IT8149305A1 - Composizioni farmaceutiche a base d'un derivato della diidropiridina - Google Patents
Composizioni farmaceutiche a base d'un derivato della diidropiridinaInfo
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- IT8149305A1 IT8149305A1 ITRM1981A049305A IT4930581A IT8149305A1 IT 8149305 A1 IT8149305 A1 IT 8149305A1 IT RM1981A049305 A ITRM1981A049305 A IT RM1981A049305A IT 4930581 A IT4930581 A IT 4930581A IT 8149305 A1 IT8149305 A1 IT 8149305A1
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Description
\
\
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\
Caso 100-5466 DESCRIZIONE dell ' invenzione industriale dal titolo:
"Composizioni farmaceutiche a base d'un derivato della diidropiridina" .
Inventore: Richard BERTHOLD
SANDOZ A.G. , di nazionalit? svizzera
con sede in CH-4002 BASILEA (Svizzera)
Depositata il al No
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
L'invenzione riguarda composizioni farmaceutiche contenenti
a) un derivato della 4-benzossadiazolil- o 4-benzotiadiazolildiidropiridina,
b) un agente di bloccaggio dei recettori ?-adrenergici
e/o
c) un nitrato vasodilatatore,
impiegabili per il trattamento delle affezioni coronariche e dell'ipertensione.
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche a base d'un derivato della diidropiridina e loro preparazione.
L'invenzione riguarda pi? in particolare una composizione farmaceutica contenente, come principi attivi, r
A) un derivato di formula 1
(I)
/
R R
R
in cui
R^ significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, un gruppo idrossialchile contenente da 2 a 6 atomi di carbonio, un gruppo alcossialchile, alchenile o alchinile contenenti ciascuno da 3 a 6 atomi di carbonio, o un gruppo cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio, cicloalchilalchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio, fenilalchile contenente da 7 a 9 atomi di carbonio o fenilalchenile contenente da 9 a 12 atomi di carbonio, il resto fenile di questi due ultimi gruppi potendo eventualmente portare uno, due o tre sostituenti scelti tra gli atomi d'alogeno e i gruppi idrossi e alchile e alcossi contenenti ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio,
e R,. rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno, o un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio, cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio o cicloalchilalchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio,
R^ e significano ciascuno, indipendentemente l'uno dall' altro, un gruppo ciano o un resto COOR^, COR^, <s>C?)n<R>9 ?
-C00-A-N
dove n significa 0, 1 o 2,
R , R e R rappresentano ciascuno, indipendentemente gli uni / o y
dagli altri, un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, alchenile o alchinile contenenti ciascuno da 3 a 6 atomi di carbonio, cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio, cicloalchilalchile contenente da 4 a 3 atomi di carbonio, idrossialchile contenente da 2 a 6 atomi di carbonio, alcossialchile contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, idrossialcossialchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio, amminoalchile il cui resto alchile contiene da 2 a 6 atomi di carbonio, alchilamminoalchile il cui resto alchilammino contiene da 1 a 4 atomi di carbonio e il secondo resto alchile da 2 a 6 atomi di carbonio, di[alchiliamminoalchile i cui due Testi alchile geminati contengono ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio e l'altro gruppo alchile contiene da 2 a 6 atomi di carbonio, fenile, fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio, un resto eterociclico a 5 o 6 catene contenente un eteroatomo scelto tra l'azoto l'ossigeno e lo zolfo e potendo contenere in pi?.
.1, 2 o 3 atomi d'azoto, o un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio sostituito con un resto eterociclico a 5 o 6 catene contenente un eteroatomo scelto tra l'azoto, l'ossigeno e lo zolfo e potendo contenere inoltre 1, 2 o 3 atomi d'azoto, A significa un gruppo alchilene contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, e
RlO e Rj^ rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, alchenile o alchinile contenenti ciascuno da 3 a 6 atomi di carbonio, ciclcalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio, cicloalchilalchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio, idrossialchile contenente da 2 a 6 atomi di carbonio, alcossialchile contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, idrossialcossialchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio, atmr.inoalchile il cui resto alchile contiene da 2 a 6 atomi di carbonio, di(alchil)amminoalchile i cui due resti alchile geminati contengono ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio e l'altro resto alchile contiene da 2 a 6 atomi di carbonio, fenile o fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio,
oppure R^ e R^ formano, insieme con l'atomo d'azoto a cui sono legati, un resto eterociclico a 5, 6 o 7 catene potendo contenere un altro eteroatomo scelto tra l'ossigeno, lo zolfo e un gruppo ?N-R dove R^ significa un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio,
R significa un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile, 6
alcossi, alcbiltio o alchi1solfonile contenenti ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo trifluorometile,nitro, idrosei, azido, animino, alchilandino il cui resto alcbile contiene da 1 a 4 atomi di carbonio, di(alchil)ammino i cui resti alchile contengono ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio, alcanoilammino contenente da 1 a 5 atomi di carbonio, alcossicarbonile contenente da 2 a 5 atomi di carbonio, carbamoile, trifluorometossi, ciano, solfamoile, alchilsolfamoile il cui resto alcbile contiene da 1 a 4 atomi di carbonio o di(alchil)solfamoile i cui resti alchile contengono ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio, e
X significa un atomo d'ossigeno o di zolfo,
allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acidi accettabile dal punto di vista farmaceutico, e
B) un agente di bloccaggio dei recettori ?-adrenergici
e/o
C) un nitrato vasodilatatore.
I componenti A), B) e C) sono noti. In particolare i composti di formula I sono citati nel brevetto europeo pubblicato sotto il no. EP 150 (domanda no. 78100165.6),nel brevetto del Regno Unito no. 2041358 (domanda no. 7943112) e nel brevetto del Regno Unito no. 2037766 (domanda no. 7943113).
Nei composti di formula I summenzionati, i gruppi al? chile potendo contenere da 1 a 6 atomi di carbonio contengono preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio, in particolare 1 o 2 atomi di carbonio. I gruppi alchile, alcossi, alchiltio o alchileolfonile contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio contengono preferibilmente 1 o 2 atomi di carbonio. Nel resto -COOR^ i radicali idrossi, alcossi, idrossialcossi, annoino o alchilammino del gruppo idrossialchile, alcossialchile, idrossialcossialchile, ammincalchile o alchilamminoalchile sono preferibilmente fissati su un atomo di carbonio diverso dall'atomo di carbonio a, specialmente sull'atomo di carbonio terminale. <' >- I gruppi idrossialchile, alcossialchile, idrossialcossialchile, annoinoalchile o alchilamminoalchile contengono preferibilmente un gruppo etilene o propilene sostituito con rispettivamente un gruppo idrossi, alcossi, idrossialcossi, ammino o alchi1animino. Il resto alchile del gruppo cicloalchilalchile significa vantaggiosamente un gruppo metile. Per alogeno s'intende il fluoro, il cloro o il bromo, in particolare il cloro. Il gruppo cicloalchile e il resto cicloalchile del gruppo cicloalchilalchile significano vantaggiosamente un gruppo ciclopropile, ciclopentile o cicloesile. Il legame molteplice presente nei gruppi alchenile, alchinile o fenilalchenile rappresentati,da R^ o si trova preferibilmente in una posizione diversa dalla posizione ?,?. I gruppi alchenile e alchinile contengono preferibilmente da 3 a 5 atomi di carbonio. Il gruppo alchenile significa vantaggiosamente un gruppo allile o 2-metilallile. Il gruppo alchinile rappresenta vantaggiosamente un gruppo propinile. Il gruppo fenilalchenile ha preferibilmente la configurazione trans e significa per esempio un gruppo cinnamile.
Quando R^ significa un gruppo fenilalchile eventualmente sostituito, il resto fenile ? preferibilmente non sostituito. Quando il gruppo fenile ? di- o trisostituito, i sostituenti sono preferibilmente identici.
Quando R^, Rg o R^ rappresentano o contengono un resto eterociclico, pu? trattarsi per esempio d'un resto furile, tienile, pirrolile, tiazolile, isotiazolile, tiadiazolile, ossazolile, isossazolile, ossadiazolile, immidazolile, pirazolile, triazolile, tetrazolile, piridile, pirimidinile, pirazinile, piridazinile, piperidinile, morfolinile o triazinile.
Quando R^Q e R^ formano, insieme con l'atomo d'azoto a cui sono legati, un resto eterociclico, si tratta preferibilmente d'un resto saturo e pu? significare per esempio un gruppo pirrolidinile, piperidino, piperazinile, N-alchilpiperazinile, morfolino, azepanile, diazepanile o N-alchil-diazepanile.
R2 ? vantaggiosamente identico a R^.
R significa vantaggiosamente un atomo d'idrogeno o b
d'alogeno o un gruppo alchile o alcossi; R, ? vantaggiosamente sio
tuato in una posizione adiacente a quella del resto diidropiridile.
Come componenti A, si possono impiegare i composti di formula I specificati nella tabella che segue. Nella tabella, y indica la posizione del resto diidropiridile.
T a b e l l a
? R, R,
Composto 1 2 R6 ? X
1 K CH CN COO-i-Bu CH H 0 4
2 H CH. COOCjHg S02CH3 CH. H 0 4
3 H CH CN COOC2H5 CH ? 0 4
4 H CH. CN COOC2H5 CH. H s 4
5 K CH CN COOCH2CH(CH3)2 CH H s 4
6 H CH- COOCH3 COC6H5 CH. H 0 4
OS
CH,
/ <3>
H CH COO(CH2) 2N COOC2H5 CH. H
X
CH2C6<H>S
CH,
/ <3>
H CH. COO(CH2> ,N COOC2H5 CH. H
\
CH2C6<H>5
H CH COO(CH2 2N{CH3)2 COO(CH2)2N(CH3) CH3 H 0
Composto
10 H CH. COO(CH2)2N(CH3)2 COO(CH2)2N(CH3)2 CH3 H s 4
11 H CH COO(CH2)2N(CH3)2 COOC2H5 CH, H o 4
12 K CH. COO(CH2)2N (CH3)2 COOC2H5 CH H s 4
/<CH>3
13 H CH COO<CH2)2: COOC2H5 CH, H
\
CH2C6H5 \o
/<CH>3
14 H CH. COO{CH2)2N COOCjHg CH3 H 0
\
CH2C6H5
CH.
/
15 K COO{CH2)2N COOCH CH, H
\
CH2C6<H>5
16 H ? COOC2HS COOC-H. CH H 0 4
2 o
17 <? >? COOCH COOCH CH. H 0 4
18 H ? COOCH. COOCH. ? H 0 4
R, R- R5 Rg X y
Composto J- *
19 H ? COOC2H5 COOC2H5 /\ H 0 4
20 H CH COO(CH2)2-CgH5 COOCH3 CH3 H 0 4
21 H CH. COOCH3 COOCH2CgH5 CH3 H 0 4
22 H CH. COOC2H5 COOC2H5 CH3 H 0 4
23 H CH. COOCjHg COOC2H5 CH3 H S 4
24 H CH. COOC(CH3)3 COOC (CH3)3 CH3 H S 4
25 H CH. COOCH3 COOCH3 CH3 7-C1 0 4
26 H CH. COOCH3 COOCH3 CH3 H S 4
27 H CH. COOC2H5 COOC2H5 CH3 5-0CH3 S 4
28 H CH. COOC2H5 COOC2H5 CH3 7 ?CI S 4 A Z?I 29 H CH. COOC2H5 COOC2H5 CH3 H S 5
30 H CH. COOC-H.
2 5 COOC2H5 CH3 4-CI S 5
Composto <R>1 <R>2 X
31 H CH. eoe (CH3)3 COC(CH3)3 CH3 H S 4
32 H CH COCH COCH CH3 7-Cl 0 4
33 H CH. COCH. COCH. CH3 H S 4
34 H CH COC2HS COC2H5 CH3 5-OCH3 S 4
35 H CH. COC2H5 COC2H5 CH3 7-CI S 4
36 H CH COC2H5 COC2H5 CH3 H S 5
37 H CH. COC2H5 COC2H5 CH3 4-Cl S 5
38 H CH COCH COCH CH3 H 0 4
39 H CH. COCH. COOC2H5 CH3 H 0 4
40 H CH COCH COOC2H5 CH3 H S 4 ? 41 H CH. COOCH2CH(CH3)2 COOCH. CH3 H 0 4
42 H CH COOCH COOCH CH3 H 0 4
X
Composto <R>5 <R>6 y
43 H CH. COOC2H5 COOC2H5 CH3 H 0 5
44 H CH. COOCH2CH(CH3) 2 COOC2H5 CH3 H S 4
45 H CH. COOCH2CH (CH3) 2 COOC2H5 CH3 H 0 4
46 H CH. COOC(CH3) 3 COOC(CH3)3 CH3 H 0 4
47 H CH. COOCH2CH(CH3)2 COOCH2CH(CH3) 2 CH3 H O 4
48 H CH. COO<(>CH2<) >2<OC>2<H>5 COOC2H5 CH3 H 0 4
49 H CH. COO(CH2) 2OC2H5 COOC2HS CH3 H S 4
5? H CH. COO(CH2)2OC2H5 COOC2-H3- CH3 H S 5 IO 51 K CH. COOCH(CH3) 2 COOCH3 CH3 H 0 4
52 H CH. COO(CH2) 2OCH3 COOCH3 CH3 H 0 4
53 H CH. COOCH2) 2OCH (CH3) 2 COOCH3 CH3 H 0 4
54 H CH. COO<(>CH2<) >2<OC>2<H>5 COOCH3 CH3 H 0 4
55 H CH3 eoo
3 O <(CH2<] >COOCH3 CH. 0 4 \ 56 H CH CO )2OCH3 COOCH (CH3)2 CH. H 0 4
R. R.
Composto 1 2
57 H CH. COOCH. COOC2H5 CH H 0 4
58 CH3 CH3 COOC2H5 COOC-H, CH.
2 3 H 0 4
59 n-C3H7 CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH H
OJ
yi Le composizioni preferite dell'invenzione sono quelle conteneti un componente A) di formula I in cui R^ significa un atomo d?idrogeno o un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, oppure R^ e R^ rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, o ancora il resto diidropridinile ? situato in posizione 4 del resto benzossadiazolile o benzotiadiazolile oppure X significa un atomo d'ossigeno oppure R significa l'idro-6
geno, o ancora R_ e R, significano ciascuno, indipendentemente ^ ^ ? l'uno dall'altro, un resto COOR , COR o COO-A-NC^ dove R_,
7 S \ RU
RQ, R,_, R? ? A hanno i significati gii indicati. R.. significa per? preferibilmente un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, alcossialchile contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio o fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio, RO? rappresenta preferibilmente un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio e, preferibilmente, uno dei simboli R^ o R^ significa un gruppo alchile contenente da la 6 atomi di carbonio e l'altro rappresenta un gruppo fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio e A significa preferibilmente un gruppo alchilene contenente 1 o 2 atomi di carbonio.
1 componenti A) particolarmente preferiti sono quelli che corrispondono alla formula la
(la)
2 a
la
in cui
significa un atomo d' idrogeno o un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio,
R2a e R rappresentano ciascuno, indipendentemente l 'uno dall ' altro, un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, e Rja e significano ciascuno, indipendentemente l' uno dall' altro, un resto COOR. COR o
7a* 8a
IOa
COO-A -N
a
Ila
dove R^a rappresenta un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, alcossialchile contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio o fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio,
R? significa, un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi 08
di carbonio,
uno dei simboli R, . e R, , rappresenta un gruppo alchile con?ua ila
tenente da 1 a 6 atomi di carbonio e l ' altro un gruppo fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio, e
A& significa un gruppo alchilene contenente 1 o 2 atomi di carbonio.
Nei composti di formula la, uno dei simboli R. o R,
3a 4a rappresenta preferibilmente un resto di formula COOR e l'altro ?
significa un resto di formula C0R? , C00-A -N^?
8a a \R. <3 >o COOR
I,la 7a dove <R>7a? <R>ga* <A>a> <R>ioa <e R>lla <1180110 >significati gi? indicati.
Quando R^a e R^^ rappresentano ciascuno, indipendentemente l 'uno dall' altro, un resto di formula COOR. , uno dei simbo-7a?
li R^a c R^a rappresenta preferibilmente un gruppo alcossicarbonile contenente da 2 a 7 atomi di carbonio e l'altro significa un gruppo alcossialcossicarbonile contenente da 4 a 7 atomi di carbonio, cicloalcossicarbonile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio, fenilalcossicarbonile contenente da 8 a 11 atomi di carbonio o alcossicarbonile contenente da 2 a 7 atomi di carbonio. Quando uno dei simboli R. o R, significa un gruppo alcossicarbonile 3a 4a
contenente da 2 a 7 atomi di carbonio e l'altro significa un gruppo alcossialcossicarbonile contenente da 5 a 7 atomi di carbonio o un gruppo alcossicarbonile contenente da 4 a 7 atomi di carbonio, al massimo uno dei gruppi alcossi terminali contenenti almeno 4 atomi di carbonio e preferibilmente ramificato. I componenti attivi A) preferiti sono i composti no. 7, 21, 22, 39, 41, 45, 48, da 51 a 57 e 59, pi? in particolare i composti no. 21, 22, 51, 54 e 55, specialmente il composto 22.
Come agente di bloccaggio dei recettori ?-adrenergici ia <?>
B) appropriato, si pu? citare per esempio un composto avente una catena laterale -0CH CHCH fissata direttamente a un resto arile 2, 2
0-per l?intermediario dell'atomo d'ossigeno situato in posizione 1, lina catena laterale -CHCH.N^ fissata direttamente a un resto
) <2>
arile per l'intermediario dell'atomo di carbonio situato in posizione 1.
1 resti arile dei componenti B) possono contenere, per esempio, sino a 10 atomi di carbonio e significare per esempio un gruppo fenile o naftile, per esempio 1-naftile; questi gruppi possono contenere 1 o 2 eteroatomi, per esempio un atomo d'azoto come nel gruppo indolile, in particolare 4-indolile, o un atomo d'azoto e?di zolfo come nel gruppo tiazolile. I resti arile possono ugualmente portare uno o due sostituenti, per esempio un gruppo acetile, allile, allilossi, amminocarbonilmetile, ciane, metile, cloro, metossi, metossietile, carbamoile, idrossi, nitro, propinilossi, alcanoilaminino contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, metilsolfamoile, moriolino, metiltio, osso e tetraidrofurilmetilossi.
I resti-arile possono ugualmente portare una catena alchile tra due atomi di carbonio adiacenti, formando cos? un ciclo saturo; come 'esempio, si possono citare i resti del tetralone o della tetralina. <*?>
II gruppo ammino della catena laterale -OCH^CHCH^N^C
/ . . 0-
o -CHCH Nv porta vantaggiosamente, come sostituente, un gruppo al-I .
chile ramificato contenente da 3 a 7 Borni di carbonio, per esempio un gruppo isopropile o terz.-butile.
Come esempi di agenti ?-bleccanti appropriati, si possono citare 1'acebutololo, 1?alprenololo, l'atenololo, il bufetololo, il bunitrololo, il bunololo, il bupranololo, il labetalolo, il metoprololo, il nadoxololo, l'oxprenololo, il pargololo, il procinololo, il propranololo, il talinololo, il timololo, il tiprenololo, il tolamololo, il toliprololo e il trimepranolo.
Gli agenti attivi B) preferiti sono i composti aventi poca influenza sulla funzione contrattile del miocardio e aventi poco effetto sul ritmo cardiaco; si tratta per esempio di composti possedenti un certo grado di attivit? simpaticominatica intrinseca.
I composti particolarmente interessanti sono il 4-(2-?drossi-3-isopropilamminopropossi)indolo (pindololo) e il 4-(2-benzoilossi-3-terz.-butilamminopropossi)-2-metilindolo.
1 componenti attivi C) preferiti sono esteri noti di alcooli alifatici contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio con l'acido nitrico. I composti particolarmente preferiti sono gli esteri di polioli alifatici contenenti da 3 a 6 atomi di carbonio con l'acido nitrico, quali il trinitrato di glicerile e l'esanitrato di mannitolo, in particolare il tetranitrato d'eritritolo e il tetranitrato di pentaeritritolo, in particolare il dinitrato di isosorbitolo.
Gli agenti attivi A) e B) possono trovarsi allo stato di base libera o sotto forma di sale, per esempio di sale di addizione con acidi.
La composizione dell' invenzione pu? venire preparata secondo metodi noti , per esempio per formulazione del componente A) con il componente B) e/o il componente C) in uno stato di purezza sufficiente per essere accettabile dal punto di vista farmaceutico. Gli eccipienti farmaceutici usuali nonch? i veicoli e diluenti possono venire formulati con questi principi attivi.
Le composizioni preferite dell' invenzione sono quelle contenenti i componenti A) e B) .
Nelle prove effettuate su animali da laboratorio, le composizioni dell' invenzione si distinguono per interessanti propriet? farmacodinamiche. In particolare, esse esercitano un' azione antagonista al calcio, come risulta dalla prova standard seguente.
?10 ?8.
Ad una concentrazione di circa 10 M a circa 10 n di sostanza attiva A), le composizioni dell'invenzione inibiscono la contrazione indotta dal calcio sulle arterie coronarie isolate del cane, in sospensione in una soluzione dipolarizzata. Si procede seconde il metodo di Godfraind e Kaba, Brit. J. Pharm._3?, 549-560, (1969).
Le composizioni contenenti i componenti A) e B) esercitano inoltre un effetto di bloccaggio sui recettori ?-adrenergici come risulta dalla prova standard seguente.
Si ? determinato l'effetto inibitore sui recettori _?adrenergici mediante l'orecchietta isolata della cavia battente spontaneamente. Il metodo impiegato ? descritto da K. Saameli in Helv. Physiol. Acta, CR 219 - CR 221 (1967). Aggiunte ad una concen' trazione compresa tra circa 10 e 10 di agente attivo B) ad un bagno in cui ? fissata un'orecchietta di cavia isolata e battente spontaneamente, dette composizioni inibiscono l'effetto inotropo positivo dell'adrenalina.
Oltre al loro effetto antagonista al calcio, le composizioni contenenti i componenti A) e C) si distinguono per una azione di rilassamento sulla muscolatura liscia arteriosa e venosa, ci? che ? stato messo in evidenza mediante la prova standard emodinamica effettuata sul-gatto a torace aperto, sotto forma di una riduzione di precarica e di postcarica.
Inoltre, le composizioni contenenti un componente A) e un componente B) e/o un componente C) esercitano un'azione antiipertensiva, ci? che ? stato messo in evidenza mediante prove standard.
Somministrate per via sottocutanea ad m a dose compresa tra 0,1 e 10 mg/kg, dette composizioni inducono ma diminuzione della pressione sanguigna nella prova effettuata sul ratto iperteso condo il metodo di Grollman [vedi A. Grollman, Proc. Soc. Expt.
Bici, and Med. 57, 104 (1944)]come anche nelle prove effettuate in modo simile sul ratto iperteso spontaneamente.
Grazie a queste propriet?, le composizioni dell'invenzione possono venire impiegate in terapeutica per il trattamento delle malattie coronariche, per esempio l'angina pectoria, e dell?ipertensione? Le composizioni dell'invenzione verrano prescritte ad ma dose giornaliera di componente attivo A), somministrato per via orale, per esempio il composto no. 22, compresa tra circa 5 mg e 200 mg, in particolare tra circa 5 e 100 mg; questa dose viene vantaggiosamente somministrata in dosi unitarie contenenti ciascuna circa da 1,25 mg a 100 mg, in particolare circa da 1,25 a 50 mg di sostanza attiva, 2-4 volte al giorno, oppure sotto forma ad azione protratta.
Il rapporto ponderale preferito del principio attivo A) al componente B), calcolato sui composti allo stato di basi libere, ? compreso tra circa 100:1 e 1:10, in particolare tra circa 100:1 e 1:1, preferibilmente tra circa 50:1 e 5:1. Cosi, per una composizione comprendente il composto no. 22 e il 4-(2-benzoilossi-3-terz.-butilamminopropossi)2-metilindolo, il rapporto preferito ? compreso tra circa 100:1 e circa 1:1, ed ? in particolare dell'ordine di 50:1. Il rapporto del composto no. 22 al pindololo ? preferibilmente compreso tra circa 10:1 e 1:10, in particolare tra circa 10:1 e 1:1, pi? in particolare di 7:1.
Il rapporto ponderale preferito del componente A) al componente C), determinato in funzione del componente A) allo stato di base libera, ? compreso tra circa 1:3 e 10:1; pi? in particolare, e dell'ordine di circa 10:3. Per il composto 22 e il dinitrato di isosorbitolo, detto rapporto ? preferibilmente compreso tra circa 1:3 e 10:3, in particolare tra 1:3 e 10:1; esso ? pi? specialmente dell'ordine di circa 10:3.
Il rapporto ponderale del componente A) al componente B) e al componente C), determinato in funzione dei componenti A) e B) allo scaco di basi libere, ? preferibilmence di circa 2-20:0,2-24:2-10. Per una composizione conCenence il composCo 22, il pindololo e il dinicraCo di isosorbxColo, il rapporco del componente A) al composto B) e al componente C) ? preferibilmente di circa 2-20:1-1,5:2-6, in particolare di circa 7:1,5:6. Il rapporto ponderale preferito del composto 22 al 4-(2-benzoilcssi-3-terz.-butilamminopropossi)-2-metilindolo e al dinitrato di isosorbitolo, ? di circa 7:0,2:6.
Le composizioni dell'invenzione sono particolarmente interessanti poich? non provocano gli effetti secondari che si avrebbero potuto aspettare dai componenti A), B) e C) presi individualmente. Inoltre, si ? trovato che quando si associa il principio attivo A) al principio attivo B), le propriet? di questi due principi attivi non sono additive. Lo stesso vale per ci? che riguarda le composizioni farmaceutiche contenenti i principi attivi A), B) e C); da una parte, la diminuzione della portata coronaria provocata dal componente B) viene compensata dal componente A) e, d'altra parte, l'aumento della precarica causato dal componente A) viene compensato dal componente C).
E* stato trovato in modo sorprendente che le composizioni farmaceutiche dell'invenzione non provocano un effetto cardiodepressore sfavorevole, per esempio nel caso dell'ipertensione e in particolare nel caso di affezioni coronariche che non sono trattate in modo soddisfacente quando uno dei principi attivi A), B) o C) viene somministrato da solo.
L'effetto benefico constatato quando si somministra ima composizione dell'invenzione ? ugualmente stato osservato quando i principi attivi A) e B) e/o C) vengono somministrati separatamente, vantaggiosamente sotto forma d'una composizione farmaceutica.
I composti dell'invenzione possono venire confezionati in modo da facilitare la somministrazione d'una dose appropriata, per esempio sotto forma d'una placca alveolare. Secondo un'altra variante, i principi attivi A) e B) e/o C) possono venire confezionati separatamente; una tale confezione contiene vantaggiosamente delle istruzioni permettenti la somministrazione simultanea d'una dose predeterminata dei componenti A) e B) e/o C).
Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo.
E s e m p i o 1
Comg>osizionej^
Composto no. 22 (allo stato di base libera) 25,0 mg Pindololo (allo stato di base libera) 5,0 mg Lattosio 158,0 mg Polivinilpirrolidone 7,5 mg Stearato di magnesio 3,0 mg Silice (colloidale) 1.5 mg per una capsula avente un peso di 200,0 mg E semp io 2
Composizione:
Conq>osto no. 22 35.0 mg Dinitrato di isosorbitolo 30.0 mg Pindololo 7.5 mg Lattosio 58.0 mg Mannitolo 150.0 mg Amido di granturco 15.0 mg Silice (colloidale) 1.5 mg Stearato di magnesio 3,0 mg per una capsula avente un peso di 300.0 mg E s e m p i o 3
Composizione:
Composto no. 22 35.0 mg Dinitrato di isosorbitolo 30.0 mg Lattosio 65,5 mg Hannitolo 150,0 mg Amido di granturco 15.0 mg Silice (colloidale) 1,5 mg Stearato di magnesio 3,0 mg per una capsula avente un peso di 300,0 mg E semp io 4
Composizione:
f
Composto no. 22 (allo stato di base libera) 25.0 mg Pindololo (allo stato di base libera) 5.0 mg Polivinilpirrolidone 15.0 mg Lattosio 185,2 mg Amido di granturco 30.0 mg Talco 6.0 mg Silice (colloidale) 0,8 mg Stearato di magnesio 3.0 mg per una compressa avente un peso di 270.0 mg E semp io 5
Composizione^
Composto no. 22 35.0 mg Dinitrato di isosorbitolo 30.0 mg Pindololo 7,5 mg Lattosio 53,5 mg Mannitolo 150.0 mg Amido di granturco 15.0 mg Polivinilpirrolidone K30 6.0 mg Stearato di magnesio 3.0 mg per m a compressa avente un peso di 300.0 mg E sem p io 6
Composizione;
Composto no. 22 35.0 mg Dinitrato di isosorbitolo 30.0 mg Lattosio 61.0 mg
?.?
Mennitolo 150.0 mg Amido di granturco 15,0 mg Polivinilpirrolidone K30 6.0 mg Stearato di magnesio 3.0 mg per una compressa avente un peso di 300.0 mg.
Esempio 7
Negli esempi da 1 a 6, si pu? rimpiazzare il composto no. 22 con il composto no. 41. Si ottengono cosi composizioni che possono venire impiegate in modo simile.
Esempio 8
Negli esempi 1 e 2, si pu? rimpiazzare il composto no. 22 con il composto no. 51. Si ottengono cosi composizioni che possono venire impiegate in modo simile.
E sempio 9
Negli esempi 1, 2, 4 e 5( si pu? rimpiazzare il pindololo con 1 mg di 4-(2-benzoilossi-3-terz.-butilamminopropossi)-2-metilindolo. Si ottengono cosi composizioni che possono venire impiegate in modo simile.
Le composizioni degli esempi da 1 a 9 summenzionati possono venire preparate secondo metodi di incapsulazione o di fabbricazione di compresse noti; esse possono venire somministrate per via orale 2-3 volte al giorno per il trattamento delle affezioni coronariche o dell'ipertensione. Oltre alle forme appropriate per la somministrazione per via orale, le composizioni dell'invenzione possono venire formulate secondo metodi noti, in associazione con diluenti e veicoli accettabili dal punto di vista farmaceutico, sotto altre forme, per esempio di soluzioni iniettabili. Il componente B) pu? trovarsi, nelle composizioni dell'invenzione, allo stato libero o sotto forma d'un sale, per esempio un sale di addizione_con acidi.
Claims (19)
1) Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene, a titolo di principi attivi,
A) un composto di formula I
\ (I) /
K
R
in cui
significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, un gruppo idrossialchile contenente da 2 a 6 atomi di carbonio, un gruppo alcossialchile, alchenile o alchinile contenenti ciascuno da 3 a 6 atomi di carbonio, o un gruppo cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio, cicloalchilalchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio, fenilalchile contenente da 7 a 9 atomi di carbonio o fenilalchenile contenente da 9 a 12 atomi di carbonio, il resto fenile di questi due ultimi gruppi potendo eventualmente portare uno, due o tre sostituenti scelti tra gli atomi d'alogeno e i gruppi idrossi e alchile e alcossi contenenti ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio,
e rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro,
un atomo d' idrogeno, o un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio, cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio o cicloalchi lalchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio,
R
3 e R^ significano ciascuno, indipendentemente l' uno dall ' altro, un gruppo ciano o un resto C00R7 > C0R&, S (0)^Rg o
?C00-A-N
11
dove n significa 0, 1 o 2,
Rj? Rg e R^ rappresentano ciascuno, indipendentemente gli uni dagli altri, un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, alchenile o alchinile contenenti ciascuno da 3 a 6 atomi di carbonio, cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio, cicloalchilalchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio, idrossialchile contenente da 2 a 6 atomi di carbonio, alcossialchile contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, idrossialcossialchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio, amminoalchile il cui resto alchile contiene da 2 a 6 atomi di carbonio, alchilamminoalchile il cui resto alchi1animino contiene da 1 a 4 atomi di carbonio e il secondo resto alchile da 2 a 6 atomi di carbonio, di[alchil]animinoalehile i cui due resti alchile'geminati contengono ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio e l'altro gruppo alchile contiene da 2 a 6 atomi di carbonio, fenile, fenilalchile
contenente da 7 a 10 atomi di carbonio, un resto eterociclico
a 5 o 6 catene contenente un eteroatomo scelto tra l'azoto,
l'ossigeno e lo zolfo e potendo contenere in pi?.l, 2 o 3 atomi d'azoto o un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, sostituito con un reste eterociclico a 5 o 6 catene contenente un
eteroatomo scelto tra l'azoto, l'ossigeno e lo zolfo e potendo contenere inoltre 1, 2 o 3 atomi d'azoto,
A significa un gruppo alchilene contenente da 1 a 6 atomi di
carbonio, e
RlO e Rn rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno
dell'altro, un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di
carbonio, ?lchenile o alchinile contenenti ciascuno da 3 a 6
atomi di carbonio, cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di
carbonio, cicloalchilalchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio, idrossialchile contenente da 2 a 6 atomi di carbonio, alcossialchile contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, idrossialcossialchile contenente da 4 a 8 atomi di carbonio, amminoalchile il cui resto alchile contiene da 2 a 6 atomi di carbonio, di(alchil)amminoalchile i cui due resti alchile geminati
contengono ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio e l?altro resto
alchile contiene da 2 a 6 atomi di carbonio, fenile o fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio,
oppure e formano, insieme con l'atomo d'azoto a cui .sono legati, un resto eterociclico a 5, 6 o 7 catene potendo contenere un altro eteroatomo scelto tra l'ossigeno, lo zolfo e un gruppo =N-R^2 dove R^ significa un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio,
significa un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile, alcossi, alchiltio o alchi1solfonile contenenti ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio, un gruppo trifluorometile, nitro, idrosai, azido, animino, alchilarmino il cui resto alchile contiene da 1 a 4 atomi di carbonio, di(alchi1)animino i cui resti alchile contengono ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio, alcencilammino contenente da 1 a 5 atomi di carbonio, alcossicarbonile contenente da 2 a 5 atomi di carbonio, carbamoile, trifluorometossi, ciano, solfamoile, alchilsolfamoile il cui resto alchile contiene da 1 a 4 atomi di carbonio o di(alchil)solfamoile 1 cui resti alchile contengono ciascuno da 1 a 4 atomi di carbonio, e
X significa un atomo d'ossigeno o di zolfo,
allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acidi accettabile dal punto di vista farmaceutico, e
B) un agente di bloccaggio dei recettori ?-adrenergici
e/o
C) un nitrato vasodilatatore.
2) Una composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che contiene, come componente A), un composto di formula la
/
(la)
3a
2 a
la
in cui
R^a significa un atomo d' idrogeno o un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio,
e R^ft rappresentano ciascuno, indipendentemente l ' uno dall? altro, un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, e R^a e significano ciascuno, indipendentemente l' uno dall? altro.
un resto COOR COR
7a* 8a o
R
S IOa
COO-A -N
a
Ila
dove rappresenta un gruppo alchile contenente da 1 a 6 ?tomi di carbonio, alcossialchile contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio o fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio,
R significa un gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio,
uno dei simboli R^a ? <ra>PP<resenta >un?gruppo alchile contenente da 1 a 6 atomi di carbonio e l'altro un gruppo fenilalchile contenente da 7 a 10 atomi di carbonio, e
A& significa un gruppo alchilene contenente 1 o 2 atomi di carbonio,
allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acidi accettabile dal punto di vista farmaceutico.
3) Una composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che i simboli R e R rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un resto C00R_ dove 7a R_. ha il significato indicato nella rivendicazione 2.
/a
4) Una composizione secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che i simboli R_ e R, rappresentano cia-3a 4a
scuno, indipendentemente l' uno dall' altro, un gruppo alcossicarbonile contenente da 2 a 7 atomi di carbonio.
5) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzata dal fatto che contiene, come componente A) , il 4-(2 ,l ,3-benzossadiazol-4-il)-l, 4-diidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dicarbossilato di dietile.
6) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzata dal fatto che contiene , come componente 6) , il pindololo.
7) Una conposizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzata dal fatto che contiene, come conponente C) , il dinitrato di isosorbitolo.
8) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 , caratterizzata dal fatto che contiene, a titoli di principi attivi , un componente A) e un componente B) .
9) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, caratterizzata dal fatto che contiene , a titolo di principi attivi, un componente A) , un componente B) e un componente C) .
10) Una composizione secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che il rapporto ponderale dei componenti A) e B) e compreso tra circa 100: 1 e circa 1: 10.
11) Una composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzata dal fatto che contiene, come componente A) , il 4-(2 , l,3-benzossadiazol-4-il)-l ,4-diidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dicarbos silato di dietile e, come componente B) , il pindololo.
12) Una composizione secondo la rivendicazione 11 , caratterizzata dal fatto che il rapporto ponderale dei componenti A) e B) ? compreso tra circa 10: 1 e circa 1: 10.
13) Una composizione secondo la rivendicazione 9 , caratterizzata dal fatto che contiene , come componente A) , il 4-(2 ,l,3-benzossadiazol-4-il) -1 , 4-diidro-2 , 6-dime til-piridin-3 , 5-dicarbos silato di dietile come componente B) il pindololo e, come componente C) , il dinitrato di isosorbitolo.
14) Una composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che il rapporto ponderale dei componenti A) , B) e C) ? compreso tra circa 2-20: 1-1 , 5: 2-^6.
15) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, caratterizzata dal fatto che contiene
i principi attivi A) e B) e/o C), in associazione con diluenti e veicoli accettabili dal punto di vista farmaceutico.
16) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 15, caratterizzata dal fatto che si presenta sotto forma di dosi unitarie.
17) Un procedimento per la preparazione delle conposizioni farmaceutiche specificate in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 16, caratterizzato dal fatto che si mescolano i componenti A) e B) e/o C), specificati nella rivendicazione 1.
18) L'applicazione in terapeutica delle conposizioni specificate in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 16, per il trattamento delle affezioni coronariche, per esempio l'angina pectoris, o dell'ipertensione.
19) Una confezione, caratterizzata dal fatto che contiene
A) ima composizione farmaceutica comprendente un composto di formula ? specificato nella rivendicazione 1, e separatamente B) ima composizione farmaceutica comprendente un agente di bloccaggio dei recettori ?-adrenergici e/o
C) ima composizione farmaceutica comprendente un nitrato vasodilatatore,
insieme con istruzioni permettenti la somministrazione d'una quan-
fo npredeterminata del principio attivo A) e d'ima quantit? prejoirimuiiiTuI?or.oa del principio attivo B) e/o del principio attivo C).
5\ urlale Rogante p.p. SANDOZ A. G. - BASILEA l<1 >Uff<i>ci Dr Turillo MANASIA
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