CS41991A3 - 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylene-3,5-(4h)-diones and,4,8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3h,6h,1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylene-3-ons - Google Patents

Description

Γ v \ 17 1 F1 1 i i > ° ; LO o i o '5 í: i i i co ~y ZZZ.

O -j η 2,4,8—Trisubstituované-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen- 3,5-(4H)-diony a 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,SH-1,4,5a,8a-ta t raazaacena f tylen-3-ony

Oblast techniky

Vynález se týká nových organických sloučenin a zej-ména se týká nových 2,4,8-trisubstituovaných-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3, 5-(4H)-dionů a 2,4,8-tri-subs tituovaných 4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-onů, která Jsou užitečné Jako anti-hypertensni činidla a/nebo Jako činidla vhodná pro léče-ni kognitivních poruch a podobných nervových poruch cho-váni u savců a jako meziprodukty.

Dosavadní stav techniky

Používání organických sloučenin jako hypertensnichčinidel a/nebo jako činidel pro léčení kognitivních porucha podobných nervových poruch chováni u savců je známé.

V US patentu č. 4 236 005 (Dusza a další) jsou zve-řejněny substituované pyrazolo (1,5-a) pyriraidiny a imi-dazo (1,5-a) pyrimidiny obecných vzorců I a II *2

/ ^4 - 1 - kde představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, r2 představuje fenyl-, o-(triflttorrasthyl) fenyl-, nHtrifluormethyl) fenyl- nebora-methoxyfenylskupinu, r3 představuje vodík, fluor, chlor, brom, kyano-, kyanomethyl-, karbamoyl- neboalkylskupinu obsahujíc! 1 až 3 atomy uhlí-ku a R4 představuje vodík, fluor, chlor, brom, for- myl-, karboxy-, kyano-, hydroxymethyl-,N-hydroxyformimidoyl-, nebo alkylskupinu obsahujlcl 1 až 3 atomy uhlíku, a skupinu obec-ného vzorce

0 0 O

li II II -C-R, -C-O-R, -CH2-0-R, -CH=N-O-R, -C-0—(CHg)-^— 0-R, fl 9 / C-0-(CH2)2-NH-R nebo -c-o-(ch2)2-n kde R představuje alkylskupinu s 1 až 3atomy uhlíku, které vykazuji aktivitu na centrální nervový systém ajsou užitečné jako činidla proti úzkosti· V US patentu č. 4 281 OOoýjsou zveřejněny pyrazolo(1,5-a) pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce - 2 -

kde R«L představuje vodík nebo alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a F?2 představuje skupinu obecného vzorce

~4- R ;íí:ÍXjl—-R4

nebo

R kde R'představuje atom vodíku nebo alkyl-skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R3 představuje vodík, fluor, chlor, brom, kyano-, kyanomethyl-, karbamoyl- neboalkylskupinu obsahující 1 až 3 atomyuhlíku, R4 představuje vodík fluor, chlor, brom, for myl-, karboxy-, kyan.-, hydroxymethyl-,N-hydroxyformioidoyl-, nebo alkylskupinuobsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupínu obecného vzorce 0 0 0

ιι u II -C-R, -C—0-R, -CH2-0-R, -CH=N-O-R, -C-0—(CH2)2-0-R, -C-0 —(CH2

NH-R nebo -C-0—(CH2-)-£ kde R představuje alkylskupinu s 1 až 3atomy uhlíku, vykazují anxiolytickou účinnost· V US patentu č. 4 178 449 (Dusza a další)jsou popsány substituované pyrazolo (1,5-a) pyrimidinya imidazo(1,5-a) pyrimidiny obecného vzorce

kde R^, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecných vzorcůI a II, které vykazuji anxiolytickou účinnost. .'-(Epstein 8 další )> V US patentové přihlášce pořadového čísla 07/278, 296^/podané 30. listopadu 1988, která byla nyní US patentovýmúřadem akceptována, jsou zveřejněny sloučeniny obecnéhovzorce - 4 -

R^ a R2 které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě představuji vždy vodík alkylskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylskupinu,mono- nebo disubstituovanou ben^ti&skupinu,která jako subetituenty obsahuje alkyl-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxy-skupiny se 2 až 7 atomy uhlíku, halogeny,nitroskupiny, trifluormethylskupiny a sku-piny obecných vzorců 8 8 8 8 -C-CF3, -c-ch2-ci, -c-o-ch2ch3, -c-och2cci3.

nebo —(CH2) n-R kde n představuje celé číslo od 1 do 3 a R představuje hydroxyekupinu, 4-morfo- linylskupinu, IS-imidazol-l-ylskupinu, dialkoxymethylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkoxylovém zbytku. - 5 - alfa-hydroxybenzylskupinu, fenylskupinu nebo mono- nebo disubstitaovanou fenyl- skupinu obsahující jako substituenty ato- my halogenu nebo alkylskupiny s 1 až δ atomy uhlíku, R^ a Rg dohromady spolu s připojeným atomem dusíku představuji 4-morfolinylskupinu nebo zby-tek obecného vzorce ^de ra předsta vuje celé číslo od 2 do 6, R-, představuje vodík nebo alkylskupinu obsa- bující 1 až 6 atomů uhlíku, r?4 představuje vodík, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupi-nu a F?5 představuje vodík nebo alkylskupinu s ί až 6 atomy uhlíku, které jsou užitečné při léčeni kognitivních poruch a spříz-něných nervových poruch chování u teplokrevných zvířat, V US patentu č. 4 713 387 jsou popsány triazolo-chinazolinové sloučeniny obecného vzorce

- 6 - kde R^ představuje popřípadě substituovanou fenyl- pyridyl-, furyl-, thienylskupinu, dihydro-nebo tetrahydrofuranyl- nebo thienylskupinu,pyranyl- nebo 0- ribofuranosylskupinu, R2 představuje vodík nebo nižší alkylskupinu, X představuje kyslík, siru nebo skupinu obec- ného vzorce NRj, kde R3 znamená vodík, niž-ší alkylskupinu, arylnižšialkylskupinu,cykloalkylskupinu, nižší alkenylskupinu,ve které je nenasycená vazba oddělena odatomu dusíku alespoň jedním nasyceným ato-mem uhlíku, nižší alkinylskupinu, v niž jenenasycená vazba oddělena od atomu dusíkualespoň jedním nasyceným atomem uhlíku,arylekupinu, aminonižšíalkylskupinu, nižšíalkylaminonižšialkylskupinu, di(nižší alkyl-amino) nižší alkylskupinu nebo nižší hydroMy- nižší alkylskupinu a kruh A je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkyl-,nižší alkoxy-, hydroxy-, halogen-, trifluormethyl-, nitro-,amino-, nižší alkylthio-, nižší alkylsulfonyl-, nižší alkyl-sulfinyl- nebo arylnižšialkoxyskupinou, které jsou užiteč-né jako adenosinové antagonisty a benzodiazepinové anta-gonisty. V této souvislosti je také třeba uvést US patent č. 4 614 732, který uvádí N „acenaftyladenosiny a jejichanalogy, které jsou užitečné při snižováni krevního tlakusavcfi. Žádný ze shora uvedených patentů nezveřejňuje nové - 7 - 2,4,8-trisubstituované-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen- 3,5-(4H)diony a 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-thioxo-3Hf6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony podle to-hoto vynálezu* S překvapením se zjistilo, že dionovósloučeniny podle tohoto vynálezu vykazuji antihypertensniúčinnost a jsou užitečné jako prostředky pro léčeni kogni-tivních a obdobných nervových poruch chování u savcfi.

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

III

N =„. i-R 5

R

R 3 4

R, 2

E (III) kde představuje atom vodíku, alkylskupinu obsa-hující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxamidomethylskupinu, 4-chlorfenylskupinu, benzylskupinunebo (4-nit rofenyl)methylskupinu, představuje vodík nebo alkylskupinu obsahují-cí 1 až 3 atomy uhlíku,představuje skupinu obecného vzorce *» 8 kde každý ze substituentfl a F?7 představujeatom vodíku, atora halogenu, alkylskupinu obsahu-jící 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující1 až 3 atomy uhlíku, N-alkyl-Nracylarainoskupinu,v níž jak alkylový, tak acylový zbytek obsahuje 1 až 3 atoray uhlíku, nitroskupinu nebo trifluomethyl·skupinu, přičemž jako halogen přichází v úvahuchlor, brom, fluor a jod, R^ dále představuje ta-ká 3-pyridylskupinu,

Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsahu- jící 1 až 10 atomů uhlíku, A-B představuje skupinu obecného vzorce -C=C-R„- nebo -CH-Ctf- ° 1 R3 kde R-j má shora uvedený význam a

D-S představuje skupinu obecného vzorce C=X, kde X představuje kyslík nebo síru nebo skupinu obecné- ho vzorce C-SRQ, kde Rg představuje alkylskupinu3 1 až 3 atomy uhlíku. Přednostní sloučeniny podle vynálezu spadají do rozsa-hu obecného vzorce III*

kde R^ představuje vodík, alkylskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxaroid^ethylskupinu, 4-chlorfenylskupinu, benzylskupinu nebo(4-nitrofenyl)methylskupinu, R2 a Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R^ představuje 3-pyridylskupinu nebo skupinu obecného vzorce

kde každý ze symbolů Rg a R^, které jsoustejné nebo různé, představuje atom vodíku,atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,N-alkyl-N-acylarainoskupinu, v niž jak alkylo-vý tak acylový zbytek obsahuje 1 až 3 atomyuhlíku, nitroskupinu nebo trifluormethylskupi-nu, přičemž atomem halogenu je atom chloru,bromu, fluoru a jodu a

Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a A-3 představuje skupinu obecného vzorce -C=C-R^- nebo -CH-CH- ° i *3 kde Rg má shora uvedený význam. - 10 □ako konkrétní sloučeniny podle vynálezu, kterým sedává obzvláštní přednost, je možno uvést 7- (3-(t rifluormethyl)fenyl)-3H, 6H-1,4,5a,8a-te t raazaa ce-naftylen-3,5(4H)-dion> 7,8-dihydro-8-(3-t rifluormethyl)fenyl-3H,6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dionj 8- (2,5-dichlorfenyl)-2-methyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H),-dion j 4-methyl-8-(3-t rifluorme thyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dionj 8-(3-pyridyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion; 4- (4-chlorf enyl )-8- (3- (t ri f luorme thyl) f enyl) -3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dionj 3- 5-dioxo-8-(3-trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftýlen-4(5H)-acetaoid} 4- ethyl-8-(3-(t rifluormethyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dionj 4-(4-nit rofenyl)me thyl)-8-(3-(t ri fluorme thyl)fenyl)-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion a 4- (f eny lrae thyl )-8- (3-t rif luorme thyl )f enyl )-3H,6H-l, 4,5a,8a-te t raazaa cena f tylen-3,5(4H)-dion. Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické prostředkyobsahující jako účinnou složku nové sloučeniny podle vyná-lezu, které jsou účinnými antihypertensními a nootropický-mi činidly pro savce· Konečně jsou předmětem vynálezu izpůsoby výroby sloučenin podle vynálezu· Dále bude vynález popsán podrobněji· Předmětem vynálezu Jsou, Jak již bylo uvedeno, pře-devším nové sloučeniny, které lze chemicky charakterizovatjako 2,4,8-trisubstituované-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacena- - 11 - ítylen-4,5-dihydro-5—oxo-a 5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,3a-tetraazaacenaftylen-3-ony a které nalézají použiti jakoprostředky pro léčeni hypertense a/nebo jako prostředkypro léčeni kognitivních a analogických nervových poruchchování u savců. Některé ze sloučenin podle vynálezu také nalézajípoužiti jako meziprodukty pro přípravu svých alkylovanýchanalogů,

Nové sloučeniny podle vynálezu je obvykle možno ziskajako bílé až nažloutlé krystalické pevné látky s charakte-ristickými teplotami tání a absorpčními spektry. Obvyklejsou rozpustné v organických rozpouštědlech, jako jsou nižši alkanoly, acetonitril, chloroform, dichlormethan, N,N-dimethylformamid, dioxan, toluen a pod. ale nerozpustné vevodě.

Nové 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo- a 5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony podletohoto vynálezu je možno snadno připravit tak, že se (a) sloučenina obecného vzorce

kde R2, R^, R^, Rg a A-3 mají význam uvedený shora a představuje ethoxyskupinu nebo aminoskupinu NH2 nechá reagovat bud - 12 - (b)(i) se sloučeninou obočného vzorce R^-NCO, kdeR^ niá význam uvedený u obecného vzorce III za vznikusloučeniny obecného vzorce

HN — Rx [d kde Rj, R2, Rg, R^, RTymaji význam uvedený shora a Etznamená ethylskupinu a (b)(ii) reakčni produkt ze stupně (b) (i) se necháreagovat s bázi za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde R^, Rq, R3, R^, R$ a A-3 máji význam uvedený shora, nebo - 13 - c) se sloučeninou obočného vzorce

X

II

Z - C - Z kde Z představuje skupinu vzorce

atom chloru nebo methoxyskupinu aX představuje atom kyslíku nebo siry, bu3 (d)(i) v inertním rozpouštědle, v případě, že X představuje atom kyslíku, za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce

kde 3,, R_, 3 A-3 máji význam uvedený shora a — 14 — (d)(ii) produkt ze stupně (d)(i) senechá reagovat s alkylačním činidlem za vzniku slouče-niny obecného vzorce

N _______zq- R

kde Rj, R2* Rj* r5 a A-B mají výžnam uvedený shoranebo (e)(i) s bázi, v případě, že X představuje atomsiry, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

15 (e)(ii) produkt ze stupně (e) (i) se nechá reagovats alkylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde R2> Rg# R4> R*- a A-S mají shora uvedený význam. Přednostně se sloučeniny podle tohoto vynálezu připra-vuji způsobem znázorněným na následujícím schématu

(W - 16 - g=nh2

X

II z — c —z (rzb) x=o

G = OE-t .+

R| —NCO

ΝλΟΗ ďioxan neboteťrahydrořuran o=c

hn (moO

I

ΝαΗ

OMF

NtxH

THF

ch3i Νο,Η

THF

- 17 kde R1, i?2» R3' R4' R5 a A"8 vÝznam uvedený u obec- ného vzorce III, X představuje atom kyslíku nebo siry/ G představuje aminoskupinu nebo ethoxyskupinu, Y představuje brom nebo jod a Z představuje skupinu vzorce

atom chloru nebo methoxyskupinu. Při postupu (1), znázorněném ve shora uvedeném sché-matu, se ethylester 2,7-disubstituované 4,5-dihydro nebo 4.5.5.7- 1etrahydropyrazolo(1,5-a) pyrimidin-3-ka rboxylovékyseliny (Va) (připravený způsobem popsaným v US patentu c. 4 178 449) nechá reagovat se substituovaným:, isokyanátemobecného vzorce R^-NGO (IVa), kde R^ má shora uvedený vý-znam, v inertním rozpouštědle, jako toluenu, zahřívánímsměsi k varu pod refluxem po dobu 4 až 96 hodin. Získá seethylester 4-substituované aminokarbonyl-4,5-dihydro nebo 4.5.6.7- 1e t rahydro pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-ka rboxylovékyseliny (III aX Tento ethylester 4-substituované amino-karbonylsloučeniny (lila) se potom nechá reagovat s bázi,jako hydroxidem sodným za mícháni při asi 12oJ°C po dobu 2 až 5 hodin. Reakčni směs se nechá zchladnout na teplotumístnosti. Vzniklá pevná látka se oddělí, promyje vodoua potom ledovou kyselinou octovou a potom za vakua vysuší.Ziská/íse 2,4,8-trisubstituované 3H,SH-l,4,5a,8a-tetraazaa-cenaftylen-3,5-(4H)diony nebo 7,8-dihydro-2, 4,3-trisubsti-tuované-3H,8H*1,4,5a,8a-tat raazaacena ftylen-3,5(4H)-diony(Ia).

Alternativně se (2) 2,7-disubstituovaný 4,5-dihydro- 13 - nebo 4,5,5,7-tetrahydropyrazolo(1,5-a)pyrimidin 3-karboxaraid(Vb) (připravený redukci pyrazolo (1,5-a) pyrimidinu způ-soben, který popsali Tseng a další v US patentu č. 4 847 255) nechá reagovat s 1,1-karbonyldiimidazolem, fosgenem,nebo dimethylkarbonátem a pod. (IVb), pod dusíkem v inert-ním rozpouštědla, jako p-dioxanu nebo tetrahydrofuranu,zahříváním na teplotu zpětného toku po dobu 4 až 96 hodin.Získá se odpovídající 2,8-disubstituovaný-3H,5H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5 (4H)-dion nebo 7,8-dihydro-2,8-disubstituovaný-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion (Illb). Dion (Illb) se potom může alkylovat poddusíkem při teplotě místnosti v rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu apod., za použiti natriumhydridu, jakobáze, alkylačním činidlem (Ha), jako je methyljodid, 2-jodacetamid, jodethan, 4-nitrobenzylbromid nebo benzyl-bromid apod. po dobu 6 až 50 hodin. Rozpouštědlo se odpařía získaná pevná látka se promyje vodou, přefiltruje a pře-čisti konvenčním způsobem za použiti rozpouštědel, jako jechloroform, dichlormethan, ether, hexan, acetonitril, N,N-dimethylforraamid apod. Získají se 2,4,8-trisubstituovane3H,6H-1,4,5a,8a-tatraazaacenaftylen-3,5-(4H)-diony nebo 7,8-dihydro-2,4,8-1 ris ubs ti tuované-3H,SH-1,4,5a,8a-1a t raa-zaacenaf tylen-3,5 (4H)“"diony (Ib). Při postupu (3) se redukovaný pyrazolo(1,5-a) pyri-midin-3-karboxamid (Vb) v inertním rozpouštědle, jako suchémtetrahydrofuranu nebo p-dioxanu apod., míchá s natrium-hydridem pod dusíkem při teplotě asi -78^C po dobu 20 mi-nut až tři hodin. Potom se přidá 1,1'- thiokarbonyldiimida-zol (IVb) a reakčni směs se za chladu míchá 1 až 3 hodiny,načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakčni směsse dalších 24 až 48 hodin míchá při teplotě místností, roz-loží se vodou a směs se neutralizuje 5 % vodnou kyselinouchlorovodíkovou. 4,5-dihydro-5-thioxo-3H,SH-1,4,5a,Sa-tetraazaacenaftylen-3-on (lile) se izoluje srážením neborozpouŠtědlovou extrakci, například chloroformem apod., - 19 - po niž se z extraktu odpaří rozpouštědlo. 5-thioxosloučeni-na (lile) v tetrahydrofuranu se míchá s bázi, jako natrium- 'hydridem asi 15 minut při o(°C a potom sa na raakcní směspůsobí přebytkem alkylhaloganidu, jako methyljodidu, ethyl-jodidu nebo athylbromidu. Reakčni směs se za mícháni necháv průběhu 3 hodin ohřát na teplotu místnosti. Směs se roz-loží vodou a extrahuje do rozpouštědla, jako je chloroformapod. Odpařením rozpouštědla se získá 5-alkylthio-8-substi-tuovaná-3H,6H-1,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onová sloučeni-na (Ic). 4,5-dihydropyrazolo(1,5-a)pyrimidinové inte rmediárnísloučeniny se obecně připravpjí takto: pyrazolo(l,5-a)pyrimidin s vodíkem, fenylevou, substituovanoufenylovou nebo heteroarylovou skupinou v poloze C-7 a sku-pinou přitahující elektrony v poloze C-3 se nechá reagovats natriumkyanoborlydridem za mícháni v ledové kyselině octo-vé. pod inertní atmosférou,v ledové lázni po dobu asi jednéhodiny a potom při teplotě místnosti po dobu asi 1 až 12hodin a výsledná sraženina se oddělí a promyje vodou. Pev-ná látka se rozpustí v inertním rozpouštědle, jako dichlor-methanu nebo ecetonitrílu apod. a promyje nasyceným rozto-kem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí aodpaří. Získaný surový dihydroprodukt se překrystalúje zrozpouštědla, jako je isopropylalkohol nebo acetonitrilapod, nebo směsi rozpouštědel, jako ze směsi ether-hexan,chloroform-methanol nebo N,N-dimethylformaraid-acetonitrilapod.

Když se dihydroprodukt redukuje triathylsilanem vtrifluoroctové kyselině při 5ol°C po dobu 1 až 24 hodin postupem, který popsali Lanzilotti a další v 0. Org.Chem.,44, 4809 /1979/ a reakčni směs se při teplotě okolí mírně zalka-lizuje na (pH9) vodným hydroxidem draselným, vysráži se 20 - 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5-a)pyrimidinový produkt,který je možno isolovat a přečistit krystalizaci nebo chro»matografii.

Pyrazolo(1,5-a)pyrimidiny jsou popsány v U.S paten-tech č. 4 178 449; 4 235 005; 4 281 QOO a 4 521 422. Při-pravuji se kondenzací 3-aminopyrazolŮ a substituovaných 3-aminopyrazolů pomocí 1,3-karbonylových sloučenin způso-by popsanými v □,Med.Chem.,18, 645 (1974); O.Med.Chem., 18, 460 (1975); O.Med. Chem., 20, 386 (1977); Synthesis, 673 (1982); a v odkazech uvedených v tšchto citacích.

Použití natriumkyanoborhydridu v kyselině octovépředstavuje jednoduchý, účelný místné selektivní prostředekpro redukci pyrazolo(1,5-a) pyrimidinů a jejich derivátůnesoucích funkční skupiny, jako jsou halogenové, nitrilové,amidové, amidinové, esterové, karboxylové a arylketonovéskupiny, při niž nedochází k redukcí téchto skupin a přiniž se konečné produkty získávají ve vyšším výtěžku nežpomocí jiných redukčních ÓiniddL. 0 někteřýcii^shora popsa-ných funkčních skupin je známo, že dochází k jajich poru-šení jinými redukčními činidly, za vzniku směsí produktů,z nichž je možno požadovaný produkt získat teprve časověnáročnými separačnimi postupy. V některých případech se redukcí pyrazolo (1,5-a)pyriraidinových derivátů natriumkyanoborhydridem v ledovékyselině octové získají tstrahydroderiváty spolu s dihydro-deriváty,

Oiným účinným prostředkem pro redukci pyrazolo(1,5-a)pyrímidinú Je natriumborhydrid v Isdové kyselině octové.Přestože je redukce za použiti tohoto Činidla taká účinnánedosahuje 3β jí výsledků, ktsré by byly srovnatelné spoužitím natriumkyanoborhydridu. Tento rozdíl může být - 21 - způsoben skutečností, žs natriumkyanoborhydrid je v ledovékyselině stálejší než natriumhydroborát. Vynález se všakneváže na platnost této theorie. Také se zjistilo, že kdyžse nechá reagovat natriumborhydrid s pyrazolo(1,5-a) pyri-midinovým derivátem, jako je 7-(4-chlor_-fenyl)-5-raethyl-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril nebo 7-(3-chlor^·fenyl)-5-methylpyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karbonitrii vesměsi tetrahydrofuran:methanol (1:1) za mícháni při teplo-tě místnosti po dobu 24 hodin nebo při 55°C po dobu 5 ho-din, získá se odpovídající tetrahydrosloučenina.

Cestě další možnosti pro redukci pyrazolo(l,5-a)pyrimidinů nebo další redukci 4,5-dihydro-pyrazolo(1,5-a)pyrimidinů až na 4,5,6,7-tetrahydro deriváty spočívá vkatalytické hydrogenaci sloučeniny. Katalytická hydroge-nace se obvykle provádí tak, že se výchozí sloučenina tře-pe ve vhodném zařízení, jako například Parrově autoklávuv přítomnosti rozpouštědla, jako je ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid apod. a katalyzátoru, jako 10 % palladia na uhlív přítomnosti vodíku, jehož tlak dosahuje 34,35 až 206 kPa,tak dlouho, dokud trvá spotřeba vodíku, načež se provedeodděleni a přečištěni redukčního produktu konvenčními prost-ředky.

Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinnýmihypotensnimi činidly, pokud se podávají v netoxickýchdávkách savcům. Oejich zkoušeni na hypotensni účinnostbylo prováděno methodou, kterou popsali P.S. Chán a D.í?.Poorvin, Clinical and Experimental Hypertension, 1 (6),817-830 (1979), Na zkoušeni se použije savců spontánněhypertensni krysy kmene Okapnoto o stáři 16 týdnů, jejichžprůměrný arteriálni krevní tlak je 21,3 kPa i 0,2 kPa.

Na zkoušení každé sloučeniny se použije jedné až tři krys.Krysám se podává zkoušená sloučenina žaludeční sondou veformě suspenze ve 2 % předvařeném škrobu o koncentraci50 mg/ml v dávce 100 mg/kg tělesné hmotnosti, nebo v dáv-ce nižší, spolu 3 0,9 % chloridem sodným v dávce 25 ral/kg *»*« telesné hmotnosti. Druhá stejná dávka zkoušené sloučeni-ny, bez přísady chloridu sodného;se podá po 24 hodinách.Střední arteriální krevní tlak sa měří 28 hodin po po-dáni počáteční dávky způsobem, který popsali Chán a Poorvin,viz výše. Pokud je to zapotřebí, opakuje se postup ještě sdruhou a třetí krysou.

Výsledky zkoušky na reprezentativních sloučenináchpodle tohoto vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce I tabulka j.

Snížení středního arteriálniho krevního tlaku uspontánně hypertensních krys

Sloučenina střední arteriálníkrevní tlak v kPa ______ 8-(3-pyridyl)-3H,SH-1,4,5a,8a-tet ra-azaa cena|tylen-3,5 (4H )-dion 4-ethyl-8- (3-trifluormethyl)fenyl)- 3H,SH-1,4,5a,8a-tetraazaacen3,5(4H)-dion

4-((4-nitrofenyl)methyl)-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,SH-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaj^ylen-3,5(4H)-dion 15,1.(1) 17,3 (2) 14,7 (1)

Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu mají schopnostzlepšovat nervovou funkci u teolokrevných zvířat postiže-ných neurologickými poruchami chováni, včetně kognitivnídeteriorace (zhoršeni rozeznávacich schopnosti). Tyto po-ruchy bývají spojeny se sníženou funkcí nervů, k niž - 23 dochází při cerebrálni insuficienci, stárnuti, demenci apodobných chorobách.

Pro měření in vivo účinnosti léčiv působících nacentrální nervový systém je užitečný test přežiti za hy-poxických podmínek (Hypoxic Survival test), což je test,při němž se zjišťuje zvýšení přežiti v hypoxickém prostře-dí za použiti zkoušených sloučenin ve srovnání se známýmparasympathomimetickýra Činidlem fysostigminem. Při tétozkouěce se zjištuje zvýšený stupeň přežiti zvířat v hypo-xickém prostředí po ošetřeni zkoušeným léčivem. Kontrolnízvířata dostávají místo léčiva jen roztok kuchyňské soli.

Rozsáhlé zkoušeni ukázalo, že za podmínek 10 % kyslí-ku pouze 5 až 10 % kontrolních myši (ošetřených roztokemkuchyňské soli) přežije dobu 5 minut, kdežto z myši ošetře-ných fysostigminem přežije 60 až 80 %. Léčiva se injikujiintraperitoneálně skupinám myší 30 minut před tím než seumístí do hypoxického prostředí a zjišfuje se stupeň jejichpřežiti. Výsledky, kterých se při tomto testu dosáhne, jemožno vysvětlit tím, že léčiva zvyšující přežití za hypo-xických podmínek, bez vyvoláváni doprovodné deprese nebovedlejších sedativních účinků, mají svůj účinek proto, žezvyšuji mozkový metabolismus, tj. zlepšuji dodávku energievzhledem k poptávce a zachovávají normální funkci mozku zapodmínek sníženého metabolismu energie. Při dané závislostimozku na korstantni dodávce energie mohou mít léčiva s tě-mito vlastnostmi dalekosáhlé therapeutické indikace, jakoje léčeni mozkové mrtvice, zavřených úrazů hlavy a snižo-váni škodlivých účinků nedostatečné mozkové funkce spoje-né se stárnutím. Tak například u starých a senilních de-mentních lidí přispívají nedostatky metabolismu energiepodstatně k neurochemické a neorofyziologické disfunkcizpůsobené stánutim. 24 -

Skupinám vždy 20 myší Royal Hart (o věku δ týdnů) seintraperitoraeálnš vstřikne zkoušená sloučenina v množství1 až 2C0 mg/kg 30 minut před jejich umístěním do hypoxic-ké směsi (10 % kyslíku, 90 % oxidu uhličitého) a měří sepřežití po 5 minutách.

Separátní skupině 20 myši se intraperitoneálně vstřik-ne roztok soli (0,01 cm^/g tělesné hmotností) a dále ses nimi naloží shora uvedeným způsobem,

Oeště další skupině 20 myší se intraperitoneálněvstřikne 0,125 mg/kg fysostigminu a dále se s nimi naložíshora uvedeným způsobem. Výsledky táto zkoušky, provedené na reprezentativníchsloučeninách podle vynálezu, jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Zkouška přežiti za hypoxických podmínek sloučenina dávka počet přeživších ________ _________________________ssZha_____sxlíJ.X2______

7,8-dihydro-8-(3-(trifluor- 100 SO methyl)-fenyl)-3H,SH,1,4,5a,8a- tetraazaacena|:ylen-3,5(4H)-dion

Oako dalšího testu in vivo, kterým lza zkoušet mírusníženi nervové funkce u savců je zkouška spočívající vléčeni aanesia vyvolané anoxickým prostředím (Rassive Avoi-dance Anoxic Znduced Aranesia Test). Této zkoušky se použí-vá pro zjištěni sníženi aranesia vyvolané u myší působením 25 anoxického prostředí po podáni zkoušeného léčiva. Kontrol-ní zvířata dostanou roztok kuchyňské soli, který neobsahu- .je léčivo. Při testu se myším udšli šok a sleduje se jejich pa-sivní chováni zaměřené na to, aby se vyhnuly dalšímu šoku.Skupiny 25 myši Swiss Webster středního stáčí (všk 9 mě-síců) se po jedné umísti do přední komory dvoukomorovébedny a umožni se jim svobodně přecházet do druhé komory·□akmile myš vkročí do zadní komory, dvířka ji automatickyuvězni a myš dostane do tlapek slabý elektrický šok (0,4mA v trvání 4 sekund). Poté, co myš dostane šok do tlapekumístí se nejprve do anoxického prostředí (prostředí bezkyslíku) na 12 sekund, čímž se rychle vyvolá bezvědomí.

Potop se myš přemísti do hypoxického prostředí (15 % kys-líku) na 4 minuty, čímž se prodlouží stav s nedostatkemkyslíku a myš se udržuje v bezvědomí. Vlastní zkoušenise provádí až po 24 hodinách. V této době se již všechnymyši na pohled úplně vzpamatovaly z předchozího působenianoxického a hypoxického prostředí. Zkoušené sloučeniny semyším podávají intraperitoneálně v dávce 10 až 200 mg/kg, 30 minut před tréninkem a zkoušením. Kontrolním myším seintraperitoneálni injekcí podá pouze roztok kuchyňské soliv množství 0,01 cm3/g tělesné hmotnosti. □ak v případě tréninku, tak v případě zkoušení sezaznamenává latence ke vstupu do zadní komory. Předpokládáse, že čím více si zvíře bude pamatovat, že obdrželo šok,tím více u něho bude inhibován vstup do zadní komory atím vyšší bude jeho latence k novému vstupu. Sloučeniny jsoupovažovány za účinné, když dojde u zvířat ke 30 % zlepšenive srovnáni s kontrolními zvířaty, kterým byl podán jenroztok kuchyňské soli. Výsledek této zkoušky, provedenýna reprezentativní sloučenině podle vynálezu, je uvedenv tabulce III. - 25 - tabulka III.

Snížení amnesie vyvolané působením anoxického prostře-dí sloučenina dávka zlepšeni (mg/kg) ( % ) 4-raethyl-8-(3-(trifluorraethyl)- 100 79 fanyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-te t raazaace-na._f t/ylan-3,5 (4H)-dion □ nových sloučenin podle vynálezu sa zjistila vysoceužitečná aktivita při snižováni zvýšeného krevního tlakuu savců při podání v množství v rozmezí od asi 2,0 mg doasi 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Přednostní režimdávkováni za účelem dosažení optimálních výsledků zahrnu-je dávky od asi 50 mg do asi 750 mg. Používá se takovýchjednotkových dávkovačích forem, aby se subjektu o tělesnéhmotnosti asi 70 kg v průběhu 24 hodinové periody poda-lo asi 20(íyaž asi 3,0 g účinné sloučeniny. U sloučenin podle tohoto vynálxu se dále zjistilaužitečnost při léčení kognitivních a podobných nervovýchporuch chování u savců při dávkováni v množství od asi5 do asi 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Přednostní re-žim dávkování za účelem dosaženi optimálních výsledků .. . < né T"kg. tele sne rmotnostia denzahrnuje dávky od asi 10 mg do asi 50 ngj.^óužívá se tako-vých jednotkových dávkovačích forem, aby se subjektu o tě-lesné hmotnosti asi 70 kg v průběhu 24 hodinové periodypodalo asi 700 až asi 3,5 g účinné sloučeniny.

Shora uvedený dávkovači režim pro sníženi zvýšenéhokrevního tlaku a pro léčeni nervových poruch chování usavců se může přizpůsobit tak, aby se dosáhlo optimálnítherapeutické odezvy. Tak například se může v průběhu dnepodávat několik dílčích dávek nebo se může dávka proporcio- - 27 - nálně snížit v závislosti na požadavcích konkrétní thera-peutické situace. Válkou praktickou výhodou je, že je mož-no tyto účinné sloučeniny podávat jakýmkoliv vhodným způ-sobem, jako orálně, intravenózně, intramuskulárně nebosubkutánně.

Orálně se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat na-příklad spolu s inertním ředidlem nebo spolu s asimilova-telným jedlým nosičem, nebo je možno je uzavřít ve tvrdýchnebo měkkých želatinových kapslích. Také je možno je liso-váním zpracovávat na tablety nebo je přímo podávat do potravy. Za účelem orálního podávání se mohou sloučeniny míchats excipieftty a směsi se mohou zpracovávat na polykatelnétablety, bukálni tablety (pro rozpuštěni v ústech), pastil-ky, kapsle, elixíry, suspenze, sirupy, oplatky apod. Tako-vé přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % účinné slou-čeniny, Obsah směsi v jednotkové dávkovači formě se sa-mozřejmě může měnit a může ležet v rozmezí od asi 2 do asi60 %, vztaženo na hmotnost jednotkové dávkovači formy.Množství účinné sloučeniny v takových therapeuticky uži-tečných směsích by mělo být takové, aby se s nimi mohlodosáhnout vhodné dávky. Přednostně se směsi a přípravkypodle vynálezu vyrábějí tak, aby jednotková dávkovači for-ma pro orální podávání obsahovala asi 5 až 200 mg účinnésloučeniny.

Tablety, pastilky, pilule, kapsle a podobné formy mo-hou také obsahovat následující látky: pojivá, jako tragant,arabskou gumu, kukuřičný škrob, nebo želatinu} excipienty,jako dikalciumfosfát, dezintegračni činidla, jako je kuku-řičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová apod·,mazadla, jako je stearan hořečnatý; sladidla, jako je sa-charóza, laktóza nebo sacharin; aromatické látky, jako jepeperraint, olej z libavky položené nebo třešňová přichut. - 28 -

Pokud je jednotkovou dávkovači formou kapsle* může obsa-hovat kromě shora uvedených látek kapalný nosič. Dále mo-hou být přítomny i jiné látky, jako povlaky nebo látky ji-nak modifikující fyzikální podobu jednotkové dávkovači for-my. Tak například tablety, pilule nebo kapsle mohou býtpovlečeny šelakera, cukrem nebo obojím. Sirup nebo elixírmůže obsahovat účinnou sloučeninu, sachorózu, jako sladid-lo, methyl- a propylparabens, jako konzervační látku abarvivo a přichut, jako třešňovou nebo pomerančovou pří-chut. Všebhny látky používané při výrobS jednotkových dáv-kovačích forem by přirozeně rašly být farmaceuticky čistéa v používaných množstvích netoxické. Kromě toho je možnoúčinné sloučeniny zapracovat do přípravků s retardovanýmuvolňováním. Očinné sloučeniny je také možno podávat parenterálněnebo intraperitoneálnš. Ze sloučenin ve foomě volných bázinebo ve formě farmakologicky přijatelných soli je možno vevodě, popřípadě za přísady povrchově aktivní látky, jakoje hydroxypropylcelulóza, vyrábět roztoky nebo suspenze.Rovněž je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat nadisperze v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech aolejích. Za běžných podmínek skladování a používáni obsa-huji tyto přípravky konzervační prostředky bránící růstumikroorganismů.

Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnuji sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky,které slouží pro přípravu sterilních injekčních roztokůnebo disperzi v místě použiti. Ve všech případech musíbýt výsledná forma sterilní a dostatečně tekutá, aby jibylo možno podávat injekční stříkačkou. Musí být také stá-lá za podmínek výroby a skladováni a musí být chráněnaproti kontaminačnimu působeni mikroorganismů, jako bakte-rii a hub. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispersni 29 - prostředí, jako je například voda, ethanol, polyol (na-příklad glycsrol, propylenglykol a kapalný polyathylen-glykol) jejich vhodné smSsi a rostlinné oleje. Příklady provedeni vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladechpřednostního provedeni. Příklady mají výhradně ilustrativ-ní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuji. Přiklad 1 7- (3- (t ri f luorme thyl) f enyl) py razolo (1,5-a)-pyriraidin-3-ka rboxaraid

Směs 3,0 g 7-(3-trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karbonitrilu (připraveného podle U S patentuδ. 4 236 005) a 150 ml koncentrované kyseliny sirové sepo dobu 4 bodin míchá při teplotě místnosti. Roztok sepotom opatrně za míchání nalije do ledové vody. Vytvoře-ná bílá sraženina se oddělí, promyje vodou a potom sepromývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,až jsou promývaci louhy neutrální. Pevná látka se zahře-je s jedním litrem isopropylalkoholu a potom se odfiltruje.Bílá pevná látka, která se takto získá/se vysuší za vfakua.Titulní sloučenina z tohoto přikladu se získá ve forměbezbarvé pevné látky o teplotě táni 256 až 258°C. Příklad 2 7-(2,5-dichlorfenyl)-2-methylpyrazolo(1,5-a)-pyrimidin-3-karboxamid 30

Směs 31,0 g 2', 5'- dichloracetoíenonu a 25 ml N,N-diraethylformamiddimethylacatalu se zahřívá na parní láznipo dobu 5 hodin a potom sa za vakua odpaří do sucha. Zby-tek se suspenduje v hexanu a odfiltruje. Získá se 35,3 g2*,5‘*- dichlor-3-dimethylaminoakrylofanonu ve formě oran-žových krystalů o teplotě táni 83 až 85^0.

Směs 12,2 g 3-amino-4-kyano-5-methylpyrazolu a 24,4 g2", 5'- dichlor-3-dimethyl-aroinoakrylofenonu ve 250 mlledové kyselině octové se zahřívá 4 hodiny na pami lázni.Směs se ochladí a produkt se odfiltruje. Získá se 21,28 g7-(2,5-dichlorfsnyl)-2-raethyl-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karbonitrilu ve formě špinavě bílých krystalů. 21,28 g takto získaného produktu se rozpustí v kon-centrované kyselině sirové a směs se míchá po dobu 5 ho-din. Roztok se opatrně nalije na led. Vzniklá sraženinasa odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá sa produktve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 234 až 236^0. Příklady 3 až 7

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1. Dalšípyrazolo (1,5-a)pyrimidin-3-karboxamidy, která»se připravíz odpovídajících pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karbonitrilůjsou uvedeny v tabulce IV. •z r-i □

JO <0 > το Η ε σ χ ο .£> L. (3 \ζ « η ι

C •Η Ό •Η ε •Η $_ > C. ©

I ιη ο ι—Ι Ο Μ (3

U

ι ιη I Ο 1 C0 ιη to C3O 1 tn tn co LJ *—· | (Μ <Μ CM Ο I 1 1 1 r-Ι Μ 1 Ο tn in CLC 1 m m co © ·© 1 ÍM OJ CM

CS

I i v/ 1 '> X I o O O 1 I rM jQ Δ 1 »*v Ό O U 1 u I to •H M © o © » ε CO \z i—l vz 1 in a L. 1 O 1 1 X > tn !M tn l r-l o CL 1 © t 1 JO r-l c L. c 1 o L. > •rl > •rl 1 r-l (0 c Ό CL *a 1 0 JS4 © •rl z—- •rl 3 1 N 1 1 Μ- ε r-1 ε C 1 03 M Ι •rl > •H •rl 1 U í r» •o U c I > e 1 > Ή > © 1 CL rt r-l CL 1_ CL X3 1 rM •o > Z—x > z—<· □ 1 •rt JO © CL © O 1 C e 4-> 1 1 1 r-f » © •w © tn *O tn tn Ό □ 1 <4- u ε •H s—· TÍ 1 1 > « r-4 £3 i rH e 1 N Cl CM <3 N © "Ο © ι—I ΟJí r-tΜ (0*- ‘rl

ÍC Q.K3 •s ιη - Τ£ - 32 - σ> <XOΗ»ΚÍO Η,J-«“Ο Μ Ο

CX 0) «·*» SJ 05 χ! ι 3 Μ 1 3 Ι~* 1 1 Η· * Η· «» «-«» I Ο. 01 w α. οι φ». I 1 I 1 Γ 1 β> ο "♦» 0) Ό 1 Η* «-» Η χ: 1 ο •ο C Ό -» 1 C ·< Ο »< F·? 1 CX τ τ τ Ο. 1 ο Η· “h Η· 1 3 3 ο 3 Η* 1 Η· Η· 3 Η> 3 Ο. *< α •η 1 05 Η· Η Η· 1 3 ν·^ 3 1 I 1 υ | ο I W < ΟΙ Ν 1 1 τ 1 Ο 1 7Τ ο X* Μ 1 Ο Ν ο Ο 1 Π Ο “J 1 I σ Μ ο* t ο Ο ο 1 X 1 X 1 70 Ν

Vz? 70

W Μ §

I Μ Φ» (Ο W 1 ft rt Ο t I oso 1 3 X> 1 ΗΊ~· W 1 O (£> 1 -~sr+ 0) 1 OD) Ο® ο ·* 33 Přiklad 8 4,5-dihydro-7-(3-(triíluormethyl)fenyl)-pyrazolo (1,5-a )pyrimidin-3-karboxamid 10,0 g 7-(3-(triíluormethyl)fenyl)pyrazolo(1,5-a )pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsanýmv přikladu 1) se pod dusíkovou atmosférou michá jako sus-penze ve 120 ml ledové kyseliny octové (ochlazené ledovoulázni). Potom se k reakční směsi po částech přidá 5,5 gnatriumkyanoborhydridu a dalších 80 ml ledové kyseliny octo-vé. Po jednohodinovém mícháni v ledové lázni se směs michá19 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří do sucha,ke zbytku se přidá voda a vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanusodného a potom vodou. Na vzniklou pevnou látku se působí100 ml acetonitrilu, produkt se izoluje a vysuší. Získá se5,25 g titulní sloučeniny, která má po překrystalování zacetonitrilu teplotu táni 157 až 16oj°C. Přiklad 9 7-(2,5-dichlorfenyl)-4,5-dihydro-2-methylpyrazolo (1,5-a)pyrimídin-3-karboxaroid 3,21 g 7-(2,5-dichlorfanyl)-2-aethylpyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxaraidu (z přikladu 2) se suspenduje ve150 ml ledové kyselině octové a směs se michá pod dusíkempři teplotě místnosti. Potom se po částech přidá 1,5 gnatriumkyanoborhydridu a v mícháni se 3 hodiny pokračuje.Reakční směs se za vakua odpaří do sucha, ke zbytku sepřidá voda a získá se bílá sraženina. Pevná látka se oddělía rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se promyjevodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom - 34 - ae organická fáro vysuší bezvod^ým síranem sodným a přs-filtruje. Filtrát se odpaří za vakua, přičemž 3e získá 2,95 g titulního produktu ve formě bílá pevné látky oteplotě táni 93 až 9^°C. P ř í k 1 a d 10 4,5-dihydro-7-(3-pyridyl)pyrazolo(l,5-a)-pyrimidin-3-karboxamid 20,0 g 7-(3-pyridinyl)pyrazolo-£l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 5)se suspenduje ve 200 ol ledové kyseliny octové za míchá-ni pod dusíkem při teplotě místností. Potom se ke směsipřidá 14 g natriumkyanoborhydridu (po částech) a směsse míchá 3 hodiny. Směs se nechá 16 hodin stát při teplo-tě místnosti a potom se odpaří do sucha. Přidá ss voda anasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH 8,0,Vysráži se pryskyřičná pevná látka. Pevná látka se od-filtruje a rozpustí v acetonitrilu, Acetonitril se odpa-ří a získá se 10,0 g žluté pevné látky (podíl A). Vodnýfiltrát se odpaří do sucha a extrahuje acetonitrilam.Odpařením extraktu se získá žlutá pevná látka pryskyřičnépovahy (podíl 3). Podíly A a 3 se spoji a triturují s isopropylalkoholem. Izoluje se žlutá pevná látka, která povysušení poskytne 6,19 g požadovaného produktu. Po př8-krystalování ze směsi isopropylalkohol-acetonitril máprodukt teplotu tání 132 až 184TC. Přiklad 11 7-(3-f luorf anyl)-4,5-dihydropyrazoIo (1,3-a)-pyrimidin-3-karboxamid - 35 - 136,3 g 7-(3-fluorfenyl)-pyrazolo(l,5-a)pyriraidin- 3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v přikladu7) v jednom litru ledové kyseliny octové se michá při tep-lotě místnosti a ke směsi se přidá 83,6 g natriumkyanbor-hydridu (po částech) pod atmosférou dusíku* Směs se michá16 hodin, potom se vysrážené krystaly· odfiltruji a triturujís nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného tak dlou-ho, dokud se nedosáhne pH 7 až 8. Krystaly se prorayjí vo-dou a za vakua vysuěi* Získá se 63,0 g titulního produktuve formě smetanově zbarvených krystalů o teplotě tání 122až 125^°C. Přiklad 12

Ethylester 4,5-dihydro-7-(3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo-(l,5-a)pyrimidin-3-karboxylové kyseliny

Ke 20,0 g ethylesteru 7-(3-(trifluormethyl)-fenyi)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karboxylovó kyseliny (US pa-tent č. 4 178 449 příklad 16) se za míchání ve 100 ml le-dové kyseliny octové a za chlazeni vodní lázní po částechpřidá 10,0 g natriumkyanoborhydridu (pod atmosférou dusíku)Směs se michá 3 hodiny při teplotě místnosti* Po odpařenisměsi za vakua se získá olejovítý produkt, který po zpra-cování vodou ztuhne. Pevná látka se odfiltruje a michá ses nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom sepevná látka znovu odfiltruje, prorayje vodou a za vakua vy-suěi. Získá se bílá pevná látka. Po jejím překrystalovániz isopropylalkoholu se získá 18,2 g požadovaného produktuo teplotě táni 108 až lloj°C. Přiklad 13 4,5,6,7-tetrahydro-7-(3-trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-ka rboxamid 36 —

Roztok 3,44 g 4,5-dihydro-7-(3-trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu iz příkladu S) ve40 ml trifluoroctové kyseliny/míchá pod dusíkem a zahřívána 60°C v olejové lázni. Potom se přidá 5,0 ml trietftylsilanua směs ss míchá 24 hodin při taplote S0(oC. Peakční směs seochladí a opatrně nalije do kádinky obsahující 25 % vodnýroztok hydroxidu draselného a drcený led. Produkt, kterýse vysráží, se extrahuje do chloroformu a extrakt se pro-myje vodou, vysuší bezvod^ým síranem sodným a přefiltruje.Filtrát se za vakua odpaří. Získané krystaly se přskrysta-luji ze směsi toluen-hexan. Získaný produkt má teplotu tá-ni 152 až 15^°C. Přiklad 14 8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a ,3a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion I< míchané směsi 10,0 g 4,5-dihydro-7-(3-(trifluor-methyl)fenyl)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (připra-veného způsobem popsaným v příkladu S) ve 200 ml dioxanuse při teplotě místnosti a pod dusíkem přidá 20,0 karbonyldiimidazolu. Směs se 5 hodin vaří pod zpětným chla-dičem a potom se ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpařído sucha za vakua a ke zbytku se přidá přebytek vody. Vznik-lá bílá pevná látka se oddělí a překrystaluje ze směsi ace-tonitril-ethanol. Získá se 3,5 g požadovaného produktu veformě bílé pevné látky o teplotě tání 2S0 až 2S2|OC. Příklad 15 7,3-dihydro-S-(3-(t ri fluormethyl)fenyl)-3H,SH-1,4,5a,Sa-tetraazaacenaftylsn-3,5(4H)-dion ’,< 3,0 g 4,5,3,7-tetrahydro-7-(3-(trifluormethyl)fenyi)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karboxaraidu (přiklad 13) suspen-dovanómi/ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu se po částech pod - 37 - dusíkem přidá 3,0 g l,l'-karbonyldiimidazolu a SO ml su-chého tetrahydrofunanu. Peakčni 3měs se SS hodin vaří podzpětným chladičem, potom se ochladí a získaná bílá sraže-nina sa odfiltruje. Na sraženinu se působí 10 ml vody,směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se vysuší. Zís-ká se 1,05 g požadovaného produktu ve formě pevné bílá lát-ky o teplotě tání 297 až 3Cof°C. Příklad 16 3-(2,5-dichlo rfenyl)-2-me thyl-3H,6H-1,4,5a,3a-tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-dion K 3,0 g 7-(2,5-dichlorfenyl)-4,5-dihydro-2-methyl—pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (přiklad 9) suspen-dovanému ve 100 ml suchého p-dioxanu se za míchání pod du-síkem přidá 3,0 g 1,l*-karbonyldiimidazolu. Směs sa odpařído sucha a na zbytek se působí vodou, aby se rozložil pře-bytek l,l'-karbonyldiimidazolu. Zbývající pevná látka seodfiltruje a rozmíchá v 50 ml tetrahydrofuranu. Pevná látkase oddělí a vysuší. Získá se 1,6 g požadovaného produktuve formě bílé pevné látky. Produkt se překrystaluje ze smě-si ethanol-acetonitril. Oeho teplota táni je potom 205 až209[°C. Přiklad 17 4-me thyl-3-(-3-(t ri fluorme t hyl)fe nyl)-3H,SH, 1,4,3a,3a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion :< 3měsi 2,0 3-(3-(trifluormethyl)fanyl)-3H,3H-l,.4, 3a ,2a-tetraazaacenaf tylen-3,5- (4H)-dionu (přiStlad 14)ve 20 ml M,N-dimethylformamidu se za mícháni pod dusíkempřidá 270 mg 30 % natriumhydridu. Směs se míchá po dobu - 33

16 hodin pokračuje. Směs se vlije do vody a vzniklá bilasraženina se oddělí, promyje vodou a za vakua vysuší, Přa-krystalováním z ísopropylalkoholu se získá 1,5 g požadova-ného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání ISOaž 192ÍOC.

Podobným způsobem se l-joddeksn přidá ke shora uvede-nému aniontu za vzniku 4-decyl-8-(3-(trifluormethyl)fanyl)3H,6H-1,4,5a,Sa-tetraazaacenaftylen-3,5 (4H)-dionu, Přiklad 13 8-(3-pyridyl)-3H,SH-l,4,5a,Sa-t9traazaaca-na^ylen-3,5(4H)-dion

Směs 4,0 g 4,5-dihydro-7-(3-pyridylIpyrazolo(1,5-a )pyrimidin-3-karboxamidu (příklad 10), 30 ml suchého p-dio-xinu a 10,0 g 1,1'- karbonyldiimidazolu se vaří pod reflu-xem po dobu 5 hodin. Potom se přidá další 5,0 g 1,1'-

karbonyldiimidazolu a\zahřívání se pokračuje dalších 1S hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, vysráženápevná látka se odfiltruje, promyje vodou a za vakua vysušíZíská se 2,0 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné

4-(4-chlorfenyl)-8-(3-trifluormethyl)fenyl )-Η,5H-1,4,5a,Sa-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion ř i k 1 3 d 19 33

Směs 5,0 g athyleYu 4,5-dihydro-7-(3-(trifluormethyl}ťsnyl}pyrazolo(1,5-a}pyrimidin-3-karboxylové kyseliny (při-klad 12} a 2,5 g p-chlorfanylisokyanátu va 40 ml toluenu so15 hodin vaří pod refluxam. Raakčni směs sa za vakua odpařído sucha a ks zbytku sa přidá voda. Směs sa extrahuje cnloro-'forman, organická fáza sa oddělí, vysuší bazvodným síranemsodným a přefiltruje. Odpáráním filtrátu sa získá 3,31 gžlutého olaja, který sa trituruja s diathylatharem, přičemžsa vysráži bílá pavná látka. Pevná látka se oddálí a za va-kua vysuší. Získá sa 2,0 g ethylasteru 4-(((4-chlorfanyl}atnino }karbonyl)-4,5-dihydro-7- (3-(trif luormathyl)-fanyl)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karboxylové kyseliny o teplotětáni 163 až 16 sfc. 1,0 g množství předcházející sloučeniny ve 20 ml 5 %vodného hydroxidu sodného sa míchá a zahřívá na olejové láz-ni 3 hodiny na 12C^°C. Reakcní směs se ochladí na tsplotu míst-nosti, přičemž vznikne bílá pevná látka. Pevná látka sa odda-li, promyje vodou a potom ledovou kyselinou octovou. Produktse vysuší za vakua. Získá se 7C0 mg požadovaného produktu vsformě světle žluté pevné látky, která se překrystaluja z to-rluenu. Teplota tání produktu ja 177 až ÍSO^C. Příklad 20 3,5-dioxo-8-(3-(trifluormethyl)fenyl}-3H,SH-1,4,5a,3a-tatraazaacenaftylen-3,5(4H}-acetamid K míchané směsi 5,0 g 3-(3-(trifluormethyl}fenyl}-3H,3H-1,4,5a,3a-tatraazaacenaftylan-3,5(4H}-dionu (při-praveného způsobem popsaným v příkladu 14} v 50 ml suchého?J,M-dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 3C0 mg 30 natrium-hydridu (disperze v minerálním olají). Směs se 2 hodiny míchápři taplota místnosti. Potom se přidá 3,4 g 2-jodacetaraidua v mícháni se 43 hodin pokračuje. Paakční směs se odpaří 40 - do sucha a potom se na ni působí vodou. Získaná pevná sra-ženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 5,0 g požadovanéhoproduktu ve formě bílé látky. Produkt se překrystaluje zasměsi acetonitril -Ν,Ν-dimethylformaraid-voda. oeho teplota

Přiklad 21 4-e t hy1-8-(3-(t ri fluo rme thy1)feny1)-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion K míchané směsi 5,0 g 8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tet raazaacenaftylen-3,5(4H)-dionu (připra-veného způsobem popsaným v přikladu 14) v 50 ml suchého N,N-dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 800 mg 60 % na triu®·*hydridu (ve formě disperze v minerálním oleji). Směs se 2hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se k ni přidá 10ml jodethanu a v mícháni se 48 hodin pokračuje. Reakční směsse odpaří do sucha, zpracuje vodou a izolované pryskyřičnápevná látka se rozpustí v chloroformu. Extrakt se vysušíbezvodjým síranem sodným. Potom se extrakt odpaří a olejo-vitý produkt se trituruje se směsí diethylether-hexan.Vzniklá žlutá pevná látka se odfiltruje. Oako požadovaný produkt se získá 2,0 g bílé pevné látky. Látka má po překrysta-lování z isopropylalkoholu teplotu táni 161 až 16^°C, 4-((4-nitrofenyl)methyl)-3-(3-(trifluormethyl)-fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5- (4H)-dion Přiklad 22 41 !< míchané směsi 5,0 g 3- (3-(triíluormathyl)fanyl )-3H,5H-l,4,5a,Sa-tetraaza3canaftylsn-3,5(4H)-dionu (připravené-ho způsobem popsaným v příkladu 14) v 50 ml suchého N,N-<diaothylformamidu se pod dusíkem přidá 300 mg 30 % natrium-hydridu (ve forma dispenze v minerálním oleji). Směs se mí-chá 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá ss k ni 3,3 g 4-nitrobenzylbromidu v 10 ml Ν,Μ-diraethylformamidu a "směsse míchá dalších 40 hodin při teplotě místnosti. Směs ssza vakua odpaří do sucha a potom ss na ni působí vodou zavzniku nahnědlé psvné látky. Pevná látka se odfiltruje, pro-myje vodou a vysuší. Potom ss tato pevná látka znovu rozpus-tí v dichlormathanu a nechá projít krátkým sloupcsm křemi-čitanu hořačnatého. Sluát se za vakua odpaří. Získá sa 5,9 gpožadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky.Produkt se překrystaluje ze směsi isopropylalkohol-eťnylacstátOeho teplota táni je 184 až 186^0. Přiklad 23 4-(fenylmethyl)-8-(3- (trifluormethyl)fanyl)3H,SH-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion !< míchané směsi 4,0 g 8-(3-(trifluormethyl) fanyl)-3H,SH-1,4a,8a-tstraazaacenaftylen ) 3,5(4H)- dionu (připraveného způsobem popsaným v přikladu 14) va40 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se pod dusíksm přidáS5C mg 50 c/a natriumhydridu (vs formě disperze v minerálnímoleji). Směs 3S 2 hodiny míchá při tsolotě místnosti, přidáss k ní 2,5 g benzylbromídu a potom se směs míchá 40 hodin.

Směs se za vakua odpaří do sucha a zpracuje se vodou.Získaná bílá sražsnina sa oddělí, promyje vodou a vysušívzduchem. Psvná látka se rozpustí v chloroformu, roztok sevysuší bezvod^ým síranem sodným 3 přefiltruje. Filtrát seodpaří za vakua. Získá se 7,0 g oleje, který se rozetře se 42 směsi diethyletheru a hexanu za vzniku bilé pevné látky.

Pevná látka se oddělí, rozpustí v malém množství horkéhotoluenu a přefiltruje přes křemičitan hořečnatý. K filtrátuse přidává hexan, dokud se tvoři bílá sraženina. Směs seochladí ledem a požadovaný produkt se odfiltruje. Po vysuše-ni se získá 1,5 g bílé pevné látky o teplotě tání 144 až146^0. přiklad 24 4,5-dihydro-5-thioxo-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on l< míchanému roztoku 1,00 g 4,5-dihydro -7-(3-(trifluor-methyl)fenyl)pyrazolo(1,5-a)pyriraidin-3-karboxamidu (připra-venému způsobem popsaným v přikladu 8) ve 30 ml suchéhotetrahydrofuranu, ochlazenému na -78^0, se přidá,286 mg 60 %natriumhydridu (ve formě disperze v minerálním oleji). Reakčnisměs se míchá při -78j°C po dobu 30 minut, přidá se k ní637 mg 1,1'- thiokarbonyldimidazolu, nechá se pomalu ohřátna teplotu místnosti a míchá se dalších 36 hodin. Směs serozloží vodou, neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodí-kovou a extrahuje chloroformem. Po odpaření extraktu za vakuase získá 934 mg požadovaného produktu. Příklad 25 5- (methylthio)-8-(3-(trifluormathyl)fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on K roztoku 100 mg 4,5-dihydro-5-thioxo-8-(3-(trifluor- 43 - methyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu(příklad 24) v 10 ral suchého tetrahydrofuranu, ochlazenémuna d°c, 3e přidá 13 mg natriumhydridu (ve formě 60 % disper-.ze v minerálním oleji). Reakcni směs se míchá 15 minut přiO^C, přidá se přebytek methyljodidu, směs se nechá zahřátna teplotu místnosti a potom se míchá 3 hodiny. Potom sesměs rozloží vodou a extrahuje chloroformem. Extrakt se od-paří za vakua. Získá se 47 mg požadovaného produktu o teplo-tě tání 234 až 23^°C (za rozkladu). Přiklad 26 4,5-dihydro-8-fenyl-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on

Směs 7,6 g 4,5-dihydro-7-fenyl-pyrazolo (1,5-a) pyrimidin 3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 25US patentu δ. 4 847 256) a 304 ml suchého tetrahydrofuranuse za míchání ochladí na -78^*0 pod dusíkovou atmosférou apotom se k ni přidá 2,17 g natriumhydridu (ve formě 60 %disperze v minerálním oleji). Směs se míchá 30 minut při-78ÍOC, přidá se 4,84 g 1,1-thiokarbonyldiimidazolu v jednédávce a teplota se po dobu 2 hodin udržuje na -78^C. Potomse teplota pomalu nechá vzrůst na teplotu místnosti a v mí-cháni se 48 hodin pokračuje. Reakční směs se rozloží 500 mlvody a neutralizuje se 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou.Vzniklá krystalická pevná látka se odfiltruje, trituruje setherem, znovu odfiltruje a vysuší. Získá se 3,2 g požadova-ného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě táni 289 až29lJoC. - 44 - Přiklad 27 3- (3-fluorfenyl)-4,5-dihydro-5-thioxo1,4*53* 3a-tetraazaacanaftylen-3-on

Směs 63,0 g 7- (3-fluorfenyl)-4,5-dihydropyrazolo (1,5-a)pyrimidin-3-karboxarnidu (příklad 11) a 2,5 litru suchéhotetrahydrofuranu se za míchání ochladí v lázni ze suchéholadu 3 acetonu na -7^°C a potom sa k ní přidá v jedné dávce18,0 g natriumhydridu (ve formě 60 % disperze v minerál-ním oleji). Směs se míchá při -78^0 po dobu 1,5 hodiny, po-tom se k ni přidá 40,0 g 1,1*- thiokarbonyldiimidazolu a vmícháni se pokračuje při -78^0 po dobu 2 hodin. Směs se ne-chá ohřát na teplotu místnosti, míchá sa 48 hodin a potomse reakčni směs rozloží 2,5 1 vody a neutralizuje 5 % vod-nou kyselinou chlorovodíkovou. Krystalická pevná látka, kte-rá vznikne, se oddělí, promyje etherem a vysuší. Získá se 54,6 g požadovaného produktu ve formě smetanově zabarvenýchkrystalů o teplotě táni 298 až 300^°C. Příklady 28 až 30 2-methyl-3-dimethylaminoakrylofenon se nechá reagovat 3—amino-4-kyanopyrazolem v ledové kyselině octové postupempopsaným v US patentu č, 4 236 005. Získá se odpovídající S-methyl-7-(substituovaný fenyl)pyrazolo (1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril, uvedený v tabulce V. 45 oj N)

O CD

W

CO o< Η» (0 H1

O

*O

K 7Γ

H Φ

CL

OJ 1« o 3 H·

O

T

I 4l *

I o □Τ' H4

O 7

(A rt* 1 ffl ro Π 1 3 1 H· 1 H· 3 -h 1 3 a 1 O rt C 1 φ 3 O 1 X T 1 n H· 3 1 ·< 1 O 1 H1 oj rt 1 o 1 3 1 -h a. *< 1 o H· H· 1 3 3 1 1 O O 1 3 rt 1 3 1 ·< 1 I—* 1 ft 1 OJ •o 1 ·< T O ω "1 N cr o o 3 o H· — rt H* n * H· σι 1 a T3 ·<

“I H· 3 H·

CL H· □ i OJ 1 o t Ό σ> úl 3 CD 1 1 7? 1 Q> O 1 1 3 a 1 3 T C5 rt 3 1 a T o O cr 3 O 1 rt cr N rt o a < rt 1 Ό < 3 o O zr 3 < 3 1 -1 <- ·< 3 H ·< H· "1 <-* *< 1 o (0 1—1 H· O H rt H· ”+> 1—1 1 o. H 1 rt —s 1 Π 3 o 1 1 c o •M T H x| H- H· 3 xl 1 7Γ CL 1 H* 1 H1 CL ·< 1 1 rt 3· K Úl «“S H* (-> 1 OJ 3 K_— 1 1 1 Γ 1 •a OJ 1 o O o OJ ·< 1 1 zr 3 1 1 rt 1 H Ό W a> T 1 O < O N H· 1 c 1 /1 0 "h 1 H· [ H Ι-» 1 3 —n O c 1 o H· a *“»» o 1 3 O. 3 H T 1 ·< H· ·< * 1 1 1—* 3 h-1 1

— | 'Μ-Ι I

O cr c

H 7Γ 0) 1 i rt i a i -a N> H I H4 o o Úl 1 o co H co rt 1 1 o 1 1 1 1 rt N H· 1 ox o 0) CO 1 3 co OJ o 1 1 H. o o - 46

5-methyl fl. 7-(3-(trirluormethyl'fenyl)pyr3zolo--aJpyrimidin-S-karboxamid

Směs 27,S g S-nethyl-7-((3-trifluormethyl)fenyl) pyrazolo{l,5-e)pyriniidin-3-karbonitrilu a 175 ml koncantro

ti. Roztok se opatrně vlije za mícháni do ledové vody. Sí-lá sraženina, která se utvoří, se oddělí, promyja vodoua potom se promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanusodného tak dlouho, dokud nejsou promývací louhy neutrálníPevná látka se zahřívá s 1 litrem isopropylalkoholu s po-tom se odfiltruje. Výsledná pevná bílá látka se vysuší zavakua. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve forměbezbarvé pevné látky o teplota tání 237 až 239rC. lady 32 až 33

Opakuje se postup popsaný v přikladu 31, přičemž sehydrolýzuje S,7-disubstituovaný pyrazolo(1,5-a)pýrímidin-3-karbonitril na odpovídající karboxamid , Výsledky jsouuvedeny v tabulce VI,

7 a b u 1 k 3 VI - 47 - přiklad karbonitrilčíslo karboxamid teplota tání (°C) 32 6-methyl-7-(4-chlor- fenyl)-pyrazolo(1,5- a)pyrimidin-3-karbo-nitril 6-methyl-7- 276-277(4-chlorfenyl)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-karbox-amid 33 6-methyl-7-(3-chlor- fanyl)pyrazolo(1,5-a)pyčiraidin-3-ka rbo-nitril 6-raethyl-7-(3-chlor- 211-213fenyl)pyrazolo(1,5-s-pyriraidin-3-karbox-amid Přiklad 34 4,5-dihydro-6-methyl-7-(3-(trifluormethyl)fenyl)-pyrazolo(1,5-a)pryimidin-3-karboxamid 18,7 g množství 6-methryl-7-(3-trifluorraethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxaraidu (připraveného způ-sobem popsaným v přikladu 31) se ve formě suspenze ve200 ml ledové kyseliny octové za chlazeni ledem míchá poddusíkem a potom se k reakčni směsi po částech přidá 3,67 gnatriumkyanoborhydridu. Po jedné hodině mícháni v ledovélázni se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 4,5 ho-diny. Roztok se odpaří dó sucha, přidá se voda a vzniklápevná látka se odfiltruje, promyje nasyceným vodným rozto-kem hydrogenuhličitanu sodného a potom znovu vodou. Produkt - 48 - se překrystaluje ze směsi ethylacetát-hexan. Získá se 16,2 g požadovaného produktu o teplotě táni 200 až 202°C. Příklady 35 až 36

Opakuje se postup popsaný v přikladu 34, přičemžse redukuje 6,7-disubstituovaný pyrazolo(1,5-a) pyrimi-din na odpovídající 4,5-dihydro-6,7-disubstituovanýpyrazolo(1,5-a)pyrimidin. Výsledky jsou uvedeny v tabul-ce VII. 49 w cn

<UI

Ol o ρ- ω

P o o -w p 7Γ

P

CD O. 01 T3 σ> w Ό 0) 1 1 < 1 1 ·< 1 i -a XT T 3 XT 3 3 I < Q> 09 O 09 0) Φ ! □ 1 N rt 3 N rt 1 o cr O 3" cr O 3* 1 N o P ·< o P 1 o X O P X O P 1 P 09 09 ·—> 1 1 o 3 P •M 3 P N 1 P * P w 1 1 P CL U1 CL VI | * 1 Ol 1 JL i ui ω 1 o 1 1 1 o 'v* o i a> TJ 3" Ό 3· 1 v->» ·< P ·< P 1 "O 1 0 3 O 1 < P /1 P P 1 3 3 < 3 1 P P Pl P —h 1 3 CL a a O 1 P P 3 P 3 1 CL 3 < 3 ·< 1 P 1 P 1 P 1 3 -1

Cd σ c

P

7C ffl

Ol “h Ol “+> 4L i * 1 O ·· | O H 1 Ol xr 3 U1 XT 3 U1 1 1 a < 1 0) 1 1 CL 3 P CL 3 P CL 1 p cr P cr P 1 3* o a 3" o T3 3· t < X < < X ·< < 1 Q. 09 3 CL 0) 3 CL 1 3 3 09 3 3 09 3 1 O P N O P N O 1 Ό cl O 1 CL O 1 1 < P ω P cn 1 3 o 1 O 1 1 o r-s 3 3 1 N P O O 1 O • P P P 1 P σι 3" 3· 1 o ν’ 1 o P 1 P 1 P 1 o 1 1 * Ό vl x! i vi < 1 Ό | 1 1 3 »”>· X-» 1 o> P (X 3 1 3 1 P T 1 Ό P o 3 o 1 < CL 3* P 3* 1 3 P P OL P 1 p 3 o P O 1 3 | 3 3 3 1 P 1 1 1 1 CL

P

tO •sí

I w o o í rt P 1 09» P o 1 3 Φ 1 1 ΡΌ N> I P P 1 «*»o Γ0 1 op t~\ ta - 50 - Přiklad 37 8-( (3-trifluormethyl)fenyl)4,5-dihydro-r7- methyl-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a- tetraazaacenaftylen-3-on

Směs 5,0 g 7-((3-trifluormethyl)fenyl)-4,5-dihydro- 6-methylpyrazolo(l,5-a)pyriraidin-3-karboxamidu (přiklad 34)a 0,2 litru suchého tatrahydrofuranu se za michání ochladiv lázni za suchého ledu a acetonu na -78^0 a potom se k ninajednou přidá 1,43 g natriumhydridu (60 % disperze v mi-nerálním oleji). Směs se míchá při -78°C po dobu 1,5 hodiny,přidá se k ni 3,19 g 1,1*- thiokarbonyldiimidazolu a v mí-cháni při -78°C se pokračuje po dobu 2 hodin. Potom se směsnechá ohřát na teplotu místnosti a po 48 hodinách míchánise reakčni směs rozloží přídavkem 0,5 litru vody a neutra-lizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Krystalickápevná látka, která vznikne se oddělí, promýje etherem a vy-suší. Získá se 4,0 g požadovaného produktu ve formě smeta-nově zbarvených krystalů o teplotě táni 269 až 271^0. Přiklad 38 8- (4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-te t raazaacenaf tylen-3-on

Směs 5,0 7-(4-chíorfenyl)-4,5-dihydro-S-methylpyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (přiklad 35) a 0,2 litru su-chého tatrahydrofuranu se za mícháni ochladi v lázni ze su-chého ledu a acetonu na -7^0 a potom se k ní najednou při-dá 1,43 g natriumhydridu (60 % disperze v minerálním oleji).Směs se michá při -7^*C po dobu 0,5 hodiny, přidá se k ni3,19 g l.,;l-thiokarbonyldiimidazolu a v mícháni při -78^0 sepokračuje po dobu 2 hodin. Potom se směs nechá ohřát nateplotu místnosti a po 48 hodinách michání se reakčni směs 51 rozloží přídavkem Of5 litru vody a neutralizuje 5 % vod-nou kyselinou chlorovodíkovou. Krystalická pevná látka,která vzniknej se oddálí, promyje etherem a vysuší. Získáse 4,2 g požadovaného produktu ve formŠ smetanově zbarve-ných krystalů o teplotě táni 283 až 285^0. Přiklad 39 8- (3-chlorfenyl)-4,5-dihydro-7-me thyl-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on

Smšs 5,0 g 7-(3-chlorfenyl)-4,5-dihydro-6-methyl-pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (přiklad 36) a0,2 litrů suchého tetrahydrofuran se za mícháni ochladív lázni ze suchého ledu a acetonu na -7s)°C a potom se kni najednou přidá 1,45 g natriumhydridu (60 % disperzev minerálním oleji). Směs se míchá při -78^°0 po dobu 1,5hodiny, přidá se k ni 3,19 g 1,1-thiokarbonyldiiraidazolua v míchání při -78(°C se pokračuje po dobu 2 hodin. Potomse smšs nechá ohřát na teplotu místnosti a po 48 hodináchmícháni se reakčni smšs rozloží přídavkem 0,5 litru vodya neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Krys-talická pevná látka, která vznikne se oddšli, promyjeetherem a vysuší. Získá se 4,0 g požadovaného produktu veformě smetanově zbarvených krystalů o teplotě táni 289až 29^°C.

Citace patentů, patentových publikaci a jiných publi-kaci v popisu nahrazuje přeneseni celého textu těchto pub-likaci do popisu tohoto vynálezu a má stejný význam.

Na základě shora uvedeného podrobného popisu vynálezu může odborník vynález různým způsobem obměňovat a modifi- - 52 - kovat. Všechny taková modifikace a obměny vynálezu spadajído rozsahu jeho ochrany, pokud jsou učiněny v duchu vyná-lezu a vztahují se na ně následující patentové nároky.

Claims (8)

1. ? A T Ξ N 7 O 7 É NÁROKY 1, 2,4,3-t risubs ti tuované-4,5-dihydro-5-oxo-3H,SH 1,4,5a,Sa-tetraazaacenaftylan-c-ony obecného vzorce ΣΙΖ'

   Cmi') a jejich farmaceuticky vhodné soli, kda představuje vodík, 3lkylskupinu obsahující 1 až10 atomů uhlíku, karboxamidoethylskupinu, 4-chlorfanylskupinu, benzylskupinu nebo(4-nitrofanyl)methylskupinu, *^2 a '^3 představuje atom vodíku, nebo alkyslskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje 3-pyridylskupinu nebo skupinuobecného vzorce R-, / *3 a R-,, které jsou stajné atom vodíku, atom halo- kde každý ze symbolů Rg nebe různé, představuje — J.J. — ganu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,alkoxyskupinu 3 1 au 3 atomy uhlíku, N-alkyl-N-acylaminoskupinu, v niž jak alkylový takacylový zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,nitroskupinu nebo trífluormethylskupinu, při-čemž atomem halogenu je atom chloru, bromu,fluoru a jodu a představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsa-hující 1 až 10 atomů uhlíku a A - 3 představuje skupinu obecného vzorce - C = C - R_. - nebo - CH - CH - l kde R-, má shora uvedený význam. w
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 7,3-dihydro- S-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,SHrl,4,5a,Sa-tet raazaacena-ftylen-3,5(4H)-dion nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-aethyl-Q-(3-(trifluormethyl)renyl)-3H,SH-1,4,5a,8a-1et raazaacena-f tylen-3,5(4H)-dion,
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-(3-pyridyl)3H,SHrl,4,5a,Sa-tetraazaac9nftylan-3,5(4H)-dion, nebo jehofarmaceuticky vhodná sůl. .3, Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,SH-1,4,5a,3a-tatraazaacenaftylen3,5(4H)-dion, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
5. 5. Sloučenina pod±9 nároku 1, kterou je 4-ethyl-3-(3-(trifluormethyl)feny1-3H,3H-1,4,3a,3a-tetraazaacanaftylen- 3,5 (4H)-dion.
6. 7. Mootropický prost řádek pro léčeni kognitivníchporuch u lidí a jiných savců, vyznačuj i c i .se t i m , ža obsahuje asi 50 až asi 250 mg slouče-niny definované v nároku 1, v kombinaci s farmaceutickyvhodným nosičem nebo ředidlem.
7. 8. Způsob výroby 2,4,8-trisubstituovaných-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaancenaftylen-3-onfl obecného vzorce lil’ podle nároku 1

   (?II 0 kde představuje vodík, alkylskupinu obsahující1 až 10 atomů uhlíku, karboxamidoethylskupinu, 4-chlorfenylskupinu, benzylskupinu nebo(4-nitrofenyl)methylskupinu, představuje atom vodíku nebo alkylskupinus 1 až 3 atomy uhlíku, představuje 3-pyridylskupinu nebo skupinuobecného vzorce

   kde k3Žd'> ze symbolů R~ a R~, které jsou - IV 3tajnó nebo rázné, představuje atom vodíku,atom halogenu, 3Íkylskupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,N-alkyl-N-acylaminoskupinu, v níž jak alkylovýtak acíjflový zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlí-ku, nitroskupinu nebo trifluormethylskupinu,přičemž atomem halogenu je atom chloru, bromu,fluoru a;jodu a Rg představuje atom vodíku nebo alkylekupinu obsa hujíci 1 až 10 atomů uhlíku a A-S představuje skupinu obecného vzorce — C = C — R_ — nebo —CH—CH— kde R., má shora uvedený význam,vyznačující s 9 tím, ža (a) sloučenina obecného vzorce

   kde Ro, Rg, R^, Rg a A—3 mají význam uvedený shora a představuje athoxyskupinu nebo aminoskupínu NH? nechá reagovat bud - '/ 39 sloučeninou obecného vzorce R^-MCO, kdemá význam uvedený u obecného vzorce ΣΣΙ za vzniku sloučeniny obecného vzorce “4

   HN kde f?2, i?3, i?4> F?5 mají význam uvedený shora a 2t zna-mená ethylskupinu a (b)(ii)reakčni produkt ze stupně (b)(i) se necháreagovat s bázi za vzniku sloučeniny obecného vzorce

   .\3U Λ i í 'Ό i · > nebo 3,, 3- a A-3 mají význam uvedený shora, *T O VI - c) se sloučeninou obecného vzorce 0 II * Z - C - Z ' kde Z představuje skupinu vzorce \=J atom chloru nebo roethoxyskupinu bu2 (d)(i) v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

   kde R2, R3, R4, Rg a A-B mají význam uvedený shora a (d)(ii) produkt ze stupně (d)(i) se nechá reago-vat s alkylačnirn činidlem za vzniku sloučeniny obecné-ho vzorce VT-

   kde R^, R9, FU,nebo R^, Rg a A-3 se mají význam uvedený shora
8. 9,Způsob výroby 2,4,3 - trisubstituovaných - 4,5-díhydro-5-oxo-3H,5H-l,4,5a,3a-tetraazaacenaftylen-3-onů obecného vzorce III1 a jejich farmaceuticky vhodnýchsoli podlá nároku 1

   v::v R2 O kde R. •'J. oředstavujs vodík, alkylskuoinu obsahující 1až 10 atomů uhlíku, karboxamidoethylskupinu, 4-chlorfenylskupinu, benzylskupinu nebo(4-nitrofenyl)raethylskupinu, představuje atom vodíku nebo alkylskuoinus 1 až 3 atomy uhlíku, představuje 3-pyridylskupinu nebo skupinuobecného vzorce

   kde každý ze symbolů R„ a které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku, - VIΣΙ - atom halogenu, alkylskupinu 3 1 až 3 atomy uhlí-ku, alkoxyskupinu 3 1 až 3 atomy uhlíku, M-alkyl-N-acylsrainoskupinu, v níž jak alkylový tak acylo-vý zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nitro-skupinu nebo trifluormethylskupinu, přičemž ato-mem halogenu je atom chloru, bromu, fluoru a jo-du a představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsahu-jící 1 až 10 a torná uhlíku a A-3 představuje skupinu obecného vzorce - C = C - R, - nebo - OH - CH -3 I Λ-, O kde má shora uvedený význam,vyznačující se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce

   H

   r> kde 3-,, a A-3 mají 3hora reagovat s 1,1-karboh/ldiimidazolem,karbonátam v dioxonu nebo tstrahydrole, pod atmosférou dusíku při teplotbu asi 4 až asi 36 hodin, uvedený význam, necháfikaném nebo dimathyl-furanu, jako rozpoustada zpětného toku po do- dou působí vo-midazolu, Co) odpaří se rozpouštědlo a na zbytek se za účálan rozkladu přebytku 1,1-ka rbc.nyldii - IX fosgenu nebo dimethylkarbonátu, (c) pevná látka, získaná jako zbytek , se shromáždi,vysuší a překrystaluje z rozpouštědla, za vzniku dionovéboproduktu obecného vzorce R4~A

   <BYV r2 o kde F?2* R3* R4' rs a A_B shora uvedený význam (d) získaný dionový produkt se alkyluje po dobu asi6 až asi 60 hodin v rozpouštědle, pod atmosférou dusíku,při teplotě místnosti, za použiti natriumhydridu, jakobáze, alkylačnim činidlem zvoleným ze souboru zahrnující-ho methyljodid, 2-jodacetamid a benzylbromid a (e) reakčni produkt se odpaří do sucha a (f) zbytek se konvenčními způsoby přečistí. MP-19-91-Če