednoho z nároků 1 až 5 pxo po-užití jako léčivo.

   7. -SZOZrE6,

   7· -CHg-O-t 8. -S-CHg-,
8. 8. Sloučenina podle nároku 7 pro použití jako pro -středek snižující krevní tlak.

   8. SP5 , 9. Ζ0Η2Ζο-1-0ΗΕ7-0Ε5, 10. Z0E2Zo-0-C0-b3 , 11. -C0E8 , -51- 12. - /CH2/o -C0-E8 ,

   13. -CH2-NE-CO-E8, 14. -/CH2/o-HH-S02-R9, 15. -ch=gh-che3-oe6 , 16. tetrazolyl-/CH2/m- 17. -/CH2/nS02-NH-C0-EE6E9 , 18. -/CH2/q-SO3E9 nebo 19· popřípadě hydroxyskupinou substi -tuovaný /C-j-Cg/-alkyl , s výhodouhydroxymethyl, *> o/ E3 znamená vodík nebo /C^-C^/-alkyl ; £ i/ E znamená vodík, /C^-C^/-alkyl, /C^-C^/-alkanoyl,fenyl,který může být popřípadě substi-tuován 1 nebo 2 stejnými nebo rozdíl -nými zbytky z řady halogen, hydroxysku-p ina, methoxyskup ina, nitro skulina, kyano-skupina,CO2fi3 a trifluormethyl nebo/C-^-C^/-heteroaryl, který může být ta-ké částečně nebo úplně hydrogenován; e/ E? znamená vodík , /Cj-C^/-alkyl, /C^-Cg/-hetero-aryl, nebo /Cg-C2_2/-aryl-/C1-C2|/-alkylj f/ E8 znamená vodík, /C^-C^/-alkyl , OE3 nebo morfolinovou skupinu, g/ E9 znamená CE^ » /C^-Cg/-alkyl nebo fenyl ; h/ A znamená . Λ/ /Cg- C^g/arylový zbytek nebo /}/ /C^-C^/-heteroaryl,který může býtbuď aromatický nebo částečně neboúplně hydrogenovaný nebo -52- ýr/ zbytek aneloveného heterobicyklu s 8" až 10 atomy v kruhu , z nichž až 9 ato- mů kruhu jsou atomy C , přičemž A může být substituováno až 3 stejnými nebo rozdílný-mi zbytky z řady halogen, nitroskupi-fi 7 na,kyanoskupina,hydroxyskupina,-NE R ,fenyl, -S/O/rE6 a -C02E3 j 1/ T znamená jednoduchou vazbu , -0-, -G0-,-NEC0-,-0CE2-nebo 0 .8. I) o a ostatní zbytky a varianty jsou definovány jako v před-cházejících nárocích, jakož i jejíjájí fyziologicky sne-sitelné sole.

   8. -NR21-C0- 9. -o-ch2- 10. -ch2-o- 11. -s-ch2-

   12. -CH2-S-

   13. -NH-CR20R22-

   14. -NR21-S02- 15. S02-RR21-

   16. -CR20R22-KH-

   17. -CH=CH-

   18. -CR=CR-,

   19. -CH=CP-,

   20. -CP=CH-,

   21. -CH2-CH2-, 22. -cf2-c:f2-,

   23. -CH/OR3/-, -46-

   24. -CB/OCOR5/-, 26. 25

   R240

   OR 25 nebo

   27. OΠ -S- II O q./ 32 znamená zbytek

   za předpokladu,že v přípádě X=Y=CH R44 neznámená COOH,

   τ/ Β znamená Ο, NE? netto S ; s/ 1 znamená /C^-C^Z-alkandiy! ; t/ E14 znamená -COgE3 , -CH2C02E3 , -EO^Hg, -SO^H nebo tetrazolyl;u/ m je celé číslo 0 až 5 »v/ n je celé číslo 1 až 5 } W/ o je celé číslo 1 až 10 ; xZ r je 0,1 nebo 2, a yZ v je celé číslo 1 až 6 ; jakož i jejich fyziologicky snesitelné sole.
9. 9. Farmaceutický prostředek, obsahující nejméně jednusloučeninu podle jednoho z nároků 1 až 5 , 7 a 8 ·

   9. -CH^ " » 10. -ne-ce2-, 11. -ch2-nh-,

   12. -CE=CE-, nebo O 13. « -S - tt O a ostatní zbytky a varianty jsou definovány jako vpředcházejících nárocích, jakož i jejich fyziologicky snesitelné sole.
10. 10. Způsob výroby prostředku podle hároku 9 , ▼ y -značující se tím , že se se jedna ne-bo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyzio-logicky snesitelné sole upraví spolu s fyziologickynezávadnými nosiči a popřípadě dalšími přísadami a po-mocnými látkami na vhodnou formu pro podávání.