CZ102899A3

CZ102899A3 - Deriváty 2-kyaniminoimidazolu inhibující PDE IV

Info

Publication number: CZ102899A3
Application number: CZ991028A
Authority: CZ
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Francisco Javier Fernandez-Gadea; José Ignacio Andres-Gil
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1996-10-02
Filing date: 1997-09-24
Publication date: 1999-07-14
Also published as: JP2000503678A; MY116980A; PL332573A1; EE03825B1; HK1020344A1; HU225158B1; PL194673B1; EP0934280A1; HUP9904063A3; SI0934280T1; CA2267322A1; DE69720757T2; NO312960B1; ES2196308T3; IL129298A; JP3068208B2; AR008875A1; NZ334971A; KR100520002B1; US6051718A

Description

Deriváty 2-kyaniminoimidazolu inhibující PDE IV

Oblast techniky v

Předkládaný vynález se týká 2-kyaniminoimidazolových derivátů majících inhibiční účinek vůči fosfodiesteráze IV (PDE IV) a cytokinu a jejich přípravy; dále se týká prostředků které je obsahují a jejich použití v lékařství.

Dosavadní stav techniky

WO 95/05386, publikovaná 23. února 1995, Smihkline Beecham Corporation, popisuje fenethylaminové deriváty, jako jsou N-[2 -(3-cyklopentyloxy-3-methoxyfenyl)ethylfimidodikarbamid a N¹ -kyano-1- [2- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) ethyl]karboximidamid, užitečné pro léčbu s fosfodiesterázou IV souvisejících chorobných stavů. Rovněž popisuje fenethylaminové deriváty, obsahující kyanoguanidinové části.

Podstata vynálezu i

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší strukturně od známých inhibitorů PDE IV tím, že konstantně ¹ obsahují 2-kyaniminoimidazolovou část. Mají terapeutickou využitelnost při léčení chorobných stavů, souvisejících s abnormální enzymatickou nebo katalytickou aktivitou PDE IV a/nebo chorobných stavů souvisejících se škodlivým přebytkem cytokinů, zejména alergických, atopických a zánětlivých onemocnění /Sloučeniny podle 'vynálezů'⁷ mají'malé' gastrointestinální postranní účinky, které jsou často i spojovány s inhibitory PDE IV.

Předkládaný vynález se týká 2-kyaniminoimidazolových derivátů obecného vzorce • to to · » ·· · toto* *·*

jejich N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných kyselých nebo bázických adičních solí a jejich stereochemicky izomerních forem, ve kterém

R a R znamenají každý nezávisle vodík; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu, trifluormethýlovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku; indanylovou skupinu; 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridinylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje árylové skupiny, pyridinylové skupiny, thieny.lové skupiny, furanylové skupiny, indanylové skupiny, 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridinylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycené ,_6._-__nebo_X7-členné..heterocykly. -obsahující- -jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku;

R³ znamená atom vodíku, halogenoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,·

R⁴ znamená atom.vodíku; halogenoskupinu;. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; cykloalkylaminokarbonylovou • · · · v

i

J >

A skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu; arylovou skupinu; Het¹ nebo alkylovou skupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, arylovou skupinou nebo Het¹; nebo

R⁴ znamená skupinu obecného vzorce -O-r7 (a-1); nebo

-NH-R⁸ (a-2);

n ve kterém R znamena vodík; alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, aminoskupinou, mono nebo di(C₁_₄alkyl)aminoskupinou, Het¹ nebo arylovou skupinou;

o

R° znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, aminoskupinou, mono nebo di(C₁_₄alkyl)aminoskupinou, Het¹ nebo arylovou skupinou,·

R⁵ znamená vodík, halogenoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

R⁴ a r5 společně mohou tvořit dvouvalentní skupinu obecného vzorce:

-<CH₂)_n- (b-1) ;

-CH₂-CH2-O-CH₂-CH₂- (b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁹)-CH₂-CH₂- (b-3); nebo -CH₂-CH=CH-CH₂- (b-4);

kde n znamená 2, 3, 4 nebo 5;

R⁹ znamená vodík,. alkylovou skupinu s 1 až 6

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4444 44 44 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;

R⁶ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

R⁴ a R⁶ společně mohou tvořit dvouvalentní skupinu obecného vzorce -(CH2)_m-, kde m znamená l, 2, 3 nebo 4;

-A-B- je dvouvalentní skupina obecného vzorce: í -CRⁱ⁰=R¹¹- (c-1); nebo

-CHR^1O-CHR^1:L- (C-2);

ve kterém každé R^-θ a R¹¹ nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

L znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; mono- nebo di (C-]__₄alkyl) aminovou skupinu, arylovou skupinu a Het²; álkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; álkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou; piperidinylovou skupinu; piperidinyloyou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku “ nebo arylsulfonylovou skupinu;

aryl znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogenoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6

J atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu;

«* ·· • .·«« » · · ····· «·»«··« · *»·· II ·· ·· ·· ··

Het·¹· znamená pyridmylovou skupinu; pyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s l až 4 atomy uhlíku; furanylovou skupinu; furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu; thienylovou skupinu substituovanou alkylkarbonylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; hydroxypyridinylovou skupinu;

^ř hydroxypyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech; imidazolylovou skupinu; imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylovou skupinu; thiazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s l až 4 atomy uhlíku; oxazolylovou skupinu; oxazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; isochinolinylovou skupinu; isochinolinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; chinolinoylovou skupinu; chinolinoylovou skupinu substituovanou alkylovou

V skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; morfolinylovou skupinu;

piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarhonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou ε 1 až 4 atomy '' uhlíku, alkyloxykarhonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 í ' “....... .....“ ' atomy uhlíku v alkylu; a

Het² znamená morfolinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylakylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu;

·♦ © ♦© · »··· ·· • © * « • · · © · · • « * · · « © · ©· · · pyridinylovou skupinu; pyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furanylovou skupinu; furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu nebo thienylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

alkylkarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu.

Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně indikovány ve shora uvedeném vzorci jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Konkrétně, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L znamená vodík mohou existovat ve své odpovídající tautomerní formě.

Nasycené 5-, 6- nebo 7-členné heterocykly obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje kyslík síru nebo dusík v substituentech R¹ a R² mohou být výhodně vybrány z heterocyklů, jakými jsou například tetrahydrofuranylová skupina, dioxolanylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina a tetrahydropyranylová skupina. Uvedené heterocyklické skupiny jsou navázány na atom kyslíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku pomocí libovolného atomu uhlíku nebo, pokud je to vhodné, pomocí atomu dusíku.

Výraz 6,7-dihydro-5-cyklopentapyridinyl v substituentech R¹ a R², také zvaný 6,7-dihydro-5H-pyridinyl znamená 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin nebo

6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridinyl a může být vázán ke zbytku molekuly jakýmkoliv alifatickým nebo aromatickým atomem uhlíku.

Výraz halogenoskupina, jak je zde uveden, je • to to· • to to ·· ···· ·· to toto to toto to··· • ··· · *· to to to · to ··· ···· · ···· ·· ·· ·· ·· ·· generickým označením pro fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu a j odoskupinu ,· výraz alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje nasycené uhlovodíky s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu,

1- methylethylovou skupinu, 1,1-dimethylethylovou skupinu, propylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu a butylovou skupinu; výraz alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je zde uveden, zahrnuje alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina apod.; výraz alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku jak se zde používá zahrnuje alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a její nižší homology obsahující 1 atom uhlíku, jako je například methylová skupina; výraz alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jak se zde používá zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a její vyšší homology obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, jako je například heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, 1-methylhexylová skupina,

2- methylheptylová skupina apod.; výraz alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jak se zde používá zahrnuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny obsahující jednu dvojnou vazbu a mající 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například

2-propenylová skupina, 3-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 3-methyl-2-butenylováskupina apod.; a uhlíkový atom uvedené alkenylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je navázán na atom dusíku je výhodně nasycený; výraz cykloalkylová skupina se 3 až'6 atomy uhlíku je generický výraz pro cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu; výraz cykloalkylová skupina se 3 až atomy uhlíku, jak se zde používá, zahrnuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloheptylovou skupinu; výraz alkandiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak se zde používá zahrnuje přímou nebo rozvětvenou nasycenou *· ···* a a aa a a a a a a a a aaaa aa aaaa a a a • · a · a a a a • a a* dvouvalentní uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylenová skupina,

1.2- ethandiylová skupina, 1,l-ethandiylová skupina,

1.3- propandiylová skupina, 1,2-propandiylová skupina,

1.4- butandiylová skupina, 2-methyl-1,3-propandiylová skupina apod..

t Výraz halogenoalkandiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak se zde používá v předcházejících definicích a ' bude použit v následujících definicích je definován jako mono- nebo polyhalogenosubstituovaná alkandiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména alkandiylová skupina s l až 4 atomy uhlíku, substituovaná alespoň jedním atomem fluoru.

Farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli, jak jsou zmíněny výše, zahrnují kyselinové adiční solné formy, které lze běžně získat zpracováním bázické formy sloučenin obecného vzorce I vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina halogenovodíková, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina sukcinová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová apod.. Na druhou stranu lze uvedené kyselé adiční solné formy převést na volné bázické formy ošetřením vhodnou bází.

Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující kyselinový . proton, mohou být rovněž převedeny na svou netoxickou kovovou nebo aminovou adiční solnou formu ošetřením vhodnou •4 4444

4444

4 44 4 4444

444 4444 • 444 4 ** ·44 4 4 • ••• 4 4 4 4

4·44 ·♦ 44 44 44 44 organickou nebo anorganickou bází. Vhodné bazické solné formy zahrnují například amoniové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například litné, sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté soli, soli s organickými bázemi, například benzathinové, N-methyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je například agrinin, lysin apod..

£

Výraz adiční sůl, jak se zde používá, zahrnuje #’ hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny.

obecného vzorce I schopné tvořit. Příkladem těchto forem jsou například hydráty, alkoholáty apod..

Výraz N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I, jak se zde používá, zahrnuje všechny N-oxidové formy farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bázické adiční soli a všechny stereoizomerní formy.

Výraz stereochemicky izomerní formy jak se zde používá, zahrnuje všechny možné izomerní formy, které mohou sloučeniny obecného vzorce I vykazovat. Není-li stanoveno jinak, označuje chemické označení sloučenin směs možných stereochemicky izomerních forem, přičemž uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Konkrétněji mohou mít stereogenické středy R- nebo S-konfiguraci a =N-CN a substituované alkenylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku mohou mít E- nebo Z-konfiguraci.

Výraz sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde používá, zahrnuje všechny N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bázické adiční soli a všechny stereoizomerní formy.

Některé sloučeniny obecného vzorce I a některé meziprodukty podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický

BB ·· • Β BBB Β Β Β « *

Β Β Β · · ΒΒΒΒ

Β ΒΒΒ Β ·· ΒΒΒ ΒΒΒ

ΒΒΒΒΒΒΒ Β Β

ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ·· BBBB

BB BBBB uhlíkový atom. Stereochemicky čisté izomerní formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů lze získat aplikací známých postupů. Diastereoizomery lze například separovat fyzikálními metodami, například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, například roztřepáváním, kapalinovou chromatografií a podobnými metodami. Jednotlivé enantiomery lze získat z racemických směsí převedením uvedených racemických směsí pomocí vhodných rozpouštěcích činidel, jakými jsou například chirální kyseliny, na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin, které se následně fyzikálně separují, například pomocí selektivní krystalizace nebo chromatografických technik, zejména pomocí kapalinové chromatografie a podobných metod, a takto separované diastereomerní soli nebo sloučeniny se nakonec převedou na odpovídající enantiomery. Stereochemicky čisté izomerní formy lze rovněž získat ze stereochemicky čistých izomerních forem příslušných meziproduktů a výchozích materiálů, za předpokladu, že použité reakce proběhnou stereospecificky, Stereochemicky čisté a směsové izomerní formy sloučenin obecného vzorce I rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Alternativní způsob separace enantiomerních forem sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů zahrnuje kapalinovu chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií používající chirální stacionární fázi.

Zvláštní skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce.J_,. ve kterých R¹ a R² znamenal i každý nezávisle vodík; alkylovou skupinu s 1 aŽ 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; cykloalkýlovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený 5-,

6- nebo 7-členný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1] heptanylovou skupinu; alkyl sulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo

0000 •0 000« • ·

0 • 0 0 000 0 ·* • 0 ·«

0 · • 0 0 · • 000 00« ·

00 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje arylové skupiny, pyridinylové skupiny, thienylové skupiny, furanylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycené 5-,

6- nebo 7-členné heterocykly obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku,·

Zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ a R² znamenají každý alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupin; nasycený 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku, který je výhodně tetrahydrofuranylová skupina; indanylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou, indanylovou skupinou,

6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridinylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku.

Rovněž zajímavé jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^ znamená vodík a R⁴ znamená vodík, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji R⁴ znamená methylovou skupinu.

Další zajímavou skupinou jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde L znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo alkylovou skupinu s_l až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma fenylovými kruhy.

Rovněž zvláštní jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je cyklopentylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, 5-fenylpentylová skupina, 2-indanylethylová skupina, 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridinylová skupina nebo indanylová skupina; a »Α ··♦· • Α · Α ·

Α · * ·

Α · * A ·

Α · * · · • · I · Α Α • Α ·Α • Α · · ·

Α Α · · Α

A A' · A ΑΑΑ • A A Α «Α II ΑΑ ο

R znamená methylovou skupinu nebo difluormethylovou skupinu.

Výhodné sloučeniny jsou ty zvláštní sloučeniny, ve kterých R³, R⁵, R®, R¹⁰, R¹¹ a L znamenají vodík.

Nejvýhodnější jsou následující sloučeniny:

[i-[2-[4-(difluormethoxy)-3 - [(tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]propyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]kyanamid; a [1-[2-[4-(methoxy)-3-[(1,3-dihydro-2H-inden-2-yl)oxy]fenyl]propyl] -l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden] kyanamid; jejich N-óxidy, jejich stereochemicky izomerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R¹ až R¹¹, Y, -A-B- a L uvedené dále význam jak je definováno ve vzorci I.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde -A-B- je skupina obecného vzorce c-1 a L znamená vodík, tj. sloučeniny obecného vzorce lze běžně připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce II nebo jeho funkčního derivátu, v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková.

«ν >«·* π ···· «* ·« * * · « ι «44«· • 4 4 4 4 4 4 444 444

44444*4 4 4

444444 44 4« 44 lf

- 13 Uvedená cyklizace může probíhat v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo

1,4-dioxan nebo jejich směs. Míchání a zahřívání může reakci urychlit.

v těchto a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního prostředí a je-li to nezbytné, mohou být dále čištěny podle metodologií obvykle známých ve stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.

Konkrétně sloučeniny obecného vzorce I-a-1, ve kterých R⁵ znamená hydroxyskupinu, tj. sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I-a-1-1, lze připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce II-l, ve kterém P znamená vodík,, nebo výhodně trimethylsilylovou ochrannou skupinu nebo její funkční derivát, která je analogem cyklizace popsané při přípravě sloučeniny obecného vzorce I-a-l z meziproduktu obecného vzorce II.

,CN /

N

C-CH-NH-c-NH(II-1)

O—C^alkyl »

CH-C—O—C_ualkyJ ->~

R¹¹ R¹⁰

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých -A-B- znamená skupinu obecného vzorce c-2 a L znamená vodík, tj. sloučeniny obecného vzorce I-a-2 lze získat cyklizací meziproduktu obecného vzorce III nebo jeho funkčního derivátu v ·· ♦ * · « « • · * v 4 4 tlít 4 4

4444 »4 4 • 4

4 « ·

4 4 ·

44

Μ

4 4 4

4 4 4 · 4 444

4 • 4 44 přítomnosti vhodného reakčního činidla, například dimethylkarbonimidodithioátu nebo difenyl N-kyanokarbonimidátu.

(I-a-2)

Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I připravit reakci organokovového meziproduktu obecného vzorce IV, ve kterém M znamená ion kovu nebo ion komplexu kovu, například Li⁺, (MgBr)⁺, B(OH)₂ ⁺ nebo SnfCH^)^* ^v rozpouštědle inertním pro reakci s vhodným 2-kyaniminoimidazolovým derivátem obecného vzorce V, ve kterém W¹ znamená reaktivní odcházející skupinu, jako je například halogen. R⁴ a R^ mohou společně tvořit skupinu obecného vzorce b-1, b-2, b-3 nebo b-4, W¹ muže také být kyanidová část, s tím, že meziprodukt obecného vzorce IV je Grignardovo činidlo.

.CN

/

N ,, r λ w—c—CH-N n—l \ /

R'

A— B (V)

Uvedená reakce se muže provést v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je například dimethoxyethan, tetrahydrtofuran nebo diethylether. Míchání a zahřívání může reakci urychlit. V případě meziproduktů obecného vzorce V, kde L je nahrazen vhodnou chránící skupinou, se použijí v uvedené reakci, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých L znamená vodík, tj. uvedené sloučeniny které jsou

0« 0000 « · 0 0 φ 0 0 0 «I « · * 0 0 · « ·« ·

000 ··· ·· reprezentovány obecným vzorcem I-a se mohou získat za použití reakcí, při kterých je odstraněna chránící skupina a které jsou známé ve stavu techniky.

Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž vzájemně převádět následujícímiv daném oboru známými postupy, jejichž cílem je transformace funkční skupiny.

Například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých L neznamená atom vodíku, tj. sloučeniny obecného vzorce I-b se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce L¹-W² (VI), ve které L' má stejný význam jako L definované v souvislosti s obecným vzorcem I, ale neznamená atom vodíku a w² znamená reakční odcházející skupinu, halogenu.

jakou je například atom

l-w^ .CN rvn

R⁴ R⁶

R^lO-Z y-Č-CH-bf^N—:

\ / A—B

Pro převedení sloučenin obecného vzorce I-a na sloučeniny obecného vzorce I-b lze rovněž použít v daném oboru známé adiční reakce.

Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž převést na odpovídající N-oxidové formy následujícími, v daném oboru známými, postupy, používanými pro převedení třívalentního dusíku na jeho oxidovou formu.· Uvedenou N-oxidovou reakci lze obecně provádět uvedením výchozího materiálu obecného vzorce I do reakce s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný. Vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako například kyselina benzenkarboperoxová nebo kyselina benzenkarboperoxová substituovaná halogenem, například kyselina 3-chlorbenzenkarboperoxová, kyseliny peroxoalkanové, například kyselinu peroxooctovou, alkylhydroperoxidy, například terč.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkoholy, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.

Výše uvedené meziprodukty lze připravit následujícími, v daném oboru známými, technikami.

Konkrétně, meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravit nejprve reakcí aminu obecného vzorce VII s dimethylkyankarbonimidothioátem nebo difenylkyanokarbonimidátem nebo jejich funkčními deriváty. Uvedená reakce se obvykle provádí v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například dichlormethan, benzen nebo toluen, případně za chlazení v ledové lázni a v přítomnosti báze, jako je například N,N-diethylethanamin nebo hydrogenuhličitan sodný. Takto získaný meziprodukt reaguje následně s meziproduktem obecného vzorce VIII nebo s jeho funkčním derivátem, za vzniku meziproduktu obecného vzorce II. Uvedená reakce se obvykle provádí, y. Rozpouštědle. inertní nvpro...reakci., jako je například 1,4-dioxan, v přítomnosti báze, jako je například N,N-diethylethanamin, a případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je například N,N-dimethyl-pyridinamin. Míchání a zvýšená teplota urychlují reakci. . .

···♦

r _xC_Malkyl I O /_xo_x

NH₂ C c,.₄alkyl _R10

->

' · * * (VIII) ·« • 4 ⁰⁰ (II)

Alternativně lze shora uvedenou reakci provést v opačném pořadí, tj . nejprve reaguje meziprodukt obecného vzorce VIII s dimethylkyankarbonimidodithoátem nebo difenylkyankarbonimidátem nebo jeho funkčním derivátem, a následně reaguje takto vzniklý meziprodukt s aminem obecného vzorce VII.

Meziprodukty obecného vzorce III, ve kterých R¹¹znamená vodík, tj. meziprodukty obecného vzorce III-l se mohou připravit prvně reakcí aminu obecného vzorce VII s kyanovým derivátem obecného vzorce IX, ve kterém W³ je vhodná odcházející skupina, například halogen, v přítomnosti báze, jako je například uhličitan sodný, v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid. Následně, kyanidová část takto vzniklého meziproduktu se může redukovat za použití vhodného redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid nebo vodík, v přítomnosti katalyzátoru¹, jako je například¹ Ráňeýův nikl, žá’získání meziproduktu obecného vzorce III-l.

R¹⁰ báze + w’-CH-CN (IX) redukce

-(ΠΙ-1) • · ···* • · « · « · a · · · ♦ ♦ ·· «· ** • · · · a a · · ««· ·· · a a a· *·

Některé z meziproduktů obecného vzorce VII jsou popsány v dokumentech WO 92/00968, WO 93/15044 a WO 93/15045.

Meziprodukty obecného vzorce VII lze konkrétně připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce X, ve kterém W⁴znamená vhodnou odcházející skupinu, jako je například halogen, s meziproduktem obecného vzorce XI, ve kterém M znamená vhodný kovový ion nebo ion metalokomplexu, například Li⁺ nebo (MgBr)⁺ a P znamená vhodnou ochrannou skupinu, jako je například (1,1-dimethyl)oxykarbonyl. Takto získané chráněné meziprodukty obecného vzorce VII mohou být následně zbaveny chránících skupin pomocí v daném oboru známých technik, jako je například kyselá hydrolýza.

R⁴ R⁶C—Ch—-w⁴ (X) p odstranění chránící skupiny + M—->---——(VII)

P (XI)

Meziprodukty obecného vzorce VII, ve kterých R^ znamená vodík, tj. meziprodukty obecného, vzorce VII-1 se mohou připravit redukcí nenasycené vazby uhlík-dusík v meziproduktech obecného vzorce XII, vhodným redukčním činidlem,· jako je například boran-tetrahydrofuranový komplex, lithiumaluminiumhydrid nebo vodík, v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl. Kyanidová část v meziproduktech obecného vzorce ΧΊΓ'může byť nahrazená jejím funkční derivátem, jako je například oximová část.

·· » · ··« • · « toto·· *· • « * to * · • to ·· • ·· ♦ toto to· • to · to ·· *

Některé z meziproduktů obecného vzorce XII jsou popsány v dokumentech WO 92/00968, WO 93/15044 a WO 93/15045.

Konkrétně, meziprodukty obecného vzorce XII, ve kterých znamená chráněnou hydroxyskupinu a R⁴ znamená vodík, tj . meziprodukty obecného vzorce XII-1, se obvykle připraví reakcí aldehydu obecného vzorce XIII s reakčním činidlem obecného vzorce XIV nebo jeho funkčním derivátem, ve kterém P znamená chránící skupinu, jako je například trimethylsilylová skupina apod., v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například dichlormethan a v přítomnosti katalytického množství Znl₂ nebo jeho funkčním derivátem. Uvedené meziprodukty obecného vzorce XII-1 mohou dále reagovat jak je popsáno shora na finální sloučeninu obecného vzorce I, kde R⁵ je hydroxyskupina.

(XIII)

C—Η + P—C=N (XIV)

(XII-1)

Aldehydy obecného vzorce XIII se mohou konvenčně připravit analogicky k reakčnímu postupu, který popsal Mitsunobu Oyo v Synthesis 1-28, 1981.

Některé sloučeniny obečnéhó“ vžořčě I ^některé meziprodukty podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický uhlíkový atom. Stereochemicky Čisté formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů lze získat aplikací známých postupů. Diastereoizomery lze například separovat fyzikálními metodami, například selektivní krystalizaci nebo chromatografickými technikami, například roztřepáváním, kapalinovou chromatografií a podobnými technikami. Jednotlivé enantiomery lze získat z racemických směsí převedením • · · ·· *· . · . · · ··« ·· • · · * * ·* ·· ι· ·· uvedených racemických směsí pomocí vhodných rozpouštěcích činidel, jakými, jsou například chirální kyseliny, na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin, které se potom následně fyzikálně separují, například pomocí selektivní krystalizace nebo chromatografických technik, zejména pomocí kapalinové chromatografie a podobných metod, a takto separované diastereomerní soli nebo sloučeniny se nakonec převedou na odpovídající enantiomery.

Stereochemicky čisté izomerní formy lze rovněž získat ze stereochemicky čistých izomerních forem příslušných meziproduktů, za předpokladu, že použité reakce proběhnou stereospecificky. Stereochemicky čisté směsové izomerní formy sloučenin obecného vzorce I rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bázické adiční soli a stereochemicky izomerní formy jsou možnými inhibitory fosfodiesterázových (PDE) izoenzymů rodiny IV (cAMP-specifické rodiny).

cAMP (adenosinový cyklický 3¹5'-monofosfát) je druhým klíčovým messengerem, jehož koncentrace ovlivňuje příslušné buněčné aktivity přes aktivity enzymů, jakými jsou například kinázy. Je známo, že PDE IV hydrolyzuje cAMP na odpovídající neaktivní 5'-monofosfátový metabolit. Inhibice PDE IV -tedy- vede ke zvýšení--hladin- cAMP-v příslušných --- - buňkách, například v buňkách respiračního hladkého svalu, a v celé řadě zánětlivých buněk, tj. určitých lymfocytech, například basofilech, neutrofilech a eosinofilech, monocytech a žírných buňkách. Zdá se, že velké množství alergických, atopických a zánětlivých onemocnění způsobují abnormální koncentrace PDE IV, které vedou ke snížení cAMP hladin a způsobují přecitlivělost takto ovlivněných buněk na excitační stimuly. (Příkladem uvedené přecitlivělosti je například *« ··· • · «· ·· ·· ♦ · · · »© ·· ·· ·· • © « ©« © • ·· ··· • · ·· ·· nadměrné uvolňováni histaminu z basofilů a žírných buněk nebo nadměrná tvorba hyperoxidového aniontového radikálu eosinofily). Sloučeniny podle vynálezu, které mají silné inhibiční vlastnosti, pokud jde o fosfodiesterázu IV, jsou jak se zdá použitelnými činidly při zmírňování a/nebo léčení alergických, atopických a zánětlivých onemocnění. Funkčními účinky PDE IV inhibitoru je například uvolnění respiračního hladkého svalu, bronchodilace, inhibice shlukování krevních destiček a inhibice uvolňování mediátoru bílých krvinek. Příkladem alergických onemocnění je bronchiální astma, chelititida, konjuktivitida, kontaktní dermatitida a ekzém, dráždivě střevní onemocnění, kopřivka, vaskulitida, vulvitida; příkladem atopických onemocnění je dermatitida a ekzém, astma, alergická rýma a příbuznými chorobami jsou například psoriáza a další hyperproliferační onemocnění.

Vynález se tedy rovněž týká sloučenin obecného vzorce I, které jsou definovány shora a které jsou použitelné v lékařství, zejména jako léčiva pro léčení atopických nemocí a antiastmatická léčiva. Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy být použity pro výrobu léčiva pro léčení atopických nebo astmatických nemocí, zejména pro léčení atopické dermatitidy.

PDE IV inhibiční aktivita sloučenin obecného vzorce I může být demonstrována pomocí testu Inhibice rekombinantní lidské lymfocytové (MNL) fosfodiesterázy typu IV B produkované v bukách hmyzu bakulovirovým vektorem. Pro demonstraci užitečnosti sloučenin, obecného vzorce.I při, .... léčení popsaných alergických, atopických a zánětlivých onemocnění lze použít celou řadu ín vivo a in vitro testů. Takovými testy jsou například test Bronchokonstrikce trachey morčete in vitro, Bronchokonstrikce trachey morčete in vivo a in vivo testy Arachidonovou kyselinou zavedený zánět boltce u myší, TPA zavedený zánět ucha u myší a Zpoždění přecitlivělosti u myší.

»1 *··* «» ···*

«· • · « * ·· ·

Β ·

Sloučeniny podle vynálezu mají pouze velmi nízkou inhibicní aktivitu na fosfodiesterázové izoenzymy rodiny III {cGMP-inhibované rodiny). Inhibice, zejména PDE III, vede ke zvýšení cAMP v srdečním svalu, což ovlivňuje kontrakční sílu srdce a rovněž uvolnění srdce. Je zřejmé, že při léčení popsaných alergických, atopických a zánětlivých onemocnění je ovlivnění kardiovaskulární činnosti nežádoucí. Sloučeniny podle vynálezu tedy inhibují PDE IV při koncentracích o mnoho nižších, než jsou koncentrace, které inhibují PDE III, takže jejich terapeutické použití lze řídit tak, aby se vyloučily veškeré kardiovaskulární účinky.

V daném oboru známé PDE IV inhibitory mají často nežádoucí vedlejší účinky na trávicí trakt. Většina sloučenin podle vynálezu má nicméně malé účinky na gastrointestinální trakt, což lze demonstrovat pomocí testu Trávicího vyprazdňování kalorické potravy u krys.

Označení PDE III a IV, představují označení podle klasifikace J. A. Beavoa a D. H. Reifsnydera, TIPS Reviews, duben 1990, str. 150 až 155.

Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž cytokinovou inhibiční aktivitu. Cytokiny jsou polypeptidy, které ovlivňují funkci dalších buněk tím, že modulují interakce mezi buňkami při imunitní nebo zánětlivé odezvě. Příkladem cytokinů jsou monokiny a lymfokiny, přičemž cytokiny mohou být. produkovány _celou řadou. b.uněk.. Například...monokin. .j e obecně označován za cytokin produkovaný a vylučovaný jednojadernou buňkou, například makrofágem a/nebo monocytem, ale mnoho dalších buněk produkuje monokiny, například přirozené zabiječe (natural killer cells), fibroblasty, basofily, neutrofily, buňky endotelu, mozkové astrocyty, stromalové buňky kostní dřeně, epiderální keratinocyty a β-lymfocyty. Jako lymfokiny se běžně označují cytokiny, které jsou produkovány lymfocytovými buňkami. Mezi cytokiny patří ··· • · · • · * · • 0 ·· například Interleukin-1 (II-1), Interleukin-2 (11-2), Interleukin-6 (11-6), Interleukin-8 (Il-8), alfa-faktor nekrotizující tumory (aTNF) a beta-faktor nekrotizující tumory (ETNF).

Cytokinem, který má být konkrétně inhibován je aTNF. Nadměrná nebo neregulovaná produkce se podílí na přenosu nebo exacerbaci celé řady onemocnění, včetně kloubního revmatismu, revmatické spondylitidy, osteoartritidy, dnavé artritidy a dalších artritických stavů; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, toxického šokového syndromu, syndromu akutní respirační tísně, cerebrální malárie, chronického pulmonárního zánětlivého onemocnění, silikózy, pulmonární sarkoidózy, kostních resorpčních onemocnění, reperfúzního poranění, reakce hostitele na implantát, odhojení aloimplantátu, horečky myalgie způsobené infekcí, například chřipkou, kachexií, jako sekundární projev infekce nebo zhoubného bujení, kachexie, jako je sekundární projev AIDS, ARC, tvorby keloidů, tvorby zjizvené tkáně, Crohnovy choroby, vředovité kolitidy nebo horečky.

Cytokinová inhibiční aktivita sloučenin obecného vzorce I, může být jako inhibice aTNF produkce demonstrována pomocí in vitro testu Produkce cytokinu v lidských krevních kulturách.

- Kromě toho se očekává,-·že -sloučeniny^; .podle-vynálezu nemají žádné nebo pouze malé, vedlejší endokrinologické účinky. Tento fakt vyplynul z následujících testů: Testosteronový test in vivo, In vitro test inhibice aromatázové aktivity a In vivo test inhibice aromatázové aktivity.

Vzhledem k jejich použitelným PDE IV cytokinovým a inhibičním vlastnostem, mohou být sloučeniny podle vynálezu « ·

····

4 ·· formulovány pro účely podání do různých farmaceutických prostředků, obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Při přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny, ve formě bazické nebo kyselinové solné formy jako účinné složky, zkombinuje v dokonale promíchané směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít celou řadu forem v závislosti na požadované formě přípravku určeného pro podání. Je žádoucí, aby tyto formulace měly jednotkovou dávkovou formu, výhodnou pro orální, rektální, topické nebo perkutánní podání nebo formu vhodnou pro inhalování nebo parenterální injektování. Při přípravě sloučenin v orální dávkové formě lze v případě běžných orálních kapalných přípravků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků, použít libovolné běžné farmaceutické médium, například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod., a v přípravě prášků, pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, jakými jsou například škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, vazebná činidla apod. Vzhledem ke snadnosti podání, představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou formu, ve které se používají pevné farmaceutické nosiče, v případě parenterálního prostředku bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude tvořit přinejmenším větší část nosiče. Nosič v tomto případě může obsahovat další složky, které budou zlepšovat rozpustnost.

Lze například připravit injektovatelné roztoky, ve kterých nosič obsahuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Rovněž lze .......

připravit injektovatelnésuspenze, ve kterých lze použít kapalné nosiče, suspendačni činidla apod.. U prostředků vhodných pro perkutánní podání, nosič případně obsahuje činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, připadne v kombinaci s vhodnými aditivy jakékoliv povahy, které tvoří malé podíly, pod podmínkou, že tato aditiva nemají vážnější dráždivý vliv na pokožku. Tato aditiva mohou usnadňovat podání účinné látky a/nebo mohou napomáhat při ·· 4444 «444 «4 4444 «4 * • 4 ·

4 · • 4 4 «

4« ·· »

• 4 4 «

4 4 « ·4· 444

4

44 přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány různými způsoby, například transdermální cestou buď topicky nebo formou masti. Jako vhodné prostředky pro topické aplikace lze zmínit všechny prostředky, které se pro topické podávání účinných látek běžně používají, například krémy, gely, dresingy, šampony, tinktura, pasty, hojivé masti, balzámy, pudry apod.. Uvedené prostředky lze aplikovat pomocí aerosolu, například pomocí hnací látky, jako je dusík, oxid uhličitý, freon, nebo bez hnací látky, například pomocí pumpičkového spreje, kapek, lotionů nebo polopevných, například jako zahuštěné prostředky, které lze aplikovat pomocí tampónu. Běžně se používají zejména polopevné prostředky, jakými jsou například léčivé masti, krémy, gely, balzámy apod..

Pro zvýšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin obecného vzorce I ve farmaceutických prostředcích může být výhodné použít alfa-, beta- nebo gama-cyklodextřinu nebo jejich derivátů, zejména hydroxyalkylem substituovaných cyklodextrinů, například 2-hydroxypropyl-S-cyklodextrinu. Rozpustnost alkoholů a/nebo stabilitu sloučenin obecného obecného vzorce I ve farmaceutických prostředcích mohou zlepšovat rovněž ko-rozpouštědla. Pro přípravu vodných sloučenin jsou vhodnější adiční soli příslušných sloučenin, které mají lepší rozpustnost ve vodě.

Pro usnadnění podání a rovnoměrnosti dávky je zvlášť, výhodné -formulovat j iž zm-íněné farmaeeut-i-cké-kompozice-v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma označuje fyzikálně diskrétní jednotky, vhodné pro jedno podání, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené pro poskytnutí terapeutického účinku v kombinaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně drážkovaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, práškové kapsle, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze o MM ·**· • · * 0 · • 0 0 0* •000 ·· * · i 0 * 0

0 *0 •

0 0 * » 0 00 0 apod., a jejich oddělené násobky.

Vynález se také týká způsobu léčení teplokrevných živočichů trpících chorobnými stavy, souvisejícími s abnormální enzymatickou nebo katalytickou aktivitou PDE IV, a/nebo chorobnými stavy, souvisejícími s fyziologicky škodlivým přebytkem cytokinů, zejména alergickými, atopickými a zánětlivými chorobami, převážně astmatickými a atopickými chorobami a obzvláště atopickými dermatitidami. Uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího N-oxidu,. farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bázické adiční soli nebo stereochemicky isomerní formy ve směsi s farmaceutickým nosičem.

Zpravidla se předpokládá, že účinným denním množstvím by mělo být 0,01 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je zřejmé, že uvedené denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na odezvě ošetřovaného subjektu a/nebo v závislosti na hodnocení ošetřujícího lékaře předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Výše uvedená rozmezí účinného denního množství lze tedy použít pouze jako vodítko, které nijak neomezuje rozsah nebo použití vynálezu.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Některé sloučeniny obecného vzorce I nemají experimentálně stanovenou absolutní stereochemickou konfiguraci.. V těch případech, se isomerická forma, která se izoluje jako první označuje A a.druhá jako B, bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.

*· *··· ·· ····

Výrazy použité v níže uvedených příkladech mají následující význam: THF znamená tetrahydrofuran, DMF znamená N,N-dimethylformamid a DIPE znamená diizopropylether.

A. Příprava meziproduktových sloučenin

Příklad A.1

a) Uhličitan draselný (0,0569 mol) se přidá po kapkách ke směsi a pod proudem N₂ ke směsi 4-difluormethoxy-3-hydroxybenzaldehydu (0,053 mol) a (tetrahydro-3-furanol)-4-methylbenzensulfonátu (15,35 9) v DMF (100 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí a po kapkách se přidá roztok (tetrahydro-3-furanol)-4-methylbenzensulfonátu (3,98 g) v DMF (40 ml) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 100 °C a potom při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃ a extrahuje se DIPE. Separovaná organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 17,77 g (±.)-4-(difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzaldehydu (meziprodukt 1).

b) Roztok borohydridu sodného (0,0177 mol) se přidá po Částech k roztoku meziproduktu 1 (0,0532 mol) v methanolu (100 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje vodou a extrahuje, se. CH₂C1₂ ·. -Oddělená -organická-vrstva se suší,· filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava:

CH₂Cl₂/2-propanon 96/4 a 90/10; CH₂C1₂/CH₃OH 96/4). Čiré frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 11,3 g (81 %) (±)-4-(difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzenmethanolu (meziprodukt 2).

c) Roztok meziproduktu 2 (0,039 mol) v toluenu (45 ml) »« ···· «« ···· se přidá po kapkách ke směsi SOC1₂ (0,059 mol) a DMF (0,0019 mol) v toluenu (75 ml) a míchá se při teplotě 40 °C. Vzniklá reakční směs se míchá při 40 °C dokud nepřestane vývoj plynného HC1. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje nasyceným vodným roztokem NaHC0₃ a extrahuje se CH2CI2· Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 10,59 g (96 %) (+)-4-(difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzenmethanolu (meziprodukt 3).

d) Směs KCN (0,076 mol) v H₂O (4 ml) ohřátá ná 80 °C se přidá po kapkách ke směsi meziproduktu 3 (0,038 mol) v DMF (82,4 ml) a míchané při teplotě 60 °C. Vzniklá reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladí, promyje se vodou a extrahuje DIPE. Extrakt se suší, filtruje a filtrát se odpaří a získá se 8,23 g (80 %) (+)-4-(difluormethoxy) - 3- [ (tetrahydro-3-furanyl) oxy] benzenacetonitrilu (mezirodukt 4) .

Podobným způsobem se připraví:

3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxybenzenacetonitril /meziprodukt 5);

3- [ (l, 3-dihydro-2H-inden-2-yl) oxy] -4-methoxybenzenacetonitril (meziprodukt 6);

(±) -4-methoxy-3- [ (tetrahydro-3-furanyl) oxy] benzenacetonitril (meziprodukt 7);

4- methoxy-3-[(5-fenylpentyl)oxy]benzenacetonitril (meziprodukt 8);

4- (difl.uormethoxy) -3-..[ (5-fenylpentyl)oxy]benzenacetonitril (meziprodukt 23).

Příklad A.2

a) Litná sůl N-(1-methylethyl)-2-propanaminu (0,0325 mol; 1 M v THF) se přidá po kapkách pod proudem dusíku k meziproduktu 4 (0,0309.mol) v THF (70 ml) ochlazenému na -78 °C. Směs se míchá 30 minut při .-78 °C. Po kapkách se přidá

ΒΒ BBBB

ΒΒ ·»·» ♦ · • · ♦ • · · • Β Β Β » ·

- 29 • B *

B · · • B * • Β Β B • B ··

B · · ·

Β · Β B

BBB BBB * B

B· ·· jodomethanjodid (0,034 mol) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se ochladí nasyceným vodným roztokem NH^Cl a extrahuje se ethylacetátem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH₂C1₂) a potom HPLC na silikagelu (eluČní soustava·, hexan/ethylacetát 3/2) . Čiré frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 4,64 g (53 %) ( + )-4-(difluormethoxy)-alfa-methyl-3- [ (tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzenacetonitrilu (meziprodukt 9).

b) Směs meziproduktu 9 (0,012 9 mol) v CH-jOH/NH-j (100 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti na Raneyově niklu (3 g) jako katalyzátoru. Po absorpci H₂ se katalyzátor filtruje a filtrát se odpaří a získá se 3,66 g (98 %) (±)-4-(difluormethoxy)-S-methyl-3- [(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzenethanaminu (meziprodukt 10).

c) Směs meziproduktu 10 (0,0158 mol) a difenyl N-kyano-karbonimidátu (0,0158 mol) v ethanolu (60 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát 3/2) a CH₂C1₂/CH₃OH 96/4, 90/10 a 85/5). Čiré frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 5,11 g (74 %)(±)-fenyl N-kyano-N-[2-[4- (difluormethoxy)-3- [ (tetrahydro-3-furanyl)oxy]fenyl]propyl]karbamimidátu (meziprodukt.il)

d) Směs 2,2-dimethoxyethanaminu (0,0129 mol), N,N-diethylaminu (0,023 mol) a N,N-dimethyl-4-pyridinaminu (0,0059 mol) v 1,4-dioxanu (30 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 11 (0,0117 mol) v 1,4-dioxanu (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá pod zpětným tokem přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje vodou a 1 N NaOH a potom se extrahuje CH₂C1₂. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří.

Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: Cř^C^/CH^OH 96/4) . Čistá frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří a získá se 4,97 g {95 %) (t) -Ν' ¹-kyano-N-[2- [4-difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl) oxy] fenyl] propyl] -Ν' - (2,2-dimethoxyethyl)guanidinu (meziprodukt 12).

Podobným způsobem se připraví:

(±) -Ν' ' -kyano-N- [2- [3- (cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]propyl] -N¹-(2,2-dimetoxyethyl)guanidin (meziprodukt 13);

(±) -Ν’ ¹ -kyano-N- [2- [3- (cyklopentyloxy) -4- (difluormethoxy) fenyl] propyl]-Ν'-(2,2-dimetoxyethyl)guanidin (meziprodukt 14);

Ν' ' -kyano-N- [2- [3- (cyklopentyloxy) -4- (difluormethoxy) fenyl] ethyl]-Ν'-(2,2-dimetoxyethyl)guanidin (meziprodukt 15);

( + ) -Ν' ' -kyano-N- [2- [3- (cyklopropylmethoxy) -4- (difluormethoxy) fenyl]propyl]-N¹ - (2,2-dimetoxyethyl)guanidin (meziprodukt 16);

( + ) -Ν''-kyano-N- [2- [3- [ (1,3-dihydro-2H-inden-2-yl) oxy] -4-methoxyfenyl] propyl] -Ν' - (2,2-dimetoxyethyl) guanidin (meziprodukt 17);

(±) -Ν' ' -kyano-N- [2- [3- (cyklopropylmethoxy] -4-methoxyfenyl] propyl]-Ν'- (2,2-dimetoxyethyl)guanidin (meziprodukt 18);

(±) -Ν' ' -kyano-N- (2,2-dimethoxyethyl) -N¹ - [2- [4-methoxy-3-[(5-fenylpentyl)oxy] fenyl]propyl]guanidin (meziprodukt 19);

(i) -Ν' ' -kyano-N- (2,2-dimethoxyethyl) -Ν' - [2- [4-methoxy-3-[ (tetrahydro-3-furanyl) oxy] fenyl] propyl] guanidin (meziprodukt 20);

Ν' ' -kyano-N' - (2,2-dimethoxyethyl) -N- [2- [4- (difluormethoxy) -3- [.{5.-fenylpentyl) oxy],fenyl] propyl] guanidin (meziprodukt 24) ;

N¹ ' -kyano-N' - [2- [3- [ (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl) oxy] -4-methoxyfenyl] ethyl]-N-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (meziprodukt 25);

(±) -Ν'¹-kyano-N-.[2- [3- [2-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oxy]-4-methoxy fenyl] propyl]-N¹ - (2,2-dimethoxyethyl) guanidin (meziprodukt 27);

(i) -Ν' ¹ -kyano-N- [2- [3- [ (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl) oxy] -4-methoxyfenyl] -2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] ethyl] -N¹ -(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (meziprodukt 28).

«« ·*** ·

• 4 • 4 · «44* <· •

4« • · · . · 4*· · _φ «.4 44« • 4

4* «4

Příklad A.3

a) Směs (+)-3-(cyklopentyloxy)-4-methoxy-S-methylbenzenethanaminu (0,029 mol), chloracetonitrilu (0,0146 mol) a uhličitanu sodného (0,0219 mol) v DMF (200 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje vodou a potom se extrahuje 2-methoxy-2-methylpropanem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH₂C1₂; CH₂C1₂/(2-propanon 96/4 a 90/10,- potom CítyC^/CItyQH 80/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,24 g (77 %) (±)-[ [2- [3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]amino]acetonitrilu (meziprodukt 21).

b) Směs meziproduktu 21 (0,0117 mol) v NH3/CH3OH (60 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti Raney niklem (2 g) jako katalyzátorem. Po absorpci fty se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, zbytek se zpracuje 10% vodným roztokem HC1 a směs se extrahuje ethylacetátem. Vrstvy se oddělí.

Vodná fáze se alkalizuje a extrahuje se ethylacetátem. Oddělená organická se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,71 g (75 %) (±)-N-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-1,2-ethandiaminu (meziprodukt 22).

Příklad A.4

a) Směs 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-olu (0,03544 mol), 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu (0,0322 mol) a trifenylfosfinu (0,0322 mol) v THF (100 ml) se míchá při teplotě 5 °C pod atmosférou N₂. Ke vzniklé reakční směsi se přidá po kapkách bis(1-methyl) diazendikarboxylát (0,0322 mol) a vzniklá reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá CH₂C1₂· Směs se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se __·· ····_ ’ * ·’ ί^-* !

• · · · • · · *·* ···· *« ·*

- 32 «·

-·^r ·· · »«· ·· « · ·« 1· odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluční soustava: CH₂C1₂/CH₃OH od 100/0 do 98,5/1,5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se na chloridovou sůl (1:1) s HCl/2-propanol. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se míchá v DIPE, filtruje se a suší a získá se 8,2 g (83 %) hydrochloridu 3-[(5,6-dihydro-7H-pyridin-7-yl)oxy]-4-methoxybenzaldehydu (meziprodukt 34).

b) Roztok trimethylsilankarbonitrilu (0,1472 mol) v Clí₂Cl₂ (60 ml) se přidá po kapkách ke směsi 3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oxy]-4-methoxybenzaldehydu (0,1227 mol) a jodidu zinečnatého (0,0061 mol) v CH₂C1₂ (240 ml). Vzniklá reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Surová reakční směs se promyje vodou a solankou a potom se extrahuje CH₂C1₂. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 37,39 g (83 %) (±)-3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oxy]-4-methoxy-a-[(trimethylsily)oxy]benzenacetonitrilu (meziprodukt 29).

c) Meziprodukt 29 (0,1116 mol) se rozpustí v methanolu. Potom se přidá HC1 (3 N, 25 ml). Směs se míchá 5 minut. Většina rozpouštědla se odpaří a přidá se CH₂C1₂· Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO^, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂ (350 ml). Přidá se

3,4-dihydro-2H-pyran (0,22.31 mol.)..a-4-methylbenzensulfonová kyselina (katalytické množství) a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se promyje nasyceným vodným NaHCO^ suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexany/ethylacetát 9/1 a potom 8/2) . Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 28,01 g (66 %) (±)-3 -[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oxy]-4-methoxy-a-[(tetrahydro -2H-pyran-2-yl)oxy]benzenacetonitrilu (meziprodukt 30).

·· 00·0 ► '—··-’·'·· 0

0« 000*

0000 0· _ · * · . <

“ » 0 0 · · * · · · • «

0· ··

Příklad A.5

a) Roztok bis (1,l-dimethylethyl)dikarbonátu (1,268 mol) v CH₂C1₂ (1800 ml) se přidá po kapkách k roztoku (±)-3- [ (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oxy]-4-methoxy-E-methylbenzenethanamínu (1,208 mol) v CH2CI2 (1800 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v hexanu, odfiltruje se a suší a získá se 420 g (±)-1,1-dimethylethyl [2-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl) oxy]-4-methoxyfenyl]propyl]karbamátu (meziprodukt 31).

b) Meziprodukt 31 (1,056 mol) se čistí a oddělí chirální sloupcovou chromatografií přes Chiralpack AD (eluční soustava: hexan/C₂H₅OH/CH₃OH 90/10/10) . Žádaná frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří a získá se 268 g

1,1-dimethylethyl B- [2- [3- [ (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl) oxy] -4-methoxyfenyl]propyl]karbamátu (meziprodukt 32).

c) Směs meziproduktu 32 (0,67 mol) v HC1 (670 ml; 6N) a methanolu (2700 ml) se míchá pod zpětným tokem 90 minut. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede do CH₂C1₂.

Organický roztok se promyje H₂O (1000 ml) a nasyceným roztokem NaHC0₃. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 158 g (99 %) (B)-3-[(2,3-dihydro-IH-inden-2-yl)oxy]-4-methoxy-fi-methylbenzenethanaminu (meziprodukt 33).

Meziprodukt. .3.3 .dále reaguj.e-.podle. postupu .popsaném v. příkladu A.2.b až A.2.d za vzniku (B)-N^,l-kyano-N-[2-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oxy]-4-methoxyfenyl]propyl]-Ν' -(2,2-dimethoxyethyl)guanidinu (meziprodukt 26).

B. Příprava sloučenin obecného vzorce I

Příklad B.l

Směs meziproduktu 22 (0,0068 mol) a dimethyl kyanokarbonimidodithioátu (0,0068 mol) v ethanolu (20 ml) se míchá pod zpětným tokem po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo se odpaří á zbytek se prvně čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava: CH2CI2, C^C^/CH^OH /96/4 a 90/10) a potom dvakrát HPLC (1. eluční soustava: C^C^/CH-jOH 90/10 a 2,. eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 96/4). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,3 g (13 %) (±)-[1-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-2-imidazolidinyliden]kyanamidu (sloučenina 1).

Příklad B.2

HC1 0,5 N (0,0162 mol) se přidá po kapkách k roztoku meziproduktu 12 (0,0108 mol) v 1,4-dioxanu (20 ml) míchanému a chlazenému v ledové lázni. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. (Jako alternativa může být

1,4-dioxan nahrazen THF a reakční směs se zahřívá pod zpětným tokem po dobu 1 hodiny místo míchání při teplotě místnosti po dobu 2 dnů). Reakční směs se zpracuje vodou, alkalizuje se zředěným roztokem NaOH a potom se extrahuje ethylacetátem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH₂C1₂/(2-propanon 96/4; CH2CI2/CH3OH 96/4) a dvakrát HC1 na silikagelu (1. eluční . soustava: C^C^/CH^OH 96/4 a 2. eluční soustava:

CH2CI2/CH3OH 97/3) . Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří _a_získá. s.e. .0,64.. g _(.15.:Λ). , (.±).-. [1τ-.[.2=· [4- (dif l.uor-.. methoxy) -.3- [ (tetrahydro-3-furanyl) oxy] fenyl]propyl] -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]kyanamid (sloučenina 2; teplota tání 67,8 °C).

Příklad B.3

a) Sloučenina 7 (0,00644 mol) se oddělí na své enantiomery chirální sloupcovou chromatografií přes Chiralpak · »··* ·· ···· «··· ··

AD (20 gm, 250 g, 5 cm, průtok: 60 ml/min.; eluční soustava: hexan/ethanol/methanol 80/15/5). Dvě žádané frakční skupiny se seberou. Rozpouštědlo první (A)-frakce se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE, filtruje se, promyje se DIPE a potom se suší. Zbytek se dále čistí sloupcovou chromatografií přes Kromasil silikagel (200 g, 5 gm, eluční soustava:

Cř^Cl^/CH^OH 100/0, po 3 0 minut, 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo.se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE, filtruje, promyje se DIPE a potom se suší a získá se 0,39 g (50 %) ( + ) - (A) - [1-[2-[3-[ (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl) oxy] -4- , -methoxyfenyl]propyl]-lH-imidazol-2-yl]kyanamid; [a]²⁰D = + 95,46° (c = 0,1 % v CH-jOH) (sloučenina 16) .

Rozpouštědlo druhé (B)-frakční skupiny se odpaří.

Zbytek se míchá v DIPE, filtruje, promyje se DIPE a potom se suší. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes Kromasil silikagel (200 g, 5 gm, eluční soustava: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0, po 30 minut, 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE, filtruje, promyje se DIPE a potom se suší a získá se 0,5 g (90 %) (-)-(B)-[1-[2-[3-[ (2,3 dihydro-lH-inden-2-yl) oxy] -4-methoxyfenyl] propyl] -lH-imidazol-2-yl] kyanamid; [a] ²⁰D = -109,4° (c = 0,1 % v CH-jOH) (sloučenina 17).

b) Směs sloučeniny 17 (0,0026 mol) v DMF (40 ml) se míchá při 0 °C. Potom se přidá hydrid sodný (0,0028 mol; 60 %.) a směs se míchá 30 minut při 0 °C a 30 minut při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá roztok brommethylbenzenu (0,0028 mol) v DMF (10 ml) a vzniklá reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě-místnosti. Rozpouštědlo-se odpaří,,přidá se toluen a azeotropuje se na rotační odpařovačce. Zbytek se převede do CH₂C1₂ a přidá se voda. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu .(eluční soustava CI^C^/CHjOH 98/2) . Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,7 g (63 %) (B) - [1-[2- [3-[ (2,3dihydro-lH-inden-2-yl) oxy] -4-methoxyfenyl] propyl] - 3-fenyl36 ·* ··*·

·· ·· methyl-IH-imidazol-2-yl]kyanamid (sloučenina 23).

Příklad B.4

HC1 (0,0268 mol; 0,5N) se přidá k roztoku meziproduktu 28 (0,0179 mol) v THF (250 ml), míchá se a chladí v ledové lázni. Reakční směs míchá a zahřívá pod zpětným tokem 1,5 hodiny a potom se ochladí v ledové lázni. Směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a alkalizuje se pevným Na2COg. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CHjC^/CH^OH 97/3 a potom 95/5). Žádaná frakční skupina se sebere. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z CH^CN, filtruje a suší a získá se 35% výtěžek ( + )-[l-[2-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oxy] - 4-methoxyfenyl] -2-hydroxyethyl] -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-iliden]kyanamid (sloučenina 21).

Tabulka 1 uvádí seznam sloučenin obecného vzorce I, které se připraví podle jednoho ze shora uvedených příkladů.

_ a · · · .

«··« · · φΛ ·*

Tabulka 1

SI. v c.	Př. č.	R¹	R²	R⁴	L	-A-B-	Fyzikální data t.t. v °C
1	B.l	cyklopentyl	CH₃	ch₃	H	-CH2-CH2-	(E+Z)
2	B.2	3-tetrahydrofuranyl	chf₂	ch₃	H	-CH=CH-	67.8 °C .
3	B.2	cyklopentyl	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	101.3 °C
4	B.2	cyklopentyl	chf₂	ch₃	H	-CH=CH-	133°C
5	B.2	cyklopentyl	chf₂	H	H	-CH=CH-	158.9 °C
6	B.2	cyklopropylmethyl	chf₂	ch₃	H	-CH=CH-	kapalina
7	B.2	CO^-.	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	87.5 °C
8	B.2	cyklopropylmethyl	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	66.2 °C
9	B.2	fenylpentyl	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	-
30	B.2	3-tetrahydrofuranyl	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	73.4 °C
11	B.2	fenylpentyl	chf₂	ch₃	H	-CH=CH-	-
12	B.3	cyklopentyl	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	(A)
13	B.3	cyklopentyl	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	(B)
14	B.3	cyklopropylmethyl	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	(A)
15	B.3	cyklopropylmethyl!	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	(B)
16	B.3	0>	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	(A) .
17	B.2. oř	Ocu	CH₃ :·	• ch₃	H - -	-GH=CH-	(B);138.7°C
	B.3
18	B.3	fenylpentyl	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	(A)
19	B.3	fenylpentyl	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	(B)
20	B.2	Co-	ch₃	H	H	-CH=GH-
21	B.4	Co-	ch₃	OH	H	-CH=CH-	: t.t. 179.9°C

• · · · > · · · ·« · ··♦

Sl. Č.	Př. v c.	R¹	R²	R⁴	L	-A-B-	Fyzikální data t.t. v; °C
22	B.2	CcX'™·’—	ch₃	ch₃	H	-CH=CH-	t.t., 1I5.3°C
23	B.3b	0O~	ch₃	ch₃	fenyl methyl 1	-CH=CH-	(B)
24	B.3b	o>	ch₃	ch₃	C(=O)OCíHj	-CH=CH-	(B)
25	B.3b	Co~	ch₃	ch₃	difenylmethyl 1	-CH=CH~	(B)
26	B.2	Cý	ch₃	H	H	-CH=CH-	-

C. Farmakologický příklad

Příklad C.l

Inhibice rekombinantní lidské mononukleámí lymfocytové (MNL) fosfodiesterázy typu IV B, produkované v hmyzích buňkách bakulovirovým vektorem

Zmírňující a/nebo kurativní účinek sloučenin podle vynálezu na alergická a topická onemocnění se testoval pomocí in vitro testovacího systému, jehož cílem bylo detekovat inhibiční účinek na rekombinantní lidskou MNL fosfodiesterázu typu IV B.

Sedmdesát dva hodin po infikaci rekombinanťním bakulovirem se hmyzí buňky sklidily a peletovaly se rychlostí 500 g za 5 minut. Buňky- se lyžovaly v 10 ml lyzového pufru obsahujícího 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na^EDTA, 1% Triton-X-100, 1 mM Na^VO^, 10 mM NaF, 2 gg/ml leupeptinu, pepsatinu a aprotininu, 0,3 gg/ml benzamidinu a 100 gg/ml TPCK pH 7,5. Po pěti minutách na ledu se solubilizované buňky 15 minut odstřeďovaly při rychlosti otáčení 4000 ot./min a 4 °C. Výsledný supernatant se přefiltroval přes 0,45 gm filtr

...... ... ··. ···!

, · · · · · ... . · · · .:.. .· ·· ··

«» *· (Millipore) a vnesl se do TBS pufru (50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4).

Supernatant obsahující fosfodiesterázu (PDE) typu IV B se následně zavedl do 5 ml anti-FLAG-M₂ afinitního gelového sloupce, který se předem aktivoval 5 ml 100 mM glycinu pH 3,5 a uvedl se do rovnovážného stavu pomocí 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4. Po promytí kolony ekvilibračním pufrem, se PDE IV eluovala v 1,5 ml frakcích obsahujících 37,5 μΐ 1 M Tris pH 8. Frakce se dialyzovaly přes noc proti 20 mM Tris, 2 mM Na₂EDTA a 400 mM NaCl pH 7,5 a následně se u nich určila PDE IV aktivita. Identifikace se provedla na SDS PAGE a Westernovu blotu (anti-FLAG-M₂). Účinné frakce se odebraly, vnesly se do 10¾ glycerolu a skladovaly při -70 °C.

Inkubační směs (pH 8) (200 μΐ) obsahovala 20 mM Tris, mM síranu horečnatého, 0,8 μΜ ³H-cAMP (310 mCi/mmol) a fosfodiesterázu typu IV, přičemž množství záviselo na enzymatické účinnosti. Proteinová koncentrace se zvolila tak, že se dosáhlo lineárního zvýšení fosfodiesterázové účinnosti během inkubační periody dosahující při 37 °C maximálně 10 minut a kde se hydrolyzovalo méně než 10 % počátečního substrátu.

Při testování vlivu různých sloučenin na účinnost fosfodiesterázy se médium bez cAMP inkubovalo 5 minut sloučeninou (sloučeninami) nebo jejím nosičem (DMSO - 1% konečná--koncentrace) . Enzymatická reakce .se - iniciovala přidáním ³H-cAMP a ukončila o 10 minut později, po ohřátí mikrotitrační plotny ve vodní lázni na 100 °C, při kterých se udržovala 5 minut. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidala alkalinfosfatáza (0,25 μ9/τη1) a směs se při 37 °C inkubovala 20 minut. 100 μΐ směsi se následně aplikovalo na mikrotitrační plotnu opatřenou GF-B filtrem (Millipore) a naplněnou 300 μΐ suspenze DEAE-Sephadex-A25. Plotna se třikrát promyla 75 μΐ 20 mM Tris pH.7,5 a filtráty se *·Μ 44

4.4 ···♦ ...

• · » • · * · ♦ ♦ · 4 «4 4 4

4 4

44· ·*· • ·

4· odebraly za účelem analýzy na scintilačním čítači Packard Top Count.

Inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu na rekombinantní lidskou MNL fosfodiesterázu PDE IV B se měřila při různých koncentracích těchto sloučenin. IC^q hodnoty (vyjádřeno v M) se vypočetly extrapolací z takto získaných inhibičních hodnot a jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

• Slouč. Č.	IC₅o(v 10-8 M)
1	33.0
2	10.0
3	3.00
4	1.53
5	2.66
6	. 2.24
7	1.90
8	5.65
9	3.61
10	19.6

Slouč. č.	IC₅₀ (:v 10-8 M)
11	3.27
12 .	2.19
13	2.22-
14	2.72
15	3.35
16	1.80
17	3.00
18	4.09
19	3.75
20	7.65

D. Příklady prostředků

Následující formulace ilustrují příklady typických farmaceutických prostředků podle vynálezu, vhodných pro systémové nebo topické. podání zvířecím nebo lidským subjektům v souladu s předkládaným vynálezem.

Výraz účinná složka (A.I.), jak se používá ve všech příkladech, označuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.

Příklad D.1

Tablety potažené fólií

Příprava jádra tablet

Směs 100 g účinné látky, 570. g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a následně se zvlhčila roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu přibližně v 200 ml vody. Mokrá prášková směs se vysušila a opět přesila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g rostlinného oleje. Vše se dobře promíchalo a lisovalo do tablet. Tímto způsobem se získalo 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahovala 10 mg účinné látky.

Povlak

Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidal roztok 50 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidalo 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolů se roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlormethanu. Druhý roztok se přidal do prvního roztoku a do získané směsi se přidalo 2,5 g oktadekonátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím zařízení.

Příklad D.2.

2¾ topický krém

Do roztoku 200 mg hydroxypropyl β-cyklodextrinu v čisté vodě se přidalo za stálého míchání 20 mg účinné látky. Kyselina chlorovodíková se přidávala až do úplného rozpuštění a do dosažení pH 6,0 se přidával hydroxid sodný. Za stálého btal . »

- 42 míchání se přidalo 5 mg glycerolu a 35 mg polysorbátu 60 a směs se ohřála na 70 °C. Výsledná směs se za pozvolného míchání přidala do směsi 100 mg minerálního oleje, 20 mg stearylalkoholu, 20 mg cetylalkoholu a 20 mg glyeerol-monostearátu a 15 mg sorbátu 60 s teplotou 70 °C. Po ochlazení na teplotu nižší nez 25 °C se zbytek doplnil čistou vodou do 1 g a směs se míchala až do dosažení homogenity.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát 2-kyaniminoimidazolu obecného vzorce jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná kyselá nebo bazická adiční sůl nebo jeho stereochemicky izomerní forma, ve kterém

R a R znamenají každý nezávisle vodík; alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu,· cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku; indanylovou skupinu; 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridinylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]- ' heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s l až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje arylové skupiny, pyridinylové skupiny, thienylové skupiny, furanylové skupiny, indanylové skupiny, 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridinylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycené

5-, 6- nebo 7-členné heterocykly obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku;

□

R znamena atom vodíku, halogenoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6.atomy uhlíku;

R⁴ znamená atom vodíku; halogenoskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu;

I · ♦ *· ···

- 44 •φ · cykloalkýlovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu,- arylovou skupinu; Het¹ nebo alkylovou skupinu s 1 aŽ 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, arylovou skupinou nebo Het¹; nebo

R⁴ znamená skupinu obecného vzorce -0-R⁷ (a-1); nebo

-NH-R⁸ (a-2);

ve kterém R⁷ znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, aminoskupinou, mono nebo di (Cý^alkyl) aminoskupinou, Het¹ nebo arylovou skupinou;

R⁸ znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, aminoskupinou, mono nebo di(C₁_₄alkyl)aminoskupinou, Het¹ nebo arylovou skupinou;

R⁵ znamená vodík, halogenoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou ... .skupinu, s .1·. až. 6 atomy-.uhlí ku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

R a R^D společně mohou tvořit dvouval.entní skupinu obecného vzorce:

-(CH₂)_n- (b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁹)-CH₂-CH₂- (b-3); nebo -CH₂-CH=CH-CH₂- (b-4);

44 ··

4 4

4444 ·· . ·· ··.·· » · --4

4 « ·

4 · ·

4 4 4 ·

4 · ·

444

44 «· kde n znamená 2, 3, 4 nebo 5;

R⁹ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;

R⁶ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

R⁴ a r6 společně mohou tvořit dvouvalentní skupinu obecného vzorce -(CH₂)_m-, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4;

-A-B- je dvouvalentní skupina obecného vzorce:

-CR¹⁰=R¹¹- (c-1) ; nebo

-CHR¹⁰-CHR^1:L- (c-2);

ve kterém každé R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku; a

L znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy . uhlíku v alkylu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; mono- nebo di(C₁_₄alkyl)aminovou skupinu, arylovou skupinu a Het²; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou;

piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; a-l-kyl sul fonylovou skupinu· s l--až-6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;

aryl znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogenoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou • •00

0000 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu;

Het¹ znamená pyridinylovou skupinu; pyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furanylovou skupinu; furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thíenylovou skupinu; thíenylovou skupinu substituovanou alkylkarbonylaminovou skupinou s l až 4 atomy uhlíku v alkylu; hydroxypyridinylovou skupinu; hydroxypyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech; imidazolylovou skupinu; imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylovou skupinu; thiazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; oxazolylovou skupinu; oxazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; isochinolinylovou skupinu; isochinolinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; chinolinoylovou skupinu; chinolinoylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; morfolinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu;

piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu .....substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy Uhlíku v alkylu; a

Het^z znamená morfolinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylakylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; piperazinylovou <« ···* • skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; pyridinylovou skupinu; pyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furanylovou skupinu; furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu nebo thienylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylkarbonylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,
2. Derivát 2-kyaniminoimidazolu podle nároku 1, obecného v.zorce I, ve kterém R¹ a R² znamenají každý nezávisle vodík; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2,2,1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1] heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s l až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje arylové skupiny, pyridinylové skupiny, thienylové skupiny, furanylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až _7 atomy uhlíku a nasycené 5-, 6- nebo 7-členné heterocykly obsahující ..jeden. nebo . dva heteroatomy-,.vybrané z kyslíku,. ..síry nebo dusíku;
3. Derivát 2-kyaniminoimidazolu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² znamenají každý nezávisle, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; nasycený 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku; indanylovou ·· ··«* • · ·.··· skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou, indanylovou skupinou,

6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridinylovou skupinou nebo eykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku.
4. Derivát 2-kyaniminoimidazolu podle nároku 1 až 3, obecného vzorce I, ve kterém R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

kteréhokoliv nároku 1 znamená cyklopentyl,
5-fenylpentyl, nebo indanyl ,· R²

3 ^5 r6 ιΌθ R^{8 * * 11} a L

5. Derivát .2-kyaniminoimidazolu podle až 4, obecného vzorce I, ve kterém R¹tetrahydrofuranyl, cyklopropylmethyl,
6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridinyl znamená methyl nebo difluormethyl; a R znamenají vodík.

6. Derivát 2-kyaniminoimidazolu podle nároku 1, obecného vzorce 1, kterým je [1- [2- [4- (difluormethoxy) -3- [ (tetrahydro-3-furanyl) oxy] fenyl] propyl] -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden] kyanamid; a [1- [2- [4- (methoxy) -3- [ (1,3-dihydro-2H-inden-2-yl) oxy] fenyl] propyl] -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]kyanamid; jejich N-oxid, jejich stereochemicky izomerní forma a jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
7. Prostředek, vyznačující- se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství derivátu 2-kyaniminoimidazolu/ ^:jak je nárokován- v kterémkoliv nároku l’až g. ---
8. Způsob přípravy prostředku jak je nárokován v nároku 7, vyznačující se tím, že se farmaceuticky přijatelný nosič dokonale smísí s terapeuticky účinným množstvím derivátu 2-kyaniminoimidazolu jak je nárokován v nárocích l až 6.

·· «»··

*. ···· »· * * · · t ► · · 1 ««« ··· • · • · · «**· ♦ ·

- 49 ··
9. Derivát 2-kyaniminoimidazolu jak je nárokován v kterémkoliv z nároků 1 až 6, pro použití jako léčivo.
10. Použití derivátu 2-kyaniminoimidazolu jak je nárokován v kterémkoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva používaného k léčbě atopických nebo astmatických nemocí.
11. Způsob přípravy derivátu 2-kyaniminoimidazolu podle nároku 1, obecného vzorce I,vyznačující se tím, že zahrnuje

a) cyklizaci meziproduktu obecného vzorce II nebo jeho funkčního derivátu, ve kterém R¹ až R⁶, R¹⁰ a R¹¹ mají význam definovaný v nároku 1,

O—C,.₄alkyl

CH-C—O—C_ualkyl I I r!1 rIO v rozpouštědle inertním pro reakci a v přítomnosti vhodné kyseliny, za vzniku''sloučeniny obecného vzorce iá-1

b) cyklizaci meziproduktu obecného vzorce II-l, kde R¹až R⁴, R⁶, R¹⁰ a R¹¹ mají význam uvedený v nároku 1 a P znamená vodík nebo trimethylsilylovou chránící skupinu nebo její funkční derivát, »« *«

Β · ^:· «

Β ♦ · 9

999 999

9 ·

4« ·

BB ♦ *·· «· »···

Ν (ΙΜ)

CN

Ο—C|.₄alk.yí

ŘⁿR¹⁰ (I-a-l-I) v rozpouštědle inertním pro reakci a v přítomnosti vhodné kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia-1-1,

c) cyklizaci meziproduktu obecného vzorce III nebo jeho funkčního derivátu, kde R¹ až R^, R¹^ a R¹¹ mají význam definovaný v nároku 1, v rozpouštědle inertním pro reakci a v přítomnosti dimethyl kyanokarboniminodithioátu nebo difenyl N-kyanokarbonimidátu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a-2,

d) reakci organokovového meziproduktu obecného vzorce IV, kde r! až R³ mají význam definovaný v nároku l a M znamená vhodný ion kovu nebo metalokomplexní ion,

4« 4*44 •4 «444

4 ·

4·

4 4 · • « 4

4 4 4 a 4 4 4

4 4 ·4 '

44 *·

4 4 4 · « *4 4 • 44· 44<

4 4

44 ·* ,CN /

N i í⁶ A

W^C-CH-N^N—L L \ /

R⁵ A—B

R^q *- (I) (V) v rozpouštědle inertním pro reakci, s vhodným

2-kyanoiminoimidazolovýrn derivátem obecného vzorce V, ve kterém R⁴ až R⁶, L a -A-B- mají význam definovaný v nároku 1 a W¹ znamená reaktivní odcházející skupinu, a je-li to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I známými postupy a dále, je-li to žádoucí, převedení sloučenin obecného vzorce na terapeuticky aktivní netoxickou kyselinovou adiční sůl ošetřením s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní netoxickou bázickou adiční sůl ošetřením bází, nebo opačně, převedení kyselinové adiční soli na volnou bázi ošetřením alkálií, nebo převedení bazické adiční soli na volnou kyselinu ošetřením bází a je-li to žádoucí, připravení jejich stereochemických izomerních forem nebo N-oxidů.