CS88692A3 - Process for preparing quinoline derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká nového způsobu přípravy nových chinoli-nových derivátů, které mají užitečné vlastnosti spočívajícív tom, že antagonizují alespoň částečně jeden nebo několikúčinků látek známých jako angiotensiny, zejména, látky známéjako angiotensin II (dále bude tato látka označována jako"AII"). Vynález se rovněž týká různých chinolinových derivátů,které jsou cennými chemickými meziprodukty, vhodnými napříkladpro použití při výše uvedeném způsobu.

Dosavadní stav techniky

Angiotensiny jsou klíčovými mediátory renin-angiotensin-aldosteronového systému, který se uplatňuje při regulaci homeo-stas a rovnováhy tekutina/elektrolyt u mnoha teplokrevnýchživočichů, včetně člověka. Angiotensin známý jako AII je pro-dukován z angiotensinu I působením enzymu konvertujícího angio-. . tensin (ACE - angiotensin converting enzyme), přičemž angioten- 'sin I je zase produkován z angiotensinogenu, který je proteinemkrevní plasmy, působením enzymu známého jako renin. AII je po-tentním spasmogenním činidlem, zejména ve vaskulatuře, a je o němznámo, že zvyšuje vaskulární resistenci a krevní tlak. Kromě to-ho je známo, že angiotensiny stimulují uvolňování, aldosteronua zasahují tudíž do překrvení cév a hypertense, indukovanýchmechanismem sodíkové a tekutinové retence. Inhibitory angio-tensinu AII jsou užitečné při snížení nebo prevenci těchtoúčinků, způsobených působením angiotensinu AII. I když je jižznám relativně velký počet inhibitorů angiotensinu AII a způso- ť bú jejich přípravy, mezi které například patří některé substi- tuované imidazoly popsané v evropské patentové přihlášce zve- řejněné pod číslem 253310 a v evropské patentové přihlášce 324377, některé benzimidazoly popsané v patentu US 4880804 a některé pyrroly, pyrazoly a triazoly popsané v evropské pa- tentové přihlášce 323841, existuje neustála potřeba získání 2 nových alternativních inhibitorů a účinných syntetických způ-sobů jejich přípravy. V evropské patentové přihlášce 348155 jsou popsányurčité chinolinové deriváty, které jsou strukturně podobnéchinolinových derivátům, které mohou být získány způsobem po-dle vynálezu, a o kterých se uvádí, že mají antagonizujícíúčinnost v úrovni leukotrienů D4.

V související evropské patentové přihlášce ΈΡΑ 412848je popsána řada chinolinových derivátů obecného vzorce I

ve kterém R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíko-vými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko-vými atomy, fenylovou skupinu nebo substituovanou alky-lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž posledně uvedená skupina obsahuje jeden nebo více fluorovýchsubstituentů nebo nese cykloalkylový substituent se 3až 8 uhlíkovými atomy, hydroxy-substituent, alkoxylovýsubstituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovýsubstituent, 2 R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí- kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3' až 8 uhlíko-vými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů a 3 alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbo-xylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve kteréalkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, nitro-skupinu, fenylovou skupinu nebo fenyl-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje1 až 4 uhlíkové atomy, a jSoU nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylo-vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluoralkoxylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydro-xy-skupinu, trifluormethýlovou skupinu, kyano-skupinu,nitro-skupinu, aminovou skupinu, alkanoylaminovou sku-pinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou a dialkyl-aminovou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovými atomy, dialkyl-aminoalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karbamoy-lovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu a di-(N-alkyUkarbamoylovou skupinu s nejvýše 7 uhlíkovými ato-my, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkovéatomy, alkylthio-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy asubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, přičemž posledně uvedená skupina'nese amino-sku-pinu, hydroxý-skupinu nebo-alkoxylovou skupinu s 1 aŽ 4 -—uh-l-íkov-ým-i—a-feomy—jako—subs-fe-i-tuentT—nebo--- 3 4 RJ a Rq společně tvoří alkylendioxy-skupinu připojenou k při-lehlým uhlíkovým atomům benzenového zbytku obecnéhovzorce I,

Ra a r5 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vo-díku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom ha-logenu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu.nebonitro-skupinu, A znamená methylenovou skupinu, 4 X znamená fenylenovou skupinu, která případně nese sub- stituent zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 * až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, trifluormethylo-vou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu nebo X znamená přímou vazbu mezi přilehlou fenylovou skupinou a zbytkem A, Z znamená 1H-tetrazol-7~ylovou skupinu, -CO.NH-(1H-tetra- zol-5-yl)ovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CO.OrG nebo obecného vzorce -C0.NH.S09.R^, ve kterých6 R znamená atom vodíku nebo netoxický biologicky odbou-ratelný zbytek fysiologicky přijatelného alkoholu nebofenolu a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkový-mi atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovýmiatomy nebo fenylovou skupinu, přičemž libovolný z uvedených fenylových zbytků může býtnesubstituován nebo může nést jeden nebo dva substituen-ty nezávisle zvolené z množiny zahrnující alkylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, kyano-skupinuá trifluormethylovou skupinu, nebo jejich netoxických solí s výjimkou 2—/(3-methoxykarbo-nylchinolin-4-yloxy Jmethyl/benzoátu.

Je třeba uvést, že v závislosti na povaze substituen-tů mohou mít sloučeniny obecného vzorce I jedno nebo několikchirálních center a mohou být tudíž izolované v jedné neboněkolika racemických nebo opticky aktivních formách.

Kromě toho ve sloučeninách obecného vzorce I zahrnujígenerické pojmy, jako například "alkylová skupina", jak přímou,tak i rozvětvenou variantu odpovídající generické skupiny, po-kud to ovšem dovolí počet uhlíkových atomů. V případě, že jevšak zmíněna konkrétní skupina, například "propylová skupina",potom se takové označení vztahuje pouze k variantě s přímýmuhlíkovým řetězcem a v případě, že má být uvedena odpovídajícírozvětvená varianta, potom se označí jako "isopropylová skupina". 5

Stejná konvence platí i pro ostatní skupiny.

Konkrétními významy pro obecný substituent R1 nebov případě, že tento obecný substituent znamená alkylovou sku-pinu, jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propy-lová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.buty-lová skupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina, zatímcov případě, že tento obecný substituent znamená cykloalkylovouskupinu, potom jsou takovými konkrétními významy napříkladcyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexy-lová skupina.

Konkrétními významy pro obecný substituent R1 v případě,že znamená alkyl nesoucí jeden nebo více fluorových substi-tuentů, jsou například fluormethylová skupina, trifluormethy-lová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina nebo pentafluor-ethylová skupina, zatímco v případě, že tento obecný substituentznamená alkylovou skupinu nesoucí jako substituent hydroxy-skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, potom konkrétnímivýznamy tohoto obecného substituentu jsou například hydroxy-methylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxyethy-lová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylmethy-lová skupina, cyklohexylmethylová skupina, 2-methoxyethylováskupina, 2-ethoxyethylová skupina, benzylová skupina, 1-fenyl-ethylová skupina nebo 2-fenylethylová skupina. 2

Konkrétními významy pro obecný substituent R v případe,že tento substituent znamená_cy,klP-alky.l.alky.l.oy.o.u_skupinu.,_j.so-U-například cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylmethylováskupina, cyklohexylmethylová skupina nebo 2-cyklopentylethylo-vá skupina, zatímco v případě, že uvedený obecný substituentznamená fenylalkylovou skupinu, potom jsou takovými konkrét-ními významy například benzylová.skupina, 1-fenylethylová sku-pina nebo 2-fenylethylová skupina. V případě, že uvedenýobecný substituent znamená alkoxykarbonylovou skupinu, potomjsou konkrétními významy tohoto substituentu například methoxy-karbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo propoxy-karbonylová skupina. 6

Konkrétními významy pro obecný substituent r\ R^, R^nebo Ra nebo pro případný substituent, který může být přítomenv případe, že X znamená fenylenovou skupinu, jsou například:pro alkylovou skupinu: methylová skupina a ethylová skupina; pro alkoxylovou skupinu: methoxylovou skupinu a ethoxylovouskupinu; t pro fluoralkoxylovou skupinu: trifluormethoxylová skupina, 2-fluorethoxylová skupina, 2,2,2-trifluorethoxylová skupina a, 3,3,3-trifluorpropoxylová skupina; pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atomjodu;. pro alkanoylaminovou skupinu: formamidová skupina, acetaami-dová skupina a propanamidová skupina; . ' ' , jí pro alkylammovou skupinu: methylaminova skupina, ethylamino- vá skupina a butylaminová skupina; ’ pro dialkylaminovou skupinu: dimethylaminová skupina, diethyl- aminová skupina a dipropylaminová skupina; v: tyS? pro dialkylaminoalkylovou skupinu: dimethylaminomethylová sku- pina, 2-(dimethylamino)ethylová skupina, 2-(diethylamino)ethy-lová skupina a 3-(diethylamino)propylová skupina; pro alkanoylovoů skupinu: formylová skupina, acetylová skupi- na a butyrylová skupina;^ pro N-alkylkarbamoylovou skupinu: N-methyl a N-ethylkarbamoylo-vá skupina; pro di(N-alkyl)karbamoylovou skupinu: N,N-dimethylkarbamoylováskupina a Ν,Ν-diethylkarbamoylová skupina; pro alkoxykarbonylovou skupinu: methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina a propoxykarbonylová skupina; pro alkylthio-skupinu: methylthio-skupina, ethylthio-skupina a butylthio-skupina; pro alkylsulfinylovou skupinu: methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina a butylsulfinylová skupina; a 7 pro alkylsulfonylovou skupinu: methylsulfonylová skupina,ethylsulfonylová skupina a butylsulfonylová skupina; pro alkylovou skupinu nesoucí amidový, hydroxylový nebo alko-xylový substituent: hydroxymethylová skupina, 2-hydroxyethy-lová skupina, 1-hydroxyethylová skupina, aminomethylová sku-pina, 2-aminomethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina a2-ethoxyethylová skupina; a pro alkylendioxy-skupinu: methylendioxy-skupina a ethylendi-oxy-skupina.

Konkrétním významem pro obecný substituent v přípa-dě, že tento obecný substituent znamená netoxický biologickyodbouratelný zbytek fysiologicky přijatelného alkoholu nebo fenolu, je například zbytek odvozený od alkanolu s 1 až 6 uhlíko-vými atomy, jakým je například methanol· nebo ethanol, nebo odfenolu, glycerolu a podobně.

Konkrétními významy pro obecný substituent" R7 v přípa-dě, že tento obecný substituent znamená alkylovou skupinu,jsou například methylová skupina,, ethylová skupina, propylováskupina, isopropylová skupina, butylová skupina nebo pentylováskupina, zatímco v případě, že uvedený obecný .substituent zna-mená cykloalkylovou skupinu, potom jsou takovými konkrétnímivýznamy například cyklobutylová skupina, cyklopentylová sku-pina nebo cyklohexylová skupina.

Konkrétními významy pro případné substituenty, kterémoho.u_bý.t_přitomné_na_j.e.dnom_neb.o__ví.ce^enylowých_zbytcích',_jsou_například pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru a atom bromu;pro alkylovou skupinu: methylová skupina a ethylová skupina;a pro alkoxylovou skupinu: methoxylová skupina a ethoxylováskupina.

Konkrétním významem pro obecný substituent X, kterýje obzvláště výhodný, je například p-fenylenová skupina. 6 5 Výhodným významem pro obecný substituent R nebo R je napří-klad atom vodíku a výhodným významem pro obecný substituentR1 je například methylová skupina, ethylová skupina nebo pro-pylová skupina. Výhodnou skupinu sloučenin popsaných v související přihlášce tvoří sloučeniny obecného vzorce Ia

ve kterém R1, R^, , R4 a mají některý z jejich výše uve- . děných významů a Z znamená karboxyiovou skupinu, IH-tetrazol- 5-ylovou skupinu nebo benzensulfonamidovou skupinu, přičemžposledně uvedená skupina obsahuje jeden nebo dva substituen-ty nezávisle zvolené z množiny zahrnující, atom halogenu {ja-kým je atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu), alkylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy (jakou je methylová skupina ínebo ethylová skupina), alkoxylovču skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy (jakou je méthoxylová skupina nebo ethoxylová sku-pina), kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou sku-pinu, a jejich netoxické soli. 1

Výhodným významem pro obecný substituent Z nebo Z jenapříklad karboxylová skupina nebo 1H-tetrazol-5-ylová sku-pina, přičemž druhá z uvedených skupin je obzvláště výhodnouskupinou a to zejména v případě, kdy je připojena ke skupině X

I v poloze ortho.

Obzvláště výhodnou kombinaci významů v libovolné zvýše uvedených definic je kombinace, ve které má chinolinovýzbytek společně s připojenými substituenty R , R , RJ a apřípadně s Ra, je-li přítomen, některý z následujících významů:2-methylchinolin, 2-ethylchinolin, 2-ethyl-6-méthoxychinolin, 6,7-dimethoxy-2-ethylchinolin, 2-ethyl-5,6,7-trimethoxychino- 9 lin, 2-ethyl-6-hydroxychinolin, 2-ethyl-6-methylthiochinolin,2-ethyl-7-hydroxymethylchinolin, 2-ethyl-6-(2-fluorethoxy)chi-nolin, 2-ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin, 2-ethyl-6-kar-boxamidochinolin, 2-etJiyl-6-fluorchinolin, 2-ethyl-6-isopropoxy-chinolin nebo 6-aminomethyl-2-ethylchinolin; a ve které je sub-stituent O.A.X- připojen v poloze 4 chinolinového kruhu.

Sloučeniny zahrnuté v uvedené související přihlášce, kte-ré jsou obzvláště výhodné, jsou: 2-methyl-4-/(2'-{IH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethoxy/chinolin, 2-ethyl-4-/(2'-(IH-tetra-zol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolin, 2-ethyl-7-hydroxyme-thyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolin,2-ethyl-6-(2-fluorethoxy)-4-/(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethoxy/chinolin, 2-ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-/(2(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methoxy/chinolin a 2-ethyl-6-isopropoxy-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methoxy/chi-nolin a jejich netoxické soli. I když všechny sloučeniny obecného vzorce Γ mohou tvo-řit soli s vhodnými kyselinami, je třeba uvést, že ty slouče-niny obecného vzorce I, ve kterém Z má jiný význam než este-rovou skupinu nebo ve kterém RJ nebo R4 znamená karboxylovouskupinu, mohou tvořit soli jak s .kyselinami, tak i s bázemi. .Obzvláště výhodnými netoxickými solemi takových sloučeninjsou proto také například soli s bázemi poskytujícími fysiologicky přijatelné kationty, tvořené například alkalickými kovy(jakými jsou sodík nebo draslík), kovy alkalických zemin .(jakými_3so.u_hoř.čík_a_v.ápník.L,_.hliníkem_nebo_amoniem,_a__soJL.i_ s vhodnými organickými bázemi, jakými jsou ethanolamin, me-thylamin, diethylamin nebo triethylamin, jakož i soli s kyse-nami tvořícími fysiologicky přijatelné anionty, například solis minerálními kyselinami, zejména hydrohalogenidy (jakými,jsou hydrochlorid a hydrobromid), sírany a fosforečnany, a sesilnými organickými kyselinami, jakými jsou zejména kyselina paratoluensulfonová a kyselina methansulfonová.

Sloučeniny obecného vzorce I popsané v uvedené souvi-sející patentové přihlášce se připravují různými standardními postupy, které jsou v oblasti organické chemie velmi dobře 10 známé pro přípravu strukturně analogických sloučenin. Nyníbyl nově nalezen jednoduchý alternativní postup pro přípravuchinolinových derivátů obecného vzorce I» ve kterém X znamenápřípadně substituovanou p-fenylenovou skupinu a Z znamenátetrazolylovou skupinu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je 2působ přípravy sloučeniny obec-ného vzorce III

1 2 3 4 5

ve kterém R , Rz, R , R\ R3 a Ra mají některé z výše uvede-ných významů a Rb znamená atom vodíku nebo substituent. zvole-ný z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom ha-logenu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-sku-pinu, jehož podstata spočívá v tom, že se ze sloučeniny obecnéhovzorce IV

3 (IV)

O odstraní trisubstituovaný cínový zbytek obecného vzorce Sn(Q),, i *5 λ e ** kde R , R , R , R\ R , Ra a Rb mají některé z výše uvedených významů a Q znamená alkylovou skupinu s 1 až 6uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž druhá z uve-ných.skupin je případně substituována alkylovou skupinou s1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlí-kovými atomy nebo halogenem..

Konkrétním významem pro obecný substituent Q, je napří-klad alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakou je me-thylová skupina, ethylová skupina nebo butylová skupina, při-čemž výhodnou skupinou je butylová skupina.

Konkrétním významem pro obecný substituent Rb nebo propřípadný substituent na Q v případe, že znamená fenylovou sku-pinu, je v případě atomu halogenu například atom fluoru, atomchoru nebo atom bromu, v případě alkylové skupiny například methylová skupina nebo ethylová skupina a v případě alkoxylové .skupiny například methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina.

Způsob podle vynálezu je obzvláště vhodný pro přípra-vu sloučenin obecného vzorce III, ve kterém se tetrazolylováskupina nachází v poloze ortho vzhledem k přilehlé fenylovéskupině.

Uvedený trisubstituovaný cínový zbytek SníQ)^ můžebýt odstaněn například kyselou nebo alkalickou hydrolýzou.

Tato reakce se vhodně provádí například působením minerálníkyseliny, jakou je vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, nasloučeninu obecného vzorce IV v přítomnosti vhodného rozpouš-tědla nebo ředidla. Vhodným rozpouštědlem nebo ředidlem jev daném případě například uhlovodík, jakým je toluen neboxylen, ether, jakým je dioxan nebo tetrahydrofuran, nebo vodaanebo jejich směsi. Reakce se obecně provádí při teplotě na-příklad 0 až 50 °C a vhodně při teplotě blízké okolní teplotě.

Výše definované sloučeniny obecného vzorce IV mohoubýt získány například reakcí nitrilu obecného vzorce V 12

s azidem obecného vzorce VI (Q)3.Sn.N3 (VI) přičemž v uvedených vzorcích R1, R^, r\ r^, r\ Ra, Rb a Qmají některé z. výše uvedených významů. Tato reakce se vhodněprovádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je toluennebo xylen, při teplotě například 50 až 150 °C, výhodně přiteplotě 100 až 150 °C. S výhodou se použije přebytek azidu,zejména 1,5- až 5-ekvivalentní přebytek. Tento způsob je ze- ’jména vhodný pro získání.sloučenin obecného vzorce IV, ve kte-·rém se tetrazolylová skupina nesoucí trisubstituovaný cínovýzbytek obecného vzorce·· Sn(Q) 3 nachází v poloze ortho k přilehlé,fenylově skupině.

Sloučeniny obecného vzorce v mohou být získány napří-klad radikálovou bromací nitrilu obecného vzorce VII

ve kterém R- a Rb mají některé z výše uvedených významů, za 13

vzniku odpovídajícího brommethylového derivátu a následnoualkylací chinolonu obecného vzorce VIII

ve kterém R1, R2, R3, R4 a Ra mají některé z výše uvedenýchvýznamů- Uvedená bromace se provádí za použití známých postu-pů a reakčních činidel, například reakcí s N-bromsukcinimidemv přítomnosti benzoylperoxidu nebo azoíbisisobutyronitril)u vrozpouštědle, jakým je chlorbenzen nebo tetrachlormethan, auvedená alkylace se obecně provádí v přítomnosti báze, napří-klad alkoxidu alkalického.kovu, jakým je methoxid sodný neboethoxid sodný, uhličitanu alkalického, kovu, jakým je uhliči- .tan sodný nebo uhličitan draselný, nebo hydridu alkalickéhokovu, jakým je hydrid''sodný, v rozpouštědle nebo ředidle,jakým je například alkanol s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejménamethanol nebo ethanol, v případě, že se použije alkoxid alka-lického kovu,' nebo polární rozpouštědlo, jakým je N,N-dimethyl formamid nebo N-methylpyrrolidon, a při teplotě například10 až 100 °C. Alternativně může být použit kvartérní amonium-hydroxid ve směsi vodného a nevodného rozpouštědla, jakou jesměs vody a dichlormethanu.

Sloučeniny obecného vzorce-Vil mohou být získány na-příklad způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce zve-řejněné pod číslem 0253310 A2. Alternativně mohou být tytosloučeniny například získány reakcí Grignardova činidla, vytvo-řeného z nesubstituovaného nebo substituovaného 4-bromtoluenuv rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, reakcí s trialkylcín- 14 halogenidem, jakým je tributylcínchlorid, při teplotě 0 až25 °C a následnou reakcí získané (substituovaný)fenyltrialkyl-cínové sloučeniny se substituovaným nebo nesubstituovaným brom-benzonitrilem v přítomnosti paladiového katalyzátoru s nulovýmmocenstvím, jakým je tetrakis{trifenylfosfinípaladium, a azo-{bisisobutyronitril)u. Další alternativní způsob získání slou-čenin obecného vzorce Vil spočívá v reakci kyseliny 4-methyl-fenylborové (4-methylfenylboronic acid) s vhodně substituova-ným brombenzonitrilem v přítomnosti paladiového katalyzátoru,jakým je chlorid paladnatý nebo tetrakis(trifenylfosfin)paladium,a azo(bisisobutyronitrilu). Ještě další možnost získání slouče-nin obecného vzorce VII spočívá v reakci nesubstituovaného ne-bo substituovaného 4-bromtoluenu s alkanem. alkalického kovu, vjakým je butyllithium, a chloridem zinečnatým a následnou re-akcí s vhodně substituovaným brombenzonitrilem v přítomnostitetrakis(trifenylfosfin)paladia.

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou buď známými slou-čeninami, které jsou například popsané v evropské patentovépřihlášce EPA 412848, nebo mohou být získány standardními po-stupy organické chemie, například postupy popsanými v Org. Syn.,Coll. Vol. III, str. 374 a 593. Při modifikovaném provedení’způsobu podle vynálezu,které je rovněž předmětem vynálezu se sloučenina výše defino-vaného obecného vzorce IV připraví in šitu ze sloučeniny obec-ného vzorce V reakcí s výše definovaným azidem obecného vzorceVI. Trisubstituovaný cínový zbytek vzorce Sn(Q)může být po-tom odstraněn bez izolace sloučeniny obecného vzorce IV, napří-klad přidáním vodného roztoku minerální kyseliny k reakčnísměsi. 2a účelem rozložení přebytečného azidu může být reakčnísměs okyselena za použití směsi dusitanu sodného a kyselinychlorovodíkové. Azidy obecného vzorce VI jsou buď komerčnědostupné nebo mohou být připraveny standardními dobře známýmipostupy, například reakcí trialkylhalogenidu s azidem alkalic-kého kovu. V případě, že je potom žádoucí získat netoxickou sůl 15 sloučeniny obecného vzorce I , muže být tato sůl získána na-příklad reakcí s vhodnou bází poskytující fysiologicky přija-telný kationt, nebo s vhodnou kyselinou poskytující fysiolo-gicky přijatelný aniont anebo jinou konvenční metodou pro pří-pravu soli. <

Je-li dále žádoucí získat opticky aktivní.formu slouče-niny obecného vzorce I, může být taková opticky aktivní formazískána provedením některého z výše uvedených způsobů za po-užití opticky aktivního výchozího produktu. Alternativně může.být rozštěpena racemická forma sloučeniny obecného vzorce I, na-příklad reakcí s opticky aktivní formou vhodné organické báze,jakou je například efedrin, N,N,N-trimethyl{1-fenylethyl)amo-niumhydroxid nebo 1-fenylethylamin a následnou konvenční se-parací diasteréoisomerní směsi takto získaných solí, napří-klad frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla., .jakým jenapříklad.alkanol s. 1 aŽ 4 uhlíkovými atomy, načež, může býtopticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I uvolněnapůsobením kyseliny za použití konvenčního postupu, napříkladpoužitím vodného roztoku minerální kyseliny, jakou je zředěná.kyselina chlorovodíková. Některé z výše definovaných meziproduktů jsou novýmisloučeninami, například sloučeniny obecného vzorce IV a obecnéhovzorce V a zejména ty sloučeniny obecných vzorců IV a V, vekterých se tetrazolylová skupina, resp. kyano-skupina.nacházív poloze ortho vzhledem k přilehlé fenylové skupině. Tyto no- -vé-mezřprodukty~rovně'ž—tvoří—poďstat-u—vynál-ezut-

Antagonismus jednoho nebo více fysiologických účinkůangiotensinu AII, zejména antagonismus interakce angiotensi-nu AII s receptory, které mediují jeho účinky na cílenou tkáň,mohou být stanoveny jedním nebo několika z následujících i rutinních laboratorních testů. 16

Test A

Tento test in vitro zahrnuje inkubaci testované slou-čeniny s výchozí koncentrací 100 mikromolů (nebo nižší) vpufrované směsi obsahující stálé koncentrace radiačně znače-ného angiotensinu AII a buněčnou povrchovou membránovou frak-ci, připravenou z vhodné angiotensinové cíléné tkáně. Přitomto testu je zdrojem uvedené membránové.frakce adrenálnížláza morčete, o které je známo, že vykazuje odezvu na angio-tensin AII. Interakce radiačně značeného angiotensinu AII srecaptory uvedené adrenální žlázy (vyhodnocená jako množstvíradioaktivity vázané k partikulární membránové frakci po odstra-nění nevázané radioaktivity rychlou filtrací, provedenoustandardním postupem, který je obvyklý při tomto testu)je.antagonizována testovanými sloučeninami, které se rovněž vá- ~ží k receptorovým místům membrány, přičemž stupeň tohoto ; antagonismu (pozorovaný při tomto testu jako vytěsnění ra-dioaktivity, která již byla vázaná k membráně) se snadnostanoví srovnáním míry radioaktivity vázané k membráně v pří-tomnosti testované sloučeniny v dané testované koncentracis kontrolní mírou vázané radioaktivity stanovenou v nepří-tomnosti testované sloučeniny. Sloučeniny vykazující přitomto testu alespoň 50% vytěsnění radiačně značeného angio-tensinu z jeho vazby k receptorovým místům membrány při kon- xt centraci 10 M ]sou podrobeny tomuto testu znovu pri nižšíchkoncentracích za účelem zjištění jejich potence. Za účelemstanovení koncentrace IC^g (koncentrace způsobující 50% vy-těsnění radiačně značeného angiotensinu AII z jeho vazbyk receptorovým místům membrány) se koncentrace testovanésloučeniny volí tak, aby byly v rozsahu alespoň čtyř řádů,přičemž ve středu totoho řádového rozmezí by se měla nachá-zet předpokládaná přibližná koncentrace ΙΟ^θ, která se ná-sledně stanoví z grafu, na kterém je vynesena závislost pro-centického vytěsnění radiačně značeného angiotensinu AIIz jeho vazby, k receptorovým místům na koncentraci testovanésloučeniny.

Sloučeniny výše definovaného obecného vzorcemobecně 17 vykazují významnou inhibiční účinnost při testu A v koncen-tracích 50 mikromolú nebo v koncentracích ještě mnohem nižších.

Test B

Tento test in vitro zahrnuje měření antagonizujícíchúčinků testované sloučeniny vůči· angiotensinem AII indukova-ným konrakcím izolované králičí aorty, přechovávané ve fysio-logickém roztoku při teplotě 37 °C. Aby bylo zajištěno, žeúčinek testované sloučeniny se specificky vztahuje k antago-nismu angiotensinu AII, může být u téhož preparátu stanoven takéúčinek testované sloučeniny na noradrenalinem indukované kon-trakce.

Sloučeniny obecného vzorce IHobecně vykazujípři testu B významnou, inhibiční účinnost při.koncentraci50 mikromulů nebo při koncentraci'ještě mnohem nižší.

Test C

Tento test in vivo- zahrnuje použití terminálně aneste-tizovaných krys při vědomí, kterým byl pod anestézií implan-tován arteriální katetr pro měření změn krevního tlaku. Anta-'gonizující účinky testované sloučeniny podané perorálně neboparenterálně vůči angiotensinu AII byly stanoveny měřením .r.e.du.k.ce_tlakoy_é_od.e.zy.y_i.nd.ukoy.an.é„an.giot.en.sinem_I.I_.„Aby_ bylo zajištěno, že tento účinek se specificky vztahuje kangiotensinu, může být u téhož preparátu rovněž stanovenúčinek testované sloučeniny na.tlakové odezvy indukovanévasopressinem.

Sloučeniny obecného vzorce IHobecně vykazují specific-ké ΑΙΙ-antagonizující vlastnosti při testu C v dávce 50 mg/kgtělesné hmotnosti nebo při dávce ještě mnohem nižší, aniž bypřitom byly pozorovány zjevné toxické nebo jiné nežádoucí far-makologické účinky. 18

Test D

Tento test in vivo zahrnuje stimulaci endogenní bio-syntézv angiotensinu AIX u různých živočišných druhů, včetněkrys, svistů a psu, zavedením stravy s nízkým obsahem sodíkua podáváním vhodných denních dávek saluretika známého jako fru·semid. Testovaná sloučenina se potom podává perorálne neboparenterálně pokusnému zvířeti, kterému byl pod aneste- zií implantován arteriální katetr pro měření změn krevníhotlaku.

Sloučeniny obecného vzorce 113^/ykazují při testu D AII-antagonizující vlastnosti, které jsou demonstrovány významným.snížením krevního tlaku při dávce 50 mg/kg tělesné hmotnostinebo při dávce ještě mnohem nižší, aniž by bylo možné součas-ně pozorovat zjevné toxické nebo jiné nežádoucí farmakologie-ké účinky.

Za účelem ilpstrace ΑΙΙ-inhibičních vlastností slou-čenin obecného vzorce Illlze uvést, Že 2-měthyl-4-/(2 -(IH-te-trazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolinhydrochlorid poskytuj»pří výše uvedených testech A, B a C následující výsledky: při testu A: střední IC^0 = 1,7 x 10 M, při testu B: střední pA^ -8,95, při testu C; ED50 = 0,5 mg/kg (intravenózní podání). V následující části popisu bude vynález blíže objasněnpomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady ma-jí pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsahvynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentovýchnároků. V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak i) zahuštování a odpařování bylo pro vádeno za vakuav rotační odparce; ii) jednotlivé operace byly prováděny při okolní te-plotě, tj. při teplotě z teplotního rozmezí cd18 do .26 °C; 19 iíi) udané výtěžky mají pouze orientační hodnotu a ne-představují maximální výtěžky, kterých by bylomožné dosáhnout optimalizací postupů; ' iv) ^H-nukleární magnetickorezonanční spektra jsou normálně stanovena při 270 MHz v CDCl^ za použitítetramethylsilanu jako vnitřního standardu, přičemžuvedená spektra jsou vyjádřena jako chemické posuny(hodnoty delta) v ppm vzhledem k tetramethylsilanu,přičemž je použito konvenčních zkratek pro označeníhlavních píku; s = singlet, m = multiplet, t =triplet ad- dublet; v) výraz "1H-tetrazol-5-yl" znamená "1-H-1,2,3,4-tetra-zol. Příklad 1

Roztok 2-ethyl-4-/(2"-(2-tributylstannyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chinolinu v toluenu (15 ml), při-pravený in šitu zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladi-čem směsi 4'-/(2-ethylchinolin-4-yloxy)methyl/bifenyl-2-karbo-nitrilú (0,9 g) a roztoku tributylcínazidu (15 ml) /posledněuvedený roztok byl připraven reakcí tributylcínchloridu (3,3 g)a azidu sodného (1,13 g) ve vodě (22,5 ml) při okolní teplotěa po dobu 4 hodin a_nás.lednou—e-x-t-ga-k-c-í—toi~uen"enr~a azeotřopnlmodstraněním vody ze získaného extraktu na objem extraktu 15 ml/,se pomalu v průběhu jedné hodiny přidá k roztoku dusitanusodného (2,5 g) ve vodě (10 ml), obsahujícímu 12 % (hmotn./obj.)kyseliny chlorovodíkové (10 ml), přičemž se udržuje teplotareákční směsi nižší než 5 °Č. potom se přidá roztok kyselinysulfamové (1,43 g) ve vodě (10 ml), přičemž se udržuje teplotanižší než 5 °C a směs se při této teplotě míchá po dobu jednéhodiny. Získaný polopevný suspendovaný podíl se izoluje filtra-cí a promyje vodou (3 x 10 ml) a potom toluenem (10 ml). Uve-dený oddělený polopevný produkt se potom přidá k tetrahydro-furanu (40 ml), v důsledku čehož se produkt rozpustí a později 20 vykrystalizuje jako bílý pevný produkt. Po následném jednoho-dinovém chlazení se pevný produkt izoluje filtrací, promyjetetrahydrofuranem (5 ml) a vysuší. Tímto způsobem se získá 2-ethyl-4-/(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy/chínolin-hydrochlorid. Výtěžek: 53 í, teplota tání: 179-180 °C (za rozkladu), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 1,46(ť,3H), 3,18{q,2H),5,68(s,2H),7,22(d,2H), 7,5-7,8(m,7H), 7,83(t,1H), 8,08(t,1H), tri , 8,18(d,1H), 8,32(d,1H). Příklad 2

Směs 2-ethyl-4-chinolonu (1,73 g) (připraveného postu-·pem, který je analogický s postupem, popsaným v Org. Syn.,Coll.Vol.III, str. 374 a str. 593, z anilinu a ethylpropionylace-tátu), 4,-brommethylbifenyl-2-karbonitrilu (A) (3,1 g) a pev-ného uhličitanu draselného (1,81 g) v N-methylpyrrolidonu(40 ml) se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 36 hodin. Re-akcní směs se potom přidá po kapkách do vody (100 ml) a směsse míchá při teplotě 15 až 25 °C po dobu 30 minut. Suspendo-vaný pevný podíl se izoluje filtrací, promyje vodou a vysušípři teplotě 60 °C za vakua. Získaný pevný produkt se rekrysta-lizuje z terc.butylmethyletheru. Tímto způsobem se získá 4/{2-ethylchinolin-4-yloxy)methyl/-bifenyl-2-karbonitril veformě pevné látky. Výtěžek: 1,9 g,teplota tání: 151-153 °C,nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13: 1,4(t,3H), 21 2,97(q,2H), 5,35(s,2H), 6,76{s,1H), 7,4-7,6(m,3H), 7,6-7,8(m,6H),8,0(ď,lH),8,25(d,1H). Výcho2Í produkt A byl získán následujícím způsobem: i) 2M roztok uhličitanu sodného (200 ml) se přidá k mícha-né směsi kyseliny 4-methylfenylborové (30 g), 2-brombenzo-nitrilu (36,4 g), chloridu paladnatého (0,4 g), methanolu(200 ml) a toluenu (200 ml) při teplotě 5°C. Teplota vystoupína přibližně 20 °C a vyloučí se pevný podíl. Reakční směs sepotom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ponechá vychladnout, načež se k nípřidá voda (100 ml) a potom rozsivková zemina (5 g). Směs sepotom míchá po dobu 15 minut, načež se odfiltruje rozsivkovázemina. 2 filtrátu se oddělí organická fáze a vodná fáze sepromyje 2M roztokem uhličitanu sodného a potom vodou. Organic-ká fáze se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný pevný'podíl se rekrystalizuje z petroletheru (rozmezí teploty varu110-120 °C). Tímto způsobem se získá 4'-methylbifenyl-2-karbo-nitril. Výtěžek: 80 %, teplOta-tání-:—4-4—4-6“Gy--—-—---- nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 2,40(s,3H), 7,30(d,2H), 7,35-7,55(m,4H),7,60-7,65{m,1H),7,75{d,1H); ii) Směs 4'-methylbifenyl-2-karbonitrilu (3,86 g), N-brom-sukcinimidu (3,92 g) a azo(.bisisobutyronitril)u (0,15 g) vchlorbenzenu (75 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 3 22 hodin. Potom se přidá další množství N-bromsukcinimidu {0,3 g)a azo(bisisobutyronitril)u (0,05 g) a 2Ískaná směs se zahřívápo dobu dalších 15 minut. Zahřívání se přeruší a směs se míchápo dobu 16 hodin při okolní teplotě. Přidá se voda (50 ml) asměs se míchá po dobu 30 minut a zfiltruje. Organická fáze seoddělí, promyje vodou (50 ml) a vysuší nad síranem hořečnatým.Rozpouštědlo se odežene odpařením a rezultující pevný podíl serekrystalizuje z cyklohexanu. Tímto způsobem se získá 4 -brom-methylbifenyl-2-karbonitril ve formě pevného produktu. Výtěžek. 3,9 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13) 4,55(s,2H), 7,4-7,85{m,8H).

Claims (10)

1. ΑΛ3Γ80 * λΖΉίγΝλΛ oaa avgn - 23 -

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy chinolinových derivátů obecného vzor- ce III

   ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíko- -—-—-vými—atomy—cyk-l-oa-l-kylOvou—skupinu__se“3~a'ž~8—uhTrkb^ vými atomy, fenylovou skupinu nebo substituovanou alky-lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž posled-ně uvedená skupina obsahuje jeden nebo více fluorovýchsubstituentů nebo nese cykloalkylový substituent se 3až 8 uhlíkovými atomy, hydroxy-substituent, alkoxylovýsubstituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovýsubstituent, 2 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí- kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko- vými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cyklo- alkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů a 24 alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbo-xylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve kteréalkoxylový zbytek obsahuje 1-až,4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, nitro-skupinu, fenylovou skupinu nebo fenyl-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje1 až 4 uhlíkové atomy, R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíkualkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylo-vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fluoralkoxylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydro-xy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu,nitro-skupinu, aminovou skupinu, alkanoylaminovou sku-pinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou a dialkyl-aminovou skupinu s nejvýše 6 uhlíkovými atomy, dialkyl-aminoalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu a di-(N-alkyDkarbamoylovou skupinu s nejvýše 7 uhlíkovými ato-my, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkovéatomy, alkylthio-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,alkylsulfonyíovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy asubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, přičemž posledně uvedená skupina nese amino-sku-pinu, hydroxy-skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy jako substituent, nebo R3 a R4 společně tvoří alkylendioxy-skupinu připojenou k při-lehlým uhlíkovým atomům benzenového zbytku obecnéhovzorce X, Ra a R3 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vo-díku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom ha-logenu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu nebonitro-skupinu, 25 Rb znamená atom vodíku nebo substituent zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom ha- logenu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu a nitro- , skupinu, * přičemž libovolný z uvedených fenylových zbytků může být ne- substituován nebo může nést jeden nebo dva substituenty, kteréjsou nezávisle zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, atom halogenu, kyano-skupinu a trifluormethylovouskupinu, a jejich netoxických solí, vyznačený tím,že se ze sloučeniny obecného vzorce IV

   Rb RS odstraní trisubstituovany cínový zbytek obecného vzorce Sn(Q),, _1-2-3-4-5-;-- kde R,R,R,R,R,Raa Rb mají některé ž výše uve- dených významů a Q znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíko-vými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž poslední z uvede-ných skupin může být případně substituována alkylovou skupi-nou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4uhlíkovými atomy nebo atomem halogenu.
2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, Ževe výchozím produktu obecného vzorce IV R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou sku- pinu t propylovou skupinu, butylovou skupinu,, isobutylo- 26 vou skupinu, sek.butylovou skupinu, pentylovou skupi-nu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklo-pentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovouskupinu?Ýtrifluormethylovou skupinu, 2,2,2-trifluor-ethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, hydroxy- . methylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydro-xyethylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu,cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexylmethylovou sku-pinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovouskupinu, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinunebo 2-fenylethylovou skupinu,. 2 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou sku- pinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, isobuylo-vou skupinu, sek.butylovou skupinu, pentylovou skupinu,hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu., cyklopenty-lovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopropylme-thylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklo-hexylmethylovou skupinu, 2-cyklopentylethylovou skupinu,karboxylovou skupinu,, methoxykarbonylovou skupinu, etho-xykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu,kyano-skupinu, nitro-skupinu, fenylovou skupinu, benzy-lovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu nebo 2-fenyl-ethylovou skupinu, R-5 a R*jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku,methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovouskupinu, ethoxylovou skupinu, trifluormethoxylovou sku-pinu, 2-fluorethoxylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxy-'lovou skupinu, 3,3,3-trifluorpropoxylovou skupinu, atomfluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu,nitro-skupinu, aminovou skupinu, formamidovou skupinu,acetamidovou skupinu, propanamidovou skupinu, methyl-aminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, butylaminovouskupinu, dimethylaminovou skupinu, diethylaminovou sku-pinu, dipropylaminovou skupinu, dimethylaminomethylovouskupinu, 2-(dimethylamino)ethylovou skupinu, 2-(diethyl- 27 aminoJethylovou skupinu, 3-(diethylamino)propylovouskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, buty-rylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-methylkarba-moylovou skupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu, N,N-diethylkarbamoylo-vou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovouskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylo-vou skupinu, methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, bu-tylthio-skupinu, methylsulfinylovou skupinu, ethylsulfi-nylovou skupinu, butylsulfinylovou skupinu, methylsul-fonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, butylsul-fonylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, 1-hydro-xyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, amino-methylovou skupinu, 2-aminoethylovou skupinu, 2-methoxy-ethylovou skupinu a 2-ethoxyethylovou skupinu, nebo 3 4 R a R společně tvoří methylendioxy-skupinu nebo ethylendi-oxy-skupinu připojenou k přilehlým uhlíkovým atomůmbenzenového zbytku vzorce I, Ra a R jsou nezávisle zvoleny z množiny' zahrnující atom vodíku,methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou sku-.pinu, ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru,atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu,' Rb znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou sku-_pinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atom_ fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluor-methylovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu, přičemž libovolný z uvedených fenylových zbytků může být ne-substituován nebo může nést jeden nebo dva substituenty nezá-visle zvolené z množiny zahrnující methylovou skupinu, ethylo-vou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, atomfluoru, atom chloru, atom bromu, kyano-skupinu a trifluormethy-lovou skupinu.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2,vyznačený tím, 28 že ve výchozím produktu obecného vzorce IV R^ znamená methylo-vou skupinu a R4 znamená atom vodíku nebo R1 znamená ethylovouskupinu a R4 znamená atom vodíku, 7-hydroxymethylovou skupinu, 6-{2-fluorethoxy}lovou skupinu, 6-(2,2,2-trifluorethoxy)lovou2 3 5 skupinu nebo 6-isopropoxylovou skupinu, R , R , R , Ra a Rbkaždý znamená atom vodíku a tetrazolylová skupina nesoucí zby-tek Sn.(Q)^ se nachází v poloze ortho vzhledem k přilehlé feny-lové skupině.
4. 4. Způsob podle nároku 3,vyznačený tím, ževe výchozím produktu obecného vzorce IV R^ znamená ethylovouskupinu a R znamena atom vodíku.
5. 5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, v yzna·čený tím, že se odstranění trisubstituovaného cínovéhozbytku vzorce Sn(Q)^ provádí kyselou hydrolýzou.
6. 6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, v y -značený tím, že ve výchozím produktu obecného vzorceIV Q znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
7. 7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vy-značený tím,' že se výchozí produkt obecného vzorceIV vytvoří in šitu ze sloučeniny obecného vzorce v

   ve kterém R1, R^, r\ R4, R^, Ra a Rb mají některé 2 významů 29 definovaných v některém z nároků 1 až 4.
8. 8. Sloučenina obecného vzorce III podle nároku 1, připra-vená některým ze způsobů podle nároků 1 až 7 nebo jeho zřejmým I chemickým ekvivalentem.
9. 9. Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1, R2, R3, R45 R , Ra, Rb a Q mají nekteré z významů definovaných v některémz nároků 1 až. 4 nebo v nároku 6.
10. 10. Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R1, R2, R3, R4,r5, Ra a Rb mají některé z významů definovaných v některém znároků 1 až 4. Zastupuje: