PL169095B1 - Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169095B1
PL169095B1 PL92293443A PL29344392A PL169095B1 PL 169095 B1 PL169095 B1 PL 169095B1 PL 92293443 A PL92293443 A PL 92293443A PL 29344392 A PL29344392 A PL 29344392A PL 169095 B1 PL169095 B1 PL 169095B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen atom
oxide
compound
Prior art date
Application number
PL92293443A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293443A1 (en
Inventor
Gregory Michael Shutske
Kevin James Kapples
John Dick Tomer
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL293443A1 publication Critical patent/PL293443A1/xx
Publication of PL169095B1 publication Critical patent/PL169095B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/12—Organo silicon halides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydro- akrydyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe OR4, w której R4 oznacza atom wodoru, X oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub grupe trifluorometylowa, a Y oznacza grupe CHOH, ich izomerów geometrycznych i optycznych oraz ich N-tlenków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji z wytworzeniem N-tlenku o wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie i otrzymany N-tlenek poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu alkanowego o wzorze (R5 CO)2O, w którym R5 oznacza nizsza grupe alkilowa z wytworzeniem pochodnej acyloksylowej o wzorze 4, w której X i R5 maja wyzej podane znaczenie i redukcji otrzy- manej pochodnej glinowodorkiem metalu alkalicznego. Wzór 1 1 . Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydro- akrydyn o wzorze 1 , w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe OR4, w której R4 oznacza atom wodoru, X oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub grupe trifluorometylowa, a Y oznacza grupe CHOH, ich izomerów geometrycznych i optycznych oraz ich N-tlenków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji z wytworzeniem N-tlenku o wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie i otrzymany N-tlenek poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu alkanowego o wzorze (R5 CO)2O, w którym R5 oznacza nizsza grupe alkilowa z wytworzeniem pochodnej acyloksylowej o wzorze 4, w której X i R maja wyzej podane znaczenie i redukcji otrzy- manej pochodnej glinowodorkiem metalu alkalicznego. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, r2 oznacza atom wodoru, r3 oznacza grupę OR4, w której r4 oznacza atom wodoru, X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową albo grupę trifluorometylową, Y oznacza grupę CHOH oraz ich izomerów geometrycznych i optycznych oraz ich N-tlenków i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami, które to związki są przydatne w leczeniu zaburzeń pamięci i jako takie wskazane w leczeniu choroby Alzheimera.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, poddaje się cyklizacji z wytworzeniem N-tlenku o wzorze 3, w których X ma wyżej podane znaczenie i otrzymany N-tlenek poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu alkanowego o wzorze (R5CO)2O, w którym r5 oznacza niższą grupę alkilową, z wytworzeniem pochodnej acyloksylowej o wzorze 4, w której X i r5 mają wyżej podane znaczenie, i redukcji otrzymanej pochodnej glinowodorkiem metalu alkalicznego.
Według niniejszego wynalazku korzystnymi związkami są 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny i związki pokrewne o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru.
Stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach patentowych określenia alkil odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego nie zawierającego wiązania nienasyconego i mającego 1 do 8 atomów węgla.
Przykładami grup alkilowych są grupy: metylowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1-butylowa, 1-pentylowa, 3-heksylowa, 4-heptylowa, 2-oktylowa itp. Określenie alkoksy” dotyczy jednowartościowego podstawnika składającego się z grupy alkilowej połączonej z tlenem eterowym. Przykładami grup alkoksylowych są grupy: metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, 1-butoksylowa, 1-pentoksylowa, 3-heksoksylowa, 4-heptoksylowa, 2-oktoksyłowa itp. Określenie ^dkanol odnosi się do związku wytworzonego z kombinacji grupy alkilowej z rudnikiem hydroksylowym. Przykładami alkanoli są: metanol, etanol, 1- i 2-propanol, 2,2-dimetyloetanol, heksanol, oktanol itp. Określenie kwas alkanoilowy dotyczy związku utworzonego przez połączenie grupy karboksylowej z atomem wodoru łub grupą alkilową. Przykładami kwasów alkanoilowych są kwasy: mrówkowy, octowy, propanoilowy, 2,2-dimetylooctowy, heksanoilowy, oktanoilowy itp. Określenie
169 095 halogen lub chlorowiec dotyczy członka rodziny składającej się z fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie alkanoil odnosi się do rodnika utworzonego przez usunięcie grupy hydroksylowej z kwasu alkanoilowego. Przykładami grup alkanoilowych są grupy: formylowa, acetylowa, propionylowa, 2,2-dimetyloacetylowa, heksanoilowa, oktanoilowa, dekanoilowa itp. Określenie bezwodnik kwasu alkanoilowego odnosi się do związku utworzonego przez połączenie dwóch rodników alkanoilowych rodnikiem oksy. Przykładami bezwodników kwasów alkanoilowych są bezwodniki kwasów: octowego, propanoilowego, 2,2-dimetylooctowego, heksanoilowego, oktanoilowego itp. Określenie niższy zastosowane do którejkolwiek z wyżej wspomnianych grup oznacza, że grupa ta zawiera do 6 atomów węgla włącznie.
Związki według niniejszego wynalazku, którym brak cechy symetrii istnieją jako antypody optyczne ijako ich formy racemiczne. Antypody optyczne można wytworzyć z odpowiednich postaci racemicznych, zwykłymi metodami rozdziału związków optycznie czynnych, polegającymi, na przykład, na rozdzieleniu diastereoizomerycznych soli gotowych związków, charakteryzujących się obecnością zasadowej grupy aminowej i optycznie czynnego kwasu, lub na syntezie optycznie czynnych prekursorów.
W przedstawionych tu wzorach 9-aminotetrahydroakiydynodioli grupy hydroksylowe przyłączone do układu pierścieni cykloheksanowych mogą być w położeniu cis lub trans, tzn., że mogą się znajdować po tej samej lub po przeciwległej stronie płaszczyzny pierścienia cykloheksanowego. Jeśli nie zaznaczono inaczej, każdy wzór należy uważać jako przedstawienie zarówno izomeru cis jak i trans. W przedstawionych tu wzorach strukturalnych grube linie /—/ oznaczają, że podstawnik znajduje się nad płaszczyzną pierścienia cykloheksanowego, zaś linie przerywane /—/ oznaczają, że podstawnik ten znajduje się pod płaszczyzną pierścienia cykloheksanowego. Linia falista ΐΆ oznacza, że podstawnik może się znajdować albo nad albo pod płaszczyzną pierścienia.
W zakresie niniejszego wynalazku wchodzą wszystkie optyczne izomery i postacie racemiczne związków w nim ujawnionych i zastrzeżonych oraz wzory w nim przedstawione jako obejmujące wszystkie możliwe izomery optyczne tak opisanych związków.
Redukcyjną cyklizację benzizoksazolanu o wzorze 2 na N-tlenek aminoakrydynonu o wzorze 3 przeprowadza się przez uwodornienie benzizoksazolonu o wzorze 2 w obecności katalizatora w warunkach kwaśnych w rozpuszczalniku eterowym. Spośród katalizatorów można tu wymienić platynę, pallad, rod i ruten, nienaniesione lub naniesione np. na węglu, tlenku glinu lub węglanie wapniowym. Korzystnie stosuje się pallad na węglu. Jako rozpuszczalnik eterowy stosuje się 1,2-dimetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy, dioksan i tetrah^ydroihran, korzystnie tetrahydrofuran. Kwaśne warunki reakcji uzyskuje się przez prowadzenie reakcji w rozcieńczonym kwasie mineralnym, np. w rozcieńczonym kwasie solnym, bromowodorowym, azotowym lub fosforowym. Korzystnie stosuje się 5% kwas solny. W tych warunkach uwodornienie zachodzi z racjonalną szybkością pod ciśnieniem wodoru w granicach od ciśnienia atmosferycznego (100 kPa) do 689 kPa. Korzystne ciśnienie podczas uwodornienia wynosi około 345 kPa.
Przekształcenie N-tlenku akrydynonu o wzorze 3 w 4-alkanoiloksyakrydynon o wzorze 4 dokonuje się za pomocą bezwodnika kwasu alkanoilowego o wzorze (R5cO)2O, w którym R5 oznacza niższą grupę alkilową, przy czym bezwodnik o wzorze (R5CO )2O działa jako reagent i rozpuszczalnik. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest bezwodnik octowy. Przekształcenie przebiega łatwo w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną. Jednakże możliwe jest obniżenie temperatury reakcji aż do pokojowej.
Redukcji i rozszczepienia dokonuje się traktując 4-alkanoiloksy-9-aminoakrydynon o wzorze 4 glinowodorkiem metalu alkalicznego, np. litu, sodu lub potasu, w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy, dioksan lub tetrahydrofuran. Jako wodorek metalu alkalicznego i rozpuszczalnik eterowy, korzystnie stosuje się, odpowiednio wodorek litowo-glinowy i tetrahydrofuran. Temperatura reakcji redukcji i rozszczepienia nie jest istotna, jednakże korzystnie jest prowadzić ją w temperaturze pokojowej. W powyższych warunkach powstaje mieszanina cis- i trans-akrydynodioli o wzorach odpowiednio 1a i 1b, które rozdziela się chromatograficznie (schemat 1).
Otrzymywanie związku wyjściowego prowadzi się przez kondensację chlorku kwasu hydroksamowego o wzorze 6 z enaminą o wzorze 5 (np. z enaminą, w której R8 i R9 oznaczają
169 095 grupy alkilowe lub oba razem tworzą grupę heterocykliczną, taką jak morfolinowa) do benzizoksazolonu o wzorze 2, którą przeprowadza się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak 1,2-dimetoksyetan, eter 2-metoksy etylowy, dioksan i tetrahydrofuran, przy czym korzystnie stosuje się tetrahydrofuran. Podczas kondensacji temperatura nie jest ściśle ograniczona, korzystnie jest jednak prowadzić reakcje w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego pod chłodnicą zwrotną.
9-aminotetrahydroakrydyny wytwarzane sposobem według wynalazku są przydatne jako środki przynoszące ulgę w zaburzeniach pamięci w szczególności w zaburzeniach połączonych z osłabieniem aktywności cholinergicznej, jaką stwierdza się w chorobie Alzheimera. Przynoszące ulgę w zaburzeniach pamięci działanie gotowych do użycia związków demonstruje się w próbie unikania ciemności, tj. w próbie oznaczenia odwrócenia efektu zaniku pamięci wywołanego działaniem skopolaminy, połączonego z obniżeniem się poziomu acetylocholiny w mózgu. W próbie tej użyto trzy grupy po 15 myszy płci męskiej rasy CFW: grupa kontrolna nośnik/nośnik, grupa skopolamina/nośnik i grupa skopolamina/lek. Trzydzieści minut przed podaniem grupa kontrolna nośnik/nośnik otrzymała zwykły roztwór soli podskórnie, zaś grupy skopolamina/nośnik i skopolamina/lek otrzymały podskórnie skopolaminę (3,0 mg) kg, aplikowana jako bromowodorek skopolaminy). Pięć minut przed podaniem grupa kontrolna nośnik/nośnik i grupa skopolamina/nośnik otrzymały destylowaną wodę, zaś grupa skopolamina/lek otrzymała badany związek w wodzie destylowanej.
Aparat służący do badaniatestowania składał się z pudła z pleksiglasu o wymiarach około 48 cm długości i 30 cm wysokości, o szerokości zwężającej się od 26 cm u góry do 3 cm u dołu. Wnętrze pudła podzielone było na dwie równe części pionową przegrodą, na komorę jasną (oświetloną 25 watową lampą reflektorową, zawieszoną 30 cm nad dnem pudła) i na komorę ciemną (zakrytą). U dołu przegrody znajdował się otwór (2,5 cm szeroki 6 cm wysoki) z zasuwką, którą można było opuścić w celu zapobieżenia przechodzeniu zwierzęcia z jednej komory do drugiej. Do dwóch płytek metalowych ułożonych wzdłuż całej długości pudełka podłączony był aparat do wywoływania wstrząsów u zwierzęcia, firmy Coulborrn Instruments, zaś w komorze ciemnej umieszczona była fotokomórka w odległości 7,5 cm od pionowej przegrody i 2 cm nad dnem pudła. Zachowanie się zwierzęcia przebywającego w komorze kontrolowane było minikomputerem PDP 11/34.
Pod koniec okresu wstępnych zabiegów zwierzę umieszczono w komorze jasnej, bezpośrednio pod oprawką lampy, zwrócone tyłem do otworu wiodącego do komory ciemnej. Następnie aparat przykryto i uruchomiono urządzenie. Jeśli mysz przeszła przez przegrodę i przerwała promień fotokomórki w ciągu 180 sekund, zasuwkę w otworze opuszczono w celu zapobieżenia ucieczce zwierzęcia do komory jasnej, a zwierzę poddawano wstrząsowi elektrycznemu o natężeniu 0,4 miliamperów w ciągu trzech sekund. Bezpośrednio po tym zwierzę usuwano z ciemnej komory i umieszczano w klatce mieszkalnej. Jeśli zwierzę nie przerwało promienia fotokomórki w ciągu 180 sekund, to je odrzucono. Okres uśpienia w sekundach u każdej myszy notowano.
Dwadzieścia cztery godziny później zwierzęta były powtórnie poddawane próbie w tym samym aparacie z tym wyjątkiem, że nie dawano im żadnych zastrzyków i myszy nie poddawano wstrząsowi. Próbne uśpienie dzienne w sekundach u każdego zwierzęcia notowano, po czym zwierzęta odprowadzano.
Wysoki stopień zmienności (zależny od pory roku, warunków domowych i postępowania) stwierdzony we wzorze doświadczalnego biernego unikania jest dobrze znany. W celu sprawdzenia tego faktu oznaczono dla każdej próby indywidualną wartość średnio (CO) kompensującą zmienność udziału. Ponadto stwierdzono, że 5 do 7% myszy w grupach kontrolnych skopolamina/nośnik była niewrażliwa na dawkę podskórną 3 mg/kg. Tak więc wartość CO określono jako drugi najdłuższy czas uśpienia w grupie kontrolnej w celu bardziej dokładnego odzwierciedlenia 1/15 spodziewanych respondentów kontrolnych w każdej grupie próbnej. Doświadczenia z zachowaniem różnych norm powtórzono dla szeregu różnych warunków otoczenia. Doprowadziły one do sforulowania następujących kryteriów empirycznych: w przypadku wiarygodnej próby wartość CO powinna być mniejsza niż 120 sekund, zaś grupa kontrolna nośnik/nośnik powinna mieć co najmniej 5/15 zwierząt o okresach uśpienia dłuższych niż CO. W przypadku
169 095 związku uważanego za aktywny grupa skopoloamina/lek powinna mieć co najmniej 3/15 myszy o okresach uśpienia dłuższych niż CO.
Wyniki próby unikania ciemności wyrażono jako liczbę zwierząt na grupę (%), u których brak pamięci wywołany działaniem skopolaminy został zahamowany, co oznaczono przez wydłużenie okresu uśpienia. Aktywność w przynoszeniu ulgi w zakłóceniu pamięci reprezentatywnego związku według wynalazku przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Związek Dawka mg/kg podskórnie Procent zwierząt wykazujących odwrócenie efektu braku pamięci wywołanej skopolaminą
9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akrydynodiol 3,0 21
t.t. 200°C (z rozkładem)
Fizostygmina 0,31 20
Odwrócenie efektu braku pamięci wywołanego skopolaminą można osiągnąć aplikując 9-aminotetrahydroakrydyny według wynalazku osobnikowi wymagającemu takiego traktowania w skutecznej dawce doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od około 0,01 do 100 mg/kg ciała na 1 dzień.
Szczególnie skuteczną dawką jest 25 mg/kg masy ciała na 1 dzień. Zrozumiałe jest oczywiście, że dla każdego, poszczególnego osobnika powinno się dobrać właściwy reżim dawkowania zależnie od indywidualnej potrzeby i fachowego osądu osoby aplikującej lub nadzorującej aplikowanie wyżej podanych związków.
Zrozumiałe jest, że dawki podane w niniejszym opisie są przykładowymi i nie ograniczają w żadnej mierze zakresu i sposobu wykorzystania wynalazku.
9-aminotetrahydrokakrydyny według niniejszego wynalazku odznaczają się niską toksycznością (letalnością), jak to oznaczono w podstawowym badaniu objawów zewnętrznych. W badaniu tym użyto grupy czterech szczurów rasy Wister (125-300g). Przed badaniem zwierzęta przebywając przez 24 godziny w klimatyzowanym pomieszczeniu mogą pobierać pokarm i wodę ad libitum. W dniu badania zwierzęta usunięto z ich klatek mieszkalnych i umieszczono po cztery sztuki w białych, przeźroczystych pudłach plastikowych (45x25x29 cm) przykrytych kratką metalową i przeniesiono do pomieszczenia badawczego. W dzień przeprowadzania badania zwierzęta w ogóle nie otrzymywały pokarmu i wody.
Badane związki przygotowywano stosując wodę, a w przypadku ich nierozpuszczalności dodawano środka powierzchniowo czynnego, a otrzymaną zawiesinę stale wstrząsano.
Przed podaniem leku wszystkie zwierzęta były badane pod względem występowania u nich odbiegających od normy objawów zewnętrznych, które mogłyby być mylnie uznane za skutek działania leku. Dotyczy to porażenia oczu, czystości oczu, krwawienia wokół oczu i nosa, osobliwego chodu, nienormalnego zachowania się podczas przenoszenia ich i przebywania w pudłach plastikowych. Następnie mierzono temperaturę wnętrza ciała (bądź w odbytnicy bądź w otrzewnej).
Zwierzętom aplikowano następnie lek dootrzewnowo, a grupa kontrolna otrzymywała nośnik.
Zwierzęta obserwowano w pudłach plastikowych bez przerwy przez godzinę po podaniu leku i notowano wszelkie zewnętrzne objawy. Pełnemu badaniu poddawano każde zwierzę po 1, 2, 4 i 6 godzinach po zaaplikowaniu leku, a wyniki notowano. Podczas badania w pomieszczeniu powinien panować spokój. Oczywiste skutki działania leku notowano. Zwierzętom podawano pokarm i wodę po 6 godzinach i trzymano je przez 24 godziny. Notowano czas śmierci każdego zwierzęcia, a pierwszy i ostatni przypadek śmierci podawano w sprawozdaniu.
Wyniki wyrażono w ilości przypadków śmierci na grupę. Toksyczność reprezentatywnego związku według wynalazku przedstawiono w tabeli 2.
169 095
Tabela 2
Związek Dawka (mg/kg podskórnie) Liczba przypadków śmierci na grupę
9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akrydynodiol t.t. 200°C (z rozkładem) 80 0
Skuteczne dawki związków według wynalazku można aplikować osobnikom różnymi sposobami, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci jałowych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach podskórnie w postaci jałowych roztworów. Podstawowe produkty końcowe i przejściowe, chociaż skuteczne same w sobie, można preparować i aplikować w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami w celu nadania im trwałości, ułatwienia krystalizacji, polepszenia rozpuszczalności itp.
Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne stosuje się sole kwasów mineralnych, takich jak kwas solny, siarkowy, azotowy itp. sole jednozasadowych kwasów karboksylowych, takich jak kwas octowy, propionowy itp. sole dwuzasadowych kwasów karboksylowych, takich jak kwas maleinowy, fumarowy, szczawiowy itp., oraz sole trójzasadowych kwasów karboksylowych, takich jak kwas karboksybursztynowy, cytrynowy itp.
Związki aktywne otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku można aplikować doustnie, na przykład z obojętnymi rozcieńczalnikami lub z jadalnymi nośnikami. Mogą one być zamykane w żelatynowych kapsułkach lub prasowane na tabletki. W celach doustnej aplikacji terapeutycznej, powyższe związki można mieszać z nośnikami i stosować je w postaci tabletek, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, gum do żucia itp. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% związku aktywnego, lecz zawartość ta może się wahać zależnie od poszczególnej postaci leku, przy czym wynosi ona zwykle od około 4% do około 7% masy dawki jednostkowej. Ilość związku w takiej kompozycji powinna być taka, by uzyskać odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty sporządza się tak, by doustna dawka jednostkowa zawierała od 1,0 do 300 mg związku aktywnego.
Tabletki, pigułki, pastylki itp. mogą również zawierać następujące składniki: spoiwa, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna, nośniki, takie jak skrobia lub laktoza, środki rozdrabniające, takie jak kwas alginowy, Primogel, skrobia zbożowa itp., środki smarujące, takie jak stearynian magnezu lub Sterotes, środek poślizgowy, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu oraz środki słodzące, takie jak sacharoza lub sacharyna lub środki zapachowo-smakowe, takie jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub olejek pomarańczowy.
Jeśli dawką jednostkową jest kapsułka, to może ona zawierać w dodatku do wyżej podanych składników, także nośnik ciekły, taki jak olej tłuszczowy. Inne postaci dawek jednostkowych mogą zawierać różne inne materiały modyfikujące postać fizyczną dawki jednostkowej, na przykład jako powłoki. Tak więc tabletki lub pigułki można pokryć cukrem, szelakiem lub innym środkiem powłokowym. Syrop może zawierać, w dodatku do związków czynnych, sacharozę jako środek słodzący oraz różne środki konserwujące, barwniki, środki barwiące i środki zapachowo-smakowe. Materiały stosowane do preparowania tych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w ilościach w nich używanych.
Do celów pozajelitowej aplikacji terapeutycznej związki aktywne można wprowadzić do roztworu lub zawiesiny. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1% związku aktywnego, lecz ilość ta może się wahać od 0,5 do około 50% ich masy. Ilość związku aktywnego w takich kompozycjach powinna być taka, by uzyskać odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty wytwarza się tak, by pozajelitowa dawka jednostkowa wynosiła od 0,5 do 100 mg związku aktywnego.
Roztwory lub suspensje mogą również zawierać następujące składniki: jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do zastrzyków, roztwór soli kuchennej, trwałe oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne, środki przeciwbakteiyjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny, przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy
169 095 lub dwusiarczyn sodowy, środki chelatujące, takie jak kwas etylenoaminotetraoctowy, bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany oraz środki regulujące ciśnienie osmotyczne, takie jak chlorek sodowy lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe mogą być opakowane w ampułkach, strzykawkach gotowych do natychmiastowego użytku lub wielodawkowych fiolkach ze szkła lub plastiku.
Poniższe przykłady służą tylko do objaśnienia wynalazku, lecz nie mają na celu jego ograniczenia.
Przykład I. 6,7-dihydro-3-/2-nitrofenylo/-1,2-benzizoksazol-4-/5H/-on.
Do roztworu 1,3-cykloheksanodionomorfolino-enaminy (20,8 g), tetrahydrofuranu (150 ml) i trietyloaminy (2 ml) dodano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, kroplami w ciągu 2 godzin, roztwór chlorku kwasu 2-nitrobenzhydroksamowego (17,7 g) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w stanie wrzenia przez 1 godzinę i odparowano. Pozostałość rozdzielono między 3N kwas chlorowodorowy i octan etylu. Warstwę octanu etylu przemyto 3N kwasem chlorowodorowym, 10% roztworem węglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, odwodniono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu. Właściwe frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny dichlorometan/heksan uzyskując 15,0 g (66%) produktu o temperaturze topnienia 125-127°C.
Analiza dla: C13H10N 2O4
Obliczono: 60,47% C 3,90% H 10,85% N
Znaleziono: 60,81% C 4,13% H 10,88% N
Przykład II. N-tlenek 9-amino-3,4-dihydroakrydyn-1-/2H/-onu.
Mieszaninę 6,7-dihydro-3-/2-nitrofenylo/-1,2-benzizoksazol-4-/5H/-onu (7,0 g), 5% palladu na węglu (0,7 g), 5% kwasu chlorowodorowego (11 ml) i tetrahydrofuranu (200 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 344,5 kPa. Po upływie 1 godziny dodano metanolu (1000 ml) i mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz zatężono, a koncentrat oczyszczono chromatografią rzutową /krzemionka, 3-20% metanol/octan etylu, 40% metanol/dichlorometan/. Właściwe frakcje zebrano i zatężono. Pozostałość roztarto z mieszaniną metanol/eter dwuetylowy, uzyskując 5,4 g (83%) produktu o temperaturze topnienia 290°C (z rozkładem).
Przykład III. 4-acetoksy-9-amino-3.4-dihydroakrydyn-1-/2H/-on.
Roztwór N-tlenku 9-amino-3,4-dihydroakrydyn-1/2H/-onu (5,4 g) i bezwodnika octowego (60 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, a następnie zatężono. Pozostałość mieszano w nasyconym roztworze dwuwęglanu sodowego przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, a placek na filtrze przemyto wodą i suszono pod próżnią przez 3 godziny uzyskując 1,93 g produktu o temperaturze topnienia 208°C (z rozkładem). Dodatkowe 1,38 g produktu o temperaturze topnienia 208°C (z rozkładem) otrzymano przez ekstrakcję przesączu octanem etylu, odparowanie ekstraktu i roztarcie pozostałości z eterem dwuetylowym. Całkowita wydajność wynosi 52%.
Przykład IV. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akrydynodiol.
Do roztworu 4-acetoksy-9-amino-3,4-dihydroksyakrydyn-1/2H/-onu (1,5 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (75 ml) dodano kroplami, mieszając, glinowodorku litowego (1M w tetrahydrofuranie, 11,1 ml). Mieszano dalej przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zadano metanolem, zatężono a pozostałość oczyszczono chromatografią rzutową (krzemionka, 3:10:87 metanol/trietyloamina/dichlorometan/. Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano.
Dodatkowe doświadczenie przeprowadzono w tej samej skali. Frakcje połączono i rozdzielono pomiędzy metylo-etylo-keton i 10% roztwór wodorotlenku sodowego. Frakcję organiczną odwodniono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Po przekrystalizowaniu pozostałości frakcji bardziej polarnych z mieszaniny woda/metanol uzyskano 800 mg (31 %) 9-amino- 1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-akrydynodiolu o temperaturze topnienia 200°C (z rozkładem).
Analiza dla: C13H14N 2O2
Obliczono: 67,81% C 6,13% H 12,17% N
Znaleziono: 67,72% C 6,28% H 12,11% N
169 095
Po przekrystalizowaniu mniej polarnych frakcji z wody uzyskano 304 mg (11,9%) 9-amino 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-akrydynodiolu o temperaturze topnienia 183°C (z rozkładem).
Analiza dla: C13H14N 2O2
Obliczono: 67,81% C 6,13% H 12,17% N
Znaleziono: 67,62% C 6,33% H 12,06% N

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę OR4, w której R4 oznacza atom wodoru, X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową lub grupę tniduorometylową, a Y oznacza grupę CHOH, ich izomerów geometrycznych i optycznych oraz ich N-tlenków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, poddaje się cyklizacji z wytworzeniem N-tlenku o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane znaczenie i otrzymany N-tlenek poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu Oknowego o wzorze (R5CO)2O, w którym R5 oznacza niższą grupę alkilową z wytworzeniem pochodnej acyloksylowej o wzorze 4, w której X i r5 mają wyżej podane znaczenie i redukcji otrzymanej pochodnej glinowodorkiem metalu alkalicznego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, cyklizacji poddaje się związek o wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie.
3. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 9-amino1,2,3,4-tetrahydro- 1,4-akrydynodiolu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli stosuje się 6,7-dihydro-3-/2-ni trofeny lo/-1,2-benzizoksazol-4-/5H/-on.
PL92293443A 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL PL169095B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/654,691 US5210087A (en) 1991-02-13 1991-02-13 9-aminotetrahydroacridines and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293443A1 PL293443A1 (en) 1993-03-08
PL169095B1 true PL169095B1 (pl) 1996-05-31

Family

ID=24625869

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92308048A PL168862B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92296320A PL166939B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL
PL92308050A PL168906B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92308049A PL168861B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92296319A PL168153B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92293443A PL169095B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92308048A PL168862B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92296320A PL166939B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL
PL92308050A PL168906B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92308049A PL168861B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92296319A PL168153B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5210087A (pl)
EP (1) EP0499231B1 (pl)
JP (1) JPH07121915B2 (pl)
KR (1) KR100223132B1 (pl)
AT (1) ATE153331T1 (pl)
AU (1) AU664165B2 (pl)
BR (1) BR9200475A (pl)
CA (1) CA2061084A1 (pl)
CZ (1) CZ281927B6 (pl)
DE (1) DE69219801T2 (pl)
DK (1) DK0499231T3 (pl)
ES (1) ES2102417T3 (pl)
FI (2) FI96308C (pl)
GR (1) GR3024310T3 (pl)
HU (1) HU219451B (pl)
IE (1) IE920459A1 (pl)
IL (3) IL100921A (pl)
MX (1) MX9200607A (pl)
NO (1) NO177933C (pl)
NZ (3) NZ270647A (pl)
PL (6) PL168862B1 (pl)
RO (1) RO112354B1 (pl)
RU (1) RU2083564C1 (pl)
TW (1) TW221426B (pl)
ZA (1) ZA921004B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
GB2264707A (en) * 1991-06-18 1993-09-08 Roger Michael Marchbanks Acridine derivatives for treating alzheimer's disease
ES2059263B1 (es) * 1992-10-27 1995-10-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol.
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
ES2144353B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Consejo Superior Investigacion Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion.
DE19830105C1 (de) * 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
WO2003076419A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Japan Science And Technology Agency Isoxazole derivatives and process for producing the same
RU2616247C1 (ru) * 2016-03-28 2017-04-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
MX13270A (es) * 1987-10-05 1993-06-01 Pfizer Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-aminopiridina
GB8827704D0 (en) * 1988-11-28 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New acridine derivatives & processes for their production
US5441727A (en) * 1989-06-21 1995-08-15 The Procter & Gamble Company Diketone deodorant composition and method of deodorization
US5053513A (en) * 1990-03-29 1991-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method of reducing a carbonyl containing acridine
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
GB2264707A (en) * 1991-06-18 1993-09-08 Roger Michael Marchbanks Acridine derivatives for treating alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
PL168153B1 (pl) 1996-01-31
US5382594A (en) 1995-01-17
PL293443A1 (en) 1993-03-08
AU1090392A (en) 1992-08-20
FI97056C (fi) 1996-10-10
NZ270647A (en) 1996-02-27
IE920459A1 (en) 1992-08-12
HU219451B (hu) 2001-04-28
DE69219801D1 (de) 1997-06-26
KR920016426A (ko) 1992-09-24
FI945854L (fi) 1994-12-13
NZ260694A (en) 1996-02-27
PL166939B1 (pl) 1995-07-31
IL117795A (en) 1998-01-04
RO112354B1 (ro) 1997-08-29
CS42692A3 (en) 1992-09-16
PL296320A1 (en) 1993-07-12
JPH04312578A (ja) 1992-11-04
HU9200423D0 (en) 1992-04-28
ZA921004B (en) 1992-10-28
FI96308B (fi) 1996-02-29
GR3024310T3 (en) 1997-10-31
ES2102417T3 (es) 1997-08-01
FI96308C (fi) 1996-06-10
NO920547L (no) 1992-08-14
PL168906B1 (pl) 1996-05-31
HUT67032A (en) 1995-01-30
DK0499231T3 (da) 1997-12-01
CZ281927B6 (cs) 1997-04-16
NZ241586A (en) 1996-02-27
BR9200475A (pt) 1992-10-20
US5210087A (en) 1993-05-11
FI920566A0 (fi) 1992-02-11
FI97056B (fi) 1996-06-28
FI920566L (fi) 1992-08-14
DE69219801T2 (de) 1997-11-27
KR100223132B1 (ko) 1999-10-15
PL168861B1 (pl) 1996-04-30
IL100921A (en) 1998-12-27
FI945854A0 (fi) 1994-12-13
NO177933C (no) 1995-12-20
ATE153331T1 (de) 1997-06-15
NO920547D0 (no) 1992-02-12
CA2061084A1 (en) 1992-08-14
AU664165B2 (en) 1995-11-09
RU2083564C1 (ru) 1997-07-10
EP0499231A1 (en) 1992-08-19
EP0499231B1 (en) 1997-05-21
PL168862B1 (pl) 1996-04-30
MX9200607A (es) 1992-11-30
JPH07121915B2 (ja) 1995-12-25
TW221426B (pl) 1994-03-01
NO177933B (no) 1995-09-11
US5502203A (en) 1996-03-26
PL296319A1 (en) 1993-07-12
IL117795A0 (en) 1996-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0796849B1 (en) Novel polycyclic aminopyridine compounds as acetylcholinesterase inhibitors, preparation process and use thereof
US3155669A (en) 2, 4, 8-triaza-spiro (4, 5) dec-2-enes
EP0591528B1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME
PL169095B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
US4970301A (en) 2-(piperazinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid compounds
US4051248A (en) 1,3,8-triazaspiro(4.5)decan-4-one derivatives
US4163055A (en) 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decane derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP3042902B2 (ja) ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物
US4960785A (en) Indolinone derivatives
DE69025274T2 (de) Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepine und verwandte Verbindungen und Zwischenprodukte zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US3812135A (en) Pyrroloindole and pyridoindole derivatives
US4207331A (en) 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decane derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0012347A1 (de) 7,8,9,10-Tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB2061915A (en) Heterocyclic derivatives