CS358791A3

CS358791A3 - Use of a combination of an angiotensin-creating enzyme inhibitor and calcium antagonist for application at albuminuria

Info

Publication number: CS358791A3
Application number: CS913587A
Authority: CS
Inventors: Reinhard Dr Becker; Rainer Dr Henning; Volker Dr Teetz; Hansjorg Dr Urbach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1990-11-27
Filing date: 1991-11-26
Publication date: 1992-06-17
Also published as: JPH04308533A; IE68600B1; GR3030022T3; AU655784B2; DE59106422D1; AU8811791A; YU48978B; CN1072601A; EP0649654A1; HU913674D0; JP2608355B2; US5236933A; HK1011927A1; CA2055948C; US5366994A; EP0488059B1; EP0488059A2; NO914637L; HU219447B; CA2055948A1

Description

JUDr. Miloš VŠETEČKAadvokát 115 Od PRAHA 1, Žitná 25

Použití kombinace inhibitoru angiotensintvorného enzymua antagonista vápníku pro aplikaci při proteinurii

Oblast techniky

Vynález se týká prevence a terapie při pro-teinurii /vylučování bílkovin močí/ kombinovaným dávko-váním inhibitoru angiotensintvorného enzymu /Angioten-sin-Converting-Snzyme-Inhibitor = ACE-inhibitor/ a anta-gonista vápníku.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory angiotensintvorného enzymu /ACE--inhibitory/ jsou sloučeniny, které potlačují přeměnuAngiotensinu I na presoricky účinný angiotensin II .Takovéto sloučeniny jsou například popsány v následují-cích patentových spisech nebo zveřejněných přihláškáchvynálezů : US pat. č. 4 350 633 , US pat. č, 4 344 949 , US pat.č, 4 294 832 , US pat. 4 350 704 , SP-A 31 741 , EP-A 51 020 , EP-A 49 658 , EP-A 29 488 , EP-A 46 953 ,EP-A 52 870 , US pat. č. 4 129 571 , US pat. č. 4 154 960 ,US-pat. č. 4 374 829 , EP-A 79 522 , EP-A 79 022 , EP-A 51 301 , US pat. ó. 4'454 292 , US pat. č. 4 374 847 , SP-A 72 352 , EP-A 84 164 , US pat. Č. 4 470 972 , EP-A 65 301 a EP-A 52 991 . Jejich účin-ky, snižující krevní tlak, jsou dobře dokumentovány.

Antagonisty vápníku jsou takové sloučeniny, t - 2 - které ovlivňují přívod iontů vápníku do buněk, obzvláš-tě do buněk hladkého svalstva. Takovéto sloučeniny, ja-kož i jejich účinky snižující tlak krve jsou doloženéve velkém počtu publikací a patentů.

Kombinace ACE-inhibitorů a antagonistů váp-níku a jejich použití při vysokém krevním tlaku jsounapříklad známé z EP-A 180 7S5 a EP-A 265 685. .

Vylučování bílkovin močí nastává obzvláštěpři onemocnění ledvinových tkání /nefritis , nefrosa ,smrštění ledvin/ a při naplnění ledvin způsobeném nedo-statečnou funkcí srdce. Kromě albuminů se do moči dostá-vají také globuliny a bílé krvinky. Hejvyšší stupně pro-teinurie se vyskytují při nefrose a amyloidose. Kon-stantní proteinurie při diabetes melitus poukazuje navznik interkapilární sklerosy /glomerulosklerosa , Kim-melstiel-Wilsonův syndrom/ .

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že kombi-nace inhibitoru angiotensintvorného enzymu /ACE-inhibi-toru/ a antagonista vápníku, je vhodná pro prevenci aterapii proteinurie, která se typicky může vyskytovatpři diabetes melitus a ztrátě hmotnosti ledvin /ledvi-ny od dárce/ , ale také jako následek glomerulosklerosy/interkapilární sklerosy/ v důsledku hyperfuse glomeru-lí. Výhodné jsou orálně účinné ACE-inhibitory, jako jenapříklad Rampiril , enalapril , Captopril , Alacepril ,Benazepril , Ceranapril , Cilazapril , Delapril , Posi-nopril , Imidapril , Libenzapril , Lisinopril , Moexi-pril , Moveltipril , Perindopril , Quinapril , Spirapril ,Zofenopril , Trandolapril , BPL 36378 , CS 622 , PPL 63547 , S 9650 a jiné. Orálně účinné ACE-inhibitory jsou napří-klad popsány v "Pharmacology of Antihypertensive Theape-rutics" /Eds. D. Ganten, P. J. Mutrow/ Springer Verlag,Berlin 1990, str. 377 až 480 .

Jako ACE-inhibitory přicházejí v úvahu ná-sledující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fy-ziologicky přijatelné soli : . _ + + +ír COC -CH-N-C-CH-NH-CH- /CHO/ - R /1/

I I II I I R4 R5 0 R1 C00R2 ve kterém značí n Číslo 1 nebo 2 , R vodíkový atom popřípadě substituovaný alifatický zbytek s1 až 8 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se3 až 9 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný aromatický zbytek se6 až 12 uhlíkovými atomy ,popřípadě substituovaný aralifatický zbytekse 7 až 14 uhlíkovými atomy ,popřípadě substituovaný alicyklicko sucammacalifatický zbytek se 7 až 14 uhlíkovýmiatomy, nebo skupinu 0Ra nebo SRa , přičemž

Ra značí popřípadě substituovaný alifatic-ký zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy ,popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 uhlíkovými atomy nebo po-případě substituovaný heteroaromatickýzbytek s 5 až 12 atomy kruhu , R1 vodíkový atom , popřípadě substituovaný alifatický zbytek s1 až 6 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se3 až 9 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný alicyklicko alifatic-ký zbytek se 4 až 13 uhlíkovými atomy ,popřípadě substituovaný aromatický zbytek se6 až 12 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný aralifatický zbytekse 7 až 16 uhlíkovými atomy ,popřípadě substituovaný heteroaromatický zby-tek s 5 až 12 atomy kruhu, nebopopřípadě chráněný postranní řetězec přírod-ně se vyskytující alfa-aminokyseliny , 2 3 R a RJ které jsou stejné nebo různé,vodíkový atom, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s1 až 6 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se3 až 9 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný aromatický zbytek se6 až 12 uhlíkovými atomy ,popřípadě substituovaný aralifatický zbytekse 7 až 16 uhlíkovými atomy a a R^ společně s nosnými atomy heterocyklický mono-cyklický, bicyklický nebo tricyklický kruho-vý systém se 3 až 15 uhlíkovými atomy, při-čemž jako kruhové systémy přicházejí obzvláš-tě v úvahu následující : tetrahydroisochinolin /A/ , hekahydroisochi- nolin /B/ , oktahydroindol /0/ , oktahydro-cyklopenta/b/pyrrol /D/ , 2-azaspiro/4j5/-dekan /E/ , 2-azaspiró/4,4/nonan /P/ ,spiro/bicyklo/2,2/heptan/-2,3“pyrrolidin /G/ ,spiro/bicyklo/2,2,2/oktan/-2,3-pyrrolidin/H/ , 2-azatricyklo/4,3»0»l6’9/dekan /1/ ,dekahydrocyklohepta/b/pyrrol /J/ , oktahy-droisoindol /K/ , oktahydrocyklopehta/c/-pyrrol /L/ , 2,3»3a,4»5,7a-hexahydroindol/M/ , 2-azabicyklo/3»l»0/hexan /N/ , he-xahydrocyklopenta/b/pyrrol /0/ , pyrrolidin/?/ , thiazolidin /Q/ , které všechny mohoubýt popřípadě substituovány. Výhodné jsouvšak nesubstituované systémy, které mají ná-sledující struktury : COOR3 I /A/

/D/

/G/ /1/

COOR- /J/

/Μ/

/Ν/

U sloučenin, které mají chirální atomy, při-cházejí v úvahu všechny možné diastereoisomery jako ra-cemáty nebo enantiomery, nebo různé směsi různých dia-stereoisomerů. Výhodná je S-konfigurace uhlíkových ato-mů, označených v obecném vzorci /1/ křížkem. Výhodné jsou inhibitory AEC obecného vzorceI , ve kterém značí 10 n číslo 1 nebo 2 , R vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy,cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíko-vými atomy , arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy,která může být monosubstituována, disubsti-tuována nebo trisubstituována alkylovou sku-pinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxysku-pinou s 1 aŽ 4 uhlíkovými atomy, hydroxy-skupinou , atomem halogenu , nitroskupinou ,aminoskupinou , aminoethylovou skupinou , al-ky lamino skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,dále alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy , aryloxyskupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy,která může být rovněž substituována jak jeuvedeno výše, monocyklickou nebo bicyklickou heteroaryloxy-skupinu s 5 až 7 Htóxkacrýmx atomy, popří-padě 8 až 10 atomy kruhu, přičemž 1 až 2atomy kruhu značí atomy síry nebo kyslíkua/nebo 1 až 4 atomy kruhu značí atom dusí-ku, přičemž arylová skupina může být substi-tuována jak je uvedeno výše, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, alkaioylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy v alkanoylové i alkylovečasti, aroylaminoalkylovou skupinu se 7 až 13uhlíkovými atomy v aroylové části a 1 až 4uhlíkovými atomy v alkylově části, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až - 11 - 4 uhlíkovými atomy jak v alkoxylové části,tak alkylové části, arylalkoxyktóhonylaminoalkylovou skupinu se6 až 12 uhlíkovými atomy v arylové části a1 až 4 uhlíkovými atomy jak v alkoxylovéčásti, tak alkylové části, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy v obou alkylových částech,dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy ve všech alkylových částech,guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy v alkylové části,imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,alkylthioalkylovou skupinu v obou alkylovýchčástech, arylthioalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlí-kovýmiá atomy v arylové části a s 1 až 4uhlíkovýmiatomy v alkylové části, přičemžarylová část může být substituována jak jeuvedeno výše, arylalkylthioskupinu se 6 až 12 uhlíkový-mi atomy v arylové části asi áž 4 uhlí-kovými atomy v alkylové části, přičemž arylo-vá část může být substituována jak je uvedenovýše, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy v alkylové části,karboxylovou skupinu,karbamoylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy v alkylové části, 'alkoxykarbonylaikylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy jak v alkoxylové, tak v al- 12 - kýlové části, ary loxy alky lovou skupinu se 6 až 12 uhlí-kovými atomy v arylové části a s 1 až 4uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemžarylová část může být substituována jak jeuvedeno výše, arylalkoxylovou skupinu se 6 až 12 uhlíko-vými atomy v arylové části a s 1 až 4 uhlí-kovými atomy v alkylové části, přičemž arylo-vá část může být substituována jak je uvedenovýše, vodíkový atom alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,alkenylovou skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atomy,alkinylovou skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atomy,cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíko-vými atomy , cykloalkenylovou skupinu s 5 až 9 uhlíko-vými atomy, cykloalkylaikylovou skupinu se 3 až 9 uhlí-kovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až4 uhlíkovými atomy v alkylové části,cykloalkenylalkylovou skupinu s 5 až 9uhlíkovými atomy v cykloalkenylové části a s1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovýmiatomy, popřípadě částečně hydrolysovanou, kte-rá může být substituovaná, jak je uvedeno vý-še u substituentu R , arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkový-mi atomy v arylové části a s 1 až 4 uhlí-kovými atomy v alkylové části, přičemž arylo-vá část může být substituovaná jak je uvedenovýše, aroylalkylovou skupinu se 7 až 13 uhlíko- - 13 - vými atomy v aroylové části as 1 sžxx& ne-bo 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, při-čemž arylová část může být substituována jakje uvedeno výše, monocyklickou, popřípadě bicyklickou, případ-ně částečně hydrogenovanou heteroarylovouskupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, popří-padě se 3 až 10 atomy kruhu, z nichž 1 až2 atomy kruhu představují atomy síry nebo kys-líku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu představu-jí atomy dusíku, přičemž může být substituo-vána stejně, jak je výše uvedeno pro arylovouskupinu , nebo popřípadě- chráněný postranní řetězec přírod-ně se vyskytující alfa-aminokyselinyR1-C74/KH2/-C00H , a které jsou stejné nebo rozdílné, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy,dialkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy ve všech alkylových částech, a&kanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 5uhlíkovými atomy v alkanoylové části as 1až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy jak v alkoxyskupině, tak valkylové skupině, aryloxyalkylovou skupinu se 7 až 12 uhlí-kovými atomy v arylové části a s 1 až 4uhlíkovými atomy v aljcylové části,aryloxykarbonyloxyalkylovou skupinu se 6 až12 uhlíkovými atomy v arylové části as 1 až4 uhlíkovými atomy v alkylové části,arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovýmiatomy, 14 - arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíko-vými atomy v arylove části as 1 až 4 uhlí-kovými atomy v alkylove části , cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkový-mi atomy ,,nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlí-kovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až4 uhlíkovými atomy v alkylové části ’ a 1 s R* a R^ mají výše uvedený význam.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecnéhovzorce I , ve kterém značí n číslo 1 nebo 2 , R alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy , alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy ,cykloalkylovou skupinu" se 3 až 9 uhlíkovými ato-my , aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy , acylaminoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlí-kovými atomy v acylové části a s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy v alkylové části , aroylaminoalkylovou sku-pinu se I až 13 uhlíkovými atomy v aroylové částia s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části ,alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy v alkoxykarbonylové části as 1 až4 uhlíkovými atomy v alkylové části , arylalkoxykar-bonylaminoalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovýmiatomy v arylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomyv alkoxykarbonylové a v alkylové části , arylovouskupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která můžebýt monosubstituována, disubstituována nebo trisub-stituována alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy , alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ,hydroxylovou skupinou , atomem halogenu , nitroskupi- - 15 - nou , aminoskupinou , alkylaminoskupinou s 1 až 4uhlíkovými atomy , dialkylaminoskupinou se vždy 1 až4 uhlíkovými atomy a/nebo methylendioxyskupinou,nebo 3-indolylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu , ethylovou skupinu ,cyklohexylovou skupinu , terč.-butoxykarbonylamino-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v al-ky lově části , benzoyloxykarbonylaminoalkylovou sku-pinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,nebo fenylovou skupinu, která může být monosubstituo-vána nebo disubstituována fenylovou skupinou , alky-lovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy , alkoxy-skupinou s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy , hydroxylovouskupinou, fluorem , chlorem , bromem , aminoskupinou ,alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ,dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovýmiatomy , nitroskupinou a/nebo methylendioxyskupinou,nebo v případě methylendioxyskupiny může být i tri-substituovaná , R^ vodíkový atom , alky lovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, která může být popřípadě substituovánaaminoskupinou , acylaminoskupinou s 1 až 8 uhlíko-vými atomy nebo benzoylaminoskupinou , alkenylovouskupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy , cykloalkylo-vou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy , cykčto-alkenylovou skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atomy ,cykloalkylaikylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovýmiatomy v cykloalkylově části a s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy v alkylové části , arylovou nebo částečně hy-drogenovanou arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkový-mi atomy, která může být substituována alkylovou sku-pinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy , alkoxyskupinous 1 nebo 2 uhlíkovými atomy nebo atomem halogenu,ary laiky lovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomyv arylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v al- 16 - kýlové části nebo aroylalkylovou skupinu se 7 až13 uhlíkovými atomy v aroylové části as 1 až 2uhlíkovými- atomy v alkylové části, přičemž oba výšeuvedené arylove zbytky mohou být substituovány jakje uvedeno výše , monocyklický nebo bicyklický he-terocyklický zbytek s 5 až 7 uhlíkovými atomy,popřípadě s 8 až 10 atomy kruhu, z nichž 1 až 2atomy kruhu značí atom síry nebo kyslíku a/nebo1 až 4 atomy kruhu značí dusíkové atomy, nebopostranní řetězec přírodně se vyskytující, popřípaděchráněné, aminokyseliny, obzvláště však vodíkovýatom , alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato-my , alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlíkovýmiatomy , popřípadě chráněný postranní řetězec lysinu,benzylovou skupinu , 4-methoxybenzylovou skupinu ,4-ethoxybenzylovou skupinu , fenylethylovou skupinu ,4-aminobutylovou skupinu nebo benzoylmethylovou sku-pinu , R2 a stejné nebo různé zbytky ze skupiny zahrnují- cí vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 až8 uhlíkovými atomy , alkenylovou skupinu se2 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovouskupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v ary-lové části as 1 až 4 uhlíkovými atomy valkylové Části , obzvláště ale vodíkový atom ,alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato-my nebo benzylovou skupinu a a výše uvedený význam . a značí výhodně společně zbytek vzor-

WWW β» % '(r

- 17 - J

-/CH2/m ve kterém značí m nulu nebo jedničku XKh&xsbGajfca p nulu, jedničku nebo dvojku a X skupinu -CHg- , skupinu -CHg-Cí^·nebo skupinu -CH=CH- , přičemž šestičlenný kruh, tvořený pomocí skupiny Xmůže být benzenový kruh.

Pod pojmem arylová skupina se zde i v následu-jícím rozumí především popřípadě substituovaná fenylováskupina, bifenylová skupina nebo naftylová skupina. Totoodpovídajícím způsobem platí pro zbytky odvozené od ary-lové skupiny, jako je aryloxyskupina , arylthioskupina.Pod pojmem aroylová skupina se obzvláště rozumí benzoylo-vá skupina. Alifatické zbytky mohou být přímé nebo roz-větvené .

Pod pojmem monocyklické, popřípadě bicyklickéheterocyklické zbytky se rozumí zbytky s 5 až 7 uhlí-kovými atomy, popřípadě 8 až 10 atomy kruhu, z nichž1 až 2 atomy kruhu značí atom síry nebo atom kyslíkua/nebo z nichž 1 až 4 atomy kruhu značí dusíkovýatom, se rozumí například thienylová skupina , benzo/b/-thienylová skupina , furylová skupina , pyranylová skupi-na , benzofurylová skupina , pyrrolylová skupina , imida- 18 - zolylova skupina f pyrazolylová skupina , pyridylováskupina , pyrimidinylová skupina , pyridazinylová skupi-na , indazolylová skupina , isoindolylová skupina , in-dolylová skupina , purinylová skupina , chinolizinylováskupina , isochinylová skupina , ftalazinylová skupina ,nafthyridinylová skupina , chinoxalinylová skupina , chi-nazolylová skupina , cinnolinylová skupina , pteridiny-lová skupina , oxazolylová skupina , isoxazylová skupi-na , thiazolylová skupina nebo isothiazolylová skupina.Uvedené zbytky mohou být také částečně nebo úplně hydro-genovány. Přírodně se vyskytující alfa-aminokyselinyjsou například popsány v publikaci Houben-7/eyl , Metho-den der Organischen Chemie, díl XV/1 a X7/2 .

Pokud r! značí postranní řetězec pxx chrá-něné přírodně se vyskytující alfa-aminokyseliny, jakoje například chráněný Ser , Thr , Asp , Asn , Clu , Arg ,Lys , Hyl , Cys , Orn , Cit , Tyr , Trp , His nebo Hyp,jsou jako ochranné skupiny výhodné skupiny, běžné v che-mii peptidů /viz Houben-Weyl , díl XV/1 a XV/2/ . V případě, že rV značí chráněný postranní řetězec ly-sinu, přicházejí v úvahu známé ochranné skupiny amino-skupin, obzvláště však Z, Boc nebo alkylová skupina s1 až 6 uhlíkovými atomy, především methylová nebo ethy-lová skupina.

Obzvláště výhodné jsou sloučeninykys elina 2-/N-/1-S-e thyxykarbony1-3-fenylpro py 1- S- ala-nyl/-/1-S,3S,5S/-2-azabicyklo/3.3.O/oktan-3-karboxylová/Rampiril/ , kyselina 1-/N/-1-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-S-ala-nyl/-/2S,SaR,7aS/-oktahydro/lH/indol·-2-karboxylová/Trandolapril/ , kyselina 2- /R-/L- S- ethoxykarbonyl- 3- f enylpropyl/- S- ala-nyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylová/Quinapril/ , - 19 - 1—Ν—/1—S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-S-alanyl/-S-prolin/Enalapril/ , S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-S-lysyl/-S-prolin/Lisinopril/ , kyselina 1-/N-/1-S-e thoxykarbonyl-n-buty1/-S-alany1/--/2S,3aS,7aS/-oktahydro/lH/indol-2-karboxylová /Perin-dopril/ , jakož í odpovídající dikarboxylové kyseliny. Výhodnéjsou orálně účinné ACE-inhibitory, jako je napříkladRampiril , Enalapril , Captopril , Alacepril , Benzaze-pril , Ceranapril , Cilazapril , Delapril , Posinapril ,Imdapril , Libenzapril , Lisinopril , Moexiprátl , Movel-tipril , Perindopril , Quinapril , PPL 63547 , S 9650a další .

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou na-příklad vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučeninaobecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI R3OOC - CH/R4/ - NHR5 /V/ HOOC - CH/R1/ - NH - CH/COOR2/ - /CH2/n - R /VI/ .

Reakce těchto sloučenin se může napříkladprovádět analogicky jako u známých kopulačních postupův chemii peptidů v organickém rozpouštědle, jako je na-příklad dimethylformamid , dichlormethan nebo DMA zapřítomnosti kopulačního činidla, jako jsou karbodiimidy/například dicyklohexylkarbodiimid/ , difenylfosfaryl-azid , anhydridy kyseliny alkanfosfonové , anhydridy ky-seliny dialkylfosfonové nebo Ν,Ν-sukcinimidylkarbonáty,v rozpouštědle, jako je CH^CN . Aminoskupiny ve slou-čeninách obecného vzorce V mohou být aktivovány tetra- 20 -

B » ’ίίίλί •λ'Λ e"t iylůif osf i tem. Sloučeniny obecného vzorce VT se mo— hou převést na aktivní ester /například s 1-hydroxy- Ji benzotriazolem/, směsné anhydridy /například s estery kyseliny chlormravenčí/ , azidy nebo deriváty karbodiimi- £ du, a tím se aktivovat /viz například Schrdder, Ltlbke,

The Peptides, díl 1 , New York 1965, str. 76 až 136/ .

Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí -20 °C .B a teplotou varu reakční směsi.

Rovněž tak se mohou nechat reagovat sloučeni-ny obecného vzorce VII se sloučeninami obecného vzorceVIII za tvorby sloučenin obecného vzorce I , R3OOC - CH/R4/ - N/R5/ - CO - CH/R1/ - Y1 /VII/ Y2 - CH/COOR2/ - /CH2/n - R /VIII/ , v η 2 přičemž bud Y značí aminoskupinu a Y odštěpitelnou 1 2skupinu, nebo Y značí odštěpitelnou skupinu a Yaminoskupinu. Vhodné odštěpitelné skupiny jsou napříkladchlor , brom , jod , alkylsulfonyloxyskupina nebo aryl-sulfonyloxyskupina.

Alkylace tohoto druhu se provádí účelně vevodě nebo v organickém rozpouštědle, jako jsou napříkladalifatické alkoholy /jako ethylalkohol/ , benzylalkohol,acetonitril , nitromethan nebo glykolether při teplotěv rozmezí -20 °C až teplota varu reakční směsi za pří-tomnosti base, jako je například hydroxid alkalického ko-vu nebo organický amin.

Dále se muže kondensovat sloučenina obecnéhovzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X 21 - R3OOC - CH/R4/ - N/R5/ - CO - C/R1/ - Q1 /IX/ Q2 = C/COOR2/ - /CH2/n - R /X/ , 1 přičemž Q značí buď aminoskupinu + vodíkový atom a 2 1 z ? Q oxoskupinu , nebo Q značí oxoskupinu a Q ami-noskupinu + vodíkový atom.

Kondensace se výhodně provádí ve vodě nebov organickém rozpouštědle, jako je například nižší ali-fatický alkohol, při teplotě v rozmezí 20 °C až teplo-ta varu reakční směsi za přítomnosti redukčního činidla,jako je například EaBH^CN , přičemž se přímo získásloučenina obecného vzorce I . Mohou se ale také redu-kovat jako meziprodukty vznikající Schiffovy base neboenaminy, popřípadě po předchozí isolaci, za tvorby slouče-nin obecného vzorce II , například hydrogenací za pří-tomnosti katalysátoru na basi přechodového kovu.

Konečně vede také reakce sloučenin obecnéhovzorce IX /Q1 = H + NH2/ se sloučeninami obecnéhovzorce XI nebo jejich reakce se sloučeninami obecnéhovzorce XII a XIII účelně za přítomnosti base, jakoje například alkoholát sodný, v organickém rozpouštědle,jako je například nižší alkohol, při teplotě v rozmezí10 °C až teplota varu reakční směsi, ke sloučeninámobecného vzorce II /n = 2/ R200C - CH = CH - COR /XI/ OCH - COOR2 /XII/ R - CO - CH3 /XIII/ , 22 - přičemž intermediárně vznikající Schiffovy base se výšepopsaným způsobem redukují XyriftřťtfAriaTjrariOf a karbony-lová skupina se reduktivně převede /například pomocíkomplexního hydridu/ na methylen.

Ve výše uvedených obecných vzorcích V ažXIII mají symboly R až R^ a n významy definovanéu obecného vzorce I . Ochranné skupiny, zavedené tempo-rárně k ochraně reaktivních skupin, nezúčastňujících sena reakci, se po ukončení reakce o sobě známým způsobemodštěpí /viz Schrdder, Lťlbke, loc cit. str. 1 až 75 a246 až 270 ,; Greene, "Protective Groups in Organic Syn-thesis” , New York 1981/ .

Jako antagonisty vápníku přicházejí v úvahusloučeniny obecného vzorce II

- 23 - ve kterém značí R methylovou skupinu, ethylovou sku-pinu nebo isopropylovou skupinu a 7 R methoxykarbonylovou skupinu, etho-xykarbonylovou skupinu nebo 1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli. «

Další vhodné antagonisty vápníku jsou5-//3,4-dimethoxyfenyle thyl/-methylamino/-2-/3»4-dime thoxy-fenyl/-2-isopropylvaleronitril /Verapamil/

/2 S—c i s/-3-/ac eto xy/-5-/2-/dime thylamino/e thy1/-2,3-dihy-droxy-2-/4-methoxyfenyl/-l, 5-benzothiazepin-4/5H/-on - 24 - OCH,

ch2ch2n/ch3/2 /Diltiazem/ a dimethylester kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4·-/2-nitrofenyl/-3,5-pyridindikarboxylové /Nifedipin/

2%R, «se .,;í iizirirtZÍíŠ; δί:'.®.?;·,:;.1? - 25 - :?.·

Vedle tří posledně jmenovaných antagonistúvápníku jsou obzvláště výhodné 4-/2,3-dichlorfenyl/-2 * 6-dimethyl-3-nie thoxykarbonyl-5--ethoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin /Pelodipin/ a4-/2,3-dichlorfenyl/-2,6-dimethyl-3-/1,2,4-oxadiazo1-- 3-yl/-5-isopropylkarbonyl-l,4-dihydropyridin ,jakož i jejich fyziologicky neškodné soli s kyselinami.

Zcela obzvláště zajímavé jsou následující kombinace :

Rampiril + Pelodipin ,

Rampiril + 4-/2,3-dichlorfenyl/-2,5-dimethyl-3-/1,2,4- -oxadiazol-5-yl/-5-isopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin,Trandolapril + Pelodipin ,

Trandolapril + 4-/2,3-dichlorfenyl/-2,6-dimethyl-3- -/1,2,4-oxadiazol-3-yl/-5-isopropoxykarbonyl-1,4-dihy-dropyridin ,

Trandolapril + Verapamil ,

Quinapril + Pelodipin nebo

Quinapril + 4-/2,3-dichlorfenyl/-2,6-dimethy1-3-/1,2,4- -oxadiazo1-5-yl/-5-isopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin , jakož i fyziologicky neškodné soli uvedených jednotlivýchkomponent, pokud tyto soli tvoří.

Vedle použití uvedených kombinací se týkápředložený vynález také současného, odděleného nebo ča-sově odstupňovaného použití ACE-inhibitorů a antagonis-tů vápníku při aplikaci při proteinurii.

Farmaceutické přípravky se mohou napříkladvyrobit tak, že se buď jednotlivé komponenty ve forměprášku intensivně smísí, nebo že se jednotlivé komponen-ty rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je například 26 - nižší alkohol, načež se potom rozpouštědlo odstraní.

Poměr účinných látek v kombinaci podle před-loženého vynálezu činí výhodně 1 až 15 hmotnostníchdílu ACE-inhibitoru ku 15 až 1 hmotnostnímu díluantagonista vápníku. Kombinace a přípravky podle vyná-lezu obsahuji celkem výhodně 0,5 až 99,5 % hmotnost-ních, obzvláště 4 až 96 % hmotnostních této účinnélátky.

r.’' i'·'· Při použití podle předloženého vynálezu usavců, především u lidí, se pohybuje například dávkaACE-inhibitoru výše uvedeného obecného vzorce v rozmezí0,05 až 100 mg/kg/den a antagonista vápníku v rozmezí0,05 až 200 mg/kg/den. Přípravky, popřípadě výrobky podle předlože-ného vynálezu se mohou aplikovat parenterálně nebo orál-ně, výhodné jsou však orální aplikační formy.

Parmakologicky použitelňé kombinace podlepředloženého/ vynálezu a jejich soli se mohou použít kvýrobě farmaceutických preparátů, které obsahují účinnémnožství aktivní látky společně s nosičem, a které jsouvhodné pro enterální a parenterální aplikaci. Předevšímse používají tablety nebo želatinové kapsle, které obsa-hují účinné látky společně se zřeďovacími prostředky,jako je například laktosa, dextrosa, třtinový cukr, ma-nitol, sorbi.tol, celulosa a/nebo glycerin , a s mazi-vy, jako je například křemelina, mastek, kyselina stea-rová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo stea-rát vápenatý a/nebo propylenglykol. Tablety obsahujírovněž pojivá, jako je například salicilát hořečnatý,škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, natriumkarboxy-methylcelulosa a/nebo polyvinylpyrrolidon, a pokud jeto třeba také barviva, chutové látky a sladidla. - 27 -

Jako injekční roztoky přicházejí v úvahu pře-devším isotonické vodné roztoky nebo suspense, které mo-hou být steriliaované.

Jako soli výše uvedených sloučenin přicháze-jí v úvahu, vždy podle kyselé nebo basické povahy těchtosloučenin, soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalickýchzemin nebo soli s fyziologicky neškodnými aminy,.nebosoli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jenapříklad kyselina chlorovodíková , kyselina bromovodíko-vá, kyselina sírová , kyselina maleinová , kyselina fu-marová , kyselina vinná nebo kyselina citrónová. Příklady provedení vynálezu

Prevence progresivní proteinurie u krys se zbytkem ledvin 1. Metoda U vzrostlých samčích krys Sprague-Dawley senejprve 2/3 pravé ledviny ligaturou infarsuje a v od-stupu jednoho týdne se kontralaterální ledvina odstraní.Zvířata dostávala bezprostředně potom po 8 týdnů prepa-rát se žrádlem. Ze spotřeby žrádla vyplývá, že skupinaII /n:17/ dostala 58 mg/kg Pelodipinu /EE/ , skupi-na III /n;10/ 1,6 mg/kg Ramiprilu /RA/ a skupina IV /mil/ 41 mg/kg Pelodipinu a 1,4 mg/kg Ramiprilu.Kontrolní skupina I dostala normální žrád^g. Moč bylasbírány vždy 24 hodin před operací a potom 1,3,5a7 týdnůch. Vzorky krve byly odebírány z retroorbitálnípleteně za lehké pentobarbitalové narkosy vždy den předukončením studie po měření tlaku křve v A. Kardtás vkonečné pentobarbitalové narkose. 28 - 2. Výsledky

Střední krevní tlak činí 160 * 7 mra Hg vkontrolní skupině I , 122 * 3 mm Hg při aplikaci PE ,117 * 7 mra Hg při aplikaci RA a 108 - 4 mm Hg přiaplikaci PE a RA . Proteinurie, která je menší než20 mh/24 hpdin před operací, se u kontrolní skupinykontinuálně zvyšuje až na 105 - 28 mg/24 h v sedmémtýdnu. Zvyšování proteinurie se zpomaluje při aplikaciPE o dva týdny, dosahuje ale konečně s hodnotou 114 -28 mg/24 h podobných výsledku. S hodnotou 48 - 15mg/24 h bylo vylučování bílkovin za aplikace RA pod-statně nižší. Toto vylučování bílkovin bylo ještě zre-dukováno na pouze 31 - 4. mg/24 h za aplikace RA + PE;Hladina kreatininu v plasmě se zdvojnásobí po operaci uvšech skupin z průměrně 42 na 73 mol/1 , nebyla všakpo aplikaci preparátů dále ovlivňována. CE-aktivitaplasmy byla za aplikace RA s a bez aplikace PE v průmě-ru snížena o 80 % , zatímco PE samotný neměl žádnývliv·» V obr. 1 a 2 jsou pod symbolem Tuvedeny pokusné doby v týdnech ; levé hodnoty bez uvedeníčísla jsou hodnoty před operací. Hodnoty, označené naobr. 1 až 4 jako A , jsou měřeny po dávce 58 mg/kgPelodipinu, hodnoty označované jako B jsou měřeny podávce 1,6 mg/kg Ramiprilu a hodnoty označované jako Gjsou měřeny po dávce kombinace 1,4 mg/kg Ramiprilu a41 mg/kg Pelodipinu. Hodnoty D představují kontrolu.

Na obr. 1 je znázorněn poměr vylučování bíl-kovin a vylučování kreatininu P/C v mg//umol .

Na obr. 2 je znázorněno celkové vylučová-ní bílkovin Ρηρ /mg/ během 24 hodin.

Na obr. 3 je znázorněno procentuální vylu- •vwrTi-TtMn^-.-rn^r^^ríp^^, .'.Mlc^ti ^/;*li7:i7í' 'Λ.'.ί<νί·/«'2-·'·ν,Λ·Λ' - 29 - čování bílkovin /% P/ během 24 hodin proti době trvá-ní pokusu.

Na obr. 4 je znázorněn krevní tlak /BP -- mm Hg/ , přičemž * značí střední krevní tlak, 6 značí systolický krevní tlak a 7 značí diastolický krevní tlak . • 3» Diskuse Výsledky pokusů na krysách dokládají, že an-tagonisty vápníku a ACS-inhibitory přes stejný účinek nasystemický krevní tlak se rozcházejí ve svém účinku nazhoršení funkce ledvin, způsobeném ztrátou nefronů.

Zkoušky dále ukázaly, že při kontrole syste-mického krevního tlaku s antagonistem vápníku je sice od-ložen počátek proteinurie, konečně ale je spíše způsobe-no urychlení ztráty funkčnosti ledvin. Tento nežádoucíproces se může potlačit současným podáváním ACE-inhibi-toru. Následující příklady, provedení slouží k bliž-šímu objasnění předloženého vynálezu, bez toho, že by naně byl vynález omezen. Příklad 1 Výroba orálního kombinačního preparátu z Pamiprilu aPelodipinu 1000 tablet, obsahujících 2 mg Ramiprilu a6 mg Pelodipinu, se vyrobí následujícím způsobem : 30 -

Ramipril 2 g Pelodipin 6 g kukuřičný'škrob 140 g želatina 7,5 mikrokrystalická celulosa 2,5 stearát hořečnatý 2,5

Obě účinné látky se smísí ve vodném “roztoku < želatiny. Získaná směs se usuší a rozemele se na granu- ! i lát. S uvedeným granulátem se smísí mikrokrystalická ΐ selulosa a stearát horečnatý. Takto vyrobený granulát í se zpracuje na 1000 tablet, přičemž každá tableta obsa- ; huje 2 mg Ramiprilu a 6 mg Pelodipinu. Příklad2 Výroba orálního kombinačního preparátu z Trandolaprilu a Verapamilu 1000 tablet, obsahujících 3 mg Trandolapri-lu a 50 mg Verapamilu, se vyrobí následujícím způsobem :

TrandolaprilVerapamilkukuřičný škrobželatina mikrokrystalická celulosastearát hořečnatý

Obě účinné látky se smísí s vodným roztokemželatiny. Směs se usuší a rozemele se na granulát, na-čež se získaný granulát smísí se stearátem hořečnatým amikrokrystalickou celulosou. Z uvedeného granulátu sevylisuje 1000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje3 mg Trandolaprilu a 50 mg Verapamilu. 3 g50 g130 g 8 é 2 g 2 g

31 xe - Příklad 3 Výroba orálního kombinačního preparátu z Quinaprilu aPelodipinu 1000 tablet, obsahujících 2,5 mg Quinaprilua 6 mg Pelodipinu, se vyrobí následujícím způsobem :

Quinapril

Pelodipin kukuřičný škrob želatina mikrokrystalická celulosastearát hořečnatý 2,5 g5 g 150 g 7.5 g 2.5 g2,5 g

Obě účinné látky se smísí s vodným roztokemželatiny. Získaná směs se usuší a rozemele se na granu-lát, načež se smísí s mikrokrystalickou celulosou a stea-rátem hořecnatým. Z takto vyrobeného granulátu se vyli-suje 1000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 2,5 mgQuinaprilu a 5 mg Pelodipinu .

Claims

PATENTOVÉ eWr. KM VŠETEČKAadvokát 11504 PRAHA 1,Žitná25

3-· Použití inhibitoru angiotensintvorného enzy- mu v kombinaci s antagonistem vápníku pro prevenci a te-rapii při proteinurii.
2. Použití podle nároku 1 , vyznačující se tím, že inhibitor angio-tensintvorného enzymu má obecný vzorec I 3 + RJOOC - CH - N - C + - CH - SH - OH - /CH2/n 1 1 1 II I R4 R5 0 R1 OOOR2 ve kterém značí n číslo 1 nebo 2 , R vodíkový atom , popřípadě substituovaný alifatický zbytek s1 až 8 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se3 až 9 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7 až 14 uhlíkovými atomy , - 33 - popřípadě substituovaný alicyklicko alifatickýzbytek se 7 až 14 uhlíkovými atomy , nebozbytek 0Ra nebo SRa , přičemž Ra značí popřípadě substituovaný alifatickýzbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy,popřípadě substituovaný aromatický zbytekse 6 až 12 uhlíkovými atomy, nebopopřípadě substituovaný heteroaromatickýzbytek s 5 až 12 atomy kruhu, R^ vodíkový atom , popřípadě substituovaný alifatický zbytek s1 až 6 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se3 až 9 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný alicyklicko alifatickýzbytek se 4 až 13 uhlíkovými atomy ,popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7 až lá uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný heteroaromatický zby-tek s 5 až 12 atomy kruhu, nebov případě potřeby chráněný postranní řetězecpřírodně se vyskytující alfa-aminokyseliny , R2 a R^ které mohou být stejné nebo různé,vodíkový atom , popřípadě substituovaný alifatický zbytek s1 až 6 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se3 až 9 uhlíkovými atomy , popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7 až 16 uhlíkovými atomy a 34 - 4 5 R a R společně s atomy, na které jsou navázány, tvo-ří heterocyklický monocyklický, bicyklický nebotricyklický kruhový systém se 3 až 15 uhlí-kovými atomy, jakož i jeho fyziologicky neškodné soli.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že v inhibitoruangiotensintvorného enzymu obecného vzorce I tvořísubstituenty R a R^ společně s atomy, na které jsounavázány, kruhový systém, vybraný ze skupiny zahrnujícítetrahydroisochinolin , dekahydroisochinolin , oktahydro-indol , oktahydrocyklopenta/b/pyrrol , 2-azaspiro/4,5/- dekan , 2-azaspiro/4,4/nonan , sniro//bicyklo/2,2,1/hep- ♦ tan/-2,3 -pyrrplidin/ , spiro//bicykló/2,2,2/oktan/--2,3 -pyrrolidin/ , 2-azatricyklo/4»3,0,l ’ /děkan ,dekahydrocyklohepta/b/pyrrol , oktahydroisoindol , okta-hydrocyklopenta/c/pyrrol , 2,3»3a,4,5»7a-hexahydroindol ,2«azabicyklo/3,l,0/hexan , hexahydrocyklopenta/b/pyrrol ,pyrrolidin a thiazolidin , přičemž všechny tyto slouče-niny mohou být popřípadě substituovány.
4. Použití podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že v inhibitoruangiotensintvorného enzymu obecného vzorce I značí n číslo 1 nebo 2 , R vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy ,alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy,cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkový-mi atomy , arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy ,

která může být substituována alkylovou skupinous 1 až 4 uhlíkovými atomy , alkoxyskupinous 1 až 4 uhlíkovými atomy , hydroxylovouskupinou, atomem halogenu , nitroskupinou , ami-noskupinou , sminomethylovou skupinou , alkyl-aminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ,dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkový-mi atomy , alkanoylaminoskupinou s 1 ’ až 4uhlíkovými atomy , methylendioxyskupinou , kya-noskupinou a/nebo sulfamoylovou skupinuu jed-nou, dvakrát nebo třikrát , alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,která může být substituována stejně, jako jevýše uvedeno u arylove skupiny, monocyklickuu, popřípadě bicyklickou hetero-aryloxyskupinu s 5 až 7 , popřípadě 8 až10 atomy kruhu, z nichž 1 až 2 atomy před-stavují atom síry nebo kyslíku a/nebo 1 až4 atomy kruhu představují atom dusíku, při-čemž tato heteroaryloxyskupina může být sub-stituována stejně, jako je uvedeno u arylové ,skupiny , aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy , alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy jak v alkanoylové, tak v al-kylové části , aroy lamino alkylovou skupinu se 7 až 13 uhlí-kovými atomy v aroylové části a s 1 až 4uhlíkovými atomy v alkylové části, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy v alkoxylové i v alkylovéčásti , arylalkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu se 6až 12 uhlíkovými atomy v arylové části a s1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové i alky- - 36 - lové části , ary laiky laminoalkylovou skupinu se 6 až 12uhlíkovými atomy v arylové části asi až 4uhlíkovými atomy v obou alkylových částech,alky laminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy v obou alkylových částech ,dialky laminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylových částech ,guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy v alkylové části , imidazolylovou skupinu , indolylovou skupinu , alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ,alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy v obou alkylových Částech ,ary 1 thioalky lovou skupinu se 6 až 12 uhlíko·vými atomy a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v al-ky lové části, přičemž v arylové části muže býtsubstituována jak je uvedeno výše u arylovéskupiny , arylaikylthióskupinu se 6 až 12 uhlíkovýmiatomy v arylové části asi až 4 uhlíkovýmiatomy v alkylové části , která může být v ary-lové části substituována jak je popsáno výšeu arylové skupiny , karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy v alkylové části,karboxylovou skupinu,karbamoylovou skupinu , karbamoylaikylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy v alkylové části ,alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy v alkoxylové i alkylové částiaryloxyalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíko-vými atomy v siry lové části as 1 až 4 uhlí- - 37 - kovými atomy v alkylové části, která může býtv arylové části substituována, jako je výše po-psáno u arylové skupiny, nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 12 uhlíkovými ato-my v arylové části asi až 4 uhlíkovými ato-my v alkoxylové části, která může být v arylovéčásti substituována, jako je výše popsáno uarylové skupiny , vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy,alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy,cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkový-mi atomy , cykloalkenylovou skupinu se 5 až 9 uhlíkový-mi atomy cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlí-kovými atomy v cykloalkylové části as 1 až4 uhlíkovými atomy v alkylové části ,cykloalkenylaikylovou skupinu s 5 až 9 uhlí-kovými atomy v cykloalkenylové části a s 1 až4 uhlíkovými atomy v alkylové části ,arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými ato-my, popřípadě částečně hydrogenovanou, kterámůže být substituována jak je uvedeno u sub-stituentu R , arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovýmiatomy v arylové části a s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy v'alkylové části, nebo aroylalkylovou skupinu se 7 až 13 uhlíkový-mi atomy v aroylové části as 1 až 2 uhlíko-vými atomy v alkylové části, přičemž obě tytoskupiny mohou být v arylových částech substituovány jako předchozí arylová skupina, monocyklickou nebo bicyklickou, popřípadě čás- - 38 -

'v 'Ή tečně hydrogenovanou heteroarylovou skupinu s5- až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě 8 až 10atomy kruhu, z nichž 1 až 2 atomy kruhupředstavují atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1až 4 atomy kruhu představují dusíkové atomy,přičemž tato skupina může být substituovánastejně jako je výše uvedeno u arylové skupiny,nebo popřípadě chráněný postranní řetězec přírodněse vyskytující alfa-aminokyselinyr1-ch/rh2/-cooh , 2 3 R a R které mohou být stejné nebo různé,vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy ,alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy,dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy ve všech alkylových částech ,alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 5 uhlí-kovými atomy v alkanoylové části as 1 až 4uhlíkovými atomy v alkylové části , alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6uhlíkovými atomy v alkoxylové části as 1 až4 uhlíkovými atomy v alkylové části , Λ aryloxyalkylovou skupinu se 7 až 13 uhlíko- - vými atomy v arylové části a s 1 až 4 uhlí- t kovými atomy v alkylové části ,aryloxykarbonyloxyalkylovou skupinu se 6 až12 uhlíkovými atomy v arylové části a s 1 až4 uhlíkovými atomy v alkylové části ,arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými ato-my, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovýmiatomy v arylové části a s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovýmiatomy , nebo r!«s?ffC£V7!’r3.Ti’na.JSAň.Msi«y«<.Ííe,awTi - 39 - cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlí-kovými atomy v cykloalkylové části asi až4 uhlíkovými atomy v alkylové části a A 5 z R* a R^ mají význam uvedený v nároku 2 .
5. Použití podle nároků 1 až 4 » vyznačující se tím, že v inhibitoruangiotensintvorného enzymu obecného vzorce I značí n číslo 1 nebo 2 , R alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovýmiatomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlí-kovými atomy , aminoalkylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy , acylaminoalkylovou skupi-nu se 2 až 5 uhlíkovými atomy v acylové čás-ti a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovéčásti , aroylaminoalkylovou skupinu se 7 až13 uhlíkovými atomy v aroylové části a s 1 až4 uhlíkovými atomy v alkylové části , alkoxy-karbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy v alkoxylové i alkylové části ,ary lalkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu se6 až 12 uhlíkovými atomy v arylové části a s1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové i alky-lové části , arylovou skupinu se 6 až 12uhlíkovými atomy, která může být substituova-ná jednou, dvakrát nebo třikrát alkylovou sku-·pinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxysku-pinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy , hydroxylo-vou skupinou , atomem halogenu , nitroskupinou,aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou se vždy1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo methylendi- - 40 - oxyskupinou, nebo ±sáa±jž 3-indolylskupinu,obzvláště methylovou skupinu, ethylovou skupi-nu, cyklohexylovou skupinu, terc.-butoxykarbo-nylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy v alkylové části, benzoyloxykarbonyl-aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy v alkylové části , nebo fenylovou skupi-nu, která může být monosubstituována nebo di-substituována fenylovou skupinou, alkylovouskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxy-skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, hydroxy-skupinou , fluorem, chlorem, bromem, aminosku-pinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, ďialkylaminoskupinou se vždy 1 až4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou a/nebo me-thylendioxyskupinou, nebo v případě methoxy-skupiny může být i trisubstituovaná , r! vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 až $ uhlíkovými atomy, která může být popřípadě sub-stituovaná aminoskupinou, acylaminoskupinou s1 "až ó uhlíkovými atomy nebo benzoylamino-skupinoú , alkenylovou skupinu s 2 až 8 uhlí-kovými atomy , cykloalkylovou skupinu se 3 až9 uhlíkovými atomy , cykloalkenylovou skupinus 5 až 9 uhlíkovými atomy , cykloalkylalky-lovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy vcykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy v alkylové části , arylovou skuopinu ne-bo částečně hydrogenovanou arylovou skupinu,která může být substituována alkylovou skupinous 1 až 4 uhlíkovými atomy , alkoxyskupinous 1 až 2 uhlíkovými atomy nebo atomem halo-genu , arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlí-kovými atomy v arylové části a s 1 až 4 uhlí-kovými atomy v alkylové části nebo aroylalky- Μ - 42 - lovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomyv aroylové části a s 1 až 2 uhlíkovými atomyv alkylové části , přičemž oba tyto substitu-enty mohou být v arylové části substituoványjak je uvedeno výše , dále raonocyklickou nebobicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě 8 až 10 atomy * kruhu , z nichž 1 až 2 atomy kruhu před-stavuje atom síry nebo atom kyslíku a/nebo1 až 4 atomy kruhu představuje dusíkový atom,nebo postranní řetězec přírodně se vyskytují-cí, popřípadě chráněné alfa-aminokyseliny,obzvláště ale vodíkový atom , alkylovou skupinus 1 až 3 uhlíkovými atomy , alkenylovou sku-pinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy , popřípadě (chráněný postranní řetězec lysinu , benzylovouskupinu , 4-methoxybenzylovou skupinu , 4- -ethoxybenzylovou skupinu , fenethylovou sku-pinu , 4-aminobutylovou skupinu nebo benzoyl-raethylovou skupinu , R2 a ]P stejné nebo různé zbytky ze skupiny zahrnujícívodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 až 6uhlíkovými atomy , alkenylovou skupinu se 2až 6 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovouskupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylo-vé části as 1 až 4 uhlíkovými atomy v al-kylové části , obzvláště však vodíkový atom ,alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomynebo benzylovou skupinu a a R^ mají výše uvedený význam.
6. Použití podle nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že se dávkuje 43 - s /il ?-í; >?·';j:;' kyselina 2-/X-/l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-S-ala- nyl/-/lS,3S,5S/-2-azabicyklo/3,3 ,0/oktah-3-karhoxylová, nebo její fyziologicky neškodné soli. : ΐ '
7. Použití podle nároků 1 až 5 » v y z na č u j í c í se tím, že se dávkuje - kyselina l-/K//l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-S-ala-nyl/2S,3aR,7aS/-oktahydro/lH/indol-2-karboxylová, nebojejí fyziologicky neškodné soli.
8. Použití podle nároků 1 až 5 » vyznačující se tím, že se dávkujekyselina 2- /11-/1- S- e thoxykarbony1- 3- f enylpropy 1/- S- ala-nyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylová, nebojejí fyziologicky neškodné soli.

8. Použití podle nároků 1 až 5 , z vyznačující.se tím, že se dávkuje kyšelina 2-/H-/1-S-ethoxykarbony1-3-fenylpropy1/-S-ala- nyl-1,2,3,4-tetřahydroisochinolin-3-S-karboxylová, nebo její fyziologicky neškodné soli. - - * ‘ B
9. Použití podle nároků 1 - až 8 , ’ vyznačující se tím, že se dávkuje an-tagonist vápníku obecného vzorce II ·. v -í I r - 44 -

/11/, ’ 6 ve kterém značí R methylovou skupinu, ethylovou skupi-nu nebo isopropylovou skupinu a R methoxykarbonylovou skupinu, ethoxy-karbonylovou skupinu nebo 1,2,4--oxadiazol-3-ylovou skupinu, nebo jeho fyziologicky neškodné soli.
10. Použití podle nároku 1 až 8 , vyznačující se tím, že se dávkujeantagonist vápníku, vybraný ze skupiny zahrnující Vera-pamil , Diltiazem a Nifedipin.
11. Použití podle nároku 1 až 8 , vyznačující se tím, že se dávkujekombinace Rampiril + Pelodipin nebo Rampiril + 4- -/2,3-dichlorfenyl/-2,6-dimethyl-3-/1,2,4-oxadiazol-5- - 45 - -yl/-S-isopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin , neboTrandolapril + Pelodipin , nebo Trandolapril + 4-/2,3- -dichlorfenyl/-2,6-dime thyl-3-/1,2,4-oxadiazol-3-yl/-5--isopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin , nebo TranfLola-pril +. Verapamil , nebo Quinapril + Pelodipin , neboQuinapril + 4-/2,3-dichlorfenyl/-2,6-dimethyl-3-/1,2,4- -oxadiazol-5-yl/-5-isopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin,nebo fyziologicky neškodné soli uvedených jednotlivýchkomponent, pokud soli tvoří.
12. Parmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje Tran- dolapril a Verapamil .
13. Použití podle nároků 1 až 8 , vyznačující se tím, že se dávkuje ACE-inhibitor vybraný ze skupiny zahrnující Enalapril , Captopril , Alacepril , Benazepril , Ceranapril , Cila- zapril , Delapril , Posinopril , Imidapril , Libenzapril ,Lisinopril , Moexipril , Moveltipril , Perindoprál , i-;' Spirapril , Zofenopril , BPL 36378 , CS 622 , PPL 63547 , y: a S 9650 · P;

I