CS42692A3 - 9-aminotetrahydroacridines and derived compounds, process of theirpreparation and their use as medicaments - Google Patents

Description

-1- 115 04 PSAHfe 1s Šíiitá 25 l> ! o < C-;i CD - ' XK í 5^0 j5 π r " i K) oc· ! í ř £> í “ t i f ř

A Λ*γ < 9-Aninotetrahydroakridiny a odvozené sloučeniny, způsobjejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Oblast vynálezu

Vynález se týká 9-aminotetrahydroakridinů a odvozených sloučenin, způsobu jejich přípravy a jejichpoužití jako léčiv. ----- »— - - .- , . . _. . . .....

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká 9-amino-l,2,3,4-tetra-hydroakridinů a odvozených sloučenin obecného vzorce I

kde Y je C=0 nebo CHOH, R* je vodík nebo nižší alkyl,je vodík, nižší alkyl, nebo fenyl-nižší alkyl, iP je vodík, Or\ kde je vodík, COR^ , kde R^ je nižšíalkyl, X je vodík, nižší alkyl, halogen, nižší alkoxyl,hydroxy nebo trifluormethyl, jejich geometrických nebo opticky aktivních isomerů, H-oxi-dů nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí v s kyselinami., které jsou vhodné pro zmírňování poruchpaměti a jsou tak indikovány pro léčbu Alzheimerovy ne-moci. -2- Výhodnými 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridiny aodvozenými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsouty, kde Y je C=O nebo CHOH a je OR^r kde znamenávodíke Předložený vynález se také týká 9-áminosilyldihydro“akridinonů obecného vzorce II .

sí/ch3/2r6 /11/ 1 2kde R je vodík nebo nižší alkyl, R je vodík, nižšíalkyl nebo fenyl-nižší alkyl, R&amp; je fenyl nebo fluor a X je vodík, nižší alkyl, halogen, nižší alkoxyl, hydro-o

xyl nebo trifluormethyl a dihydrobenzisoxazolinj/ obec-ného vzorce III

/111/

X -3- kde X je vodík, nižší alkyl, halogen, nižší alkoxy, hydro-xy nebo trifluormethyl, které jsou použitelné jako mezi-produkty pro přípravu 9-sminotetrahydroakridindiolů. aodvozených sloučenin podle předloženého vynálezu. 7 popise a připojených nárocích znamená výraz"alkyl" zbytek, uhlovodíkového řetězce-1, který je přímýnebo rozvětvený a neobsahuje žádné nenasyceni a má T až 8atomů uhlíku. Příklady takových alkylových skupin jsoumethyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 3-hexyl, 4-heptyl, 2-oktyl a podobně. Výraz "alkoxy" za-hrnujeí monovalentní substituent, který obsahuje alkylo-vou skupinu připojenou přes etherový kyslík, mající svojivolnou vazbu z etherového kyslíku, Příklady alkoxysku-pin jsou methoxy, ethoxy, propoxy, 1-butoxy, 1-pentoxy, 3-hexoxy, 4-heptoxy, 2-oktoxy a podobně. Výraz "alkanol"zahrnuje sloučeniny vytvořené kombinací alkylové skupinya hydroxylového zbytku. Příklady alkanolů jsou methanol,ethanol, 1- a 2-propanol, 2,2-dimethylethanol, hexánol,oktanol a podobně. Výraz "alkanová kyselina" se týká slou-čeniny vytvořené kombinací karboxylové skupiny s ato-mem vodíku nebo alkylovou skupinou. Příklady alkanovýchkyselin zahrnují kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, ky-selinu propanovou, kyselinu 2,2-dimethyloctovou, kyselinuhexanovou a podobně. Výraz "halogen" zahrnuje skupinu ha-logenů - fluor, chlor, brom nebo jod. Výraz "alkanoyl"se týká zbytku, vytvořeného odstraněním hydroxyskupinyz alkanové kyseliny. Příklady alkanoylových skupin jsouformyl, acetyl, propionyl, 2,2-dimethylacetyl,‘hexanoyr, oktanoyl, dekanoyl a podobně.

Vt4.’ J-* «uxxxj ux --ςχχη,cuju v * kyseliny" označuje sloučeninu vytvořenou kombinací dvoualkanoylových zbytků a oxyskupiny. Příklady anhydridůalkanové kyseliny zahrnují anhydrid kyseliny octové, an-hydrid kyseliny propanové, ahhydrid kyseliny 2,2-dimethyl-octové, anhydrid kyseliny hexanové, anhydrid kyseliny -4- oktanové a podobně. Výraz "nižší” použitý ve výše uve-dených skupinách označuje skupiny, mající uhlíkatý ske-let, obsahující až 6 atomů uhlíku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které ob-sahují prvek symetrie existují jako optické antipody ajeko jejich racemické formy. Optické antipody pohou býtpřipraveny z odpovídajících racemických forem technikami ‘standardními pro‘Optické štěpení.,-které- například za- - . -hrnují oddělení diastereomerních solí těchto nerozpust-ných sloučenin, charakterizované přítomností bázickéaminoskupiny a opticky aktivní kyseliny nebo syntézouz opticky aktivních prekurzorů.

Ve vzorcích 9-aminotetrahydroakridindiolů, které,jsou zde uvedeny jsou hydroxylové skupiny připojeny kc.yklohéx snové mu. kruhovému systému bud v cis nebo transkonfiguraci, tj. hydroxylové skupiny mohou být na stejnýchnebo na protilehlých stranách roviny c.yklohexanúvého kru-hu. -^okud není uvedeno jinak., zahrnuje každý vzorec jak cistak trans isomery. Silná Čára /_“***/ znamená, že substi-tuent je nad. rovinou cyklohexsnového kruhu a přerušovaná Čára /----/ znamená, že substituent je pod rovinou kruhu ·

Vlnitá Čára /'"'sv/ znamená, že substituent může být naďnebo pod rovinou kruhu. Předložený vynález zahrnuje všechny optické iso-mery a jejich racemické formy sloučenin uvedených v ná-rocích a uváděné, vzorce je nutno rovněž chápat tak, žezahrnují všechny možné optické isomery sloučenin*

Nové 9-aminotetrahydroakridinindoly podle předlože- ného vynálezu se připraví způsobem znázorněným v reakčních schématech A a B« -5-

Pro přípravu 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1,4-diolu vzorce IX podle předloženého vynálezu se konden-zuje 2-nitrobenzhydroxamchloriď vzorce IV s cyklohe-xan-1,3-dion-enaminem vzorce V za vznikz 6,7-dihydro- 3-/2-nitrofenyl/benzisoxazolíi4/5H/-onu vzorce VI, kterýse redukčně cyklizuje. na 9-amino-3,4-dihydroákridin-1/2H/-on-K-oxid vzorce VII, kterýse presraykne na 4-aikanoyl-oxy-9-amino-3,4-dihydroakridin-1/2H/-on vzorce VIII aredukuje a Štěpí na diol vzorce IX. Viz reakční schéma A. kondenzace chloridu hydroxamové kyseliny vzorce IV8 9 s enaminem vzorce V /např. enaminem., kde S a R jsoualkyl, nebo spolu tvoří heterocyklus jako je morfolin/na benzisoxazol vzorce VI se- provádí v etherickém roz-pouštědle jako je 1,2-dimethoxyethan, 2-methoxyethyletheř,dáoxan a tetrahydrofuran, výhodně v tetrahydrofuranu. I když teplota kondenzace není podstatná, je výhodnéreakci provádět při teplotě refluxu reakční směsi.

Redukční cyklizace? benzisoxazolonu vzorce VI na ami-noakridinon-N-oxid vzorce VII se provádí hydrogenací benz-isoxazolu vzorce VI za přítomnosti katalyzátoru za kyse-lých podmínek, v etherickém rozpouštědle. Z katalyzátorůkteré mohou být použity lze uvést platinu, palladium, rho-dium a ruthenium, na nosiči nebo bez nosiče, jako jeuhlík, oxid hlinitý nebo uhličitan vápenatý. Výhodnéje palladium na na uhlí. Uvedená etherická. rozpouštědlazahrnují 1,2-dimethoxyethan, 2-methoxyethylether, dioxana tetrahydrofuran. Výhodný je tetrahydrofuran. reakční podmínky se získají prováděním reakce ve zředěnéminerální kyselině, tj. zředěné kyselině chlorovodíkové,bromovodikové, dusičné; nebo fosforečné. Výhodná je 9%kyselina chlorovodíková. Za těchto podmínek, se hydroge-nační postup provádí vyhovující rychlostí pod tlakem vo-díku v rozmezí od asi atmosférického tlaku do asi 7 MPa.Výhodný je hydrogenační tlak asi 3,3^^8- -6-

Přesmyk. akridin-N-oxidu vzorce VII na 4-alkanoyl-akridinon. vzorce VIII se provádí působením anhydridualkanové kyseliny obecného vzorce XVI /r5co/2o /XVI/ c kde R je alkyl, anhydrid vzorce XVI působí jako reaktant a rozpouštědlo-pro reakci.-Výhodným anhydridem,je acetanhydrid. Přesmyk probíhá snadněji při teplotěrefluxu media, nicméně je možné i takové snížení tep-loty až na teplotu místnosti.

Redukce 'a štěpení se provádějí, zpracováním 4-alkanoyloxy-9-aminoakridinonu vzorce VIII s aluminiumhydrideml·alkalického kovu, např. aluminiumhydridem lithným sodnýminebo draselným, v etherickém rozpouštědle?, napříkladdiethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu, 2-methoxyethyletheru,dioxanu nebo tetrahydrofuranu. Výhodným, hydridem alkalic-kého kovu a etherickým' rozpouštědlem· jsou lithiumalumi-niumhydrid a tetrahydrofuran. Teplota při redukci a ště-Tpění není kritické, nicméně je výhodné provádět reakcipři teplotě místnosti. 2a výše uvedených podmínek se vyt-voří směs cis- a trans-akridindiolů vzorce Ha a IXh,která se dělí rychlou chromatografií.

/VIII/ -7-

IXa

Pro přípravu 9-amino-l ,2,3,4-tetrahydroakridini-l »3- ·diolů tj* pro přípravu diolů vzorce: XV, anthranilonít-ril vzorce X kondenzuje s 5-/fenyldialkylsilyl/-1,3-cyklohexandionem: vzorce XI za vzniku 3-/oxocyklohex-í.-enyl/-2-aminobenzonitrilu vzorce XII, který se cyklizuj.ena 9-amino-3-/fenyldialkylsilyl/akridinonu vzorce XIIIa převede na 9-amino-3-hydroxyakridinon vzorce XIV aredukuje na diol vzorce XV.

Kondenzace anilinu vzorce X s dionem vzorce XI na ena-minon vzorce XII se běžně provádí za přítomnosti kyse-lého katalyzátoru v aromatickém rozpouštědle při teplotěvaru re akčního media s oddělováním, vody v -Dean-Starkovězařízení. Kyselé katalyzátory zahrnují minerální kyseliny/např. kyselinu sírovou/ a organické sulfonové kyseliny/např. kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfo-novou a kyselinu para-toluensulfonovou/. -Aromatická roz-pouštědla zahrnují benzen, toluen, xylen a mesitylen.Výhodné kondenzační medium obsahuje kyselinu para-to-luensulfonovou a’ toluen.

Cyklizace enaminonu vzorce XVI na 9-aminoakridinonvzorce XIII se provede v etherickém rozpouštědle /např. 1,2-dimethoxyethanu, 2-methoxyethyletheru, dioxanu nebotetrahydrofuranu/, obsahujícím bázi /např. uhličitan alka-lického kovu jako je uhličitan lithný, sodný nebo draselný/ -8- a promotoru /např. halogenidu mědného jako je bromid- nebochlorid měďný/. Výhodnými etherickými rozpouštědly, bá-zemi a promotory jsou tetrahydrofuran, uhličitan drasel-ný a chlorid měďný. I když cyklizace probíhá dostatečnourychlostí při teplotě místnosti, je možné pro urychlenítransformace použít teploty reakční směsi zvýšené ažna teplotu refluxu media. Výhodnou teplotou cyklizace jeteplota refluxu reakčního media. konverze. 3-/fenýÍdiaíkylsilyl/akriáinonu vzorce XIII'na 3-hydroxyakridinon vzorce XIV se provádí fluoracísloučeniny vzorce XIII, kde R^ je.fenyl, za vzniku 3-/fluordialkylsilyl/akridinonu vzorce 13, kde R^ je fluorr,s následujícím ixidačním odštěpením silylové skupiny. Pluorace se provádí v halogenovaném uhlovodíku /např. di-chlormethanu, trichlormethanu nebo 1,1- nebo 1,2-dichlor-ethanu/ za přítomnosti kyseliny tetrafluorboritá nebojejího etherátu při teplotě místnosti.

Oxidační štěpení se provádí působením peroxidu vodí-ku v rozpouštědle ether/alkohol za přítomnosti fluoridualkalického kovu /např. fluoridu lithného, sodného nebodraselného/ a hydrogenuhličitanu alkalického kovu /např.hydrogenuhličitanu lithného, sodného nebo draselného/při reakční teplotě asi 0 až asi 25 °C. °ako etherickésložky rozpouštědla mohou být uvedeny 1,2-dimethoxymethan, 2-methoxyethylether, dioxan, tetrahydrofuran a jejichsměsi. Z alkoholových složek je možno uvést methanol,ethanol a 1- nebo 2-propanol. Výhodaým rozpouštědlem jetetrahydrofuran/methanol» Výhodným fluoridem alkalickéhokovu a hydrogenuhličitanem.· alkalického kovu je fluoriddraselný a hydrogenuhličitan. sodný. Je také výhodné pro-vádět oxidační štěpení na počátku při asi 0 °C a nakonec při asi 25 °C. -9- , Hedukce 9-amino-3-hydroxyakridin-l/2H/-onu vzorceXIV na 9-aminoakridindiol vzorce XV se provádí v ethe-rickém rozpouštědle /např. diethyletheru, 1,2-dimethoxy-ethanu, 2-methoxyethyletheruqj. dioxanu nebo tetrahydro-furanu/ působením tri alkylborohydridu alkalického kovuvzorce XVII /např. lithného, sodného nebo draselnéhotrimethyl, triethyl, tri-17^ nebo. 2-propylborohydridu/7 přiteplotě místnosti. Výhodným redukčním .mediem je. triethyl-borohydrid. lithný v tetrahydrof uranu. 2a výše uvedených podmínek se vytvoří směs cis- a trans-akridindiolůvzorců XVa a XVfe, která se rozdělí rychlou chromatogra-fií·.

/XVa/ /XVb/ -10-

9-Aninoakridin-1,2-diol vzorce XVIII může být při-praveni'z . 2-aminobenzonitrilu vzorce X a 6-/fenyldialkyl-silyl/-1,3-cyklohexandionu vzorce XIX způsobem uvedenýmv reakčním schématu B

ALkylace- aminoskupiny 9-aminoakridindiolů a jejichderivátů, 9-aminohydroxyakridinonů a 9-aminosilylakridino-nů podle předloženého vynálezu, tj· sloučenin obecnýchvzorců VIII, IX, XIII, XIV a XV za vzniku 9-alkylamino-a 9-di alkyl aminoakridindiolů, -1-hydroxyakridinonůa -silylakridinonů může být provedena běžnými postupy. 9-Aninotetrahydroakridiny podle předloženého vyná-lezu jsou vhodné jako činidla pro zmírnění parnětovýchdysfunkcí, zejména dysfunkcí spojených se sníženou cholinergní aktivitou, jako jsou dysfunkce nalezené při álzheime-rově chorobě. Zlepšení parnětové dysfunkce- aktivitou slou- -11- čenin podle vynálezu je demonstrováno testem: vyhýbáníse tmě,který je testem pro stanovení zvratu účinku skopola-minem vyvolaných pamětových deficitů spojených se zvýše-nými hladinami acetylcholinu v mozku. V této zkoušce? bylypoužity tři skupiny 15 samečků CPW myší - kontrolnískupina vehikulum/vehikulum, skupina skopolamin/vehiku-lum a skupina skopolamin/léčivo. Třicet minut před tré-ninkem", dostane "kontrolní skupina vehikulum/vehikulumsubkutánně normální salinický roztok a skupiny' skopola-min/vehikulum a skopolamin/léčivo· dostanou subkutánněskopolamin /3,0 mg/kg, podáno jako hydrobromid skupola-minu/. Pět minut před trérjkem dostanou skupiny vehi-kulum/vehikulum Aontrolní/ a skopolamin/vehikulum dešti- ·lovanou vodu a skupina skopolamin/léčivo testovanou slou-čeninu v destilované vodě.

Zařízení pro trénijk/testování se skládá z boxu zplexiskla přibližně 48 cm dlouhého, 30 cm vysokého azužujícího se od 26 cm šířky na vrchní části na 3 cmšířky na spodní části. Vnitřek boxu je rozdělen vertikál-ní překážkou rovnoměrně na osvětlený prostor1 /osvětlen25 W žárovkou, umístěnou 30 cm od podlahy/ a tmavý prostor/zakrytý/. Na spodní části přepážky je umístěn otvor/2,5 cm široký a 6 cm vysoký/ a padací dvířka, která mo-hou být uzavřena, aby se zabránilo zvířatům projít mezitěmito dvěma prostory. Ke dvěma kovovým destičkám probí-hajícím po celé délce zařízení byb připojeno zařízení proudílení šoků malým zvířatům Coulbourn Instruments; a ve' *tmavém prostoru byla umístěna fotobuňka 7 j 5 cín oá vux ”tikální přepážky a 2 cm od podlahy* Chování bylo zazna-menáváno na minipočítači PDP 11/34.

Na konci intervalu předošetření se zvíře umístí doosvětlenéh&amp;oprostoru pod světlo, tlamou ve směru odidvířek tmavého prostoru. Nařízení se pak uzavře a systémse aktivuje» Jestliže myš projde přepážkou do tmavéhoprostoru a přeruší paprsek fotobunkv béhem 1ΑΩ.«sekund -12-

uzavřou se padací dvířka, aby se zabránilo úniku doV osvětleného prostoru a během tří sekund dostává ^ířeelektrický šok o intenzitě 0,4 miliampér. Zvíře se pakihned vyjme z tmavého prostoru a umístí do klícky. Jestližezvíře nepřeruší paprsek fotobuňky během 180 sekund; je vyřa-zeno. U každé myši se zaznamenává reakční úas. 0 dvacet δtyči hodin později se zvířata opět testují'v jtom~samém zařízení's tím rozdílem, že nedostanou žádnou —- injekci a myši nedostanou šok. Testovaný denní reakční časv sekundách pro každé zvíře se zaznamená a zvířata sepak vyřadí.

Vysoký stupeň variability /způsobený ročním obdobím,podmínkami chovu a zacházením/ nalezený vr jednom pokusu,typu pasivního vyhýbání je dobře znám. Pro kontrolu tétoskutečnosti, byly pro každý test stanoveny individuální"cutoff" /CO/ hodnoty, kompenzující variabilitu. Dále bylozjištěno, Že 5 až 7 % myší v kontrolních skupinách, sko-polamin/vehikulum, bylo necitlivých ke skopoleminu v dávce3 mg/kg sc.. CO hodnota byla tedy definována jako druhýnejvyšší reakční čas v kontrolní skupině pro přesnějšívystižení 1/15 očekávaných kontrolních respondentů, v každétestované skupině. Pokusy s různými standardy, opakovanév různých podmínkách životního prostředí vedly k následu-jícím empirickým kriteriím: pro platný test, musí býtCO hodnota menší než 120 s a kontrolní skupina vehikulum/vehikulum musí mít alespoň 5/15 zvířat s re akčním, časem vět-ším než CO. áby byla sloučenina považována za aktivní,musí skupina skopolamin/sloučenina mít alespoň 3/15 myšís re akčním časem'větším než CO. Výsledky testu vyhýbání se tmavému prostoru jsouvyjádřena jako počet zvířat ve skupině /#/ u kterých jeblokován skopolaminem indukovaný námětový deficit měřeno -13- bioučenina zvýšením reakčního času. Zlepšení paměťových dysfunkcípro reprezentativní sloučeniny podle' předloženého vyná-lezu je uvedeno v tabulce I.

Tabulka I procenta.zvířat se v zvratem paměťovéhodeficitu-vyvol aného—s kop ol aminem; dávka· /mg/kg, sc/ 9-amino-1,2,3,4- tetrahydro-1,3-akridindiol-maleét, t.t. 158 až 160 °C 3,0 9-amino-1,2,3,4- tetrahydro-1,3-akridindiol-maleát, t.t. 179 až 180 °C 3,0 9-amino-l,2,3,4- tetrahydro-1,4-akridindiol,.t.t. 200 °C /rozkl./ 3,0 27 20 21 fysostigmin 0,31 20

Zvratu skopolaminem indukovaného paměťového deficituje dosaženo;, jestliže se uvedené 9-aminotetrahydroakridinypodají subjektu, který takové ošetření vyžaduje v účinnéorální parenterální nebo intravenozní dávce od 0,01 do100 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Zvláště účinné množstvíje asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti na den. ^icméně pro .každý jednotlivý subjekt by měl být dávkový režim upravenpodle individuální potřeby a rozhodnutí odborníka, kterýuvedenou sloučeninu podává nebo na její podávání dohlíží.Dále je nutno poznamenat, že zde uvedené dávky jsou pouhý-mi příklady a že v žádném případě neomezují rozsah nebopraktické provedení vynálezu. -14- 9-Aainotetrahydroakridiny podle předloženého vyná-lezu vykazují nízkou toxicitu /lethalitu/ jak bylo stano-veno testem primárních zřejmých účinků. V tomto testuse použijí skupiny čtyř samečků krys Wistar /125 až 300 g/.Před testem jsou zvířata umístěna na alespoň dvacet čtyřihodin do prostoru s řízenou klimatizací s vodou a potra-vou k dispozici ad libitům* V den testu se zvířata vyjmouz klícek a umístí po 4 do boxu z průsvitné plastickéhmoty /45x25x29 cm/,.uzavřených kovovou mřížkou a pře- "nesou se do testovacího prostoru. Během testu nebylydostupné ani potrava ani voda.

Sloučeniny se připraví za použití destilované vody aje-li to nutné, přidá se povrchově aktivní látka a výslednásuspenze se trvale míchá. Před podáním, léčiva jsou u všech zvířat zjištoványjakékoliv zjevné abnormality, které by mohly být pokládányza efekt léčiva. Tyto zahrnují polohu očí, jasnost očí, ~krev kolem očí nebo nosu, neobvyklá chůze?, abnormálníchování během manipulace a abnormální chování v boxech zplastické hmoty. Byla pak stanovena vnitřní teplota /buňrektálně nebo intraperitoneálně/.

Zvířata se potom ošetří intraperitoneálně léčivem,kontrolní skupina dostává vehikulum.

Zvířata jsou v boxech z platické hmoty pozorovánakontinuálně jednu hodinu po podání léčiva a zaznanenávají.se jakékoliv zřejmé účinky. Kompletní hodnocení se pro-vádí u každého zvířete 1,2,4 a 6 hodin po podání léčivazaznamenávají se výsledky. Tetovací místnost by měla býtběhem testu udržována tichá. Zřetelné viditelné účinkymezi těmito časy se zaznamenávají. Zvířata dostala po- -15- travu po 6 hodinách a po 24 hodin byl pozorován jejichcelkový stav. U každého zvířete se zaznamená doba smrti adoby, kdy došlo k první a poslední smrti. Výsledky jsou vyjádřeny jako smrti na skupinu.Toxicita reprezentativních sloučenin podle předložené-ho vynálezu je vyjádřena v tabulce II... . ..- ..

Tabulka II

Sloučenina dávka

_.- ______ . /^/^sgZ 9-amino-1,2,3,4- tetrahydro-l ,3-akridindiol maleát, t.t. 158 až 160 °C 80 9-amlno-l,2,3,4- tetrahydro-1,3-akridindiol maleát, t.t. 179 až 180 °G 80 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-akridindiol, t.t. 200 °C /rozkl./ 80 počet úmrtí, naskupinu

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují: a. 9-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akridindiol, b. 9-/2-fenylethylamino/-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akridin-. diol, c. 9-amino-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-akridindiol, d. 9-amino-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-akridindioÍ, e. 9-amino-ó-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-í,4-akridindiol, f. 9-amino-6-hydroxy71,2,3,4-tetrahydro-l,4-akridindiol, g. 9-amino-5-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-akridindiol, h. 9-amino-7-fluor-3,4-dihyaroakridin-1/2H/-on, i. 9-amino-6-methoxy-3,4-dihydro akri din-1/2H/-on, j. 9-amino-6-hydroxy-3,4-dihydroakridin-1/2H/-on a -16- k, 9- anino-5 - trifluormethy 1- 3,4-dihydro akridin-1 /2H/-on. Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou býtsubjektu podána jakýmikoliv metodami, například orálněv kapslích nebo tabletách, parenterálně ve formě steril-ních roztoků nebo suspenzí a v některých případech, intra-venozně ve formě sterilních roztoků. Konečné produkty ameziprodukty, které jsou, účinné, samy o sobě, mohou býtformulovány a podávány ve formě svých farmaceuticky při-jatelných adičních solí s kyselinami z důvodů stability,kvůli krystalizaci, zvýšení rozpustnosti a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyse-linami zahrnují soli minerálních kyselin, například kyse-liny chlorovodíkové, sírové, dusičné a podobně, solimonokarboxylových kyselin jako například, kyseliny octové,propionové a podobně, soli dikarboxylových kyselin jakoje například kyselina maleinová, fumarová, šíavelová apodobně a soli trikarboxylových kyselin jako je napří-klad, karboxyjantarová kyselina, kyselina citrónová a po-dobně.· \ Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu mohoubýt podány orálně, například s inertním ředidlem nebojedlým nosičem. Mohou být uzavřeny v želatinových kapslíchnebo slisovány do tablet. Pro účely orálního terapeutické-ho podání mohou být uvedené sloučeniny spojeny s přísa-dami a použity ve formě tablet, trochejů, kapslí, elixírů,suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček a podobně. Přípravkyby měly obsahovat alespoň 0,5¾ účinné sloučeniny, ale.,toto množství se může měnit v závislosti na jednotlivéformě a může být obvykle mezi 4 % a asi 75 % hmotnostijednotky. Množství předložené sloučeniny v takovém pří-pravku je takové, že se získá vhodná dávka. Výhodné kom-pozice a přípravky podle předloženého vynálezu jsou ty, -17- které v jednotce orální dávkové formy obsahují mezi 1,0až 300 mg účinné sloučeniny.

Tablety, pilulky, kapsle, trocheje: a podobně mohoutaké obsahovat následující složky: pojivo jako je mikro-krystalická celulóza, tragantová guma nebo želatina, * přísad»*' jako^je škrob "nebo'laktoza,' desintegrační činidlojako je kyselina-alginová, Primogel, kukuřičný Škrob apodobně, lubrikant jako je stearát hořečnatý nebo Stero-tes, kluznou látku jako je koloidni oxid křemičitý, asladidlo jako je sacharoza nebo sacharin nebo ochucovad-lo je peprmint, methylsalicylát nebo pomerančová příchu£.Jestliže je dávkovou jednotkou kapsle, může tato obsahovatnavíc k materiálům výše uvedeného typu kapalný nosič:jako je mastný olej. Jiné dávkové jednotkové formy mohouobsahovat jiné různé materiály, které modifikují fyzikál-ní formu, dávkové jednotky, například potahy. Tablety nebopilulky mohou být potaženy cukrem, šelakem nebo jinýmienterickými potahovými činidla. Takové přípravky jako si-.rup mohou, navíc k účinným sloučeninám obsahovat sacharozujako sladidlo a určité ochranné látky, barviva a barvy achutové přísady. Materiály použité při přípravě': těchtorůzných přípravků by měly být farmaceuticky čisté a ne-toxické v použitém množství.

Pro účely parenterálního podání mohou být účinné slou-čeniny podle vynálezu zapracovány do roztoku nebo suspenze. v

Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % výše uvede-né sloučeniny, ale toto množství se může měnit v rozsahumezi 0,5 až asi 50 % jejich hmotnosti. Množství účinnésloučeniny v takových přípravcích je takové, že se získávhodná dávka. Výhodné kompozice a přípravky podle předlo-ženého vynálezu se připraví tak, že.- parenterální 'dávková -18- jednotka obsahuje mezi 0,5 až 100 mg účinné sloučeniny.

Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následu-jící složky·* sterilní ředidlo jako je voda pro injekce,salinický roztok., fixované oleje, polyethylenglykoly, gly-cerin·, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla,antibakteriální činidla jako je benzylalkohol nebo methyl-parabeny, antioxidanty jako je kyselina askorbová nebohydrogensiřiči.tan sodný, chelatační činidla jako'je kyše- "lina ethylendiamintetraoctová, pufry jako jsou acetáty,citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonicity jakoje chlorid sodný nebo dextroza. Parenterálni přípravek mů-že být uzavřen v ampulích, stříkačkách pro jedno použitínebo v nádobkách pro vícenásobnou dávku vyrobených zei skla*nebo plastu. Následující příklady slouží pouze pro ilustraci a nijakv žádném případě vynález neomezují. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 6,7-Dihydro-3-/2-nitrofenyl/-l ,2-benzisoxazol-4/5H/-on K roztoku t,3-cyklohexadion-morfolin-enaminu /20,8 g/,tetrahydrofuranu /150 ml/ a triethyl aminu/ /2 ml/ přirefluxu se přidá roztok 2-nitrobenzhydroxamchloridu/17,7 g/ v tetrahydrofuranu /100 ml/ po kapkách během2 hodinu Ηθakční směs se zahřívá pod refluxem 1 hodinu apak se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi 3N‘ kyselinu chloro-vodíkovou a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se promy-je 3N kyselinou chlorovodíkovou, 10% roztokem uhličitanusodného, nasyceným roztokem chloridu sodného;, suší se nad -19- bezvodým. síranem hořečnatým, filtruje a filtrát se od- paří. úbytek se chromatografuje na silikagelu ethylacetá-tem jako elučním činidlem. Vhodné frakce se spojí a odpaří<,Zbytek se rekrystalujé: ze směsi dichlormethan/hexany,získá se. 15,0 g /66 %/ produktu, t.t. 125 až 127 °C.ánalýza pro C^H^N^O^í

vypočteno. 60,47 % C, 3,90 % H, 10,85 % K nalezeno 60,81 % C, 4,13 % H, 10,88 % ΓΓ. ‘ ' Příklad 2 9- Aiino-3,4-dihydro akridin-1 /2H/-on-N.-oxiď.

Směs 6,7-dihydro-3-/2-nitrofenyl/-1,2-benzisoxazola 4/5H/-onu /7,0 g/, % palladia na uhlí /0,7 g/, 5% kyse-ůiny chlorovodíkové /11 ml/ a tetrahydrofuranu /200 ml/se hydrogenuje pří 35 MPa. Po jedné hodině se přidá metha-nol /1 1/ a směs se zfiltruje přes celit. Filtrát se za-hustí a koncentrát se podrobí rychlé chromatografii /©.xíefc-·.-křemičitý, 3 - 20% methanol/ethylacetát, 40% methanol/di-chlormethan/. Vhodné frakce se spojí a zahustí. Zbytekse trituruje ve směsi methanol/diethylether, získá se 5,4 g /83 %/ produktu, t.t. 290 °C /rozkl./. Přiklaď 3 4- Jc e toxy-9- amino-3,4-dihydro akridin?· 1 /2H/-on

Roztok 9-amino-3,4-dihydro akridin-1/2H/-on-N-oxidu /5,4 g/ a acetanhydridu /60 ml/ se zahřívá pod refluxema pak se zahustí, úbytek se míchá s nasyceným roztokemhydrogenuhličitanu; sodného jednu hodinu..,Směs se zfiltru- .. .. /je a filtrační koláč se promyje vodou a suší za vaku při _·

40 UC tři hodiny, získá se 1,93 g produktu, t.t. 208 °C /rozkl./9 Dalších. 1,38 g, t.t. 208 °C /rozkl./ produktu sezíská extrakcí filtrátu ethylacetátem, odpařením ethyl- acetátnvého extraktu a triturací zbytku s diethyletherem,výtěžek celkem 52 %. -20- Příklad 4 9-Aaino-l ,2,3,4-tetrahydro-l,4-akridindiol K roztoku 3-acetoxy-9.amino-3,4-dihydroakridin-1/2H/- onu /1,5 g/ v suchém tetrahydrofuranu /75 ml/ se přidálithiumaluminiumhydrid. /1,0 M v tetrahydrof uranu, 11,1ml/ po kapkách, za míchání. V feíchání se pokaačuje 15 minut.Reakce se přeruší methanolem, zahustí a zbytek se zpra-cuje rychlou chromatografii /oxid křemičitý, 3:10:87_methanolitriethylamin-ídichlormethan/. Vhodné frakcese spojí a zahustí. ^alší pokus byl proveden, ve stejném měřítku. Frakcese spojí a rozdělí mezi methylethylketoa a 10% roztokhydroxidu sodného. Organická fáze se suší nad bezvodýmsíranem horečnatým a filtrát se zahustí za vakua. ítekry-stalizací zbytku polárnějších frakcí ze směsi vody/metha-nol se získá 800 mg /31 %/ 9-amino-1,2,3»4-tetrahydro-1,4-akridindiolu, t.t. 200 °C /rozkl./.·

Aialýza pro C^íT^NgOgi

vypočteno; 67,81 % C, 6,13 % H, 12,1 % N nalezeno 67,72 % C, 6,28 % H, 12,11 % Ν»

Rekrystaližací zbytku méně polárních frakcí z vodyse získá 304 mg/11,9%/ 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akridindiolu, t.t. 183 °C /rozkl./.

Aialýza pro Č^H^NgOgí

vypočteno.67,81 % C, 6,13 % H, 12,17 % N nalezena 67,62 % G, 6,33 % H, 12,06 % K. Příklad 5 řT-/” 5_/Penyldimethylsilyl/-3-oxocyklohex-1-enyl/-2-amino-benzonitril K roztoku anthranilonitrilu /3,33 g/ a 5-^/fenyldi- -21- methylsilyl/-1,3-cyklohexandionu /6,61 g/ a toluenu/180 ml/ se přidá 0,51 g monohydrátu p-toluensulfonovékyseliny a roztok se zahřívá pod refluxem při oddělovánívody v Dean-Starkově nástavci» Po 3 hodinách se reakčnísměs zředí ethylacetátem a roztok se promyje nasycenýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sučí senad bezvodým síranem;horečnatým, zfiltrujefiltrát-se ··pdpari· Zbytek se zpracuje rychlou chromato.grafií nasilikagelu při eluci dichlormethanem a pak postupně 5%» 10% a 15% ethylacetátem v dichlormethanu. Vhodné frakcese spojí a odpařením se získá 6,37 g /68 %/ produktu,t.t. 1.26 až 129 °C. Přiklaď. 6 9-Jmino-3,4-dihydro-3-/f enyldimethylsilyl/akridin-1/2H/-on

Směs. K-/’5-/fenyldimethylsilyl/-3-oxocyklohex-1-enyl7-2-aminobenzonitrilu /6,3 g/ v tetrahydrofuranu/180 ml/, obsahující uhličitan draselný /2,76 g/ a chloridměďný /0,18 g/ se ref luxu je 4 hodiny. Re akční směs se.zředí methano|em /100 ml/ a pak nechá projít sloupcem.Florisili. Vhodné frakce se oddělí a odpařením se získá5,05 g /80 %/ produktu, t.t. 178 až 180 °G. Příklad 7 9- Anino-3,4-dihydro-3-/fluordimethylsilyl/akridin-1/2H/-on

Sqiěs 9- amino-3,4-dihydro-3-/fenyldimethyls ilyl/-akridin-1 /2H/-onu /5,0 g/, dichlormethanu /80 ml/ a "etherátu tetrafluoroborité kyseliny /25 tni/ se míchápřes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalijedo nasyceného roztoku uhličitanu draselného a extrahujese ethylacetátem. Suspenze se zfiltruje přes celit a or- -22- ganická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje- ethylace-tátem a spojené organické fáze se suší nad bezvodým. síra-nem horečnatý, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Získáse 3»79 g /90 %/ produktu, který se použije v příkladu 8be2 čištění a bez odkladu. Příklad 8 9- Anino-3,4-dihydro-3-hydroxy akridin-1 /2H/-on

Roztok 9-ámino-3)4-dihydró-3-/fluordimethylsilyl/- akridin-t/2H/-onu /3,7 g/, 1:1 -tetrahydrofuranu:methano-lu /70 ml/, fluoridu draselného /7,45 g/ a hydrogenuhli-čitanu: sodného /10,7 ml/ se ponoří do lázně led/voda a po-malu se k ní přidá 30% vodný peroxid vodíku /44 ml/. Poukončení přidávání se lázeň odstraní a v míchání sepokračuje 3 hodiny. Reakční směs se nalije do vody /250 .ml/ a přidá se malé množství diethyletheru. Směs se zfilt-ruje a filtryční koláč se prooyje vodou a diethyletherem,získá se 2,6 g /89 %/ produktu, t.t. 205 °C /rozkl./. Příklad 9 9-Aaino-1,2,3,4-tetrahydro-t ,3-akridindiol-ijialeátSuspenze 9-amino-3,4-dihydro-3-hydroxyakridin- 1/2H/-onu /2,07 g/ v tetrahydrofuranu /125 ml/, triethyl-borohydridu lithného /1 molární v tetrahydrofuranu, 27ml/ se nechá stát 0,5 hodiny, ^eakční směs se rozrušímethanolem. Směs se predadsorbuje na oxidu křemičitém aprovede še rychlá chromatograf ie na silikagelu /1:2:17-di-chlormethan:triethylamin/. Vhodné frakce se spojí, od-pařením polárnějších frakcí se získá 0,541 g /25,8 %/ 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akridindiolu, t.t. 139až 141 °G. -23- 9-Aaino-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-akridindiol /t.t. 139 až 141 °C/ se rozpustí v methanolu a zpracuje skyselinou maleinovou /1,1 ekv./. Přidá-se diethylether aoddělením sraženina se získá maleát, t.t. 158 až 160 °C.Analýza pro C1 4M2°2’C4HA: vypočteno 58,96 %C, 5,24¾ H, 3,09% N; nalezeno 58,72 % C, 5,27 % H, 7,99 % N. ’

Odpařením méně polárních frakcí se získá 0,784 g/37,3 %/ 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-akridindiolu,t.t. 158 až 162 °C. Maleát měl t.t. 179 až 180 °C.Analýza pro C]

vypočteno. 58,96 % C, 5,24 % H, 8,09 % K nalezeno 58,95 % C, 5,28 % H, 8,15 % N. 24 'Ϋ· <<

Reakční schéma

x

-25- m a a O) x: o 03

M

C

O >1 co Φ 04

X o

X a

CO c

> c* <u Ό > tu H > X 3 \ í 0) > M Xm Ό M ffl a <4 čc í

fíi λ|Λ 5 t tr'

X

X

Claims (5)

1. -26- j j ΑΛ3Γ90V • ÁZ3iyfcA?, o ad I avyn I-’’—~ tis ŽSí&amp;AÍ P AT. ENTQVÉ NA*R OKY

   1. Sloučeniny obecného vzorce

   >6 9 8 1-0·O-Ji f? kde Y je C=O nebo CHOH-, R je vodík nebo nižší alkyl, 2 Ί R je vodík, nižší alkyl nebo fenyl-nižší alkyl, R jevodík, OR^, kde R^ je vodík nebo COR.^, kde R^ je nižšíalkyl, X je vodík, nižší alkyl, halogen, nižší alkoxyl,hydroxyl nebo trifluormethyl, jejich, geometrické nebooptické isomery, N-oxidy nebo farmaceuticky přijatelnéadiční soli s kyselinami. 1 2
2. 2. Sloučenina.podle nároku 1, kde R , R a X jsouvodík a R^ je OŘ^, kde R^ je vodík nebo COR^, kde R^je nižší alkyl.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde Y je CHOH a R^ je OH. . 4· Sloučenina podle nároku 3, kterou je 9-aminó- 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akridindiol, mající teplotu táni -27- 200 °C /rozklad/, nebo 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-akridindiol, mající teplotu tání 183'°C /rozklad/, nebo* 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-akridindiol, mající tep-,lotu tání 158 až 162 °C, nebo 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-akridindiol, mající teplotu tání 139 až 141 °C. 5. _ ... Farmaceutický. DřÍDravek.v v z, n a č u i i c i. - v - fc * t V —· setí m, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninupodle nároku 1 a její vhodný nosič.
4. 6. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravuléčiva, majícího účinnost zlepšení pamětové dysfunkce..
5. 7. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, v y z n a-čující se tím, že zahrnuje a/ redukční cyklizaci sloučeniny vzorce 71

   kde X ma definovaný význam, za vzniku N-oxidu vzorce I, 1 2 *' ' kde X má. definovaný význam, Y je C=O a R - a R jsou vo- . .. .. i. _ dík.________ ....... .. ...... . . ....... _ .....: -28- b/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina vzorce I, ziskná ve stupni a/ s anhydridem alkanové kyseliny obecnéhovzorce /R^CO/gO, kde R^ je nižší alkyl, za vzniku slou-čeniny obecného vzorce I, kde X má definovaný význam, Y je C=0, R1 a R2 jsou vodík a R^ jeOCOR^, kde R^ médefinovaný význam, c/ popřípadě se nevhá reagovat sloučenina vzorce Izískaná ve stupni b/ s aluminiumh.ydridem alkalického"’“ "kovu za vzniku sloučeniny vzorce I,kde X má definovanývýznam, R1 a R2 jsou vodík, je OH a Y je -CHOH,nebo d/ se oxidačně odštěpí skupina Si/R^/^R1^, kde jenižší alkyl a R^ je fluor, ze sloučeniny vzorce XIII

   Si/R^AR11 je v poloze 2 nebo 3, za vzniku sloučeninyvzorce I, kde X má definovaný význam, R a R jsou vo-dík, Y je C=O á R^ je OH v poloze 2 nebo 3, -29- e/ popřípadě se redukuje sloučenina vzorce I získanáve stupni d/ tri alkyl borohy ar idem alkalického kovu zavzniku sloučeniny vzorce I, kde X má definovaný výfenam,R1 a R2 jsou vodík, Ϊ je CHOH a R^ je OH v poloze 2nebo 3 a kut? Λ Ol lllO »»> mam vZfUrtc f/ ηηπρϊηοΛ'ζ < -. £ ;---j- — ~ — 2 v R jsou. vodík, z.a vzniku..sloučeniny vzorce X, kde; alespoň.1 2 jeden z R a R není vodík*, 8« Sloučenina obecného vzorce II

   /11/ 12 6kde X,R. a R mají význam definovaný v nároku 1 a R je;fenyl nebo fluor. 9· Sloučenina obecného vzorce 71 p

   kde X má význam definovaný v nároku 1.