CS363391A3 - Process for preparing 3-alkylated indole - Google Patents
Process for preparing 3-alkylated indole Download PDFInfo
- Publication number
- CS363391A3 CS363391A3 CS913633A CS363391A CS363391A3 CS 363391 A3 CS363391 A3 CS 363391A3 CS 913633 A CS913633 A CS 913633A CS 363391 A CS363391 A CS 363391A CS 363391 A3 CS363391 A3 CS 363391A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- reacting
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- -1 imine salt Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- PFURPHRKGDQJMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)acetaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC=O PFURPHRKGDQJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PUBVPFSOLOXTIV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-nitrophenyl)ethenyl]pyrrolidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=CN1CCCC1 PUBVPFSOLOXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine Chemical compound NCC(C)CC(F)(F)F PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAOPWBREYGCGBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-nitrophenyl)ethenyl]morpholine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=CN1CCOCC1 RAOPWBREYGCGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ULMFXAMQUGLVGA-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methyl-n-(4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl)indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NCC(C)CC(F)(F)F)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C ULMFXAMQUGLVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- SSXCXTKPQAFQAP-SCSAIBSYSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)CC(F)(F)F SSXCXTKPQAFQAP-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(F)(F)F WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- MEWIPRPYWOTKFX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CCC(Cl)=O MEWIPRPYWOTKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- TYHQDGAMZGNGCF-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYHQDGAMZGNGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 3
- FMZWFDPFAJPDDD-BXKDBHETSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-3-(4,4,4-trifluorobutanoyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)CCC(F)(F)F)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 FMZWFDPFAJPDDD-BXKDBHETSA-N 0.000 description 3
- SJESKRZTAGTNBP-CKYFFXLPSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-3-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@@H](CC(F)(F)F)C)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 SJESKRZTAGTNBP-CKYFFXLPSA-N 0.000 description 3
- ZFTVFEHKKDBBBC-MRVPVSSYSA-N 2-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C[C@H](C)CC(F)(F)F)C(=O)C2=C1 ZFTVFEHKKDBBBC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(O)=O)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- OATWWLRXVODGKB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2C(CC(=O)OC)=CNC2=C1 OATWWLRXVODGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTHWAMJQWZQBDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-benzyl-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2NC=C1CC1=CC=CC=C1 ZTHWAMJQWZQBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@H](C)CC(F)(F)F PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIHLWMRDWMXQMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(5-methoxycarbonyl-1-methylindol-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC NIHLWMRDWMXQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N disodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- ZQRKDRXYICKIMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 ZQRKDRXYICKIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBXUJLXMYUUUMP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 GBXUJLXMYUUUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSNLJYKMMPDNQA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(4-carbonochloridoyl-2-methoxyphenyl)methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC HSNLJYKMMPDNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYZIQNWCNLPBGR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C GYZIQNWCNLPBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEFONJKJLZFGKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 IEFONJKJLZFGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTBQMDQOWSLXEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(iodomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CI)C(OC)=C1 VTBQMDQOWSLXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQDGJWUOYHGLQN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitro-3-(2-pyrrolidin-1-ylethenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=CN2CCCC2)=C1 XQDGJWUOYHGLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPGQNNNGFHRGPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-nitrophenyl)ethenamine Chemical compound CN(C)C=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WPGQNNNGFHRGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- PIOIYGGPVZPPRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine Chemical compound NC[C@H](C)CC(F)(F)F PIOIYGGPVZPPRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- NBZQHBDNZOYZBL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-nitrophenyl)ethenyl]piperidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=CN1CCCCC1 NBZQHBDNZOYZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBPJYXDRWYCETJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(5-phenylmethoxycarbonyl-1h-indol-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C(C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C=C12 BBPJYXDRWYCETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTTUTIFWDAMIX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O XDTTUTIFWDAMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBUKEMPWKGDRJV-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(F)(F)F OBUKEMPWKGDRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ASUBJRQTXNUPNO-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)CC2=CNC3=C2C=C(C=C3)C(=O)OC Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)CC2=CNC3=C2C=C(C=C3)C(=O)OC ASUBJRQTXNUPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100234822 Caenorhabditis elegans ltd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101000605019 Lachesana tarabaevi M-zodatoxin-Lt1a Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEVCSPQVZBUOLD-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C(C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C=C12 HEVCSPQVZBUOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PSRZMXNNQTWAGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(F)(F)F PSRZMXNNQTWAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJPBYXXPDXCRM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(dimethylamino)ethenyl]-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=CN(C)C)=C1 YNJPBYXXPDXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZXWXGJCOCMHU-UHFFFAOYSA-N n-sulfonylbenzamide Chemical compound O=S(=O)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 SUZXWXGJCOCMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100001168 nonendotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
170490/JT
Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu.
Oblast technikv ‘ - -«
Vynález se týká nového způsobu přípravy některých 3-substituovaných indolů a některých meziproduktů, kteréjsou použitelné při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky 3-Substituované indoly jsou užitečné jako chemickémeziprodukty, například pro přípravu farmaceuticky účinnýchlátek. Jakožto příklady takových farmaceuticky účinných lá-tek lze uvést sloučeniny, popsané ve zveřejněných evropskýchpatentových přihláškách ΕΡ-Λ2-0199543 a EP-A2-0220066. Dalšífarmaceuticky účinné látky zahrnují látky na bázi 3-substituo-vaných indolů, kterými jsou tryptofan, serotonin a melato-nin.
Je známo, že indoly mohou být alkylovány v poloze 3,například reakcí s alkylhalogenidem. Avšak tato reakce mnoh-dy probíhá s určitými obtížemi a může být doprovázena alky-lací v poloze 1 a/nebo 2. V patentu US 3,976,639 je popsán způsob přípravy3-nesubstituovaných indolů, který zahrnuje reakci N-(2-nitro-styryl)enaminu s redukčním činidlem, které je schopné selek-tivně redukovat nitro-skupinu. Ve sloupci 6, na řádcích 49až 52 tohoto patentu se uvádí, že 3-nesubstituované indolymohou být použity jako meziprodukty při přípravě tryptofanua serotoninu, které jsou oba 3-substituovanými indoly.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je způsob přípravy 3-alkylova-ného indolu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje: a) reakci N-(2-nitrostyryl)enaminu s alkylačnímčinidlem za vzniku iminové soli, 2 b) případně reakci iminové soli s vodou za vzniku(2-nitrofenyl)acetaldehydu a c) reakci iminové soli nebo (2-nitrofenyl)acetalde-hydu s redukčním činidlem, schopným selektivněredukovat nitro-skupinu za vzniku požadovaného3-alkylovaného indolu.
Způsobem podle vynálezu se získají 3-alkylované indo-ly ve zlepšeném výtěžku a tyto 3-alkylované indoly nejsouznečistěné 1- a/nebo 2-alkylovanými indoly. Při způsobu podle vynálezu se iminové sůl výhodněuvede v reakci s vodou za vzniku (2-nitrofenyl)acetaldehydu.Tento aldehyd je na rozdíl od iminové soli stabilním mezi-produktem, který je tudíž snadno manipulovatelný a zpracova-telný v průmyslovém měřítku. N-(2-Nitrostyryl)enamin, použitý při způsobu podlevynálezu, je terciárním aminem majícím (2-nitrostyryl)ovou skupinu jako jeden ze substituentů dusíkového atomu terciárníaminové skupiny. Je tudíž 2-nitro-beta-(disubstituovanýmamino)styrenem. Zbývající dva substituenty dusíkového atomujsou výhodně tvořeny alkylovými skupinami, například alkylo-vými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakými jsou methy-lová skupina nebo ethylová skupina, nebo dvěma konci 4-nebo 5-členného alkylenového nebo heteroalkylenového řetěz-ce, které takto vytváří 5- nebo S-členný kruh, jakým jepyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh. V soula-du s tím může být N-(2-nitrostyryl)enamin například 2-nitro-beta- (di(1-4C)alkylamino)styrenem, zejména 2-nitro-beta-(di-methylamino)styrenem.nebo 2-nitro-beta-(diethylamino)styre-nem, nebo 2-nitro-beta-(1-pyrrolidinyl)styrenem, 2-nitro-beta- ( 1-piperidinyl) styrenem nebo 2-nitro-beta-(4-morfoli-nyl)styrenem. (2-nitrostyryl)ová skupina N-(2-nitrostyryl)enaminumůže nést na benzenovém kruhu jeden nebo více substituentůza předpokladu, že žádný z těchto substituentů neinterferujes některým ze stupňů způsobu podle vynálezu. 2-nitrostyry-lová skupina může být takto substituována na benzenovém kru- 3 hu jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupinyzahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxylovouskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxylovou sku-pinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylo-vou skupinu, aryloxy-skupinu, aralkyloxy-skupinu, alkoxykar-bonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aralkyloxykarbony-lovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxy-skupinu, nitro-sku-pinu, acylaminovou skupinu, cykloalkoxykarbonylaminovou sku-pinu, aralkylaminovou skupinu, kyano-skupinu, alkenylovouskupinu, cykloalkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu akarbamoylovou skupinu.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, je všude v násle-dujícím popisu, kde je učiněn odkaz na atom halogenu, a tobuá jako takový nebo ve skupině, jakou je například halogen-alkylová skupina nebo halogenalkoxylová skupina, míněno, žetímto atomem halogenu může být například atom fluoru, atombromu nebo atom chloru.
Alkylovou skupinou jako takovou nebo ve skupině, ja-kou je například alkoxylová skupina, halogenalkoxylová sku-pina nebo alkoxykarbonylová skupina, múze být napříkladalkylová skupina mající například 1 až 10 uhlíkových atomů,zejména 1 až 6 uhlíkových atomů, jakou je například methylováskupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová sku-pina, 2-methylbutylová skupina a pentylová skupina.
Arylovou skupinou může být například fenylová skupi-na .
Cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina může mítnapříklad 3 až 6 uhlíkových atomů a těmito skupinami můžebýt například cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupi-na, cyklohexylová skupina nebo cyklopentenylová skupina.
Acylovou skupinou může být například alkanoylováskupina, jako například acetylová skupina.
Heteroarylovou skupinou může být například 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh obsahující jedennebo více dusíkových, kyslíkových nebo sírových atomů, 4 přičemž touto heteroarylovou skupinou může být napříkladpyridyiová skupina, pyrimidylová skupina, imidazolylováskupina, tetrazolylová skupina, pyridyiová skupina, thiofe-nylová skupina nebo furylová skupina.
Aralkylovou skupinou může být například benzylováskupina.
Alkenylová nebo alkinylová skupina muže mít napří-klad 2 a-ž 10 uhlíkových atomů, zejména 2 až 6 uhlíkovýchatomů a těmito skupinami může být například ethenylová sku-pina, propenylová skupina nebo propinylová skupina.
Karbamoylovou skupinou může být například aminokar-bonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina nebo dialkylaminokarbonylová skupina, jejichžalkylové skupiny mohounést jeden nebo více halogenových substituentů, napříkladfluorových substituentu,a uvedenou skupinou potom může býtnapříklad 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminokarbonylová sku-pina .
Alkylačním činidlem, použitým při způsobu podle vyná-lezu, může být libovolná organická sloučenina, mající nasy-cený uhlíkový atom připojený k odštěpitelnému atomu neboskupině. S výhodou je tímto alkylačním činidlem halogenid,například bromid nebo jodid, nebo připadne substituovanýhydrokarbylsulfonyloxyester, například p-toluensulfonyloxy-,p-bromfenylsulfonyloxy-, methansulfonyloxy- nebo trifluor-methansulfonyloxyester. Nejvýhodnějším alkylačním činidlemje halogenid.
Organickým zbytkem alkylačního činidla může být na-příklad substituovaná alkylová, alkenylová, alkinylová,cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina. Případně substituovaná alkylová, alkenylová, alkiny-lová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina může néstjeden nebo více substituentů za předpokladu, že žádný ztěchto substituentů neinterferuje s některým ze stupňůzpůsobu podle vynálezu. Tak například uvedené skupiny mohoubýt substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými 5 ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu,cykloalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkyl-oxykarbonylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, alkanoylami-novou skupinu, aralkylaminovou skupinu, karbamoylovou skupi-nu nebo fenylovou skupinu, která může nést jeden nebo vícesubstituentů zvolených ze skupiny zahrnující atom halogenu,alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxykarbonylovouskupinu, N-arylsulfonylaminokarbonylovou skupinu, karboxylo-vou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkanoylamino-vou skupinu nebo aralkylaminovou skupinu.
V britské patentové přihlášce 8927981.4, podané 11.121989 je popsán 4-/5-(M-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/karba-moyl)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o-tolvlsulfonyl-benzamid. Tato sloučenina má obecný vzorec I
Bylo zjištěno, že sloučenina obecného vzorce I antagonizu-je účinek jednoho nebo více metabolitu kyseliny arachido-nové, známých jako leukotrieny. Tato sloučenina je tedy po-užitelná všude tam, kde je takový antagonismus žádoucí. Mů-že být takto hodnotným produktem použitelným při léčenínemocí, při kterých působí uvedené leukotrieny, napříkladpři léčení alergických nebo zánětových onemocnění neboendotoxických nebo traumatických šokových stavů.
Sloučenina obecného vzorce I js výhodně ve v pod-statě čisté (R)-formě.
Sloučenina obecného vzorce I může být připravenaacylací 2—methyl—4,4,4—trifluorbutylaminu obecného vzorceII
(ID
nebo jeho adiční soli s kyselinou, jakou je hydrochlorid,karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, nebo jejím re-aktivním derivátem. Tato acylace se vhodně provádí v pří-tomnosti dehydratačního činidla, jakým je 1-(3-dimethylami-nopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid, případně společněs organickou bází, jakou je například 4-dimethylaminopyri-din.
Sloučenina obecného vzorce III může být připravenaze sloučeniny obecného vzorce VI 7
h Ί ve kterém T znamená skupinu COOR , U znamená skupinu COORJ,přičemž R^ a R·^ nezávisle na sobě znamenají vhodně odstrani-telnou ochrannou skupinu karboxylové skupiny, například fe-nylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinus 1 až 6 uhlíkovými atomy, případně nesoucí acetoxy-skupinu,alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkyl-thio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Konkrétní významyobecných substituentů Rn a R-1 jsou například methylová sku-pina, ethylová skupina, propylová skupina, terc.butylováskupina, acetoxymethylová skupina, methoxymethylová skupina,2-methoxyethylová skupina, methylthiomethylová skupina, fe-nylová skupina nebo benzylová skupina.
Sloučenina obecného vzorce VI může být převedena naodpovídající sloučeninu obecného vzorce VII
8 reakcí s konvenčním methylačním činidlem, jakým je napří-klad methyljodid nebo dimethylsulfát.
Sloučenina obecného vzorce VII může být potom převe-
dena na jinou sloučeninu obecného vzorce VII, ve kterém T * znamená karboxylovou skupinu, selektivní konverzí skupiny COOR , například působením hydroxidu alkalického kovu, jakýmje hydroxid sodný nebo hydroxid lithný, a vody.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém T znamenákarboxylovou skupinu, může být potom převedena na sloučeninuobecného vzorce VII, ve kterém T znamená COC1, reakcí s chlo-račním činidlem , jakým je například thionylchlorid.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém T znamenáC0C1, může být potom uvedena v reakci s 2-methylbenzensul-fonamidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterémU znamená COOR-\ nebo její soli.
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém U znamenáCOOR^, může být potom převedena na sloučeninu obecného vzor-ce III, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, rozklademesterové skupiny COOR^, například působením hydroxidu sod-ného a vody.
Sloučenina obecného vzorce II může být připravenav racemické formě nebo ve formě v podstatě čistého enantio-meru, například ve formě (R)-enantiomeru.
Sloučenina obecného vzorce II v racemické formě můžebýt připravena z kyseliny 2-methýl-4,4,4-trifluormáselné ne-bo z jejího reaktivního derivátu, jakým je hydrochlorid, re- . akcí s amoniakem a následnou redukcí získaného amidu, napří- klad za použití lithiumaluminiumhydridu.
Sloučenina obecného vzorce II ve formě v podstatěčistého (R)-enantiomeru může být připravena z kyseliny 4.4.4- trifluormáselné následujícím způsobem.
Kyselina 4,4,4-trifluormáselné může být převedenana 4,4,4-trifluorbutyrylchlorid působením oxalylchloridu. 4.4.4- Trifluorbutyrylchlorid může být potom převeden na (4R,5S)-4-methyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxa- 9 zolidinon reakcí s (4R,5S)-(+)-4-mcthyl-5-fenyl-2-oxazoli-dinonem v přítomnosti butyllithia. Roakční produkt může bytpotom meťnylován působením bis(trimethylsilylamid)em sodnýma potom methyljodidem za vzniku (4R,55)-4-methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinonu. Ten-to produkt může být potom uveden v reakci s lithiumaluminium-hydridem za vzniku (R)-2-methyl-4,4, 4-trifluor-1-butanolu.
Po uvedení tohoto alkoholu v reakci s ftalimidem v přítom-nosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu se získá(R)-2-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Reakcí tohoto produktu s hydrazinmonohydrátem a potoms kyselinou chlorovodíkovou se získá požadovaný (R)-2-methyl- 4,4,4-trifluorbutylamin ve formě hydrochloridové soli.
Jak již bylo uvedeno, má sloučenina obecného vzorce Ivlastnosti leukotrienového antagonisty. Tato sloučenina anta-gonizuje alespoň jeden z účinků jednoho nebo více metaboli-tů kyselliny arachidonové, známých jako leukotrieny, napří-klad C^, a/nebo E^, o kterých je známo, že jsou činidlyzpůsobujícími silné křeče (zejména v plicích) a zvyšuje takvaskulární permeabilitu, přičemž může být použita v pří-padě patogenese astmatu a zánětu, jakož i při endotoxickýcha traumatických šocích. Sloučenina obecného vzorce I je te-dy použitelná při léčení onemocnění, při’ kterých působí uve-dené leukotrieny a při kterých je žádoucí antagonizovat úči-nek těchto leukotrienů. Mezi taková onemocnění zejména patříalergické plicní poruchy, jako například astma, senná rýmaa alergické rinitidy, a některá zánětová onemocnění, mezikteré patří bronchitida, ektopický a atopický ekzém, psoriáza,jakož i vasospastická kardiovaskulární onemocnění a endoto-xické a traumatické šokové stavy.
Sloučenina obecného vzorce I je tedy potentním leuko-trienovým antagoístett, a je použitelná všude tam, kde jetakový typ antagonismu žádoucí. Tak například sloučeninaobecného vzorce I má hodnotu farmakologického standardu provývoj a standardizaci nových modelových onemocnění a testů propoužití při vývoji nových terapeutických činidel pro léčeníonemocnění, při kterých působí uvedené leukotrieny. 7 případe použiti pro lečem jednohouvedených onemocnění je sloučenina obecnéhona ve formě vhodné farmaceutické kompozice,výše definovanou sloučeninu obecného vzorce nebo více z výševzorce I podává-která obsahujeI společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemžtato kompozice má formu vhodnou pro použitý typ podání. Ta-ková kompozice může být získána za použití obvyklých postupůa pomocných farmaceutických látek a nosičů a může mít roz-ličné dávkovači formy. Může mít například formu tablet,kapslí, roztoků nebo suspenzí pro perorální podání, formučípků pro rektální podání, formu sterilních roztoků nebosuspenzí pro podání intravenózní nebo intramuskulární injek-cí nebo infuzí, formu aerosolů nebo rozprašovacích roztokůnebo suspenzí pro podání inhalací a formu prášků ve směsis farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, na-příklad s laktózou pro podání insuflací. Jestliže je žádou-cí pevná forma sloučeniny obecného vzorce I, potom můžebýt výhodné použít amorfní formu, která může být připrave-na přidáním vodného roztoku kyseliny, například kyselinychlorovodíkové, k roztoku sodné soli sloučeniny obecnéhovzorce I ve směsi alkoholu a vody, například ve směsi me-thanolu a vody, za účelem vysrážení sloučeniny obecnéhovzorce I.
Pro perorální podání může být vhodně použita tabletanebo kapsle obsahující až 250 mg (typicky 5 až 100 mg) slou-čeniny obecného vzorce I. Pro intravenózní nebo intramusku-lární podání injekcí nebo infuzí může být vhodně použit ste-rilní roztok nebo suspenze obsahující až 10 % hmotnosti(typicky 0,05 až 5 % hmotnosti) sloučeniny obecného vzorce I. Dávka sloučeniny obecného vzorce I, která má být po-dána, se bude nezbytně měnit podle známých zásad beroucíchv úvahu způsob podání, stupeň závažnosti léčeného onemocně-ní a velikost a věk léčeného pacienta. Obecně však bude slouče-nina obecného vzorce I teplokrevným živočichům (napříkladčlověku) podávána tak, aby bylo dosaženo například dávky0,01 až 25 mg/kg (obvykle 0,1 až 5 mg/kg).
Antagonistické vlastnosti sloučenin obecného vzorce 1 1 I vůči leukotrienům mohou být demonstrovány za použití stan-dardních testů. Tyto vlastnosti mohou být například demonstro-vány in vitro za použití standardního páskového preparátuprůdušnice morčete při testu popsaném Xrell-em (J.Pharmacol.Exp. Ther., 1979, 211, 436), který je rovněž popsán ve zve-řejněné ecropské patentové přihlášce 220,066 a v patentuUS 4 859 692.
Selektivita účinku sloučenin·jako leukotrienovýchantagonistů na rozdíl od nespecifických hladkosvalových de-presantů může být prokázána provedením výše uvedeného testuin vitro za použití nespecifického spasmogenu tvořeného chlo-ridem vápenatým, v koncentraci 1,5 x 10 opět v přítom-nosti indomethacinu v koncentraci 5 x 10 °M.
Alternativně mohou být uvedené antagonistické vlast-nosti sloučenin obecného vzorce I demonstrovány in vitro přitestu s receptory-vázajícími ligandy, který je popsán Aharo-ny-m (Fed. Proč., 1987, 46, 691).
Obecně testované sloučeniny obecného vzorce I pro-kázaly statisticky významnou účinnost jako činidla antagoni-zující leukotrieny LTC^, LTD^ a/nebo LTE^ při jednom z výšeuvedených testů při koncentraci asi 10 θΜ nebo při koncentracimnohem nižší. Tak například pro sloučeninu obecného vzorceI, která je v podstatě ve formě (R)-enantiomeru, byla typic-ky stanovena hodnota pxi 9,4.
Antagonistická účinnost vůči leukotrienům může býtrovněž demonstrována in vivo na pokusných zvířatech, napří-klad při rutinních aerosolových testech s morčetem, popsanýchSnyder-em a kol (J. Pharm,acol. Methods, 1988, 19,219). Přitomto testů mohou být demonstrovány obzvláště užitečné anta-gonistické vlastnosti vůči leukotrienům karbamoylového deri-vátu obecného vzorce I. Při tomto testu se morčatům před-běžně podá testovaná sloučenina ve formě roztoku v poly(ethy-lenglykolu) a to před aplikací (obecně 1 hodinu) aerosoluleukotrienu LTD^ (začíná se se 2 ml roztoku o koncentraci30 mikrogramů/ml), načež se zaznamená účinek testované slou-čeniny na střední čas leukotrienem iniciované změny v dýchá- ní (zejména začátek dusnosti) a tento účinek se srovnávás kontrolní skupinou pokusných zvířat, kterým nebyla podá-na testovaná sloučenina. Z časového oddálení počátku dusnos-ti oproti kontrolní skupině pokusných zvířat se potom vypočteprocentická ochrana způsobená testovanou sloučeninou. Prosloučeninu obecného vzorce I, která je v podstatě ve formě(R)-enantiomeru, a pro perorální podání byla stanovena1,1 mmol/kg, přičemž nebyly pozorovány žádné nežádoucí vedlejší účinky, a to ani při dávce několikanásobně převyšujícíuvedenou minimální účinnou dávku. Pro srovnání lze uvést,že pro sloučeninu z příkladu 10 zveřejněné evropské patentovépřihlášky 220,066 byla naměřena pro perorální podání19,2 mmol/kg. V rámci výhodného provedení tedy vynález poskytuje způsob přípravy 3-alkylovaného indolu obecného vzorce VI, ve kterém U znamená skupinu COORJ a T znamená skupinu COOR ,h ή kde R a R-1 nezávisle na sobě znamenají vhodně odstranitel-nou ochrannou skupinu karboxylové skupiny, například feny-lovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkv.lovou skupinus 1 až 6 uhlíkovými atomy, případně nesoucí acetoxy-substi-tuent, alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy ne-bo alkylthio-substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Konkrét-ní hodnoty obecných substituentů jsou například methylováskupina, ethylová skupina, propylová skupina, terč.butylováskupina, acetoxymethylová skupina, methoxymethylová skupina,2-methoxyethylová skupina, methylthiomethylová skupina,fenylová skupina nebo benzylová skupina.
3-Alkylované indoly obecného vzorce VI mohou býtzískány způsobem podle vynálezu tak, že se jako N-(2-nitro-styryl)enamin zvolí sloučenina obecného vzorce IV
(IV)
ve kterém U má některý z výše uvedených významů a každý Rnezávisle znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato-my nebo dohromady znamenají 4- nebo 5-členný alkylenový ne-bo heteroalkylenový řetězec, a že se jako alkylační činidlozvolí sloučenina obecného vzorce V
ve kterém T má některý z výše uvedených významů a X znamenáodstranitelný atom nebo skupinu.
Reakce N-(2-nitrostyryl)enaminu s alkylačním činid-lem se vhodně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 120 °C,výhodně při teplotě 15 až 80 °C. Vhodnými rozpouštědly protuto reakci jsou nitrily, jako například acetonitril, halogenované uhlovodíky, jako například methylenchlorid, ethery,jako například tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako napříkladtoluen, estery jako například octan ethylnatý, a amidy, jakonapříklad dimethylformamid nebo dimethylacetamid.
Produktem alkylační reakce je iminová sůl. Tato sůlse výhodně přímo, t.zn. bez izolace, uvede v reakci s vodou.Reakce se výhodně provádí při teplotě 0 až 100 °C, zejménapři teplotě 15 až 35 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tuto re-akci jsou rozpouštědla, která byla uvedena výše pro alkylač-ní reakci.
Reakcí iminové soli s vodou se získá (2-nitrofenyl)-acetaldehyd.
Předmětem vynálezu je rovněž (2-nitrofenyl)acetalde-hyd obecného vzorce VIII
ve kterém U a T mají výše uvedený význam. (2-Mitrofenyl)-acetaldehydy obecného vzorce VIII jsou užitečné jako mezi-produkty pro přípravu výše uvedeného leukotrienového anta-gonisty, kterým je 4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/-karbamoyl)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o-tolylsul-fonylbenzamid. (2-Nitrofenyl)acetaldehyd se převede na požadovanýindol reakcí s redukčním činidlem, které je schopné selek-tivně redukovat nitro-skupinu, z.zn. s činidlem, které redu-kuje nitro-skupinu avšak neredukuje aldehydovou skupinu.Ostatní substituenty v (2-nitrofenyl)acetaldehydu, napříkladnitro-skupiny, mohou být rovněž redukovány.
Mezi vhodná redukční činidla patří například železov přítomnosti kyseliny, například anorganické kyseliny, na-příklad kyseliny chlorovodíkové, nebo karboxylové kyseliny,například kyseliny octové nebo kyseliny propanové, dále chlorid cínatý, chlorid titanitý, dithioničitan sodný, hydrazins Raneyovým niklem a vodík v přítomnosti katalyzátoru na bá-zi přechodového kovu, například na bázi paladia nebo Ra-neyova niklu. Překvapivě dobré výsledky byly dosaženy zapoužití železa v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselinaoctová.
Redukce se vhodně provádí při teplotě 0 až 120 °C,výhodně při teplotě 15 až 100 °C. Vhodnými rozpouštědly 1 5 jsou aromatické uhlovodíky, jako například toluen, benzena xyleny; ethery, jako například tetrahydrofuran, alkoholy,jako například ethanol, voda a estery, jako například octanethylnatý. V případě použití železa v přítomnosti kyselinyoctové muže být jako rozpouštědlo vhodně použit přebytek ky-seliny octové. Výchozí N-(2-nitrostyryl)enamin muže být připravenpostupem, popsaným v patentu US 3 979 410 nebo v OrganicSynthesis, sv. 63, 1985, str. 214 až 225. Může být napří-klad připraven reakcí 2-nitrotoluenu s dimethylformamiddime-thylacetalem. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti pyrro-lidinu a v tomto případě je N-(2-nitrostyryl)enaminovýmproduktem směs (2-nitrostyryl)dimethylaminu a (2-nitrostyryl)pyrrolidinu.
Jak již bylo uvedeno, jsou způsob podle vynálezu anové meziprodukty obecného vzorce VIII obzvláště užitečnépři přípravě sloučeniny obecného vzorce I. Předmětem vyná-lezu je rovněž použití (2-nitrofenyl)acetaldehydu obecnéhovzorce VIII při přípravě 4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methyl-butyl/karbamoyl)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamidu. Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy 4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/karbamoyl)-1-methylindol-3-yl-methyl/-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamidu, jehož podstataspočívá v tom, že zahrnuje a) reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeni-nou obecného vzorce IV, kde každý R nezávisle zna-mená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomynebo dohromady znamenají 4- nebo 5-členný alkyle-nový nebo heteroalkylenový řetězec, X je odstraní-telný atom nebo skupina, T znamená COOR , U zname-ná COOR^ a Rh a R·3 každý nezávisle znamená vhodněodstranitelnou ochrannou skupinu karboxylové sku-piny, za vzniku iminové soli, b) reakci iminové soli s vodou za vzniku (2-nitrofe-nyl ) acetaldehydu obecného vzorce VIII, 16 c) reakci (2-nitrofenyl)acetaldehydu obecného vzorceVIII s redukčním činidlem schopným selektivněredukovat nitro-skupinu za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce VI, d) methylaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzni-ku sloučeniny obecného vzorce VII, e) převedení skupiny T na 2-methylbenzensulfonamido-karbonylovou skupinu odstraněním ochranné skupinyR 1 a uvedením v reakcí získané karboxylové kyseli-ny nebo jejího reaktivního derivátu s 2-methylben-zensulfonamidem nebo s jeho solí a f) převedení skupiny U na 2-methyl-4,4,4-trifluorbu-tylaminokarbonylovou skupinu odstraněním ochrannéskupiny R^ a uvedením v reakci získané karboxylovékyseliny nebo jejího reaktivního derivátu s 2-methyl4,4,4-trifluorbutylaminem nebo jeho adiční solí s kyselinou.
Je třeba uvést, že stupně e) a f) mohou být provede-ny v uvedeném nebo opačném pořadí. V následující části popisu bude vynález objasněn po-mocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady majípouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vy-nálezu, který je definován formulací patentových nároků. V těchto příkladech jsou výsledky nukleární magneticko-rezo-nanční spektroskopie vyjádřeny v hodnotách delta udanými vppm vzhledem k tetramethylsilanu, použitému ve funkci vnitř-ního standardu. Kieselgel je ochranná známka firmy E.Merck,Darmstadt, Spolková republika Německo. Výtěžky jsou uvedenypouze pro ilustraci a tyto výtěžky nepředstavují maximálnědosažitelné výtěžky. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsouvšechny operace v příkladech prováděny při okolní teplotěa okolním tlaku. 1 7 Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Příprava methyl-4-(5-methoxykarbonylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu
Stupeň a
Methyl-3-methyl-4-nitrobenzoát K míchané suspenzi kyseliny 3-methyl-4-nitrobenzové (100 g, 0,55 molu) v methaňolu (400 ml) se přidá thionyl-chlorid (36 g, 0,30 molu) v průběhu jedné hodiny (teplotareakční směsi stoupne na asi 35 až 40 °C). Směs se potomzahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny, načež z w O ~ z se ochladí na teplotu 50 az 55 C a udržuje se na teto teplo-tě po dobu 30 minut, načež se ochladí na okolní teplotu. V průběhu 30 minut se přidá voda (100 ml), přičemž se směschladí tak, aby se její teplota udržela v teplotním rozmezíod 20 do 25 °C. Směs se zfiltruje a pevný podíl se promyjevodou (2 x 100 ml), vysuší za vakua při teplotě 40 °C a tímtozpůsobem se získá 103 g (95 %) methyl-3-methyl-4-nitrobenzoá-tu ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 83-85 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 ΜΗζ,ΟϋΟΙ^): 2,62(s,3H,ArCH3), 3,98(s,3H,CO2CH3),8,01(m,3H).
Stupeň b 5-Methoxykarbonyl-2-nitro-beta-(1-pyrrolidinyl)styren a 5-methoxykarbonyl-2-nitro-beta-(dimethylamino)styren
Směs produktu ze stupně a (1000 g, 5,13 molu), N,N-dimethylformamiddimethylacetalu (1219 g, 10,26 molu) a 1 8 pyrrolidinu (382 g, 5,38 molu) v N,N-dimethylformamidu (3000ml) se míchá na teplotu zpětného toku po dobu 45 minut a po-tom udržuje při mírném zpětném toku ještě po dobu 2,5 hodi-ny. Po ochlazení reakční směsi na okolní teplotu se reakčnísměs přidá v průběhu 20 minut k 10 1 směsi led/voda. Získanákaše se míchá po dobu 30 minut, načež se zfiltruje a pevnýpodíl se promyje studenou vodou (3 x 1500 ml). Po vysušenípři teplotě 50 °C za vakua se získá 1208 g (83,3 %) směsi(82:18) 5-methoxykarbonyl-2-nitro-beta-(1-pyrrolidinyl)sty- renu a 5-methoxykarbonyl-2-nitro-beta-(1-dimethylamino)sty-renu ve formě temně červené pevné látky.
Teplota tání: 109 až 112 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHZfCDCl^): 1,97(m,0,82 x 4H) , 2,95(s,0,18 x 6H,N 3,37(m,0,82 x 4H) , 3,93(s,3H,CO2CH3), 5,77(d,0,82 x 1H) , 5,78(d,Q,18 x 1H) , 7,08(d,0,18 x 1H) , 7,39(d,0,82 x 1H) , 7,49(dd,0,82 x 1H),7,53(dd,0,18 x 1H),7,82(d,1H),8,13(m,1H).
Stupeň c 2-(5-Methoxykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-(2-methoxy-4-methoxy-karbonyl)benzylacetaldehyd
Produkt ze stupně b (800 g, 2,95 molu) a methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoát (770 g, 2,97 molu) v acetonitri-lu (2000 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku v průběhu20 minut, načež se na této teplotě udržuje po dobu 50 minut.Potom se přidá další množství benzoátu (35 g, 0,135 molu)a v zahřívání se pokračuje ještě celkem 4 hodiny. Po ochla-zení na okolní teplotu se reakční směs zředí vodou (2000 ml)v průběhu 5 minut a během této doby se vyloučí temně hnědá 1 9 sraženina. Směs se míchá po dobu 30 minut, načež se zfiltru-je a sraženina se promyje acetonitrilem (500 ml) a vysušíza vakua při teplotě 45 °C. Tímto způsobem se získá 2-(5-me-thoxykarbonyl-2-nitro)fenyl-2-(2-methoxy-4-methoxykarbonyl)-benzylacetaldehyd ve formě světlehnědého pevného produktu(914,5 g, 77,3 %).
Teplota tání: 117 až 120 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDC13): 3,11(dd,1H), 3,50(dd,1H),3,82,3,90,3,97(každý s,3H,OCH3 plus2 x CO2CH3), 4,65(dd,1H), 7,00(d,1H), 7,46(m,2H), 7,88(d,1H), 7,93(d,1H),8,04(dd,1H), 9,82(s,1H).
Stupeň d
Methyl-4-(5-methoxykarbonylindol-3-ylmethyl)-3-methoxyben-zoát Míchaná suspenze produktu ze stupně c (600 g, 1,49molu) a práškového železa (600 g, 10,7 molu) v kyseliněoctové (2,2 1) a toluenu (3,8 1) se opatrně zahřeje na teplo-tu zpětného toku. Při teplotě 95 °C dochází k exotermnímujevu, což má za následek, že směs dosáhne teploty zpětné-ho toku bez vnějšího zahřívání. Podle potřeby se potom směszahřívá, aby se udržel její zpětný tok po dobu celkem dvouhodin. Směs se potom nechá vychladnout na okolní teplotu apotom se chladí po dobu 30 minut na teplotu 5 °C, načež sezfiltruje a pevný podíl se promyje toluenem (2 x 200 ml).Sloučené filtráty a promývací podíly se promyjí 15= solankou(3,8 1) a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3,8 1 aodpaří za sníženého tlaku. Získaný pevný podíl se rekrysta- 20 lizuje z methanolu (2 1), přičemž se získá methyl-4-(5-metho-xykarbonylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát (420 g, 79,9 %).Teplota tání: 136 až 138 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDC13): 3,88, 3,90, 3,92(každý s,3H,OCH3 plus 2 x CO2CH3),4, 1 6(s,2H,ArCH2Ar'),6,98(d,1H), 7,1 2 (d,1H), 7,33(d,1H), 7,52(m,2H), 7,89(dd,1H), 8,30(šir. s, 1H) , 8,36(d,1H).
Srovnávací příklad Příprava methyl-4-(5-benzyloxykarbonylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu alkylací benzylindol-5-karboxylátu
Roztok benzylindol-5-karboxylátu (86,8 g), methyl- 4-brommethyl-3-methoxybenzoátu (89,5 g) a jodidu draselného(57,4 g) v dimethylformamidu (900 ml) se zahřívá na teplotu80 °C po dobu 10 hodin. Reakční směs se potom odpaří a roz-dělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělía promyje vodou. Promývací vody se sloučí a extrahují di-ethyletherem. Sloučený organický extrakt se vysuší nad síra-nem hořečnatým a odpaří. Odparek se přečistí mžikovou chro-matografií, přičemž se jako eluční soustava použije směsethylacetátu, hexanu, methylenchloridu v následných objemovýchpoměrech 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50 a 10:40:50, při-čemž se získá methyl-4-jodmethyl-3-methoxybenzoát (27,8 g),regenerovaný benzylindol-5-karboxylát (29,6 g) a surovýprodukt ve formě žlutohnědé pevné látky (50,6 g). Po uvede-ní regenerovaného benzylindol-5-karboxylátu (29,6 g) vΝ,Ν-dimethylformamidu (250 ml) v reakci s methyl-4-jodme-thyl-3-methoxybenzoátem (29,8 g) při teplotě 80 °C po dobu 21 12 hodin a po odpaření se získá temný zbytek, který se roz-pustí v diethyletheru a promyje vodou (třikrát). Promývacívody se sloučí a extrahují diethyletherem. Sloučený organic-ký extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Odparekse přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se jako eluč-ní soustava použije směs ethylacetátu, hexanu a methylen-chloridu v následných objemových poměrech 0:1:1, 2:48:50, 5:45:50 a 10:40:50, přičemž se získá další podíl surovéhoproduktu ve formě žlutohnědé pevné látky (31,9 g). Sloučenýsurový produkt (82,5 g) se suspenduje v diethyletheru (400ml), suspenze se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu zpět-ného toku, načež se ochladí a zfiltruje, přičemž se získá 4-(5-benzyloxykarbonylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát veformě pevné látky mající zbarvení slonové kosti (46,1 g, 31 %).
Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDC13): 3,84(s,3H,CO2CH3), 3,88(s,3H,OCH3), 4,14(s,2H,CH2),5,35(s,2H,OCH2), 6,97(d,lH,indol-H(2)), 8,15(šir.,1H,NH), 8,37(s,1H,indol-H(4)).
Tento srovnávací příklad demonstruje nižší výtěžek 3-alkylovaného produktu, který se dosáhne přímou alkylacíindolu, ve srovnání s výtěžkem dosaženým způsobem podle vy-nálezu. Příklad 2 Příprava methyl-3-benzylindol-5-karboxylátu
Stupeň a
Produkt z příkladu 1b (5,42 g 20 mmolů) a benzylbro-mid (2,39 ml, 20 mmolů) v acetonitrilu (15 ml) se zahřívána teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin pod atmosférou du- 22 siku. Přidá se voda (2 ml) a roztok se zahustí za vakua.Zbytek se nechá protéci sloupcem silikagelu (50 g produktuKieselgel 60), přičemž se jako eluční činidlo použije di-chlormethan (300 ml). Zahuštěním za vakua se získá mezipro-duktový aldehyd ve formě temného oleje (5,8 g).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (250MHz,CDC13) : 3,11(dd,1H),3,57(dd,1H), 3,97(s,3H,OCH3),4,56(dd,1H), 7,03-7,40(m,5H,Ph), 7,95(m,2H), 8,10(dd,1H),9,82(s,1H,CHO).
Stupeň b
Methyl-3-benzylindol-5-karboxylát
Produkt ze stupně a (5,8 g) se zahřívá v toluenu(40 ml) a kyselině octové (26,4 ml s železným práškem (5,17 g,92,7 mmolu) na teplotu 95 °C pod atmosférou dusíku po dobu 3,5 hodiny. Po chlazení přes noc se pevný podíl odstranífiltrací a promyje toluenem (2x20 ml). Sloučený filtrát apromývací podíly se promyjí 15% solankou (40 ml) a nasyce-ným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a za-hustí za vakua. Zbytek se nechá protéci přes sloupec silika-gelu (35 g Kieselgelu 60), přičemž se jako eluční činidlo po-užije dichlormethan (100 ml) a eluát se zahustí za vakua. Krystalizací zbytku z toluenu (15 ml) se získá 2,65 g (celkem 50 %,vztaženo na enamin) methyl-3-benzylindol-5-karboxylátu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (250MHz,CDC13): 3,91(s,3H,OCH3), 4,14(s,2H,ArCH2Ar'),6,92(d,1H), 7,15-7,36(m,6H),7,90(dd,1H), 8,25(šir.s,1H,NH), 8,32(s,1H); 23 elementární mikroanalýza: C (%) H(%) N(%) vypočteno 77,0 5,7 5,3 nalezeno 76,8 5,6 5,1 . Příklad 3 Příprava methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)indol-5-karboxylátu
Stupeň a
Produkt z příkladu 1b (5,42 g, 20 mmolú) a 1-brom-3-methylbut-2-en (2,33 ml, 20 mmolú) v acetonitrilu (15 ml)se míchá přes noc při okolní teplotě, načež se zahřívá nateplotu 50 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se potom zpracu-je stejně jako v příkladu 2, přičemž se získá 2-(5-methoxy-karbonyl-2-nitro)fenyl-2-(3-methylbut-2-enyl)acet-aldehydve formě tmavočerveného oleje (5,45 g).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (250MHz,CDC13): 1,51(s,3H,CCH3), 1,63(s,3H,CCH3),2,57(m,1H),2,90(m,1H),3,97(s,3H,OCH3),4,24(m,1H), 5,04(m,1H,C=CH),8,00(m,2H), 8,11(dd,1H),9,82(s,1H,CHO).
Stupeň b
Produkt ze stupně a se redukuje metodou popsanou vpříkladu 2b, přičemž se získá žlutý olej, který při stánívykrystalizuje. Rekrystalizací z cyklohexanu (20 ml) se získá 3,14 g (celkem 64,6 %, vztaženo na enamin) methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)indol-5-karboxylátu. 24
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,CDCl^): 1,78(s,6H,C(CH3)2),3,48(d,2H,ArCH2), 3,95(s,3H,OCH3),5,43(m,1H,C=CH),7,00{s,1H),7,33(d,1H), 7,90(dd,1H),8,22(šir.s,1H,NH),8,38(s,1H); elementární mikroanalýza: C(%) H(%) N(%) vypočteno 74,0 7,0 5,8 nalezeno 74,1 7,2 5,8. Příklad 4 Příprava methy1-3-methoxykarbonylmethylindol-5-karboxylátu
Stupeň a
Produkt z příkladu 1b (5,42 g, 20 nunolú), methylbrom-acetát (1,89 ml, 20 mmolů) a jodid sodný (3,00 g, 20 mmolů)v acetonitrilu (15 ml) se zahřívá pod dusíkovou atmosférouna teplotu 65 °C po dobu 24 hodin. K ochlazené směsi sepotom přidá voda (3 ml), směs se zahustí za vakua a rozdělímezi vodu (50 ml) a octan ethylnatý (50 ml). Organická vrstvase promyje 10% vodným roztokem siřičitanu sodného (50 ml) azahustí za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu(200 g Kieselgelu 60), přičemž se jako eluční činidlo použi-je dichlormethan (1000 ml), přičemž se získá 2-(5-methoxy-karbonyl-2-nitro)fenyl-2-methoxykarbonylmethylacetaldehydve formě červeného gumovitého produktu (2,35 g).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 ΜΗζ,ΟϋΟΙ^): 2,80(dd,1H), 3,30(dd,1H), 3,69(s,3H,OCH3), 25 3,97(s,3H,OCH3),4,70(t,1H),7,96(d,1H),8,06(d,1H), 8,17(dd,1H), 9,78(s,1H,CHO).
Stupeň b
Methyl-3-methoxykarbonylmethylindol-5-karboxylát
Produkt ze stupně a se redukuje postupem, popsanýmv příkladu 2b, přičemž se získá temný pevný produkt. Rekrystalizací ze směsi dichlormethanu a toluenu (15 ml) se získá1,24 g (celkem 25,6 %, vztaženo na enamin) methyl-3-methoxykarbonylmethylindol-5-karboxylátu.
Teplota tání: 131-133 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum (250MHz,CDC13): 3,73(s,3H,OCH3),3,81 (s,2H,'ArCH2) ,3,95(s,3H,OCH3),7,2Q(d,1H), 7,32(d,1H),7,90(dd,1H),8,37(s,1H),8,50(šir.s,ΙΗ,ΝΗ); elementární mikroanalýza:C13H13NO4 C(%) H( %) N(%) vypočteno 63,2 5,3 5,7 nalezeno 63,0 5,3 5,6. Příklad 5 Příprava (R)-4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/-karba-moyl)-1-methylindol-3-ylmethyl/3-methoxy-N-o-tolylsulfo-nylbenzamidu
Stupeň a 26
Methyl-4-(5-methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát K míchanému roztoku produktu z příkladu Id (50 g, 142 mmolú) a methyljodidu (87,5 ml, 1,42 molu) v tetrahydro-furanu (333 ml) se přidá koncentrovaný roztok louhu sodného(40 ml, 0,71 molu). Po 7,5 hodiny se přidá voda (200 ml)a organická vrstva se oddělí a promyje solankou (150 ml) anakonec vodou (150 ml). Po odstranění 300 ml destilátu zasníženého tlaku se vyloučená sraženina izoluje filtrací apromyje hexanem (50 ml). Po vysušení béžové zbarveného pev-ného produktu za vakua při teplotě 40 °C se získá 48,0 g(91,3 %) methyl-4-(5-methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylme-thyl)-3-methoxybenzoátu.
Teplota tání: 137-140 °C? nukleární magnetickorezonanční spektrum (250MHz,DMSO-dg): 3,91(s,3H,N-CH3,3,98(s,6H,2xCO2CH3),4,07(s,3H,OCH3), 4,22(s,2H,ArCH2Ar'), 7,34(m,2H), 7,61(m,3H), 7,90(dd,1H), 8,33(d,1H).
Stupe2 b
Kyselina 4-(5 .methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoová K roztoku produktu ze stupně a (33,50 g, 91,3 mmolu)v tetrahydrofuranu (335 ml) a methanolu (100 ml) se přidávoda (67 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (4,025 g, 95,8 mmolu). Po asi dvacetihodinovém míchání reakční směsipři okolní teplotě se reakční směs zahřívá na teplotu zpět-ného toku, přičemž se jímá asi 250 ml destilátu. Zbylý roz-tok se ochladí na okolní teplotu, zředí vodou (210 ml) atoluenem (210 ml) a organická vrstva se oddělí a extrahujevodou (40 ml). Sloučené vodné vrstvy se zpracují kyselinouoctovou (po kapkách 4,18 ml, 73,0 mmolu) a míchají po dobu 27 asi 30 minut, načež se vyloučená sraženina izoluje filtrací.
Po promytí vodou (2 x 67 ml) a methanolem (2 x 67 ml) se získá28,07 g (84,1 %) kyseliny 4-(5-methoxykarbonyl-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoové ve formě bílého pevnéhoproduktu.
Teplota tání: 228-230 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum (250MHz,DMSO-dg): 3,77,3,83,3,93(každý s,3H,OCH3 plusNCH3 plus CO2CH3), 4,08(s,2H,ArCH2Ar') ,7,17(d,1H), 7,23(s,1H), 7,49(m,3H), 7,77(dd,1H),8,21(d,1H).
Stupeň c 4-(5-Methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoylchlorid
Roztok thionylchloridu (2,42 ml, 33 mmolú) v dichlor-methanu (10 ml) se v průběhu 5 minut po kapkách přidá ksuspenzi produktu ze stupně b (10,59 g, 30 mmolú) v dichlor-methanu (90 ml) obsahujícím N,N-dimethylformamid (0,2 ml)a získaná směs se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotuzpětného toku. Po dvou hodinách se rozpouštědlo odežene zezískaného žlutého roztoku destilací, přičemž se jímá při-bližně 85 ml destilátu. Zbytek se zředí methyl-terc.butyl-etherem a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 15 °C,načež se vyloučená sraženina oddělí filtrací. Po promytímethyl-terc.butyletherem (2 x 20 ml) se získá 4-(5-methoxy-karbonyl- 1 -methylindol-3-ylmethyl )-3-methoxybenzoylchloridve formě bělavého pevného produktu (10,10 g , 90,6 %).
Teplota tání:147-149 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 3,76, 3,92, 3,97 (každý s,3H,NCH3plus OCH3 plus CO2CH3), 28 4,16(s,2H,ArCH2Ar'),6,87(s,1H), 7,20(d,1H), 7,29(d,1H), 7,54(d,1H), 7,66(dd,1H), 7,92(dd,1H), 8,32 (d,1H).
Stupe2 d 4-(5-Methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid
Roztok 4-(dimethylamino)pyridinu (8,17. g, 66,9 mmolu)v dichlormethanu (20 ml) se v průběhu 15 minut přidá k mícha-né suspenzi produktu ze stupně c (9,94 g, 26,8 mmolu) a 2-methylbenzensulfonamidu (6,87 g, 40,1 mmolu) v dichlorme-thanu (30 ml). Po 45 minutách se roztok zahřívá na teplotuzpětného toku, přičemž se jímá 20 ml destilátu. Přidá se ace-ton a jímá se dalších 80 ml destilátu. Směs se potom nechápřes noc vychladnout, načež se míchá při teplotě 15 °C a pevnýpodíl se izoluje filtrací. Ten se potom rozmíchá s methano-lem (3 x 30 ml), přičemž se získá 16,22 g (96,4 %) 4-(5-me-thoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-me-thylfenylsulfonyl)benzamidu ve formě jeho 4-(dimethylamino)-pyridinové soli.
Teplota tání: 185-187 °C (při částečném tavení a opětovnémztuhnutí při teplotě 138-140 °C); nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dr):
O 2,53(s,3H,ArCH3), 3,13 (s,6H,N(CH3)2), 3,76,3,83,3 ,86(každý s,3H,OCH3plus NCH3 plus CO2CH3), 4,02(s,2H,ArCH2Ar'), 6,92(d,2H), 7,02(d,1H), 7,11-7,32(m,4H), 7,39-7,53(m,3H), - 29 - 7,75(dd,1Η), 7,88(d,1H) , 8,20(m,3H).
Stupeň e 4-(5-Karboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-me-thylfenylsulfonyl)benzamid
Směs produktu ze stupně d (15 g, 23,8 mmolu), koncen-trovaného louhu sodného (6,75 ml, 119 mmolú), vody (85 ml)a tetrahydrofuranu (18 ml) se míchá po dobu tří hodin přiteplotě 65 °C a nyní již homogenní roztok se ochladí na te-plotu 50 až 55 °C a udržuje na této teplotě i při následnémokyselení a extrakci. Přidá se koncentrovaná kyselina chloro-vodíková k dosažení hodnoty pH 7 až 8, potom se přidá tetra-hydrofuran (44 ml) a n-butylacetát (29 ml), načež se pH na-staví na hodnotu 1 až 2. Reakční směs se potom nechá usadita spodní vrstva se oddělí (vodná frstva). Organická vrstva sepromyje 5% roztokem solanky (2 x 20 ml). Ifetrah^drcfuran se odstraní destilací (při teplotě v plášti 95 °C se jímá asi 40 mldestilátu) a zbylá směs se ochladí na teplotu 15 až 20 °C,Produkt se izoluje filtrací, promyje butylacetátem (15 ml) avysuší při teplotě 50 °C. Výtěžek 4-(5-karboxy-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benz-amidu činí 11,08 g (94 %).
Teplota tání: 264-267 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz,DMSO-dg): 2,63(s,3H,ArCH3), 3,78(s,3H,NCH3), 3,95(s,3H,OCH3), 4,08 (s,2H,ArCH2Ar'),7,18(d,1H), 7,22(s,lH), 7,38-7,65(m,6H),7,79(d,1H), 8,06(d,1H), 8,20(s,1H). - 30 -
Stupeň £ (R)-4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/karbamoyl)-1-me-thyl indol- 3 -ylmethyl/- 3 -methoxy-N-o-toly 1 sul f ony lbenzamid
Ke směsi 4-(5-karboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu (103,5 g), 4-di-methylaminopyridinu (112,4 g) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (51,8 g) v tetrahydrofuranu(destilován v přítomnosti natriumbenzofenonketylu, 2,0 1),která byla míchána po dobu dvou hodin, se přidá (R)-2-methyl- 4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid (42,6 g) a reakční směsse míchá přes noc (asi 18 hodin, neúplná reakce) a potom za-hřívá po dobu dvou hodin na teplotu zpětného toku (úplnáreakce). Ochlazená reakční směs se zředí octanem ethylna-tým (2 1), promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát)a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek(138,6 g) se sloučí s nečištěným produktem z obdobných zpra-cování (28,0 g) a přečistí mžikovou chromatografií, přičemžse jako eluční soustava použije směs methylenchloridu aoctanu ethylnatého (postupně v objemových poměrech 1:0, 9:1 a3:1), a získaný pevný produkt se dvakrát rozetře s etheren,přičemž se získá surový požadovaný produkt (135,2 g), kterýse rekrystalizuje z ethanolu (1,2 1) a acetonu (0,3 1) (za-huštěním varem na objem asi 0,9 1 a ochlazením) a vysušíza vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina (117,1 g, 65% výtěžek) ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání: 141,5-143,5 °C; z z k nukleární magneticorezonancní spektrum (300Mhz,DMSO-d,):
O 1,01(d,3H,CH3), 2,0-2,2(m,2H,CF3CH2),2,3-2,5(m,1H,CHCH3),2,61(s,3H,ArCH3),3,23(šir.t,2H,CH2N),3,76(s,3H,NCH3),3,92(s,3H,OCH3), 4,07(s,ArCH2Ar'),7,13(s,1H), 31 7,17(d,2H), 7,38-7,69(m,6H), elementární analýza:
C31H32F3N3°5S vypočteno nalezeno Výchozí aminhydrochlorid 7,72(d,1H),8,05(d,1H) ,8,11(s,1H), 8,46(šir .t,1H,NHCO); C(%) H(%) N(%) 60,48 5,24 6,83 60,47 5,27 6,67. se připraví následujícím způsobem
Stupeň a
Kyselina 4,4,4-trifluormáselná
Roztok monohydrátu hydroxidu lithného (324 g) ve vodě(1,8 1) se přidá k míchanému roztoku ethyl-4,4,4-trifluorbu-tyrátu (436 g) v methanolu (2,0 1) a bezvodém tetrahydrofu-ranu (2,0 1) a získaná suspenze se míchá přes noc. Suspenzese potom částečně odpaří a zbytek se zředí vodou a promyjediethyletherem. Vodná vrstva se okyselí 6M kyselinou chlo-rovodíkovou a extrahuje diethyletherem. Sloučené extraktyse promyjí solankou a vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se odpaří a zbytek se destiluje (teplota varu165 až 168 °C), přičemž se získá kyselina 4,4,4-trifluormá-selná (347 g, 95 %) .
Teplota tání 27-30 °C; parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300MHz,CDC13): 2,33-2,57(m,2H,CF3CH2), 2,66(t,2H,CH2CO2H).
Stupeň b 4,4,4-trifluorbutyrylchlorid
Dimethylformamid (1,0 ml) a oxalylchlorid (239 ml) 32 se přidají k roztoku (0 °C) kyseliny 4,4,4-trifluormáselné (343 g) v bezvodém methylenchloridu (230 ml) a směs se udržu- je při teplotě okolí přes noc. Methylenchlorid se potom odstra ní destilací a zbytek se destiluje, přičemž se získá 4,4,4- trifluorbutyrylchlorid (328 g, 85 %).
Teplota varu: 103 až 106 °C; parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz,CDC13): 2,47-2,64(m,2H,CF3CH2),3,19(t,H,CH2COCl).
Stupeň c (4R,5S)-4-Methyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazo-lidinon
Roztok n-butyllithia (2,0 molu) v hexanu se přidák míchanému roztoku (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazo-lidinonu (353 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (2500 ml) přiteplotě -78 °C a pod inertní atmosférou. Roztok se míchá přiteplotě -70 °C po dobu 15 minut, načež se k němu přidá 4,4,4-trifluorbutyrylchlorid (320 g) v průběhu 30 minut a při te-plote -60 C a směs se udržuje přes noc při okolní teplotě.Směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylethera vodu. Etherová vrstva se promyje 1 N kyselinou chlorovo-díkovou a solankou (dvakrát), vysuší nad síranem hořečna-tým a odpaří, přičemž se získá surový produkt (604 g, asi100 %). Tento produkt se nechá protéci přes 3000 ml silikage-lu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylen-chloridu a hexanů v objemovém poměru 1:1. Získá se pevnýbílý produkt, který se rekrystalizuje ze směsi methylen-chloridu a hexanů, přičemž se získá (4R,5S)-4-methyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinon (519 g, 86 %).
Teplota tání: 93 až 95 °C; parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHzCDC13): 0,91(d,3H,CH3),2,45-2,65(m,2H,CF3CH2), 3,18-3,40(m,2H,CH2CO), 33 4,78(m,1Η,4-H oxazolidinonu),5,70(d,1 Η,5-H-oxazolidinonu),7,30-7,44(m,5Η,Ar ).
Stupeň d (4R,5S)-4-Methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl) -5-fenyl-2-oxazolidinon K míchanému roztoku bis(trimethylsilylamidu) sodného(1,9 molu) v tetrahydrofuranu (1900 ml) ochlazenému na te-plotu -40 °C se přidá roztok (4R,5S)-4-methyl-3-(4,4,4-tri-fluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinonu (517 g) v bezvodémtetrahydrofuranu (800 ml) pod inertní atmosférou. Směs sepotom udržuje na teplotě -40 °C po dobu 30 minut, načež sezahřeje na -35 °C a při této teplotě se udržuje po dobu dal-ších 30 minut. K této směsi se přidá jodmethan (142 ml) vprůběhu přibližně 15 minut, přičemž se vnitřní reakční te-plota udržuje mezi -35 a -30 °C. Směs se potom míchá ještědvě hodiny při teplotě -30 °C a chladná reakční směs se na-lije do chladného roztoku chloridu amonného (700 g ve 2 1vody). Směs se potom zředí diethyletherem (1 litr) a vrstvyse rozdělí. Organická vrstva se promyje (25% hm./obj.-vodnýmroztokem hydrogensíranu sodného, solankou). Vodné podílyse extrahují směsí methylenchloridu a diethyletheru (1:1).Sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatýma odpaří, přičemž se získá surový produkt (595 g) ve forměnačervenalého oleje. Filtrací přes silikagel (3000 ml) za po-užití gradientu 1-5% octanu ethylnatého v hexanech a odpaře-ním se získá bílá pevná látka, která je směsí jmenovanéhoproduktu, diastereomerního methylovaného vedlejšího produk-tu a nemethylované výchozí látky. Krystalizací ze směsidiethyletheru a hexanů se získá (4R,5S)-4-methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinon(370 g, 68 %) ve formě bílé pevné látky. Analýza vysokotla-kou chromatografií (Zorbax-silikagel, 4,6 mm x 25 cm, 1:9octan ethylnatý/hexany, průtok 1,5 ml/min, UV-detektor přivlnové délce 254 nm) prokázala, že vzorek má čistotu asi 34 95 % (retenční objem = 2,6) Druhou krystalizací uvedeného bílého pevného produktu ze směsi diethyletheru a hexanů se získá analytický vzorek (4R,5S)-4-methyl-3-((2R)-2-methyl- 4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinonu (300 g, 55 %) ve formě průsvitných bezbarvých jehliček.
Teplota tání: 74,5-75 °C; parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13): 0,89 (d, 3H, 4-CII3 oxazolidinonu) ,1,33(d,3H,CH(CH3)CO), 2,10-2,31(m,1H,CF3CH2), 2,74-2,79(m,1H,CF3CH2), 4,03-4,17(m,1H,CHCO), 4,79(m,1H,4-H oxazolidinonu),5,71(d,1H,5-H oxazolidinonu), 7,26-7,44(m,5H, fenyl).
Analýza vysokotlakou chromatografií prokázala 99,9% čistotu Elementární analýza: C15H16F3NO3 C(%) H (%) N(%) vypočteno 57,14 5,11 4,44 nalezeno 57,17 5, 16 4,59.
Stupeň e (R)-2-Methy1-4,4,4-trifluor-1-butanol
Lithiumaluminiumhydrid (10,26 g) se přidá k mícha-nému roztoku (4R,5S)-4-methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-tri-fluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinonu (28 g) v bezvodém di-ethyletheru (200 ml) při teplotě -20 °C pod inertní atmosfé-rou, načež se směs ohřeje na teplotu O °C. Po dvou hodináchpři teplotě 0 °C se přidá voda (10,27 ml), 10% (hm./obj.)roztok hydroxidu sodného (10,27 ml) a voda (31 ml) a směsse míchá po dobu 20 minut. Soli se odfiltrují a promyjíčerstvě destilovaným diethyletherem. Diethyletherový roztokse vysuší nad uhličitanem draselným a zředí pentanem. To má 35 za následek vyloučení regenerovaného (4R,5S)-(+)-4-methyl- 5-fenyl-2-oxazolidinonu, který se izoluje filtrací. Zahuš-těním filtrátu destilací se získá několik frakcí. První frak-ce (teplota lázně kolem 60 °C) jsou tvořeny pentanem a di-ethyletherem; druhý sled frakcí (teplota lázně 60 až 100 °C)je tvořen 12 g oleje, který je tvořen směsí (40:60) (R)-2-methyl 4,4,4-trifluor-1-butanolu (počítáno jako 4,8 g alkoholu) adiethyletheru (stanoveno nukleární magnetickorezonančníspektroskopií). Zahříváním zbylého dehtovitého podílu (te-plota lázně 85 °C) za vakua (13,330 Pa) se získá dalších7,2 g (R)-2-methyl-4,4,4-trifluor-1-butanolu (celkový výtě-žek 12,0 g, 94 %).
Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz,CDC13-D2O): 1,06(d,3H,CH3), 1,41(šir.t,ΙΗ,ΟΗ), 1,86-2,07(m,2H,CH(CH3) plusjeden CF3CH2), 2,31-2,42(m,1H,jedenCF3CH2),3,49(dd,1H,jeden CH2OH), 3,58(dd,1H,jeden CH2OH).
Stupeň f (R)-2-(2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Diethylazodikarboxylát (15,4 ml) se přidá při teplo-tě 0 °C k míchané suspenzi (R)-2-methyl-4,4,4-trifluor-1-bu-tanolu (asi 12,0 g), ftalimidu (13,4 g) a trifenylfosfinu(23,7 g) v diethyletheru (asi 6,5 g, viz výše) a bezvodémtetrahydrofuranu (110 ml), načež se získaná směs udržujepřes noc při okolní teplotě a potom se ještě míchá po dobu8 hodin. Směs se potom odpaří, ke zbytku se přidá methylen-chlorid a získaná suspenze se zfiltruje. Filtrát se pře-čistí mžikovou chromatografií, při které se jako elučnísoustava použije směs methylenchloridu a hexanů v objemo-vém poměru 1:1, přičemž se získá (R)-2-(2-methyl-4,4,4-tri- 36 fluorbutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (17,1 g, 75 %) ve forměbílého pevného produktu.
Teplota tání: 45 až 47 °C; parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz,CDC13): 1,08(d,3H,CH3) , 1,94-2,07(m,1H,CF3CH2),2,14-2,31(m,1H,CF3CH2), 2,36-2,50(m,1H,CHCH3),3,58(dd,1H,CH2N), 3,64{dd,1H,CH2N).
Stupeň g (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid
Hydrazinmonohydrát (3,1 ml) se přidá k míchanému roz-toku (R)-2-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)dionu (17,1 g) v bezvodém ethanolu (85 ml) a směs se za-hřeje na teplotu zpětného toku. Po tříhodinovém zahřívánína teplotu zpětného toku se roztok ochladí; přidá se etha-nol (40 ml) a roztok se okyselí na pH 1 přidáním koncentro-vané kyseliny chlorovodíkové, načež se zfiltruje. Filtrátse odpaří a zbytek se přečistí sublimací (teplota lázně170 °C při 6,6 Pa), přičemž se získá (R)-2-methyl-4,4,4-tri-fluorbutylaminhydrochlorid ve formě bílého pevného produktu(9,89 g, 88 %).
Teplota tání: 187 až 191 °C; parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dg-D2O): 1,05(d,3H,CH3),2,06-2,36(m,2H,CF3CH2), 2,36-2,54(m,1H,CHCH3),2,73(dd,1H,CH2N), 2,87(dd,1H,CH2N), 8,20(šir.s,2H,NH2). Příklad 6
Roztok produktu z příkladu 1b (26,0 g, 100 mmolu)a methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoát (26,7 g, 103 mmolů)v acetonitrilu (66 ml) se zahřívá na teplotu zpětného tokupo dobu 3,3 hodiny, načež se rozpouštědla odstraní za sníže-ného tlaku a získaný temně hnědý gumovitý produkt se pře-chovává pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Zbytek serozpustí v kyselině octové (284 ml) a k získanému roztokuse přidá železný prášek (16,6 g, 300 mmolů). Směs se potomzahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se ochla-dí na okolní teplotu a udržuje při této teplotě po dobu 0,5hodiny. Směs se potom zfiltruje a zbytek se promyje kyselinouoctovou (2 x 20 ml). Přidá se voda (240 ml) ke sloučeným pro-mývacím podílům (v průběhu 20 minut) a směs se potom nechástát při okolní teplotě po dobu 66 hodin. Ztuhlý sedimentse rozmělní a rozmíchá a zfiltruje. Pevný podíl se rekrysta-lizuje z methanolu, přičemž se získá 4-(5-methoxykarbonyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoát ve formě bílé pevné látky.
Claims (10)
- 36 33 --773) - 38 - PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu, vyzna-čený tím, že zahrnuje a) reakci N-(2-nitrostyryl)enaminu s alkylačním činid-lem za vzniku iminové soli, b) případnou reakci iminové soli s vodou za vzniku(2-nitrofenyl)acetaldehydu a c) reakci iminové soli nebo (2-nitrofenyl)acetaldehy-du s redukčním činidlem, schopným selektivně reduko-vat nitro-skupinu za vzniku požadovaného 3-alkylova-ného indolu.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, žeiminová sůl se uvede v reakci s vodou za vzniku (2-nitro- fenyl)acetaldehydu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2,vyznačený tím, že N-(2-nitrostyryl)enaminem je 2-nitro-beta-(di(1-4C)- alkylamino)styren, 2-nitro-beta-(1-pyrrolidinyl)styren, 2-e mtro-beta-(1-pipridinyl)styren nebo 2-nitro-beta-(4-morfo-linyl)styren.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyzna-čený t í m, že N-(2-nitrostyryl)enaminem je sloučeni-na obecného vzorce IV(IV) a alkylačním činidlem je sloučenina obecného vzorce V 39 (V) OCII3přičemž R nezávisle znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy nebo oba R společně znamenají 4- nebo 5-člennýalkylenový nebo heteroalkylenový řetězec, X znamená odstra-nitelný atom nebo skupinu, T znamená COOr\ U znamená COOR^ ti "1 a Rn a RJ každý nezávisle znamená vhodně odstranitelnouochrannou skupinu karboxylové funkce.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a-č e n ý t í m, že redukčním činidlem je železo v přítom-nosti kyseliny, chlorid cínatý, chlorid titanitý, dithioni-čitan sodný, hydrazin s Raneyovým niklem nebo vodík v přítom-nosti hydrogenačního katalyzátoru na bázi přechodového kovu.
- 6. Způsob podle nároku 5,vyznačený tím, že redukčním činidlem je železo v přítomnosti kyseliny octo-vé .
- 7. Způsob podle některého z nároku 1 až 6, vyzna-čený tím, že alkylace se provádí při teplotě v roz-mezí od 0 do 120 °C a redukce se provádí při teplotě vrozmezí od 0 do 120 °C.
- 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyzna-čen ý t í m, že se iminová sůl uvede v reakci s vodoupři teplotě z rozmezí od 0 do 100 °C. 9. (2-nitrofenyl)acetaldehyd obecného vzorce VIII 40 CII3ONO 2 h ί h “i ve kterém T znamená COOR , U znamená COOR-J a R a R-1 každýnezávisle znamená vhodně odstranitelnou ochrannou skupinukarboxylové funkce, zvolenou ze skupiny zahrnující fenylo-vou skupinu, benzylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až6 uhlíkovými atomy, případně nesoucí acetoxy-substituent,alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkyl-thio-substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
- 10. Použití (2-nitrofenyl)acetaldehydu podle nároku 9při přípravě 4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/karba-moyl)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o~tolylsulfonyl-benzamidu.
- 11. Způsob přípravy 4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbu-tyl/karbamoyl)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o-to-lylsulfonylbenzamidu, vyznačený tím, že zahrnu-je a) reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce IV, přičemž každý R nezávisle znamená alky-lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně zname-nají 4- nebo 5-členný alkylenový nebo heteroalkylenový ře-tězec, X znamená odstranitelný atom nebo skupinu, T znamenáCOOR , U znamená COOR^ a R a R·} každý nezávisle znamenávhodně odstranitelnou ochrannou skupinu karboxylové funkce,za vzniku iminové soli, 41 b) reakci iminové soli s vodou za vzniku (2-nitrofenyl)-acetaldehydu obecného vzorce VIII, c) reakci (2-nitrofenyl)acetaldehydu obecného vzorce VIIIs redukčním činidlem, schopným selektivně redukovat nitro-skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VId) methylaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIIe) převedení skupiny T na 2-methylbenzensulfonamidokar- bonylovou skupinu odstraněním ochranné skupiny Rn a uvede-ním v reakci získané karboxylové kyseliny nebo jejího re-aktivního derivátu s 2-methylbenzensulfonamidem nebo jehosolí a f - 42 - f) převedení skupiny U na 2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl aminokarbonylovou skupinu odstraněním ochranné skupiny R-1 , uvedením v reakci získané karboxylové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu s 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminem » nebo jeho adiční solí s kyselinou. Zastupuje : ’ 3633-J) - 43 - /Anotace Název vynálezu: Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu Vynález se týká způsobu přípravy 3-alkylovaného indo-lu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje a) reakci N-(2-nitrostyryl)enaminu s alkylačním činidlem za vzniku iminovésoli, b) případnou reakci iminové soli s vodou za vzniku(2-nitrofenyl)acetaldehydu a c) reakci iminové soli nebo(2-nitrofenyl)acetaldehydu s redukčním činidlem schopnýmselektivně redukovat nitro-skupinu za vzniku požadovaného3-alkylovaného indolu. I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909026427A GB9026427D0 (en) | 1990-12-05 | 1990-12-05 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS363391A3 true CS363391A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ282019B6 CZ282019B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=10686509
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5280125A (cs) |
| EP (1) | EP0489547B1 (cs) |
| JP (1) | JP3160040B2 (cs) |
| KR (1) | KR100228328B1 (cs) |
| AT (1) | ATE168998T1 (cs) |
| AU (1) | AU652002B2 (cs) |
| CA (1) | CA2056065C (cs) |
| CZ (1) | CZ282019B6 (cs) |
| DE (1) | DE69129894T2 (cs) |
| DK (1) | DK0489547T3 (cs) |
| ES (1) | ES2118743T3 (cs) |
| FI (1) | FI102170B1 (cs) |
| GB (1) | GB9026427D0 (cs) |
| HU (1) | HU222123B1 (cs) |
| IE (1) | IE913936A1 (cs) |
| IL (1) | IL100055A (cs) |
| NO (1) | NO175680C (cs) |
| NZ (1) | NZ240624A (cs) |
| PT (1) | PT99683B (cs) |
| RU (1) | RU2054417C1 (cs) |
| SK (1) | SK278987B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA919079B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| AU4400597A (en) * | 1996-10-08 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
| HN2004000536A (es) * | 2003-12-16 | 2009-02-18 | Wyeth Corp | Un procediemiento de sintesis para la alquilacion reductiva de la posicon c-3 de indoles |
| CN112457235B (zh) * | 2020-12-02 | 2023-04-25 | 烟台凯博医药科技有限公司 | 一种7-甲基吲哚的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3976639A (en) * | 1970-11-04 | 1976-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates for indoles |
| US3732245A (en) * | 1970-11-04 | 1973-05-08 | Hoffmann La Roche | Process and intermediates for the preparation of indoles from ortho-nitrotoluenes |
| US3979410A (en) * | 1974-01-21 | 1976-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediate α-acyl-β-dialkylamino-2-nitrostyrenes |
| US4137404A (en) * | 1977-12-20 | 1979-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| US4665087A (en) * | 1982-02-22 | 1987-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives |
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| US5180728A (en) * | 1989-09-25 | 1993-01-19 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
-
1990
- 1990-12-05 GB GB909026427A patent/GB9026427D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-12 IE IE393691A patent/IE913936A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-14 IL IL10005591A patent/IL100055A/en active IP Right Grant
- 1991-11-15 ZA ZA919079A patent/ZA919079B/xx unknown
- 1991-11-18 NZ NZ240624A patent/NZ240624A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-19 AU AU87946/91A patent/AU652002B2/en not_active Ceased
- 1991-11-22 CA CA002056065A patent/CA2056065C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 ES ES91311072T patent/ES2118743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 CZ CS913633A patent/CZ282019B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 DK DK91311072T patent/DK0489547T3/da active
- 1991-11-29 AT AT91311072T patent/ATE168998T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 SK SK3633-91A patent/SK278987B6/sk unknown
- 1991-11-29 DE DE69129894T patent/DE69129894T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 EP EP91311072A patent/EP0489547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-02 HU HU9103759A patent/HU222123B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 RU SU915010306A patent/RU2054417C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 NO NO914775A patent/NO175680C/no unknown
- 1991-12-04 PT PT99683A patent/PT99683B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 US US07/803,315 patent/US5280125A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-04 KR KR1019910022262A patent/KR100228328B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-05 JP JP32180091A patent/JP3160040B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-05 FI FI915735A patent/FI102170B1/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10039746B2 (en) | 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders | |
| EP1192165B1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| JP3417566B2 (ja) | Ｃｂ２受容体作用化合物 | |
| CA2035710A1 (en) | Benzimidazole aqnd azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparatin, synthesis interm ediates and pharmaceutical compositions in which they are prsent | |
| JPH11508284A (ja) | 置換インダゾール誘導体、並びにホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）ｉｖ型及び腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）産生の阻害剤 | |
| FR2675800A1 (fr) | Derives heterocycliques antiserotonines leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2574793A1 (fr) | Composes derives d'indole, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation | |
| JP2004506728A (ja) | アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
| EP0777650A1 (en) | Biphenylamide derivatives as 5ht 1d? antagonists | |
| JP3950018B2 (ja) | 新規なオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| CS363391A3 (en) | Process for preparing 3-alkylated indole | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| CN1067656A (zh) | 氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶类，制备方法和在医药中的应用 | |
| FI109995B (fi) | Menetelmä (2R)-metyyli-4,4,4-trifluoributyyliamiinin ja (R)-4-[5-(N-[4,4,4-trifluori-2-metyylibutyyli]karbamoyyli)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-N-o-tolyylisulfonyylibentsamidin valmistamiseksi | |
| FR2616433A1 (fr) | Nouveaux derives piperazinyl alkyl piperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2084162A1 (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
| GB2308362A (en) | Pharmaceutical indole derivatives | |
| WO1991016323A1 (fr) | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| US5334765A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| FR2689892A1 (fr) | Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051129 |