CZ106895A3

CZ106895A3 - Azetidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ106895A3
Application number: CZ951068A
Authority: CZ
Inventors: James P Doherty; Conrad P Dorn; Philippe L Durette; Paul E Finke; Malcolm Maccoss; Sander G Mills; Shrenik K Shah; Soumya P Sahoo; Jeffrey J Hale; Thomas J Lanza; William K Hagmann
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1992-10-27
Filing date: 1993-10-26
Publication date: 1996-03-13
Also published as: WO1994010142A1; CA2108584C; CY2529B1; CA2108584A1; DK0595557T3; RU95109936A; NO951593D0; HUT72084A; SI9300566A; EP0595557A1; MY128261A; NO305697B1; IL107321A; PL308545A1; LV13338B; DZ1724A1; KR950704250A; NO951593L; DE69333563D1; RU2148056C1

Description

Azetidinonové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných azetidinoncvých derivátů, které jsou použitelné jako protizánětlivé a antidegenerativní látky, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Uvádí se, že proteázy z granulocytů a makrofágů jsou odpovědné za chronické destrukce tkání, spojené se zánětlivými pochody včetně rheumatoidní arthritidy a rozedmy. Z toho důvodu se považují specifické i selektivní inhibitory těchto proteáz za látky s potenciálním protizánětlivým účinkem, použitelné při léčení zánětlivých stavů, které vedou k destrukci pojivových tkání, jako jsou rheumatoidní arthritis, rozedma plic, zánětlivé pochody v průduškách, chronický zánět průdušek, zánět ledvin, osteoarthritis, spondylitis, lupus, lupenka, atherosklerosa, otrava krve, septikemie, šok, infarkt srdečního svalu, poškození při reperfusi, zánět okostice, cystická fibrosa a akutní syndrom nedostatečnosti dýchacích cest.

Úloha proteáz z granulocytů, leukocytů nebo makrofágů souvisí s rychlým nástupem celé řady jevů, které následují za sebou při postupu zánětlivých stavů:

1) dochází k rychlé produkci prostaglandinů PG a příbuzných sloučenin z kyseliny arachidonové. Bylo prokázáno, že syntéza PG je brzděna nesteroidními protizánětlivými látkami typu aspirinu, jako jsou například indo2

2)

3) methacin a fenylbutazon. Některé zkoušky prokazují, že by inhibitory proteázy mohly také bránit produkci látek typu PC-, dochází ke změně prostupnosti cév a k prostupu tekutin do zaníceného místa. Výsledný otok se obvykle používá jako měřítko, jímž se vyjadřuje stupeň zánětu. Sylo prokázáno, že zvýšení prostupnosti cév je vyvoláno činností proteázy, která štěpí bílkoviny nebo peptidy, jde zvláště o proteázy z granulocytů, jejichž inhibice je možno dosáhnout různými syntetickými inhibitory proteázy, jako jsou N-acylbenzisothiazolony a jejich 1,1-dioxidy, jak bylo popsáno v Morris Zimmerman a další, J. Biol. Chem., 255, 9848, 1980, a dochází ke zvýšené přítomnosti a/nebo k objevení se lymfoidních buněk, zvláště makrofágů a polymorfonukleár nich leukocytú PMN. Je známo, že z makrofágů a z PMN se uvolní celá řada proteáz, což opět prokazuje, že proteázy hrají v průběhu zánětlivých pochodů velmi důležitou úlohu.

Obecně je možno uvést, že proteázy jsou důležitou skupinou enzymů, které štěpí peptidovou vazbu, látky z této skupiny jsou nezbytné pro celou řadu normálních biologických pochodů, jako je trávení, tvorba a rozpouštění krevních sraženin, vznik účinných forem hormonů, imunologické reakce na přítomnost cizorodých buněk a organismů a podobně, tytéž enzymy však mají důležitou úlohu také v případě vzniku pathologických stavů, jako je degradace strukturních bílkovin v místě spojení kloubní chrupavky a vazivové tkáně u kloubů, zasažených rheumatoidní arthritidou a podobně.

Enzym elastáza rovněž patří do skupiny proteáz. Jde o enzym, schopný hydrolyzovat elastin, který je složkou pojivové tkáně. Schopnost hydrolyzovat elaezin není běžnou vlastností proteáz ssavců. Tento enzym působí na neterminální vazby bílkoviny, nacházející se v sousedství zbytků alifatických aminokyselin. Zvláštní význam má elastáza z neutrcfilních leukocytů vzhledem k tomu, že má širší spektrum účinku proti přirozené pojivové tkáni jako substrátu. Zvláště důležité je elastáza z granulocytů vzhledem k tomu, že, jak již bylo svrchu popsáno, granulocyty se účastní akutních zánětů a také akutních exacerbací chronických forem těchto zánětů, které jsou charakteristické pro klinický průběh řady zánětlivých onemocnění.

Proteázy mohou být inaktivovány působením inhibitorů, které blokují účinnou skupinu enzymu tak, že se vážou na tuto skupinu. Přirozeně se vyskytující inhibitory proteázy tvoří část řízení obranných mechanismů, které mají zásadní význam pro zdraví organismu. Bez těchto řídících mechanismů by proteázy rozštěpily každou bílkovinu ve své blízkosti. Přirozeně se vyskytující inhibitory enzymu mají, jak bylo prokázáno řadou pokusů, odpovídající konfiguraci, která dovoluje pevnou vazbu těchto inhibitorů na příslušné enzymy. Tato konfigurace je příčinou pevné vazby inhibitorů na odpovídající enzymy, jak bylo popsáno v Stroud, A Family of Protein.Cutting Proteins, Sci. Am., červenec 1974, str. 74 až 88. Například jeden z přírodních inhibitorů, alfa-^-antitrypsin je glykoprotein, obsažený v lidském krevním séru.

Tato látka má velmi široké inhibiční spektrum, které kromě jiných enzymů způsobuje také inhibici elastázy ze slinivky břišní i z PMN. Tento inhibitor je proteázami hydrolyzován za vzniku proteázy ve formě stálého acylovaného enzymu, v : němž účinné místo štěpení již není k dispozici. K význačnému snížení obsahu alfa^-antitrypsinu v krevném séru z genetických důvodů nebo v důsledku přítomnosti oxidačních látek •w dochází v případě rozedmy plic, což je onemocnění, které je charakterizováno postupnou ztrátou elasticity plicní tkáně a v důsledků toho dýchacími obtížemi. Uvádí se, že tato ztráta elasticity plicní tkáně je způsobena progre-sivní, neřízenou proteolýzcu a v důsledku toho destrukcí scruktury plicní tkáně proteázami, například elastázou, uvolněnou z leukocytů, jak bylo popsáno v J. C. Powers, TIBS, 211, 1275.

Rheumatoidní arthritis je charakterizována prograsivní destrukcí kloubní chrupavky na volném povrchu, který vymezuje vnitřní prostor kloubů a také na rozhraní mezi chrupavkou a vazivovou kloubní tkání. Tato destrukce je pravděpodobně způsobena proteolytickým enzymem elastázou. Jde o neutrální proteázu, přítomnou v lidských granulocytech. Tento závěr je podložen následujícím pozorováním:

1) histochemické výzkumy v poslední době prokazují, že dochází k nahromadění granulocytů na rozhraní chrupavky a vazivové kloubní tkáně v průběhu rheumatoidní arthritidy a

2) současné výzkumy mechanických vlastností chrupavek a jejich změn v důsledku činnosti čištěné elastázy prokazují přímý vliv enzymů z granulocytů, zvláště elastázy, na destrukci chrupavky v průběhu rheumatoidní arthritidy, jak bylo popsáno v H. Menninger a další, Biological Functions of Proteinases, H. Holzer a H. Tschesche, eds. Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg,

New York, str. 196 až 206, 1979.

V poslední době se ukazuje, že inhibitory proteáz by mohly být cennými látkami také při léčení některých nádorových onemocnění, včetně nelymfoblastické leukemie, akutní myelogenní leukemie FAB Ml a FAB M2, akutní promyelocytární leukemie FAB M3 a dalších onemocnění.

Podle publikace C. Labbaye a další, Proč. Nati. Acad Sci. USA, sv. 88, 9253 - 9256, 1991, je kódem pro Wegnerův autcar.cigen a myeloblastin jediná společná m?á’A. V publikac D. Campanelli a další, J. Exp. Med., sv. 172, 1709 - 1714, 1990 Cloning of cDNA for proteinase 3: A serir.e protease, antíbiotic and autoanfigen from human neutrophils·a podle publikace Bories a další, sv. 59, 959 - 968, 1989 může snížení hladiny myeloblastinu, proteázy serinového typu způsob zástavu růstu a diferenciace buněk při promyelocytární leukémii .

V poslední době se uvádí, že snížení množství PR-3 má za následek změnu proliferace a diferenciace některých leukemických buněk, zejména ve svrchu uvedené publikaci Bories a další, se uvádí, že expresi tohoto enzymu, který je označován jako proteináza 3/myeloblastin je možno zbrzdi tak, že se na buňky lidské leukemie HL-60 působí antimediát rovým oligodeoxynukleotidem, čímž dochází ke zvýšené difere ciaci a snížené prolyferaci těchto buněk. V poslední době bylo prokázáno, že i sloučeninami podle vynálezu je při jejich působení na buněčnou linii HL-60 lidské leukemie možno dosáhnout obdobných výsledků, to znamená, inhibice proliferace a zvýšené diferenciace těchto buněk.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že určitá skupina azetidinonových derivátů působí jako inhibitory některých proteáz a že tytc látky je možno použít jako protizánětlivě a antidegenerativní látky a také k léčení některých typů leukémií.

Jde například o nelymfoblastické leukemie, akutní myelogenní leukemie FAB Ml a FAB M2, akutní promyelocytární leukemie FAB M3, akutní myelomonocytarni leukemie FAB M4, akutní monocytární leukemie FAB M5 , erythroleukemie, chronické myelogenní leukemie, chronické myelomonccytární leukemie, chronické monocytární leukemie, mimoto je uvedené atky možno použit taxe u stavu je například vznik mnonočetných prokázáno, že azetidinonové der hibitory proteinázy 3, která je nebo jako myeloblastin.

Sloučeniny podle vynález k léčebným účelům možno podávat spojenýcn s leuKemu, jako sraženin uvnitř cév. Bylo váty uvedeného typu jsou in označována také jako PR-3 dále uvedeného vzorce I je perorálně nebo parenterálně

Podstatu vynálezu tvoří azetidinonové deriváty obecn ho vzorce I

a také farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jako i farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek, určené k léčení zánětů, degenerativních onemocnění a také některých leukémií a příbuzných stavů, typickými degenerativními chorobami, pro které jsou tyto prostředky určeny, jsou kloubní záněty a rozedma plic. Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby uvedených derivátů.

Podstatu vynálezu tedy tvoří azetidinonové deriváty obecného vzorce I

Ra

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, v nichž

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R¹ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,

M znamená

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

4; halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

5) aikenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo

6) alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části

Ra a Rb nezávisle znamenají

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) atom halogenu,

4) karboxylovou skupinu,

5) alkoxyskupinu o 1 až δ atomech uhlíku,

o) fenyl,

7) alkylkarbonyl o 1 až δ atomech uhlíku v alkylové čászi,

8) dialkylaminoskupinu o 1 až δ alkylové části,

3) hydroxyskupinu, íku v každ

3

R a R nezávisle znamenají

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) atom halogenu,

4) karboxylovou skupinu,

5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

6) fenyl,

7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

8) aminoalkyloxykarbonyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkyloxyskupině, přičemž aminoskupina může být mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

9) aminoalkylaminokarbonyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkylaminoskupinš, přičemž aminoskupina může být mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

10) hydroxyskupinu,

11) aminokarbonylovou skupinu, v níž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

12) hydroxymethyl,

13) aminokarbonyloxyalkyloxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkyloxyskupině, přičemž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

14) kyanoskupinu,

15) morfolinkarbonylfenylovou skupinu,

16) aminoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituova nou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku,

17) morfolinkarbonyl, za předpokladu, že R“ a R^J mohou společně tvoři” také methylen dioxyskupinu nebo furanový kruh, znamena .Rr

a) skupinu

II nebo

b) kde R

II

Q - C

OR znamená karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzyloxykarbonylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo ter butoxykarbonylaiky1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

Q znamená kovalentní vazbu nebo skupinu

Rr

Rr kde R_& a Rg nezávisle znamenají alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atomy vodíku, nsbo

h₁₂ >

C

H / n~C·

Ei nebo znamená kovalentní vazbu,

R^2 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku,

R? a R_g nezávisle znamenají

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkyloxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

d) hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

e) polyhydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

f) karboxamidoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

g) polyacyloxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

h) alkanoýl o 1 až 6 atomech uhlíku,

j)

k)

l)

n)

o)

p)

q)

r)

s)

t)

u)

v)

w)

X) substituovaný fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž substituentem je X^ v dále uvedeném významu, alkeny1 se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkenyl o δ až 10 atomech uhlíku, heteroarylalky1 o 1 až δ atomech, uhlíku v alkylové části, v němž heteroarylevým zbytkem je pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, benzylim.idazciyl nebo furyl, karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, karboalkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylsulfonyl, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzyloxyskupinu, morfolinylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, tetrahydropyranyl, aminoalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, aminokarbonyl, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 i až 6 atomech uhlíku, aminokarbonyloxyalkyl s alkylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, azabicykloskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylaminoskupině a 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

y) bicykloalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku,

z) cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, aa) pyrazolidinyl, bb) substituovaný piperidinyl nebo pyrrolidinyl, v němž substituentem je atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyalkylbenzyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, karboxamidoskupinu nebo aminoskupina, přičemž aminoskupina je popřípadě mononebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, cc) substituovaný pyrrolidinyl, v němž substituentem je karboxamidoskupina nebo aminoskupina, přičemž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, dd) pyrimidinyl, ee) N-kyano-N”-fenylaminidinovou skupinu, ff) fosfonoalkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo gg) alfa-alkylbenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný pyridilmethyl, v nichž se substituenty volí ze skupin X^ a X₂, kde X^ znamená

1) atom vodíku,

2) atom halogenu,

3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

6) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

8) alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až 6 ato-i mech uhlíku v alkylové části,

9) kyanoskupinu,

10) trifluormethyl,

11) methoxyskupinu,

12) aminoskupinu, popřípadě mcr.t- nebo disubstituovanou alkylovým zbyrkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

13) karboxyskupinu nebo

14) fenylsulfonylaminokarbonyl,

Xg znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n znamená celé číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5,

Rθ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyridylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, ^a ^11 ^nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, aryl ve svrchu uvedeném význameu, nebo společně znamenají atom kyslíku nebo

R? a Rθ společně tvoří mono- nebo disubstituováný kruh, obsahující 4, 5, 6, nebo 7 atomů nebo 7 až 12 atomů, například

1) piperidinyl nebo homopiperidinyl,

2) piperazinyl,

3) morfolinyl, thiomorfolinyl, nebo l,l-dioxo-4 -thiomorfolinyl,

4) pyrrolidinyl,

5) pyrryl,

6) imidazolyl,

7) triazolyl,

8) nasycenou azabicykloskupiru o f až 12 acomech uhlíku,

9) nasycenou azaspiroskupinu, obsahující 3 až S atomů uhlíku,

10) tetrazolyl,

11) pyrazolidinyl,

12) dihydrodimethoxyisochinolyl,

13) azetidinyl, nebo

14) diazabicykloskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, kde substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, benzyloxykárbonyl, karboxyskupina, fenylalkylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylmeťnyl, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyloxyskupině, aminokarbonyl s aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku a oxoskupina nebo může .· skupina -N(R₇).Rg tvořit zbytek aminokyseliny včetně přírodních zbytků aminokyselin, jako lysinu, nebo

Rg a Rg jsou spojeny na mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh o 6 až 7 atomech, obsahující dva heteroatomy, a to atomy dusíku, na něž jsou vázány Rg a Rg, jde o piperazinylový nebo homopiperazinylový kruh, nebo

Rg a R_1q jsou spojeny za vzniku mono- nebo disubstituovaného monocyklického nasyceného kruhu o 5 nebo 7 atomech s obsahem jednoho heteroatomu, kterým je dusík, na nějž je vázán Rg, nebo

Rg a R^g jsou spolu spojeny za vzniku mono- nebo disubssituovaného nasyceného monocyklického kruhu o 5, δ nebo 7 atomech s obsahem 1 heteroatomu, kterým je dusík, na nějž je vázán R_g, nebo ^R10 ^{a R}i? Jsou spolu spojeny za vzniku mono- nebe disubstituovaného nasyceného monocyklického kruhu o 5, o nebo 7 atomech uhlíku, nebo

Rg a R₁₁ jsou spolu spojeny za vzniku mono- nebo disubstituo váného nasyceného monocyklického kruhu o 5, 6 nebo 7 atomech s obsahem jednoho heteroatomu, kterým je dusík, na nějž je vázán Rg, přičemž substituenty se nezávisle volí z atomu vodíku a alkylových skupin o 1 až 3 atomech uhlíku.

Je zřejmé, že pod pojmem alkyl, například alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku se rozumí methyl, ethyl, propyl, butyl pentyl a hexyl a rozvětvené řetězce zahrnují isopropyl a terč.butyl.

Je skupina

Je rovněž zřejmé, že ve významu symbolu Y může být H uložena také na pravé straně vzhledem ke (~^^R12~)_n ^skuP^{ině CR}lO^Rll* _z ^R7 rovněž zřejmé, že skupina obecného vzorce -N ^R3 může být také oxidována za vzniku odpovídajícího oxidu, to znamená skupinu obecného vzorce

Jedna ze skupin sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I

Ra a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, znamená

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo 5) alkoxyalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé části, znamená

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) atom halogenu,

4) karboxylovou skupinu,

- 17 5) alkoxyskupinu o 1 až 6 a: 5) fenyl,

7) alkylkarbonyl o 1 až 5 a části, £2 : 3. i*l >_/ S u. Γ*Ι ti j C O X* _ a ct~ alkylovým zbytkem o 1 až

Rb ,2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až

Λ

R a P. nezávisle znamenají

1)	atom vodíku,
2)	alkyl o 1 až 6 atomech	uhlíku,
3)	atom halogenu,
4)	karboxylovou skupinu,
5)	alkoxyskupinu o 1 až 6	atomech	uhlíku,
6)	fenyl,
7)	alkylkarbonyl o 1 až 6	atomech	uhlíku v alkylové
	části,
8)	aminoskupinu, popřípadě	mono-	nebo disubstituova
	nou alkylovým zbytkem o	1 až 6	atomech uhlíku,

3 nebo mohou R a R spolu tvořit methylendioxyskupinu nebo furanový kruh, znamena

a) skupinu ,R, nebo

-¼ o

b) Q - C - On , x ’ kde R znamená karboxyalkyl v alkylové části, cen až 3 atomech uhlíku v dutoxy x ar c ony — a—xy — c v alkylové Části a

Q znamená kovalentní va

R, kde a Rg nezávisle znamenají alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atomy vodíku,

nebo

-O•12

C

I

H /

E,o

In-C\

E11 nebo znamená kovalentní vazbu.

znamená atom vodíku nebe alkylový zbvtek o atomech uhlíku,

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

e) karboxamidoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkyý lové části,

f) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

g) substituovaný fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž se substituenty volí z dále uvedených skupin a

h) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

i) cykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku,

j) heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, kde heteroarylovým kruhem je pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, benzimidazolyl nebo furyl,

k) karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové ) části,

l) alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové^ části,

m) karboalkyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkýloxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

n) morfolinylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku i v alkylové části,

o) aminoalkylsulfonyl ο 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

p) aminokarbonyl s aminoskupinou, popřípadě mcnonebo disubstituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

q) aminokarbonyloxyalkyl s alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

r) dialkylaminoalkylová skupina s alkylaminoskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, v níž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

s) pyrazolidinyl,

t) substituovaný piperidinyl ve svrchu uvedeném významu ,

u) substituovaný pyrrolidinyl ve svrchu uvedeném významu,

v) pyrimidinyl,

w) benzyloxyskupinu,

x) cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku,

z) alfa-alkylbenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný pyridylmethyl, kde substituenty se volí ze skupin λ₁ a ,

znamená

1) atom vodíku,

2) atom halogenu,

3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

5)

7)

8)

9)

10) alkeny1 o 2 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alky lové části, alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až δ atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo karboxylovou skupinu,

Xg znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n znamená celé číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5, znamená atom vodíku, alkyl uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 v každé části a o 1 až 4 atomech až 3 atomech uhlíku ^R10 ^{a R}11 ^nezá^visle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části nebo

R? a Rg spolu tvoří mono- nebo disubstituovaný kruh, obsahující 4, 5, 6 nebo 7 atomů, například

1) piperidinyl,

2) piperazinyl,

3) morfolinyl,

4) pyrrolidinyl,

5) pyryl,

6) imidazolyl,

7) triazolyl,

8) tetrazolyl,

9) pyrazolidinyl,

10) azetidinyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, karbcxyskupina, fenylalkylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyl, methyl, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyicxyskupinš a oxoskupinu, nebo

R_o a R_n jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu o 5 až 7 ato o y mech s obsahem dvou heteroatomů nebo

Rg a R_1q jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem 5 až 7 atomů s obsahem jednoho heteroatomů nebo

Rg a R^₂ jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů nebo ^R10 ^{a R}12 J^{sou s}P°J^eny ^za vzniku nasyceného kruhu s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů nebo

R_q a R.. jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem o Xx

5, 6 nebo 7 atomů, obsahujícího jeden heteroatom.

Další podskupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, v němž

R	znamená alkyl o 1	až 3 atomech uhlíku,
R¹	znamená alkyl o 1	až 3 atomech uhlíku,
M	znamená
	a) alkyl o 1 až 6	atomech uhlíku, nebo
	b) alkenyl o 2 až	6 atomech uhlíku,
R²	znamená
	a) atom vodíku,

R

Rr

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo ,

a R spolu tvoři methylendioxyskupinu nebo furanovy kruh a R„ nezávisle tvoří atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 o atomech uhlíku,

R_ a R_q se nezávisle volí ze skupiny /o

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

c) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části;

d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

e) hydroxyalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku,

f) karboalkyloxymethyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

g) substituovaný benzyl, kde substituenty jsou skupiny ve významu a , je atom vodíku a Xg znamená

1) atom vodíku,

2) atom halogenu nebo

3) alkyl o 1 až 3 atomechuhlíku, n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a

Rg, R_1q a R^ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, nebo

R₇ a Rg jsou spojeny za vzniku substituovaného kruhu ze skupiny

a) piperidinyl,

b) piperazinyl a

c) morfolinyl, nebo

Rg a R_g jsou spojeny za vzniku kruhu o 6 nebo 7 atomech s obsahem dvou heteroatomů. nebo

Rg a R₁₀ jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu o 5 až 7 atomech s obsahem jednoho heteroatomů nebo

Rg a R₁₂ jsou spojeny za vzniku kruhu o 5, 6,nebo 7 atomech, přičemž tento kruh je nasycen, nebo

R^g a R^2 jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů, nebo

Rg a R^ jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem 5, 6 nebo ý atomů, obsahujícího jeden heteroatom.

Další užší podskupinu tvoří sloučeniny, v nichž

Q znamená kovalentní vazbu,

R znamená methyl nebo ethyl,

R¹ znamená methyl nebo ethyl,

M znamená

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo

b) alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku _o2

R znamena

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu ; o 1 až 3 atomech uhlíku a

R znamená atom vodíku nebo

R“ a R^J společně tvoří furanový nebo dicxacyklopentanový kruh, n znamená celé číslo 1 nebo 2,

Rg a R₁₀ se nezávisle volí ze skupiny

a) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

b) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části

c) atom vodíku,

R? a Rg se nezávisle volí ze skupiny

a) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

b) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

c) atom'vodíku,

d) hydroxyethyl,

e) karboethoxymethyl,

f) cyklopropyl, nebo

R? a Rg spolu tvoří substituovaný kruh ze skupiny

a) piperidinyl nebo

b) morfolinyl, nebo

Rg a Rg jsou spolu spojeny a tvoří piperazinový kruh.

Jak již byle svrohu uvedeno, tvoří spřípadě, že R_g, R_g, R_1Q a R₁₂ jsou spojeny, neomezující popis některých výhodných kruhu ’sou sco -srv :

Rio ,N,

R_g a R_1q jsou spojeny:

O / r-NR₇R₈ byt·

R10 R7 /-'(

Rl2*^

R11

NR7R8

N‘

I

Z^R? rvt

R11

-27R_q a R₁₂ jsou spojeny.

-28^R10 ^{a R}12 J^sou· spojeny:

%

-29^R10 ^{a R}12 J^{sou s}P°J^eny:

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro léčení leukemie, například nelymfobiastické leukemie, akutní myelogenní leukemie FAB Ml a FAB M2, akutní promyelocytární leukemie FAB M3, akutní myelomcr.ocytární leukemie FA3 M4, akutní monocytární leukemie FAB ΜΞ , erythroleukemie, chronické myelogenní leukemie, chronické myelcmonocytární leukemie, chronické monocytární leukemie a také stavů, které jsou s leukémií spojeny a jsou důsledkem působení proteáz z PMM, například roztroušené tvorby krevních sraženin v cévách.

Při léčbě leukemie se podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I, které způsobí inhibici proteinázy 3/myeloblastinu, inhibici elastázy, inhibici proliferace leukemických buněk, diferenciaci leukemických buněk a tím i remisi chorobného stavu.

Při léčení leukemie je možno postupovat tak, že se nemocnému podá léčebně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

V případě, že je zapotřebí dosáhnout .inhibice proteinázy 3/myeloblastinu, je rovněž možno postupovat tak, že se nemocnému podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce

I, tak jak je svrchu uveden.

Rovněž v případě, že je zapotřebí dosáhnout inhibice proteinázy 3/myeloblastinu a současně elastázy, postupuje se tak, že se nemocnému podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

V případě, že je zapotřebí dosáhnout diferenciace leukemických buněk, podává se rovněž nemocnému účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno také podávač společně se známými látkami, obvykle podávanými při léčení například leukemie, jako jsou kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasylol (aprotinin), prednisolon, cytcsir.arabinosid, beta-merkaptofurin, cytarabin, anchraoyklin, tak jak bylo popsáno v publikace Young a další, 19S1, N. Sngl. J. Med., 305:139, vhodnou látkou z této skupiny je například daunorubicin, doxorubicin a epidoxorubicin, dále je možno uvedené látky podávat společně s deriváty vitaminu A včetně retinoidů a odpovídajících trans-kyselin podle Ellison R. R. a další, 1968, Blood 32:507, s arabinosylcytosinem a podobně. Dalším vhodným prostředkem pro léčení leukemie u dospělých, který je možno podávat společně se sloučeninami podle vynálezu je cytarabin, popsaný v publikaci Weinstein H. J. a další, 1983, Blood 62:315. Tato publikace se týká chemotherapie akutní myelogenní leukemie u dětí i u dospělých, jíž je možno dosáhnout dobrých léčebných výsledků.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat tedy také tak, že farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceutický nosič obsahuje současně také účinné množství sloučeniny ze skupin kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasylol, prednis Ion, cytosinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarabin, anth cyklin a deriváty vitaminu A.

y o— rae ol, in,

Podle dalšího možného provedení je v případě leukemi možno podávat nemocným současně účinné množství sloučeniny ze skupiny kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasyl prednisolon, cytosinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarab anthracyklin a deriváty vitaminu A a účinné množství slouče niny obecného vzorce I.

Podle dalšího možného provedení je při inhibici proteinázy 3/myeloblastinu možno nemocným současně podávat účinné množství některé ze sloučenin ze skupiny kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasylol, prednisolon, cytcsinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarabin, anthracyklin a derivát vitaminu A a účinné množství některé ze sloučenin obecného vzorce I.

Podle dalšího provedení je k inhibici proteinázy 3/myeloblastinu a elastázy možno nemocným podávat účinné množství některé ze sloučenin ze skupiny kyselina epsilonaminokapronová, heparin, trasylol, prednisolan, cytosinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarabin, anthracyklin a derivát vitaminu A účinné množství některé ze sloučenin obecného vzorce I.

Podle dalšího možného provedení je v případě potřeby vyvolat diferenciaci leukemických buněk možno podávat nemocným účinné množství některé ze sloučenin ze skupiny kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasylol, prednisolan, cytosinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarabin, anthracyklin a derivát vitaminu A a účinné množství některé ze sloučenin obecného vzorce I.

Podle dalšího provedení je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické prostředky, vhodné pro léčení onemocnění, spojených s příliš vysokou expresí cDNA, jde například o plicní onemocnění s příliš velkým množstvím sekretu, s viskosním sekretem nebo s purulentním vysychavým sekretem. Takové stavy nastávají v případě akutních nebo chronických onemocnění průdušek a plic, jako jsou infekční zánět plic, zánět průdušek, tracheobronchitis, bronchiektasie, cystická fibrosa, plicní asthma, tuberkulosa a některé houbové infekce. Tyto prostředky mohou mít své použití také při vzniku atelaktasií v důsledku infekce průdušek nebo průdušnice nebo se mohou používat také v případě vzniku komplikací po tracheostomii.

postupy r.sbo podle základních reakčních s dou dále uvedena. Postupy, které jsou vhc děných látek, je možno nalézt například v října 1989.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou jako svou účinnou složku obsahovat jakoukoliv sloučeninu ohecnéh vzorce I, obvykle však obsahují některou ze skupiny výhodných sloučenin tohoto typu.

Bylo prokázáno, že dále uvedené sloučeniny jsou účin nými inhibitory proteolytického účinku lidské neutrofilní elastázy, jak je zřejmé z následujících tabulek 1 až 10.

Tabulka

c	A	Kobs/ΓΠ
1	-ce₂ch₂n(ch₃)₂	1 ,'566,000
2	-cb₂co₂b	1,667,000
3	-C3₂-C(0)N(CH₂CH₂0E)₂	3,428,000
4	-C3₂-C(0)N(CS₃)CE₂C<0)NE₂	4,293,000
5	-C3₂ C(0)N3-C(CS₂03)₃	4,448,000
6	-CH₂C(0)N(C3₃)₂	2,997,000
7	-C3₂CH₂N(C3₃)Ac	1,558,000
8	-C3₂C(0)-Pro-0CB₂Ph	12,501,000
9	-CS₂C(0)-Pro-03	1,571,000
10	-C3(C3₃)C0₂CH₂Ph	2,891,000
11	-CS(CE₃)C0₂H	1,132,000
12	-CS(C3₃)C(0)N(Et)₂	2,815,000
13	-03(03₃)0Β₂Ν(03₃)₂	2,472,000
14	—C3₂CB₂CB₂N(CB₃)₂	2,855,000
15	-CB₂CB₂N(0)(CH₃)₂	2,162,000
16	-CB₂C3₂N(Et)₂	2,291,000
17	-C3₂CB₂(4-morpholinyl)	4,733,000
18	—CB₂CB₂CB₂CB₂N(C3₃)₂	1,934,000
19	-CB₂ C(0)-Pr o-NHCB₂Ph	4,956,000
20	-CB₂C(C3₃)₂N(C3₃)2	1,470,000
21	-CB₂CB₂N(i-Pr)₂	1,671,000
22	-CB₂CE₂(4-karbobenzyloxy-l-piperazinyl)	4,115,000
23	—CB₂CB₂N(n—Bu)₂	992,000
24	—CE₂C3₂CB₂CB₂CB₂C3₂N(C3₃)₂	1,988,000
25	-CB₂CB₂(1-piperazinyl)	1,709,000
26	-CB₂CB₂(4-methyl-l-piperazinyl)	4,685,000
27	-CB₂CB₂(4-acetyl-l-piperazinyl)	3,262,000
28	-C3₂CB₂N(Pb)₂	188,000
29	-CB₂C3₂N(CS₂C3=CB₂)₂	891,000
30	-CB₂CB(Ph)N(CB₃)₂	656,000
31	-C3₂CB₂N(CB₃)C3₂Ph	1,180,000

Tabulka 2

č ..	A	Kobs/ΓΠ
32	-CH₂CH₂N(CH₃)2	1,993,000
33	-ch₂ch₂ch₂n(ch₃)₂	1,151,000
34	-CH₂CH₂N(Et)₂	1,339,000
35	-CH₂CH₂-<4-morpholinyl)	1,725,000
36	-CH<CH₃)CH₂N<CH₃)₂	1,688,000
37	-CH₂-C(CH₃)₂N(CE₃)₂	2,100,000
38	—ch₂co₂h	1,008,000
39	-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph	751,000

Tabulka 3

_ č.	A	Kobs/ΓΠ
40	-N(CE₂CH₂0H)2	1,241,000
41	4-methyl-l-pipe raz inyl	974,000
42	4-morpholinyl	1,088,000
43	-NHCH₂CH₂N(CH₃)2	1,211,000
44	-N(CH₃)CH₂ CH₂N(CH₃)₂	1,243,000
45	-nhch₂ch₂ch₂n<ch₃)₂	1,118,000
46	-NHCH₂CH₂-(4-pyri dyl)	2,254,000
47	-nhch₂co₂h	876,000
48	-NHCH(CH₃)C0₂H	676,000
49	-NHCH₂C(0)N(CH₂CH₂0H)₂	1,295,000
50	-N(CH₃)CH₂CO₂H	989,000
51	-NHCH(CH₃)C(0)N(CH₂ CH₂ OH)₂	939,000
52	-N(CH₃)CH₂C(0)N(CH₂CH20H)₂	273,000
53	-N(CH₃)CH₂CH₂-(^-morpholinyl)	2,511,000
54	-N(CH₃)CH₂CH2N(CH₂CH20CH₃)2	1,388,000
55	-N(CH₃)CH₂CH₂N(Et)₂	1,316,000
56	-N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃) ₂	1,047,000
57	-nhch₂ ch< ch₃)N(ch₃)₂	1,344,000

c .	A	Kobs/ril
53	-N(CH₃)CH₂CH₂N(i-P r)2	1,634,000
59	-N(n-Pr)₂	1,1--,001
60	-N(Zt)₂	1,079.000
61	3-chloroanilino-	733,000
62	3-me thoxy anilino-	1,621,000
63	4-fluoroanilino-
64	-N(CH₃ )CH₂CH₂CH₂C0₂H	917,000
65	-N( CH₃ ) CH₂CH₂CH₂C ( 0 )NHS 0₂Ph	1,335,000
66	-N(CH₃ )CH₂CH₂CH₂N(CH₃ )CH₂Ph	1,355,000
67	-ncch₃)₂	942,000
68	-N(CH₃)CH₂Ph	1,897,000
69	-N(CH₃ )CH₂CH₂N(CH₃ )CH₂Ph	2,792,000
70	-NH-0-CH₂Ph	2,371,000
71	-N(CH₃ ) ( 4-k.arboxyphenyl)	1,508,000
72	-N(CH₃)(4-benzenesulfonylamino-karbonylphenyl)	3,284,000

Tabulka 4

C ..	A	Kobs/ΓΠ
73	-NHCE₂CE₂N(CE₃)₂	968,000
74	-ne-ce₂co₂e	1,434,000
75	-N(CE₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	1,916,000
76	-N(Et)CH₂CH₂N(CH₃)₂	1,436,000
77	-NHCE₂CH₂N(Et)₂	1,187,000
78	-NECE₂CE₂-(4-morpholiny1)	1,841,000
79	-N(CE₃)CE₂CE₂-(4-morpholinyl)	2,118,000
80	-N(ce₃)ce₂ch₂n(ce₂ce₂ oce₃)₂	2,078,000
81	-N(CE₃)CE₂CE₂N(Et)₂	2,191,000
82	-N(Ph)CE₂CE₂N(CE₃)₂	2,504,000
83	-N(CE₃)CE₂CE₂CE₂N(CE₃)₂	1,797,000
84	-NHCE₂CE₂N(i-Pr)₂	2,100,000
85	-N(CE₃)CE₂CE₂N(0)<ce₃>₂	1,589,000
86	-N(CH₃)CE₂CE₂N(i-Pr)₂	2,449,000
87	-NE-S0₂CE₂CE₂-(4-morpholinyl)	775,000
88	-NH-S0₂CE₂CE₂N(CE₃)₂	788,000
89	-NHCH₂CE₂-(4-imidazolyl)	2,092,000
90	-NECE₂CE₂-(l-piperidinyl)	941,000
91	-N(CE₃)CE₂CE₂-(l-piperidinyl)	892,000
92	-N(CE₃)CE₂CE₂NECE₃	1,453,000
93	-N(CE₃)CE₂CE₂N(CE₃)Ac	1,960,000
94	-NHCH₂ CH₂-(1-pyrrolidinyl)	1,239,000
95	-N(CH₃)CH₂CE₂-(1-pyrr01idiny1)	1,005,000
96	-NECE₂CE₂-(1E-1,2,4-tr i azol-l-y1)	1,397,000
97	-NH-CE₂CH₂-(l-imidazolyl)	1,070,000
98	-NH-CE₂CE₂-(3-azabicjk:lo-[3.2.2f-non-3-yl)	3,043,000
99	-NE-CE₂CE₂-(3-azaspiro[5. 5]-undec-3-yl)	2,583,000
100	,-NH-CH₂CH₂-(2H-tetrazol-2-yl)	2,006,000
101	-NE-CE₂CE₂-(lH-tetrazol-l-yl) .	2,053,000
102	-NECE₂C(0)-PrO-NECE₂Ph	2,747,000

A

103 -N(CH₃)CH₂CH₂-(3-azabicyKLo[3.2.2]non-3-yl)

104 -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-imidazolyl)

105 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)Ac

106 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)C(0)NHCH₃

107 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)SO₂CH₃

108 -N(CH₃)CH₂CH₂(3-azabicyklo-C3.2.2]non-3-yl)

109 -NHCH₂CH₂-(1, l-dioxo-4-thiamorpholinyl)

110 4-dimethylaminobenzylamino

111 3-dimethylaminoanilino

112 -N< CH₃)CH₂CH₂-(1,1-d i oxo-4-thiamorpholinyl)

113 4-dimethylaminoanilino

114 -NHCH₂CH₂-(l-benzyl-lH-imidazol-2-yl)

115 -N(CH₃)CH₂CH₂(2-pyridyl)

116 -N(CH₃)(l-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl

117 -NHCH₂ CH₂(4-b enzy1oxyka r bony1-1piperazinyl)

118 1,2-diethylpyrazolidin-4-ylamino

119 2-(l-£-pyrrolidinylmethyl)-l-pyrrolidinyl

120 -NHCH₂CH₂(4-hydroxy-l-piperidinyl)

121 -NHCH₂CH₂(l-homopiperidinyl)

122 -N(CH₃)CH₂CH2<l-homopiperidinyl)

123 -NHCH₂CH₂(3-hydroxy-l-piperidinyl)

124 -N(CH₃ )CH₂CH₂(3-hydroxy-l-piper id inyl)

125 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph

126 -N(CH₃)CH₂CH₂(4-benzyloxy-l-piperidinyl)

127 -N(n-Pr)₂

128 -N(Et)₂

Kobs/ril

2,996,000

2,389,000

2,398,000

2,486,000

2,530,000

2,953,000

1,275,000

5,598,000

2,286,000

1,596,000

2,591,000

3,853,000

2,272,000

3,480,000

6,231,000 1,001,000 2,692,000 1,728,000 2,069,00p 2,899,000 1,534,000 1,963,000 2,054,000 3,476,000

990,000

1,454,000

A·. A

129 -Ν(0Ή₃)CH₂CH₂(4-hydroxy-l-piperidinyl)

130 -Ν(0Ξβ)CH₂CH₂(4-oxo-l-piperidinyl)

131 -NSCH₂C3₂(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)

132 -N(St)CH₂CH₂(l-piperidinyl)

133 -N(CH₂Ph)CH₂CH₂(l-piperidinyl)

134 4-fluoroanilin 135 3-chloroanilin<

136 3-methoxyanilin

137 -N<CH₂Ph)CH₂CH₂N(CH₃)₂

138 -N(CH₃)CH₂CH₂(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)

139 -N(3-picolyl)CH₂CH₂(l-piperidinyl)

140 -NHCH(CH₃)CH₂CH₂CH₂N<Et)₂

141 -NSCH₂CH₂(2-£-hydroxymethyl-lpyrrolidinyl

142 -N(CH₃)CH₂CH₂(4-t-butoxykarbonyl-1piperazinyl)

143 -N[CH₂CH₂N(CH₃)₂]₂

144 -N[CH₂CH₂N(Et)₂]₂

145 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(3-pikolyl)

146 3,5-dimethyl-l-piperazinyl

147 -N(CH₃)CH₂CH₂N(0)(CH₃)CH₂Ph

148 -N(CH₃)CH₂ CH₂N < CH₃)< 4-p ikolyl)

149 2-JS.-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-lpyrrolidinyl

150 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(2-pi kolyl)

151 -N(CH₃)CH₂CH₂(l-piperazinyl)

152 1-homopiperazinyl

153 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂Ph

154 2-(l-R-pyrrolidinylmethyl)-l-pyrrolidinyl

155 4-benzyl-l-homopiperazinyl

Kobs/rn

1,994,000

2,297,000

1,111,000

1,244,000

1,521,000

724,000

201,000

1,380,000

960,000

1,189,000

1,361,000

1,507,000

3,471,000

1,878,000

1,508,000

2,877,000

1,518,000

2,493,000

2,389,000

3,268,000

2,165,000

1,191,000

1,951,000

2,797,000

1.666,000

1,979,000

-č... A

156 -N(CH₃)CH₂-CCH(0H)]₄CH₂0H

157 -N(CH₃)CH₂-[CH(0Ac)]₄CH₂0Ac

158 -N(CH₃) CH₂C3₂N( CE₃) (1-Napht hal eny Ime thy 1)

159 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(2-Naphthaleny Imethyl)

160 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH(CE₃)Ph

161 -N(CE₃)CB₂CE₂N(CE₂Ph)₂

162 l-ethyl-3-piperidinylamino

163 -N(CE₃)CB₂CE₂N(CE₃)(2-furfuryl)

164 -N(CH₃)CH₂CE₂CH₂CO₂H

165 -N(CH₃)CE₂CE₂CE₂C(0)NHS0₂Ph

166 -N<CS₃)CE₂CE₂N<CE₃)CE₂CE=CB2

167 -N(CE₃)CE₂CE₂CE₂N(CH₃)CE₂Ph

168 -N(CH₃>-(CH₂)₆-N(CH₃)CH₂Ph

169 -N(CH₃)CH₂CH₂OH

170 -N(CE₃)CH₂CE₂OC(O)N(CH₃)₂

171 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CE₂CO₂-t-Bu

172 -N(CH₃)(l-ethyl-3-piperidinyl)

173 -N(CB₃)CE₂CE₂N<CH₃)<tetrahydro-2Epyran-2-yl-methyl)

174 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylamino

175 -N(CE₃)(4-karboxyphenyl)

6 -N(CE₃ ) (4-benzenesulf onylaminokarbonylphenyl

177 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(4-kyanobenzyl)

178 -N(CH₃)CH₂CE₂N(CH₃)(4-methylbenzyl)

179 -N(CE₃)CH₂CE₂N(CH₃)(3-kyanobenzyl)

180 ~N<CB₃)CH2CE₂N(CH₃)(4-trifluoromethylbenzyl

181 -N(CH₃)CH₂CE₂N(CH₃)(3-trif luoromethylbenzyl)

KoDs/m

1,198,000

1,171,000

1,075,000

1,337,000

1,569,000

1,021,000

949,000

1,818,000

1,064,000

1,550,000

1,359,000

1,293,000

2,157,000

1,457,000

1,518,000

1,831,000

1,545,000

2,943,000

869,000

1,055,000

3,231,000

2,201,000

1,870,000

2,448,000

905,000

564,000

č. A	Kobs/m
182 -N(CH₃)CH₂CH₂(CH₃)(4-fluorobenzyl>	2,137,000
183 -NECH(CH₃)PH(O)OE	977,000
184 L-lysine (a-N)	755,000
185 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(cyklopropylmethyl)	1,787,000
186 -N(CH₃)CH₂CH(Ph)N(CH₃)₂	1,053,000
187 -N(CH₃)₂	1,749,000
188 -N(CH₃)CH₂Ph	1,837,000
189 -N(CH₃)(l-benzyl-3-piperidinyl)	1,879,000
190 -NH-0-CH₂Ph	1,797,000
191 -N(3-picolyl)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂PH	2,538,000
192 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(4-methoxybenzyl)	1,785,000
193 -N(4-picoly1)CH₂CH₂N(GH₃)CH₂Ph	2,243,000
194 -N(2-p i coly1)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph	2,473,000
195 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(2,4-d imethylb enzy1)	1,119,000
196 -N(CH₃)CH₂CH₂(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)	1,530,000
197 -NH₂	1,638,000
198 -NHCH₃	1,825,000
199 4-morpholinyl	2,376,000
200 cis-2,6-dimethyl-4-morpholinyl	1,837,000
201 -NH-CH₂CH₂CH₂CH₃	2,460,000
202 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)C(=N-CN)NHPh	1,763,000
203 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(3-fluorobenzyl)	1,262,000
204 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(2-chlorobenzyl)	1,591,000
205 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(3-methoxybenzyl)	1,911,000
206 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(3,5-dimethoxybenzyl)	1,735,000
207 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2-(lH)iso-
chinolinyl	2,698,000
208 -N(CH₃)(l-benzyl-4-piperidinyl)	1,948,000
209 L-lysine (ε-Ν)	929,000
210 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(2-adamantyl)	2,132,000

. ^C* A	Kobs Z ΓΠ
211 -N(CH₃)(4-piperidinyl)	85,000
212 5-Methyl-2,5-diazabicy W.o[2.2.l]hept-2-yl	860,000
213 -N(CH₃)CH₂C0₂H	934,000
214 -N(CH₃)CH₂CE₂CH₂N(CE₃)CH₂CH3	1,099,000
215 -N (CH₃)(1-methy1-4-pipe ri d inyl)	1,283,000
216 -N(CE₃)(l-propyl-4-piperidinyl)	1,312,000
217 -N(CE₃)(l-ethyl-4-piperidinyl)	1,422,000
218 -N(CH₃)CH₂CH(CH₃)N(CH₃)CH₂Ph	2,123,000
219 -N(CH₃)CH₂CH(CH₃)N(CH₃)₂	1,588,000
220 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH3)(bicyklo[2.2.1]-
hept-2-yl)	1,874,000
221 -N(CH₃)CH₂CH₂NH(2-adamantyl)	3,010,000
222 -N(CH₃)CH₂CH₂N<CH₃)<6,6-dimethylbicyklo-
[3.l.l]hept-2-yl	2,288,000
223 -N(CH₃)CH₂CH₂N<CH₃)(bicyklo[3.2.1]-
oct-2-yl)	2,584,000
224 -NE(t-Bu)
225 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(1-cyklohexen-1-y1)	1,839,000
226 -N(CH₃)CH₂CH₂NHC(CH₃)2CH=CH2	1,309,000
227 2-5,-karboxamido-l-pyrrolidinyl	931,000
228 2-hydroxymethyl-l-piperidiny1	50,000
229 3-dimethylamino-l-pyrrolidinyl	1,336,000
230 -N < CH₃ ) CH₂CH₂N < CH₃) ( cyk lohexy lme thy 1)
231 -N < CH₃)CH₂ CH₂N < CH₂ CH=CH₂)C < CH₃)₂ CH=CH₂	925,000
232 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(4-ethylcyklohexyl)	2,476,000
233 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(2-ethylcyklohexyl)	2.030,000
234 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(4-methylcyklohexyl)	2,166,000
235 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(cyklohexyl)	1,952,000
236 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂C0₂H-TFA	31,000
237 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂C(O)N(CH₃₎₂	2,679,000

. č ..	A	Kobs/ΓΠ
238	3-dimethylamino-l-azetidinyl
239	l-dxphenylmethyl-3-azetidinyl
240	-N(CH)CH₂CH₂N(CH₃)(cyklohexylmethyl)	3,003,000
241	-NSCH₂CH₂N(Et)cs₂CH₂ ^ocs3	1,090,000

Tabulka 5

Č „ .	R	Kobs/ril
242	-ch₃	1,700,000
243	4-fluorophenyl	7,486,000
244	3-chlorophenyl	2,453,000
245	phenyl	5,276,000
246	benzyi	5,171,000
247	H	1,100,000
248	i-Pr	2,392,000
249	i-Bu	2,476,000
250	—CH₂C0₂Et	1,571,000
251	-ch₂co₂h	1,947,000
252	Et	2,324,000
253	Pr	1,768,000

. č ·	R
254	2-pyrimidinyl
255	-CH₂CH₂OC(O)NHCH_:
256	cyklopropyl
256a	-ch₂ch₂oh

Kobs/ΓΠ

2,1^-2,000

2,548,000

3,587,000

2,000,000

Tabulka δ

ν' c.	n	A	Kobs/ΓΠ
257	1	nh₂	2,342,000
258	1	4-morpholinyl	1,785,000
259	1	-N(CH₃)CH₂ CH₂N(CH₃)₂	2,522,000
260	0	-N(CH₃)CH₂ CH₂N(CH₃)₂	3,317,000
261	0	-N(Et>₂	3,207,000
262	0	-N(CH₃)(n-Bu)	3,125,000
263	0	4-methyl-l-piperazinyl	3,805,000
264	0	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph	3,427,000
265	0	4-cyklopropyl-l-piperazinyl	4,500,000
265a	0	1-piperazinyl	3,250,000
265c	0	4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl	4,800,000
265d	0	4-morpholinyl	3,700,000

- 46 Tabulka Ί

kz-	η		A	Kobs/rn
266	1	Η	4-morpholinyl	169,000
267	1	Η	-N(Et)₂	334,000
268	1	Η	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	142,000
269	1	ch₃	nh₂	637,000
270	1	ch₃	N(Et)₂	740,000
271	1	ch₃	N<n-Pr)₂	826,000
272	0	Et	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	2,423,000
273	0	Et	-N(CH₃)(n-Bu)	3,258,000

Tabulka 3

Et

Pr —A... Kobs/ril

274	1	H	nh₂	430,000
275	1	H	-N(CH₃)CH₂ CH₂N(CH₃)₂	290,000
276	1	H	-och₃	440,000
277	0	H	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	548,000
278	0	E	-0CE₂CH₂N(CH₃)₂	135,000
279	0	E	-N(Et>₂	566,000
280	0	E	4-morpholinyl	577,000

<□ “fU

Et

Pr

, c .	Π	£3-	-2-	A	Kobs/íl!
281	1	H	co₂h	4-morphoHnyl	62,000
252	1	H	-C0₂CH₂CH₂N(CH₃)₂	4-morphol i nyl	421,000
283	1	H	-C0N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	4-morpholinyl	393,000
284	1	H	-OH	-n(ch₃)ch₂ch₂n(ch₃)₂	309,000
285	1	H	och₃	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	566,000
286	0	H	-C0N(CH₃)₂	-n(ch₃)ch₂ch₂n(ch₃)₂	551,000
287	0	H	-co₂h	-N(CH₃)CH₂CH₂N{CH₃)₂	113,000
288	0	H	-ch₂oh	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	854,000
289	1	H	och₃	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	754,000
290	0	H	0CH3	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	1,010,000
291	0	och₃	H	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	1,754,000
292	1	-CH₂OCON(Et)₂	CH₃	4-fflorphol i nyl	807,000
293	1	-C0N(n-Pr)₂	CH₃	-N(Et)₂	457,000
294	1	CON(n-Pr)₂	ch₃	4-morpholínyl	255,000
295	0	H	CN	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	846,000
296	0	H	OEt	-N (CH₃) CH₂CH₂N (CH₃) CH₂Ph	776,000
297	0	H 2-{4-fliorphoHnotarbonylphenyl)	-N {CH₃) CH₂CH₂N (CH₃) CH₂Ph	1,077,000

-ě-s	n	r₃_	V	4		Kc5s/'i2

293	0	H	och₃	4—nethyl-l-pi pe	razinv’	1,543,00
295	0	H	Cl	-N(CH₃)CH₂CH₂H(		1,473.00
30Q	0	H	Cl	-ních₃}ch₂ck₂h;	i. » **	1,2=2.00
301	0	H	Cl	-‘\|(:h₃)c:,₂:h₂n'	'Z	1,43',00
302	0	H	Cl	-N(CH,)CH-CH,N( 0 4- u	>r- z“3’ '2	1,433.00
303	0	och₃	CH₃	-n(CH₃>ch₂ck₂m;	Λ·· · X -3'2

c.	-&2-	S₆	A	Kobs/ri.l
304	ch₃	ch₃	“0CH2CH2N(CH₃ >2	563,000
305	ch₃	ch₃	-0CH₂CH₂N<Et)2	749,000
306	ch₃	ch₃	-0CH₂CH₂N(i-Pr)₂	612,000
307	ch₃	ch₃	-F(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂	352,000
308	ch₃	ch₃	-N<CH₃)CH₂CH₂N<Et)₂	377,000
309	ch₃	ch₃	-N(Et)CH₂CH₂N(CH₃>2	398,000
310	B	OH	-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃ > ₂	838,000

Enzymatické zkoušky na inhibici elastázy z lidských polymorfonukieárních leukocytů hydrolýzou N-terc.-Boc-alanyi-alanyl-prolylalanin-p-nitroanilidu, 3cc-AAPA.N nebo N-terc.-Boc-alany1-proly1valin-p-nitroanilidu, 3oc-AA?7N

Užívá se 0,05 M TES pufr (kyselina N-tris/hydroxymefhyi/ methy1-2-aminoethansulfonová), pK 7,5.

0,2 mM Boc-AAPAN nebo Boc-AAPVN.

Při přípravě substrátu se nejprve pevná látka rozpustí v 10,0 ml DMSO. Pak se přidá pufr o pH 7,5 do konečného objemu 100 ml.

Užije se surový extrakt lidských polymorfonukieárních leukocytů PMN s obsahem elastázy.

Inhibitory (azetidinony), jejichž účinek má být prokázán, se rozpustí v DMSO těsně před použitím.

K 1,0 ml roztoku s obsahem 0,2 mM Boc-AAPAN v kyvetě se přidá 0,01 až 0,1 ml DMSO s inhibitorem nebo bez této látky. Po promíchání se provádí měření při vlnové délce 410 mikrometrů tak, aby bylo možno prokázat jakoukoliv samovolnou hydrolýzu, k níž by docházelo v přítomnosti zkoumané látky. Pak se přidá 0,05 ml extraktu PMN a měří a zaznamenává se deltaOD/min při 410 mikrometrech. Užije se spektrofotometru Beckman model 35.

Výsledky byly vyjádřeny v nejbližším tisícinásobku Kobs/I, jde o konstantu druhého řádu na mol a za sekundu pro inaktivaci enzymu.

Účinnost elastázy v surovém extraktu PMM se může měnit od jednoho prostředku ke druhému. Proto se vždy provádí kontrola každé nové vsázky a objem, přidávaný při provádění zkoušky se upravuje podle účinnosti.

Podáváním sloučenin obecného vzorce 1 je možno léčit zánětlivá onemocnění u nemocných, vhodné je zejména podávám ní výhodných látek jako účinné složky běžných typů farmaceutických prostředků.

3ylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými inhibitory proteolytické funkce elastázy z lidských neutrofilú.

V důsledku toho je možno sloučeniny obecného vzorce I použít ke zmírnění zánětu a/nebo bolestivých stavů u řady onemocnění, jako jsou rozedma plic, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, dna, zánět průdušek, chronický i akutní, cystická fibrosa, syndrom akutní nedostatečnosti dýchacích cest u dospělých, atherosklerosa, sepse, septikemie, šok, zánět okostice, zánět ledvin nebo nefrosa, infarkt srdečního svalu, poškozeni po reperfusi, infekční záněty kloubů, rheumatická horečka a podobně, uvedené látky však také mohou snížit krvácivost při akutní promyelocytární leukémii a při podobných onemocněních.

Vzhledem k těmto svým schopnostem mohou být sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu podávány jako takové nebo také společně s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek. Z těchto dalších látek je možno uvést například beta2~adrenergní agonistické sloučeniny, anticho linergní látky, steroidy, nesteroidní protizánětlivé látky, to znamená látky ze skupiny NSAID, mukolytické látky, témějř všechny stabilizátory a antibakteriální látky.

Pro účely takového léčení je možno za beta_?-adrenergní agonistické látky považovat například metaprotersnol, terbutalin, isoetharin, albuterol, ritodrin, carbuterol, fenoterol, quinterenol, rimiterol, salmefamcl, soterenol a tretochinol.

Pro svrchu uvedené účely je možno považovat za anticholinergní látky také atropin nebo ipratropiumbromid.

Dále je možno pro účely, takového léčení za mukolytické sloučeniny považovat například acetylcystein nebo guattenesin.

Rovněž pro svrchu uvedené účely je možno považovat za steroidní sloučeniny například sloučeniny ze skupiny prednison, beclomethason, budesonid, solumedrol, triamcinolon a methylprednisolon.

Pro svrchu uvedené účely je možno považovat za buněčné stabilizátory například cromolyn a ketotafin.

Pro účely takového léčení je možno považovat za nesteroidní protizánětlivé sloučeniny, například látky ze skupiny aspirin, difluonisa, naftylsalicylát, fenylbutazolon, oxyfenbutazolon, indomethacin, sulindac, kyselinu mefenaminovou, sodnou sůl meclofenamátu, tolmetin, ibuprofen, naproxen, fenoprofen a piroxikam.

Dále je možno pro účely takového léčení považovat za antibakteriální prostředky například širokou skupinu antibiotik ze skupiny penicilinu, cefalosporinu a dalších beta-laktamových antibiotik, mimoto aminoglykosidy, chinolony, makrolidní antibiotika, tetracykliny, sulfonamidy, lincosamidy a polymyxiny. Pokud jde o antibiotika penicilinového typu, zahrnuje tento pojem například penicilín G, penicilín V, methicilin, nafcilin, oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin, floxacilin, ampicilin, ampicilin/suloactam, amcxicilin, amoxicilin/klavulanát, hetacilin, cyklacilin, bacampicilin, carbenicilin, carbenicilin indanyl, ticarcilin, ticarcilin/ /klavulanát, azlocilin, mezlocilin, peperacilin, a mecilin Z cefalosporinových antibiotik a jiných beta-laktamových sloučenin je možno uvést například cefalotin, cefapirin, cefalexin, cefradin, cefazolin, cefadroxil, cefaclor, cefa mandol, cefotetan, cefoxitin, cefuroxim, cefonicid, cefora din, cefixim, cefotaxim, moxalactam, ceftizoxim, cetriaxom ceftizoxin, cetriaxon, cefoperazon, ceftazidim, imipenem a aztreonam. Z aminoglykosidových antibiotik je možno uvést například streptomycin, gentamycin, tobramycin, amikacin, netilmycin, kanamycin a neomycin. Z chinolonových látek je možno uvést například kyselinu nalidixinovou, norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin a ^?temaflo xacin. Z makrolidních derivátů je možno uvést například erythromycin, spiramycin a azithromycin. Z tetracyklinových antibiotik je možno uvést například doxicyklin, minocyklin a tetracyklin. Pod pojme sulfonamidů jsou zahrnuty například sloučeniny ze skupiny sulfanilamid, sulf amethoxazolsulfacetamid, sulfadiazin, sulfisoxazol a co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol). Z linkosamidových sloučenin je možno uvést například clindamycin a lincomycin. Z polymyxinových (polypeptidových) sloučenin je možno uvést například polymyxin B a colistin.

Sloučeniny obecného vzorce i je však možno použít také k léčení některých zhoubných onemocnění, jako jsou například nelymfoblastické leukemie, akutní myelogenní leukémie FAB Ml a FAB M2, akutní promyelocytární leukemie FAB M3, akutní myelomonocytární leukemie FAB M4, akutní monocytární leukemie FAB M5, erythroleukemie, chronická myelogenní leukemie, chronická myelomonocytární leukemie, chronická monocytární leukemie, uvedené látky je možno ccužít také k léčení stavů, spojených s leukémií a způsobených účinností neutrálních proteáz z ΡΓΊΝ, například roztroušené tvorby krevních sraženin uvnitř cév.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít rovněž k inhibici účinnosti proteinázy 3/myeloblastinu, k inhibici elastázy a k inhibici proliferace leukemických buněk a mimoto také k indukci diferenciace leukemických buněk a tím k dosažení remise v případě leukemie.

Mimoto, jak již bylo svrchu uvedeno, je možno při léčení svrchu uvedených stavů použít také současné podávání sloučenin obecného vzorce I s dalšími látkami, běžně užívanými k témuž účelu, může jít například o sloučeniny ze skupiny kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasylol, prednisolon, cytosinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarabin, derivát vitaminu A, například kyselina retinolová.

Pro každé ze svrchu uvedených použití může být sloučenina obecného vzorce I a popřípadě další účinné a pomocné látky zpracovány na farmaceutický prostředek, který je určen k podávání perorálně, místně, parenterálně, inhalací ve formě spreje nebo rektálně. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat běžné netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné nosiče, pomocné látky a nosná prostředí. Parenterálním podáváním se rozumí podávání ve formě podkožních injekcí, nitrožilních, nitrosvalových nebo intrasternálních injekcí a také podávání ve formě infuse. Uvedené látky je možno použít k léčení teplokrevných zvířat, jako jsou myši, krysy, koně, psi, kočky a podobně, mimoto jsou tyto látky samozřejmě účinné také u lidí.

Farmaceutické prostředky, kceré obsahují sloo ceniny obecného vorce I jako svou účinnou složku, mohou' mít formu, vhodnou pro perorální podání, jde tedy například o tablety, kosočtverečné tablety, tablety, určené k rozpuste-, ní pod jazykem, suspenze ve vodě nebo v oleji, ~~ telné prášky, granuláty, emulze, kapsle z tvrdého nebo mexkého materiálu, sirupy nebo elixíry. Farmaceutické prostřed ky, vhodné pro perorální podání je možno připravit jakýmkol způsobem, který je v oboru znám pro výrobu farmaceutických prostředků a mohou obsahovat kromě účinné látky ještě jednu nebo větší počet běžně užívaných pomocných látek, jako jsou například sladidla, látky pro úpravu chuti, barviva a konzervační Činidla tak, aby výsledný farmaceutický prostředek byl přijatelný. Tablety mohou obsahovat účinnou složku ve smyslu s netoxickými, z farmaceutického hlediska přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Může jít například o inertní ředidla, jako jsou uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační činidla a desintegrační činidla, jako jsou kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako škrob, želatinu nebo akaciovou gumu a také kluž né látky, jako jeou stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být bez povlaku nebo je také možnp je povlékat známými postupy tak, aby byl zpomalen rozpad tjab let a tím i vstřebávání účinné látky v žaludeční a střevním systému a tím bylo dosaženo prodlouženého působení po delš časové období. K tomuto účelu je možno použít sloučeniny, zpomalující vstřebávání, například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát.

Farmaceutické prostředky, určené pro perorální podaní mohou také mít formu kapslí z tvrdé želatiny, v nichž je účinná složka přítomna ve směsi s inertním pevným ředidleth, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo ve formě kapslí z měkká želatiny, které obsahují účinnou složku ve směsi s prostředím typu vody nebo oleje, muže jít například o arašídový olej, tekutý parafin nebo olivový olej.

Vodné suspenze obsahují účinné látky ve směsi s pomocnými látkami, které jsou vhodné pro přípravu takových suspenzí. Jde o činidla, napomáhající vzniku suspenze, jako jsou sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akaciová guma, dále může jít o dispergační činidla nebo smáčedla, jako přírodně se vyskytující fosfatidy, například lecithin, nebo o kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát, nebo o kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je heptadekaethylenoxycetanol, nebo o kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitol monooleát, nebo o kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Uvedené vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo větší počet konzervačních činidel, jako jsou ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo větší počet barviv, jednu nebo větší počet látek pro úpravu chuti a jedno nebo větší počet sladidel, například sacharosu nebo sacharin.

Suspenze v oleji je možno připravit tak, že se účinná složka uvede do suspenze v rostlinném oleji, například v arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji, například v kapalném parafinu. Suspenze v oleji mohou obsahovat zahustovadla, například včelí vosk, pevný parafin nebo cetylalkohol. K suspenzi je možno přidávat také látky pro úpravu chuti, jak již bylo svrchu uvedeno, tak, aby bylo možno získat přijatelný farmaceutický prostředek, vhodný pro perorální podání. Do těchto prostředků je mimoto možno ještě přidávat za účelem konzervace například antioxidační látky, jako kyselinu askorbovou.

Dispergovatelné prášky a granuláty, vhodné pro přípra vu vodné suspenze přidáním vody obsahují účinné látky ve smě si s dispergačním činidlem nebo se smáčedlem, s činidlem, které napomáhá vzniku suspenze a s jedním nebo větším počtem konzervačních látek. Vhodná dispergační činidla nebo smáčedla a vhodná činidla pro vznik suspenze je možno volit ze sloučenin, které již byly uvedeny svrchu. Mimoto je možnc použít ještě další běžné pomocné látky, například sladidla, látky pro úpravu chuti a barviva.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také mít formu emulze typu olej ve vodě. Olejovou fází takové emulze může být olivový olej nebo arašídový olej jako rostlinné oleje, nebo může jít o minerální olej, například kapalný parafin, avšak použít je možno také směs rostlinného a minerálního oleje. Jako vhodná emulgační činidla je možno do takového prostředku zařadit přírodně se vyskytující látky, například akaciovou nebo tragakantovou gumu, použít je možno také přírodně se vyskytující fosfatidy, jako lecithin ze sojových bobů a estery nebo parciální estery, odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například sorbitan monooleát nebo kondenzační produkty těchto parciálních este rů s ethylenoxidem, jako polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a látky pro úpravu chuti.

Sirupy a elixíry mohou být vyrobeny tak, že obsahují sladidla, jako glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosu. Tyto lékové formy mohou obsahovat také konzervační látky, látky pro úpravu chuti a barviva. Další lékovou formou mohou být sterilní suspenze ve vodě nebo v oleji, určené pro injekční podání. Tyto suspenze mohou být vyrobeny známým způsobem při použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčedel a svrchu uvedených činidel, napomáhajících vzniku suspenze. Sterilní prostředky pro' injekční podání mohou mít také formu sterilního roztoku nebo suspenze pro injekční podání v netoxickém, parenterálně použitelném ředidle nebo rozpouštědle, může například jít o roztok v 1,3-butandiolu. Z přijatelných nosných prostředí a rozpouštědel je mžno uvést například vodu, Ringerův roztok, roztok glukosy ve vodě a isotonický roztok chloridu sodného. Mimoto se běžně užívají jako rozpouštědla nebo jako prostředí pro tvor bu suspenze sterilní oleje. K tomuto účelu je možno použít jakékoliv stabilní čisté oleje včetně syntetických monoglyceridů a diglyceridů. Mimoto padají v úvahu pro přípravu injekčních prostředků také některé mastné kyseliny, například kyselina olejová.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat ve formě čípků, určených pro rektální podání účinných látek. Tyto běžné prostředky je možnó připravit tak, že se účinná látka smísí s vhodným, nedráždivým nosným prostředím, které se nachází v pevném stavu při teplotě místnosti, avšak při teplotě v rektu je v kapalném stavu, takže po podání do rekta roztaje a uvolní účinnou látku obecného vzorce I, která bude moci být vstřebána. Vhodnými materiály pro použití jako základní hmota pro výrobu čípků jsou například kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Pro místní použití, zejména v případě zánětlivých onemocnění je možno použít krémy, mazání, želé, roztoky, suspenze a podobné prostředky, obsahující jako prctizánětli vou látku některou ze sloučenin obecného vzorce I.

Množství účinné látky, které je možno zpracovat s pomocnými látkami na lékovou formu s obsahem jednotlivé dáv ky se bude měnit v závislosti na obvyklých okolnostech, například na stavu nemocného a na zvoleném způsobu podání. Na příklad prostředek, určený pro perorální podání v lidském lékařství může obsahovat 5 mg až 2000 nebo 5000 mg účinné látky podle vynálezu ve směsi s obvyklým množstvím pomocné látky nebo nosiče, který může tvořit přibližně 5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Pro účely vynálezu zahrnuje toto velmi široké rozmezí dávek zejména některá výhodná rozmezí, a to 5 mg až 2000 mg, 25 mg až 2000 mg, 5 mg až 1000 mg, 25 mg až 1000 mg, 5 mg až 500 mg a 25 mg až 500 mg. Lékové formy s obsahem jednotlivé dávky budou obvykle obsahovat 25 mg až 500 mg účinné látky nebo účinných látek.

Mimoto je také možno, že nejúčinnější způsob léčby bude spočívat v tom, že se nejprve podá počáteční dávka, spadající do jednoho z uvedených rozmezí, například 1 až 5 mg účinné látky na 1 kg hmotnosti nemocného a pak se podává dávka, spadající do jiného rozmezí dávek, například 0,1 až 1 mg účinné látky na 1 kg hmotnosti nemocného.

Je však zřejmé, že specifická úroveň dávek pro určitého nemocného bude záviset na celé řadě různých faktorů, například na účinnosti použité specifické sloučenině, na věku nemocného, jeho tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, výživě, době podání, zvoleném způsobu podání, rychlosti vylučování účinné látky, popřípadě na zvolené kombinaci účinných látek a na závažnosti onemocnění, které má být léčeno.

V následujících příkladech je znázorněno a podrobně popsáno několik způsobů výroby sloučenin podle vynálezu, vhodných pro použití k léčebným účelům, tyto příklady však nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu. Výchozí látky, používané při výrobě účinných látek mohou být připraveny například podle evropského patentového spisu EP 337 549 z

18. října 1989. Tam, kde je to vhodné, mohou být sloučeniny podle vynálezu připravovány a také používány ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska. Bazické sloučeniny je například možno použít ve formě hydrochloridu, mesylátu nebo jiné farmaceuticky přijatelné soli, obecné poznatky, týkající se tvorby solí je možno nalézt v odstavci Preformulation v souhrnné publikaci Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Easton, PA.

V následujících schématech 1 a 2 budou znázorněny základní způsoby, které je možno použít pro výrobu sloučenin podle vynálezu.

Schéma 1

Schéma 1 - pokrač.

K

Schéma 2

chloride př. 3_a Br₂CH₂CO₂ —r base

Př. 1 A

TEA

TFA př. 1B anisol

Schéma 2 - pokrač

O CH,

Q-C-O-CK-CO₂Bn 7 pr. 4

H₂/caú ) oxalyl chlorid' /^R?

2) HN P?· 5 ’Q-C-C-CH₂-CC hZ

T

CD± . O O x II II q-c-o-ck₂-c^J2-/ př. 2 •8

O CH, < II I

Q-C-O-CH-CO₂H

O CH₃O

Podle svrchu uvedeného reakčního schématu je možno výchozí kyselinu ve formě karboxylátového anicnru alkylovat při použití vhodným způsobem chráněného derivátu kyseliny alfa-halogenoctové za vzniku glykoiácového esteru vzorce 4, který je možno zbavit ochranné skupiny (příklad 1B) za vzniku esteru glykolové kyseliny vzorce 5. Na tuco látku se působí aminem v přítomnosti kondenzačního Činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo karbamyldiimidazolu podle příkladu 2 za vzniku požadovaného amidu vzorce 6. Je také možno výchozí kyselinu vzorce 1 převést na chlorid vzorce 2 podle příkladu 3A a pak na tento chlorid působit vhodně chráněnou alfa-hydroxyalkankyselinou podle příkladu 3B v přítomnosti baze za vzniku chráněného esteru vzorce 7. Pak se odstraní ochranná skupina podle příkladu 4 a chlorid kyseliny se zpracovává podle příkladu 5 působením příslušného aminu, čímž se získá požadovaný amid vzorce 9

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Terč.butoxykarbonylmethyl /S-(R*,S^x)/-4-((3,3-diethyl— 1—(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát

K roztoku 0,806 g kyseliny /S-(R^ít,S^íí)/-4-( (3,3-diethýl— 1—(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)-oxo)benzoové v přibližně 3 ml DMF se přidá 0,23 g triethylaminu a pak ještě 0,50 g terč.butylbromacetátu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přid 25 ml ethylacetátu a výsledná směs se promyje 2 x 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu.Cromatografií na silikagelu 60 (350 ml ve sloupci) při eluci 10% ethylacetátem v hexanech se získá 0,67 g tero.butoxykarbonylmethyl-/S-(R^x,S^K)/-4-((3,3-diethy1-1-(((l-(4-methylfeny1)butyl)-amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)oenzoátu.

Obdobným způsobem je možno připravit také 2-(dimethyiamino)-2-oxoethyl-(S-(R^x,S*))-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, sloučeninu 6 a 2-(N-methylacetamido)ethyl-(2-(R ,S ) -4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, sloučeninu 7.

B. Karboxymethyl /S-(R*,S*)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)-oxy)benzoát

Ke svrchu uvedenému esteru se přidají 2 ml anisolu a výsledná směs se zchladí v ledové lázni a přidá se 5 ml kyseliny trifluoroctové, zchlazené ledem. Reakční směs se za chlazení ledem míchá 3 hodiny a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 30 minutách se reakční směs odpaří ve vakuu a získaný odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu 60. Jako eluční činidlo se užije 20% ethylacetát v hexanech, obsahujících 1 % kyseliny octové, čímž se získá 0,53 g výsledného karboxymethyl/S-(R*,S^X)/-4-((3,3-diethyl-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoátu.

Sloučenina 2

Analýza pro ^C28^H34^N2°7 ^{+ 0,3 H}2° vypočteno C 65,19, H 6,75, N 5,43 % nalezeno C 65,30, H 6,76, N 5,23 %.

- 67 Sloučenina 6

Analýza pro C_3QH_3gN₃O_s + 0,5 H₂0 vypočteno nalezeno

C 65,91, H 7,38, C 65,71, H 7,63,

Sloučenina 7

Analýza pro ^C3]_^H4i^N3°6 + 0,6 vypočteno C 66,35, H 7,64, nalezeno C 66,52, H 7,89,

N 7,60 % N 7,60 %

EtOAc

N 6,95 % N 5,83 %.

Příklad 2

2-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-2-oxoethy1-(S-(R^K,S^K))-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl) -4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát

K roztoku 0,125 g kyseliny z příkladu IB ve 2 až 3 ml methylenchloridu se přidá 0,05 g karbonyldiimidazolu. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 0,06 g diethanolaminu, 1 ml DMF a 2 ml methylenchloridu. Výsledná směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Získaný odparek se chr matografuje na silikagelu při použití 2,5 až 5,0% methanol v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá 0,123 g požadované sloučeniny 3, to znamená 2-(bis-(2-hydr ethyl)amino)-2-oxoethyl(S-(R^K,S^x))-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoátu.

Q — u

oxy

Sloučenina	3
Analýza pro	^C32^H43^N3°8 ^{+ 4Η}2^σ
vypočteno	C 63,53, H 7,30, N 6,95 %
nalezeno	C 63,51, H 7,45, N 6,95 %

Obdobným způsobem je možno připravit také následujíc sloučeniny:

Sloučenina 4

Analýza pro ^c31^H4o^N4°7 vypočteno C 64,12, H 6,94, N 9,65 % nalezeno C 64,12, H 7,18, N 9,44 %.

Sloučenina 5

Analýza pro ^C32^H43^N3°g ^{+ Ο}>^3Η2^Ο vypočteno C 62,08, H 7,09, N 6,79 % nalezeno C 61,89, H 7,39, N 6,88 %.

Sloučenina 8

Analýza pro C₄₀H₄₇N₃0_Q

vypočteno	C	68,85,	H	6,79,	N 6,02
nalezeno	C	68,79,	H	7,06,	N 5,88

Příklad 3

1-methyl-2-oxo-2-(fenylmethoxy)ethyl-(2S-(1-(S^M),R^K(R)))-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, sloučenina 10

A.

K roztoku 1,0 g /S-(R*,S*)/4-((3,3-diethyi-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-^-oxo-2-azetidinyi)oxy)benzoové kyseliny v 10 ml methylenchloridu se přidají 2 ml oxalylchloridu a pak ještě katalytické množství DMF. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu za získání chloridu kyseliny, který se přímoužije v následujícím stupni.

B.

K roztoku svrchu získaného chloridu kyseliny v 10 ml methylenchloridu, zchlazenému na ledové lázni se přidá ro: tok 1,25 g benzyl-L-laktátu a 2,0 g triethylaminu v 10 ml methylenchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá 0,795 g požadovaného l-methyl-2-oxo-2-(fenylmethoxy)-ethyl-(2S-(1-(S^K),R*,(R)))-4-((3,3-diethyl-l-(((1- (4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoátu, sloučeniny 10.

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C36^H42^N2°7

C 70,34, H 6,89, N 4,56 % C 70,45, H 7,05, N 4,48 %.

Příklad 4 l-karboxyethyl-/S-(R*.S*)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)-oxy)benzoát

Směs 0,59 g benzylesteru, připraveného podle příkladu 3 a 0 , 2 g 10% paladia na aktivním uhlí v 10 ml ethylacetátu se zpracovává vodíkem při tlaku 0,28 MPa. Po ukončení reakce se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,56 g l-karboxyethyl-/S-(R^í€,S)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-^-oxo-2-azetidin oxy)benzoát, sloučenina 11.

Analýza pro ^C29^H36^N2°7 vypočteno C 66,40, H 6,92, N 5,34 % nalezeno C 66,66, H 7,26, N 5,05 %.

Příklad 5

2-(diethylamino)-1-methy1-2-oxoethyl-/S-(R*,S^x)/-4-((3,3-diethyl-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát

0,25 g kyseliny z příkladu 4 se zpracovává působením oxalylchloridu způsobem, popsaným v příkladu 3A, čímž se získá odpovídající chlori kyseliny. Tento materiál se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a přidá se 0,4 ml diethylaminu. Po jedné hodině se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu. Elucí 5% ethylacetátem v methylenchloridu se získá sloučenina 12.

Analýza pro Ο^Η^Ν^Οθ vypočteno C 68,37, H 7,82, N 7,25 % nalezeno C 68,40, H 7,93, N 7,40 %.

Příklad 6 (S(R^X,S^X))-1-(((4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy)benzoyl)oxy)acetyl) -L-prolin

A.

V případě, že se benzyl-L-laktát nahradí hydrochloridem benzylesteru L-prolinu a triethylaminem a postupuje se způsobem podle příkladu 3, získá se odpovídající amid L- i -prolinbenzylesteru, sloučenina 8.

Analýza pro C^H^NgOg vypočteno C 68,85, H 6,79, N 6,02 % nalezeno C 68,79, H 7,06, N 5,88 %.

B.

V případě, že se sloučenina, získaná v příkladu 6A redukuje způsobem podle příkladu 4, získá se sloučenina 9.

Analýza pro	c	Η N 33 41 3	°8	+ 0,5	^H2	0
vypočteno	C	64,27,	H	6,86,	N	6,81
nalezeno	C	64,49,	H	6,90,	N	6,68

Příklad 7 /S-(R^X,S^x)/-1-(((4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoyl)oxy) acetyl^-N-benzyl-L-prolinamid

V

6B, to sobem, případě, že se na kyselinu, získanou podle příklad znamená na sloučeninu 9 působí oxalylchloridem způ popsaným v příkladu 3A, získá se odpovídající chlo ri kyseliny, který se zpracovává působením benzylaminu, čímž se získá požadovaný benzylamid, sloučenina 19.

Analýza pro 0₄₀Η_4θΝ₄0_? vypočteno C 68,95, H 6,94, N 8,04 % nalezeno C 68,93, H 7,02, N 7,96 %.

Příklad 8

K roztoku chloridu kyseliny, který byl připraven z 0,55 g kyseliny /S-(R^íí,S^M)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methyIfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoové způsobem podle příkladu 3A, ve 3 ml methylenchloridu se přidá 0,15 g Ν,Ν-dimethylaminoethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu (25 ml) a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 2,5% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá 0,59 g sloučeniny 1, 2-(dimethylamino) ethyl-(S-(R*,S^K))-4-((3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoátu.

Analýza pro ^C3q^H41^N3⁰5 vypočteno C 68,81, H 7,89, N 8,02 % nalezeno C 68,85, H 8,09, N 7,97 %.

V případě, že se Ν,Ν-dimethylaminoethanolamin nahradí příslušnými aminoalkoholy, je možno získat následující estery.

Sloučenina 13 l-dimethylamino-2-propyl-/S-(R^J€, S^K) /-4-//3,3-di ethy 1-1-// / —(4-methylfenyl)butyl/amino/karbonyl/-4-oxo-2-azetidinyl/ oxy/benzoát

Analýza pro ^3^^43^3^5 vypočteno C 69,25, H 8,06, N 7,82 % nalezeno C 68,97, H 8,01, N 7,80 %.

sloučenina 14

3-dimethylamino-l-propyl-/S-(R*,S^M)/-4-//3,3-diethyl-l///1-(4-methylfenyl)butyl/amino/karbonyl/-4-oxo-2-azetidinyl/oxy/benzoát

Analýza pro vypočteno nalezeno

C 69,25, H 8,06, N 7,81 % C 68,85, H 8,19, N 7,72 %.

Sloučenina 16

2-diethylaminoethyl-/S-(R^x,S^K)/-4-//3,3-diethy1-1-///1-(4-methylfenyl)butyl/amino/karbonyl/-4-oxo-2-azetidinyl/oxy/ benzoát

Analýza pro ^C32^H45^N3°6 vypočteno C 69,66, H 8,22, N 7,62 % nalezeno C 69,37, H 8,41, N 7,51 %.

Sloučenina 17

2-(l-/4-morfolino/ethyl)-/S-(R*,S^K)/-4-((3,3,-diethyl-1(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidihyl)oxy)benzoát

Analýza pro ^C32^H43^N3°g vypočteno C 67,94, H 7,66, N 7,43 % nalezeno C 67,67, H 7,90, N 7,26 %.

Sloučenina 18

4-dimethylaminobutyl-/S- (R^x, S^X) /-4- ((3,3-diethyl-1-( ( (1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát

Analýza pro ^C32^H45^N3°5 ⁺ °»^{2 H}2° vypočteno C 69,21, H 8,24, N 7,56 % nalezeno C 69,35, H 8,24, N 7,29 %.

Sloučenina 20

2-dimethylamino-2-methy1-1-propyl-/S-(R^K,S^K)/-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo -2-azetidiny1)oxy)benzoát

Analýza pro ^C32^H45^N3°5 vypočteno C 69,66, H 8,22, N 7,62 % nalezeno C 69,52, H 8,47, N 7,59 %.

Sloučenina 21

2-(diisopropylamino)ethyl-/S-(R^X,S^K)/-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy-benzoát

Analýza pro ^C32^H49^N3°5 vypočteno C 70,44, H 8,52, N 7,25 % nalezeno C 70,28, H 8,76, N 7,13.

- 75 Sloučenina 22

Benzyl /S-(R*,S*)/-4-(2-((4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy'benzoyl)oxy)ethyl)-1-piperazinkarboxylát

Analýza pro Ο^θΡ^θΝ^Ο?

vypočteno C 68,75, H 7,21, N 8,02 % nalezeno C 68,39, H 7,30, N 7,84 %.

Sloučenina 23

2-(dibutylamino)ethyl-/S-(R^K,S^K)/-4-((3,3-diethy1-1(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát

Analýza pro C^Hg^Og vypočteno C 71,14, H 8,79, N 6,91 % nalezeno C 71,00, H 9,03, N 6,81 %.

Sloučenina 24 /S-(R^K,S*)/-6-(dimethylamino)hexy1-4-((3,3-diethyl-l(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidiny1) oxy)benzoát

Analýza pro C^H^NgOg + 1 HgO vypočteno C 68,31, H 8,60, N 7,03 % nalezeno C 68,34, H 8,29, N 6,86 %.

Sloučenina 26

2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl/S-(R^K,S^K)/-4-((3,3—

-diethy1-1-(((1-(4-methy1fenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát

Analýza pro Ζ3^Η46^Ν4θ5 + 0,8 F^O vypočteno C 66,82, H 8,09, N 9,44 % nalezeno C 67,28, H 8,10, N 8,96 %

Sloučenina 28

2-(difenylamino)ethyl-/S-(R*,S^K)/-4-((3,3-diethyl-l(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát

Analýza pro C₄0^H45^N3°5 ^{+ 1,4 Η}2θ vypočteno C 71,40, H 7,16, N 6,26 % nalezeno C 71,62, H 6,99, N 5,99 %.

Sloučenina 29

2-(di-2-propenylamino)ethyl-/S-(R*,S^X)/-4-((3,3-diethyl — 1—(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát

Analýza pro ^C34^H45^N3⁰5 vypočteno C 70,93, H 7,88, N 7,30 % nalezeno C 71,18, H 8,06, N 7,34 %.

Sloučenina 30

2-(dimethylamino)-2-fenylethy1-/S-(R*,S”)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát

Analýza pro ^C36^H45^N3°₅ vypočteno C 72,09, H 7,56, N 7,00 % nalezeno C 71,75, H 7,67, N 6,70 %.

sloučenina 31

2-(methyl(fenylmethyl)amino)ethyl-/S-(R*,S^K)/-4-((3,3diethy1-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxybenzoát.

V případě, že se užije kyselina /S-(R^M, S*)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4- oxo-2-azetidinyl)oxy)-2,6-dimethylbenzoová místo kyseliny /S-(R*,S^M)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoové a postupuje se způsobem podle příkladu 3A při použití příslušných aminoalkoholů, je možno připravit následující estery:

Sloučenina 304

2-(dimethylamino)ethy1-/S-(R^K,S^K)/-4-((3,3-diethyl-l(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidin yl)oxy)-2,6-dimethylbenzoát

Sloučenina 305

2-(diethylamino)ethyl-/S-(R*,S*)/-4-((3,3-diethyl-l(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)-2,6-dimethylbenzoát

Sloučenina 306

2-/’ois- ( -methylethyl) amino/ethyl-/S- (R^K, S^K) /-4- ((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony!)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy-2,6-dimethylbenzoát.

V případě, že se na kyselinu /S-(R*,S*)/-4-((3,3-diethy1-1-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)butyl) amino)-karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzenoctovou působí oxalylchloridem způsobem podle příkladu 3A, získá se odpovídající chlorid kyseliny, který se uvede do reakce s příslušným aminoalkoholem způsobem podle příkladu 8, čímž se získaní následující aminoestery:

Sloučenina 32

Analýza pro ^C3]_^H43^N3⁽-^>5 vypočteno C 69,25, H nalezeno C 69,02, H

8,06, N 7,82 % 7,86, N 7,74 %.

Sloučenina 33

Analýza pro CggH^NgOg vypočteno C 69,66, H 8,22, N 7,62 % nalezeno C 69,10, H 8,17, N 7,50 %.

Sloučenina 34

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C33^H47^N3°5 C 70,06, H 8,38, C 69,70, H 8,41,

N 7,43 % N 7,05 %.

Sloučenina 35

Analýza pro vypočteno C 68,37 nalezeno C 68,55

Sloučenina 36

H	7,82,	N	7,25	%
H	8,19,	N	7,08	%.

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C32^H45^N3°5 C 69,66, H C 69,60, H

8,22,

8,49,

N 7,62 % N 7,55 %.

Příklad 9

K roztoku 0,247 g sloučeniny 1 ve 2 ml ethylacetátu se přidá 0,125 g kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Po 30 mi· nutách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu, methanolu a vody v objemovém pomě 85 : 15 : 1,5, čímž se získá požadovaný N-oxid 15.

'U

Analýza pro ^C3q^H4]_^N3°q + i»⁴ vypočteno C 63,79, H 7,82, N 7,44 % nalezeno C 63,89, H 7,85, N 7,27 %.

Příklad 10 /S-(R*,S^X)/-2-(4-(((2-(dimethylamino)ethy1)amino)karbony1 fenoxy)-3,3-diethy1-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid

K roztoku 0,104 g karbonyldiimidazolu ve 2 ml methylen chloridu se přidá roztok 0,227 g /S-(R^K,S^K)/-4-((3,3-diethyl

-1-((1-(4-methylfenyl)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)cxy)benzoové kyseliny ve 3 ml methylenchloridu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 0,100 g N,N-dimethylethylendiaminu. Směs se míchá ještě přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do 50 mi benzenu a roztok se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 5% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 0,150 g 2-(4-(((2-(dimethylamino)ethyl)amino)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1—(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, sloučenina 73.

Analýza pro ^C3q^H42^N4°4 + 0,4 H₂0 vypočteno C 58,00, H 8,14, N 10,57 % nalezeno C 68,01, H 8,18, N 10,62 %.

Příklad 11

A. (S(R^K,S^X))-4-((3,3-diethy1-1-((1-(4-methylfenyl)buty1amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy)benzoylchlor i d

K roztoku 0,150 g /S-(R*,S*)/-4-((3,3-diethyl-l(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidiny1) oxy)benzoové kyseliny v 5 ml methylenchloridu s obsahem katalytického množství dimethylformamidu se přidá 0,5 ml oxalylchloridu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá (S-(R ,S ))-4-((3,3-diethy1-1-((1-(4-methylfenyl)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy)benzoylchlorid.

B. /S—(R^jS*)/-2-(4-(((2-(dimethylamino)ethyl)methylamino)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethy1-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid

Získaný chlorid kyseliny se rozpustí ve 3 ml methylenchloridu a přidá se roztok 0,20 g Ν,N,N^z-trimethylethylendiaminu ve 2 ml methylenchloridu. Směs se míchá přes noc a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 5% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 0,117 g /S-(R ,S )/ -2-(4-(((2-(dimethylamino)ethy1)methylamino)karbonyl)fenoýy)-3,3-diethy1-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid, sloučenina 75.

Analýza pro ^C3]_^H44^N4^4 + θ»⁵ vypočteno C 68,23, H 8,31, N 10,27 % nalezeno C 68,30, H 8,41, N 10,10 %.

V případě, že se Ν,Ν,N-trimethylethylendiamin v příkladu 11b nahradí příslušnými aminy, získají se následujíčí odpovídající amidy.

Sloučenina 76

Analýza pro ^C32^H4₆ ^N4°4 vypočteno C 69,79, H 8,42, N 10,17 % nalezeno C 69,02, H 8,60, N 9,54 %.

2) Sloučenina 77

Analýza pro ^32^Η46^Ν4θ4 ^{+ Η}2θ vypočteno C 68,12, H 8,49, N 9,93 % nalezeno C 68,22, H 8,48, N 10,17 %.

3) Sloučenina 78

Analýza pro ^C3₂ ^H44^N4^0c;

vypočteno C 68,06, H 7,85, N 9,92 % nalezeno C 67,84, H 8,07, N 9,62 %

4) Sloučenina 79

Analýza pro	C	Η N 33 46 4	°5	+ h₂o
vypočteno	C	66,42,	H	8,11,	N	9,39
nalezeno	C	66,73,	H	8,19,	N	9,23

5) Sloučenina 80

Analýza pro £35^52^4% vypočteno C 67,28, H 8,39, N 8,97 % nalezeno C 67,08, H 8,77, N 8,41 %

6) Sloučenina 81

Analýza pro ^C33^H4q^N4°4 + HgO

vypočteno	C	68,01,	H 8,65,	N	9,61
nalezeno	C	68,42,	H 8,59,	N	9,17

7) Sloučenina 82

Analýza pro	C	Η N 36 46 4	°4	+ 0,5	^H2	,0
vypočteno	C	71,14,	H	7,79,	N	9,	21
nalezeno	C	71,41,	H	7,68,	N	9,	10

- 83 8) Sloučenina 83

Analýza pro C₃₂H₄₆N₄	°4	+ 1,2	h₂o
vypočteno C 67,15,	H	8,52,	N 9,	79 %
nalezeno C 67,21,	H	8,26,	N 9,	47 %.
9) Sloučenina 84
10) Sloučenina 86
Analýza pro ^35^53^4	°4
vypočteno C 70,91,	H	8,84,	N 9,	45 %
nalezeno C 70,37,	H	8,84,	N 8,	77 %.
11) Sloučenina 89
Analýza pro ^C3]_^H3g^N5	°4	+ 0,7	HgO
vypočteno C 66,71,	H	7,29,	N 12	,54 %
nalezeno C 66,91,	H	7,40,	N 12	,14 %.
12) Sloučenina 90
Analýza pro ^3^45^4	°4	+ 0,8	H₂0
vypočteno C 68,67,	H	8,31,	N 9,	70 %
nalezeno C 68,82,	H	8,11,	N 9,	70 %.
13) Sloučenina 91
Analýza pro Ο₃₄Η₄θΝ₄	°4	+ 0,3	H₂0
vypočteno C 70,11,	H	8,41,	N 9,	61 %
nalezeno C 70,17,	H	8,64,	N 9,	33 %.

- 84 14) Sloučenina 92

Analýza pro ^cq₀ ^H42^N4°4 ^{+ 1,2} vypočteno C 6δ,14, H 8,22, M 10,29 % nalezeno 0 66,18, H 8,12, N 10,31 %

15) Sloučenina 93

Analýza pro ^C32^H44^N4°6 + 0,3 H₂0 vypočteno C 65,57, H 7,67, N 9,56 % nalezeno C 65,72, H 7,50, N 9,3^Z %.

16) Sloučenina 94

Analýza pro C	Η N 32 44^1N4	°4	+ 0,3	^H2	,0
vypočteno C	70,04,	H	8,08,	N	10,21 %
nalezeno C	70,34,	H	8,90,	N	8,93 %.
17) Sloučenin	a 95
Analýza pro C	Η N 33 46 4	°4	+0,5	h₂o
vypočteno C	69,32,	H	8,28,	N	9,80 %
nalezeno C	69,41,	H	8,25,	N	9,58 %.
18) Sloučenin·	a 99
Analýza pro C	38^H54^N4	°4	+ 1,5	^H2	0
vypočteno C	69,37,	H	8,72,	N	8,51 %
nalezeno C	69,48,	H	8,44,	N	8,36 %.

19) Sloučenina 102

Analýza pro C^H^NgOg + 1,0 HgO vypočteno C 57,30, H 7,20, N 9,81 % nalezeno C 57,50, H 7,24, N 9,53 %.

20) Sloučenina 104

Analýza pro £32^1^5^4 ^{+ 0,7 Η}2θ vypočteno C 67,04, H 7,47, N 12,21 % nalezeno C 67,16, H 7,56, N 11,95 %

21) Sloučenina 105

Analýza pro C₃₂H₄₄N₄0g + 0,5 H₂0 vypočteno C 66,99, H 7,91, N 9,77 % nalezeno C 67,00, H 8,25, N 9,50 %.

22) Sloučenina 106

Analýza pro ^C32^H45^N5°5 ⁺ °»^{8 H}2° vypočteno C 64,69, H 7,90, N 11,78 nalezeno C 64,93, H 8,25, N 11,12

23) Sloučenina 107

Analýza pro C₃₁H₄₄N₃0_gS + 0,3 H₂0

vypočteno	C	61,42,	H	7,41,	N	9,24 %
nalezeno	C	61,43,	H	7,54,	N	9,05 %.

24) Sloučenina 110

Analýza pro C₃₅H₄₄N₄0₄ vypočteno C 71,89, H 7,53, N 9,58 % nalezeno C 71,65, H 7,55, N 9,34 %

25) Sloučenina 111

Analýza pro ^C34^H42^N4°4 ^{+ H}2° vypočteno C 70,44, H 7,47, N 9,66'% nalezeno C 70,82, H 7,46, N 9,20 %

26) Sloučenina 113

Analýza pro ^C34^H42^N4°4 + 0,3 H₂0 vypočteno C 70,88, H 7,45, N 9,72 nalezeno C 71,12, H 7,44, N 9,32

27) Sloučenina 115

Analýza pro ^C34^H42^N4°4 ⁺ °>⁷vypočteno C 69,99, H 7,50, N 9,60 nalezeno C 70,14, H 7,63, N 9,25

28) Sloučenina 116

Analýza pro C₃₄H_4gN₄0₄ + 1,4 H₂0 vypočteno C 68,06, H 8,19, N 9,33 nalezeno C 68,40, H 8,14, N 8,87

29) Sloučenina 117

Analýza pro	^C40^H51^N5	°6	+ 0,6	h₂o
vypočteno	C 67,79,	H	7,42,	N 9,83 %
nalezeno C 67,81, 30) Sloučenina 118	H	7,58,	N 9,76 %.
Analýza pro	^C33^H47^N5	°4	+ 0,7	h₂o
vypočteno	C 67,14,	H	8,26,	N 11,86 %
nalezeno	C 67,54,	H	8,51,	N 11,28 %

31) Sloučenina 119

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C35^H48^N4°4 C 68,76, H C 69,07, H +1,25 H₂0

8,32, N 9,16 % 8,19, N 8,75 %

32) Sloučenina 121

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C34^H48^N4°4 C 68,66, H C 69,02, H + 1 h₂o

8,47, N 9,42 % 8,32, N 9,06 %.

33) Sloučenina 125

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C37^H48^N4°4 C 71,47, H C 71,65, H + 0,5

7,94,

7,91,

N 9,01 % N 8,73 %.

34) Sloučenina 126

Analýza pro C . _n H„ „N.CL + 2 H„0 41 o4 4 5 2 vypočteno C 68,83, H 8,25, N 7,54 % nalezeno C 59,03, H 7,79, N 7,50 %.

35) Sloučenina 132

Analýza pro C₃₅H_5QN₄0₄ vypočteno C 71,15, H 8,53, N 9,48 % nalezeno C 70,90, H 8,74, N 9,12.

36) Sloučenina 133

Analýza pro ^C4q^H52^N4⁰4 ^{+ 0,9 H}2° vypočteno C 71,80, H 8,10, N 8,37 % nalezeno C 71,86, H 8,17, N 8,18 %.

37) Sloučenina 137

Analýza pro 0_3?Η₄θΝ₄0₄ +0,8 H₂0 vypošteno C 70,85, H 7,97, N 8,93 % nalezeno C 71,01, H 7,97, N 8,54 %.

38) Sloučenina 139

Analýza pro C_3gHj-^Nj-0₄ + 0,8 H₂0 vypočteno C 70,09, H 7,93, N 10,48 % nalezeno C 70,18, H 7,79, N 10,42 %

39) Sloučenina 142

Analýza pro ^C38^H55^N5°₅ vypočteno C 67,33, H 8,18, N 10,33 % nalezeno C 67,02, H 8,31, N 9,89 %.

40) Sloučenina 143

Analýza pro ^c34^H5i^N5°4 vypočteno C 68,77, H 8,66, N 11,80 % nalezeno C 68,57, H 8,50, N 11,53 %

41) Sloučenina 144

Analýza pro ^c38^H5g^N5°4 +0,4 H₂0 vypočteno C 69,45, H 9,17, N 10,65 % nalezeno C 69,69, H 9,02, N 10,35 %

42) Sloučenina 145

Analýza pro C_3gH₄₇N₅0₄ + HgO vypočteno C 68,44, H 7,82, N 11,08 % nalezeno C 68,69, H 7,74, N 10,76 %

43) Sloučenina 148

Analýza pro C_ggH₄₇N₅0₄ + 0,4 H₂0 vypočteno C 69,62, H 7,56, N 11,27 % nalezeno C 69,79, H 7,70, N 11,12 %

44) Sloučenina 149
Analýza pro C_3QH_gQN₄	°4	+ 0,4	h₂o
vypočteno C 72,50,	H	7,93,	N 8,	67 %
nalezeno 0 72,44,	H	7,99,	.N 8,	87 %
45) Sloučenina 150
Analýza pro C_3gH₄₇N_g	°4	+ 0,3	h₂o
vypočteno C 69,83,	H	7,74,	N 11	,31 ;
nalezeno C 69,93,	H	7,65,	N 11	,io :

46) Sloučenina 151

Analýza pro Cgg H₄₇N_g0₄ vypočteno C 68,60, H 8,20, N 12,12 % nalezeno C 68,40, H 8,16, N 11,90 %

47) Sloučenina 245

Analýza pro C_3gH₄₄N₄0₄

vypočteno	C	72,46,	H	7,43,	N	9,39
nalezeno	C	72,49,	H	7,49,	N	9,25

48) Sloučenina 246

Analýza pro C₃₇H_4gN₄0₄ +0,2 HgO

vypočteno	C	72,26,	H	7,61,	N	9,10
nalezeno	C	72,35,	H	7,83,	N	8,73

49) Sloučenin	a 154
Analýza pro C	Η N 35 48 4	°4	+	0,8	H,	’°
vypočteno C	69,70,	H	8,	29,	N	9,	29
nalezeno C	69,66,	H	8,	27,	N	9,	35
50) Sloučenin	a 158
Analýza pro C	Η N 35 48 4	°4	+	0,5	H,	?°
vypočteno C	73,29,	H	7,	65 ,	N	8,	33
nalezeno C	73,71,	H	7,	75,	N	7,	75

51) sloučenina 159

Analýza pro ^C35^H48^N4⁰4

vypočteno	C	73,09,	H	7,66,	N	8,31
nalezeno	C	73,40,	H	7,75,	N	7,80

nalezeno

52) Sloučenina 160

Analýza pro ^C38^H48^N4⁰4 + 1,0 HgO vypočteno C 70,78, H 8,12, N 8,68 % nalezeno C 71,00, H 8,05, N 8,59 %

53) Sloučenina 161

Analýza pro ^C43^H52^N4°4 ^{+ 1 H}2° vypočteno C 73,05. H 7,70, N 7,92 % C 73,29, H 7,95, N 7,37 %

54) Sloučenina 155

Analýza pro C	Η N 33 46 4	°4	+ 1,5	H,
vypočteno C	67,20,	H	8,37,	N	9,50 %
nalezeno C	67,38,	H	7,98,	N	9,41 %.
55) Sloučenin	a 171
Analýza pro C	Η N 36 52 4	°6	+ 1,6	H,	,o
vypočteno C	64,95,	H	8,36,	N	8,41 %
nalezeno C	65,26,	H	8,15,	N	8,07 %.

55) Sloučenina 177

Analýza pro C₃₈H₄₇NgO₄ vypočteno C 71,56, H 7,43, N 10,98 % nalezeno C 71,64, H 7,62, N 10,93 %

57) Sloučenina 178

Analýza pro C₃₈ ^H50^N4°4

vypočteno	C	72,81,	H	8,04,	N	8,94 %
nalezeno	C	72,96,	H	8,17,	N	8,83 %.
58) Sloučenina 179
Analýza pro	C.	Η N 38 47 5	°4
vypočteno	C	71,56,	H	7,43,	N	10,98 %
nalezeno	C	72,00,	H	7,55,	N	10,87 %

59) Sloučenina 180
Analýza pro ^C38^H47^F3 vypočteno C 67,04, nalezeno C 67,02,	^N4°4 H 6,96, H 7,25,

8,23 % Ί 8,23 %

60) Sloučenina 181

Analýza pro °3₈ ^Η47^Γ3^Ν4θ4 vypočteno C 67,04, H 6,96, nalezeno C 66,63, H 6,98,

61) Sloučenina 182

8,23 % 7,94 %

Analýza pro	c	H F N C 37 47^Γ3 4^l	’4
vypočteno	C	70,45, H	7,51
nalezeno	C	70,28, H	7,74
62) Sloučenina 185
Analýza pro	c	34^H48^N4°4
vypočteno	c	70,80, H	8,39
nalezeno	c	70,44, H	8,45

8,88 % 8,82 %

9,71 % 9,51 %

63) Sloučenina 186

Analýza pro C₃₇H_4gN₄0₄ + 0,8 vypočteno C 70,85, H 7,97, nalezeno C 71,12, H 8,25,

8,93 % 8,45 %

64) Sloučenina 191

Analýza pro ^C42^H5i^N5°4 ⁺ °»⁵ CH₂C1₂ vypočteno C 69,78, H 7,16, N 9,59 % nalezeno C 69,75, H 7,31, N 9,63 %

65) Sloučenina 203

Analýza pro C_g7H₄₇N₄0₄ + 1,1 H₂0 vypočteno C 68,31, H 7,62, N 8,61 % nalezeno C 68,32, H 7,57, N 8,53 %

66) Sloučenina 204

Analýza pro 0₃₇Η_4?01Ν₄0₄

vypočteno	C	68,66,	H	7,32,	N	8,66
nalezeno	C	68,32,	H	7,48,	N	8,42
67) Sloučenina 205
Analýza pro	C.	Η N 38 50 4	°5	+ 0,7	^H2	,0
vypočteno	C	69,63,	H	7,90,	N	8,54
nalezeno	C	69,72,	H	7,91,	N	8,54

68) Sloučenina 206

Analýza pro	c	Η N 39 52 4	°6	+ 0,8	h₂o
vypočteno	C	68,15,	H	7,86,	N 8,15
nalezeno	C	68,01,	H	8,02,	N 8,15

Příklad 12

A) /S-(R*,S^K)/-3,3-diethyl-2-(4-(((2-(4-hydrcxy-l-piperidinyl)ethyl)amino)karbonyi}fenoxy)-Μ-/1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarbcxamid

V případě, že se místo Ν,Ν,Ν'-trimethylendiaminu uži l-(2-aminoethyl)-4-benzyloxypiperidin a provádí se způsob podle příkladu 11b, získá se /3-(R^X,S^x)/-3,3-diethyl-2-(4-(((2-(4-benzyloxy-l-piperidinyl)ethyl)amino)karbonyl)feno xy)-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid.

je

B) /S-(R+,S^x)/-3,3-diethyl-2-(4-(((2-(4-hydroxy-l-piperidinyl)ethyl)amino)karbony1)fenoxy)-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid

Roztok amidu ze stupně A v 10 ml ledové kyseliny octové s obsahem 22 mg 10% paladia na aktivním uhlí se hydrogenuje pod tlakem vodíku 20 kg. Jakmile je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat ukončení reakce, směs se zfiltruje, k filtrátu se přidá 50 ml toluenu a směs se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na 15 g silikagelu při použití 5% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 96 mg /S-(R+,S^x)/-3,3-diethyl-2-(4-(((2-(4-hydroxy-l-piperidinyl)e thyl)amino)karbony1)fenoxy)-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamidu.

Analýza pro ^C33^H4g^N4°5 + 1,3 H₂0 vypočteno C 65,83, H 8,13, N 9,30 % nalezeno C 66,10, H 8,06, N 8,91 %.

V případě, že se 1-(2-aminoetnyl)-4-benzylcxypiperid při provádění postupu podle příkladu 12 nahradí příslušným aminy, získají se následující sloučeniny 123, 124, 129, 12 138, například:

1) Sloučenina 129

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C34^H48^N4°5 C 68,89, H C 68,68, H

8,16, N 9,45 % 8,18, N 8,65 %.

2) Sloušenina 131

Analýza pro ^C32^H44^N4°5 vypočteno C 65,92, H nalezeno C 66,07, H + 1 H₂0

7,96, N 9,61 % 7,86, N 9,45 %.

3) Sloušenina 138

Analýza pro £33^45^^5 + 0,5 vypočteno C 67,43, H 8,06, nalezeno C 67,61, H 8,o6, h₂o

N 9,53 % N 9,37 %.

Meziprodukty typu diaminů

Diaminy, použité pro přípravu uvedených aminoamidů jsou běžně dostupné nebo je možno je připravit podle násle dujících reakčních schémat:

Ri κ₂

NH

1. ) Cl-CH₂CN

2. ) LAH

N-CH- CH₂-NK₂

Příklad 13

A) N-kyanomethylhomopiperazin

K roztoku 1,98 g homopiperazinu v 50 ml acetonu se přidá 4,25 g práškového bezvodého uhličitanu sodného a

1,3 ml chloracetonitritu. Po 24 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje 100 ml acetonu. Filtráty se spojí a odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití methylenchloridu jako elučního činidla. Výtěžek N-kyanomethylhomopiperazinu je 2,69 g.

B) N-(2-aminoethyl)homopiperazin

K suspenzi 1,02 g lithiumaluminiuhydridu v 50 ml etheru se pomalu přidá roztok 2,65 g N-kyanomethylhomopiperazinu ve 25 ml etheru. Pak se směs zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, zchladí na teplotu místnosti a reakce se zastaví přidáním 1 ml vody, 1 ml 15% hydroxidu sodného a 3 ml vody. Směs se vysuší síranem sodným, sraženina se promyje etherem a filtráty se odpaří ve vakuu na 2,60 g výsledného N-(2-aminoethyl)homopiperazinu.

- 98 Ri

N- CK₂ CK₂ - NH₂ *2

R,

1. ) EC0₂Et, NsOEž,

2. ) BH₃ ΤΗΞ* n-ck₂ch₂-nh-ce₃

Příklad 14

N- (2-methy laminoe thy Dhomopiperazin

A) N-(2-formamidoethyl)homopiperazin

K roztoku 0,718 g 60% disperse hydridu sodíku v 75 ml absolutního ethanolu se po zchlazení na 0 °C přidá 7,3 ml ethylmravenčanu. Po 5 minutách se přidá ještě roztok

2,55 g N-(2-aminoethyl)homopiperazinu ve 25 ml absolutního ethanolu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se míchá se 150 ml ethylacetátu, zfiltruje se přes vrstvu síranu hořečnatého a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na 150 g silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v objemovém poměru 95 : 5 : 0,5, čímž se získá 2,78 g N-(2-formamidethyl)homopiperazinu.

3)

Ν'- (2 -me thy 1 amine e thy 1)hemop iperaz in

K roztoku 2,75 g N-(2-formamidezhyi'hzmzciperazinu ve 20 mi bezvodého THF se pod dusíkem zpazrně přižá rooooj 60 ml· bo ránu v THF. Po ukončeném přidávání se reakční smě: vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a pak se míchá přes nd: při teplotě místnosti. Pak se reakce zastaví cpacrným přidáním 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, načež se směs jé^ 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí, přidá se 50 ml vody a pH se upraví na alkalickou hodnotu : opatrným přidáním pevného KOH. Extrakcí etherem se získá požadovaný výsledný N-(2-methylaminoJhomopiperazin.

Příklad 15 .CH,

CH₃NH-CH₂CH₂-Nx^

CH,

1. ) R-X, Na₂CO₃

2. ) H₂/HOAcPd(OH)₂C

CH₃ - N- CH₂CH₂- NH- CH₃

A) N-benzyl-N,N^z-dimethyl-N^z-(2-fenylethyl )ethylendiamin

Směs 0,900 g N-benzyl-N,N^z-dimethylethylendiaminu,

1,10 g práškového uhličitanu sodného a 0,75 ml 2-fenylethylbromidu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. V průběhu, této doby se přidá ještě 0,25 ml bromidu. Pak se směs zchladí, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchlbridu,

100 mechanolu a vodného amoniaku v objem čímž se získá 0,875 g N-benzyl-N,?! ethyl)eohylendiaminu.

K roztoku 0,870 g N-benzyl-N, N -dimeohy i-ii -(2-fer.ylethyl)ethylendiaminu v 10 ml ethanolu a 5 mi kyseliny octové se přidá 0,18 g hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí. Směs se hydrogenuje při tlaku 0,28 MPa celkem 3,5 hodiny, pak se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu, odparek se alkalizuje IN hydroxidem sodným a extrahuje 5 x 25 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, zfiltrují přes síran sodný a odpaří, čímž se získá výsledný N,N^z-dimethyl-N-(2-fenylethyl)ethylen diamin.

Příklad 16

Ki

R₂ \

n-ch₂ck₂-nh₂

1. ) Ar-CKO

2. ) LAK

CH₂CK₂ - NH- CK₂ - Ar

A)

Roztok 1,28 g l-(2-aminoethyl)piperirin a 1,07 g pyridin-3-karboxaldehydu ve 40 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem při použití Dean-Starkova přístroje. Po

101 o čič že imi tilování 10 ml toluenu je možno pc ěs již neobsahuje aldehyd. Směs se se přímo užije v následujícím stup o;

K suspenzi 0,330 g lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml bezvodého THF se po zchlazení na -10 °C po kapkách přidá roztok iminu z předchozího stupně ve '20 ml bezvodého THF.

Po jedné hodině se chladná reakční směs smísí s 5 ml 5 N NaOH a pak se zředí 100 ml etheru a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltruje přes síran sodný a odpaří, čímž se získá

2,17 g l-/2-(3-pyridylmethylamino)ethyl/piperidinu, vhodného pro použití v následujících reakcích.

Příklad 17

A_rCH₂Cl r-nh-ch₂-ck₂-nh-r----CH₂ Ar

R-NH-CH₂ ch₂-n-r

K 7,50 g Ν,Ν'-dimethylethylendiaminu se po zchlazení v lázni s ledem a ethanolem po částech v průběhu 30 minut přidá 1,40 g 3-pikolylchloridu. Směs se 1 hodinu míchá na chladicí lázni po skončeném přidávání a pak se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 50 ml etheru a 10 ml 5 N roztoku NaOH. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje 2 x 50 ml etheru. Organické extrakty se spojí,

102 vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Chromatografií na 150 g silikagelu při použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla se získá 0,930 g Ν,Ν -dimethyl-M-(3-pyridyImethyl)ethylandiamin.

Příklad 18

Aminokyselina —> diamin

A)

K roztoku 2,29 N-CBZ-D-prolinu v 50 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 1,35 g 1-hydroxybenzotriazolhydrátu a pak ještě 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po 20 minutách se přidá 0,85 ml pyrrolidinu a reakční směs se míchá přes noc, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 100 ml ethylacetátu a 50 ml kyseliny chlorovodíkové s koncentraci 2N. Organická vrstva se oddělí, promyje 50 ml 1,0 N roztoku hydroxidu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Chromatografií na 150 g silikagelu při použití 30 až 100% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla se získá 2,04 g požadovaného pyrrolidinamidu.

B)

K roztoku 1,519 g amidu ze stupně A ve 20 ml absolutního ethanolu se přidá 75 mg 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se hydrogenuje při tlaku 0,28 MPa

X celkem 1 hodinu, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá D-prolinpyrolidinamid.

C)

K suspenzi o,380 g lithiumaluminiumhydridu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se opatrně přidá roztok D-prolinamidu ze stupně B v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří

103 hodiny pod zpětným chladičem, pak se reakce zastaví přidáním 2 ml 2,5 N hydroxidu sodného. Pak se směs zfiltruje přes síran sodný a filtrační koláč se promyje 2 x 50 ml etheru. Filtráty se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,80 g výsledného 2-(1-pyrrolidinylmethyl)pyrrolidinu.

Příklad 19 /S(R*,S^K)/-2-(4-(((4-methyl)piperazin-l-yl)karbony1)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid

Roztok 3,8 mmol /S-(R*,S*)/-4-(((3,3-diethyl-l-((4-methylfenyl)butylamino)karbony1)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy )benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A ve 150 ml methylenchloridu se zchladí na ledové lázni a v průběhu 5 minut se přidá roztok 0,70 g N-methylpiperazinu v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a pak se vlije do směsi ledové drti ve vodě s 10 % uhličitanu draselného. Produkt se extrahuje dvěma podlý methylenchloridu a každý podíl se pak promyje podílem nasyceného roztoku chlo ridu sodného. Pak se methylenchloridové podíly spojí, vysúší se síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití ethylacetátu a pak směsi 2 % triethylaminu, 10 % methanolu a 88 % ethylacetátu, čímž se získá

2,1 g produktu jako bílé pevné látky.

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C30^H42^N4°4 C 69,64, H 7,92, N C 69,62, H 8,23, N

10,48 % 10,46 %.

104

Příklad 20 /S-(R^x,S^x)/-2-(4-(((4-methyl)piperazin-l-yl)karbony1)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid

V případě, že se /S-(R^X,S^X)/-4-(((3,3-diethyl-l-((3,4-methylendioxyfenyl)butylamino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl) oxy)benzoylchlorid (3,1 mmol), připravený podle příkladu 11A uvede do reakce s N-methylpiperazinem způsobem podle příkladu 19, získá se 1,75 g výsledného produktu.

Analýza pro ^c31^H4o^N4^O6 vypočteno C 65,94, H 7,14, N 9,92 % nalezeno C 65,80, H 7,31, N 10,05 %.

Příklad 21 /S-(R^X,S^X)(-2-(4-(((4-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbony1)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1-(methylfenyl)-butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid

V případě, že se 3, 8 mmol /S-(R*,S^X)(-4-(((3,3-diethy1-1-((4-methy1fenyl)butylamíno)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A uvede do reakce se 7,6 mmol N-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 3,8 mmol diisopropylethylaminu způsobem podle příkladu 19, získá se 2,1 g produktu.

Analýza pro ^C32^H44^N4°5 vypočteno C 68,06, H 7,85, N 9,92 % nalezeno C 67,88, H 7,87, N 10,17 %.

105

Příklad 22 /S-(R*,S^x)/-2-(4-(((4-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)karbonyl fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1-(3,4-methylendioxyfeny1)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid )V případě, že se 3,1 mmol /S-(R*, S^K)/-4-( ((3,3-diethyl -1-((3,4-methylendioxyfeny1)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2- i -azetidinyl)oxy)benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A, uvede do reakce s 6,2 mmol N-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 3,1 mmol diisopropylethylaminu způsobem podle příkladu 19, získá se 1,50 g výsledného produktu.

Analýza pro ^C32^H42^N4°7 ' ^{1,5 H}2° vypočteno C 61,94, H 6,89, N 9,06 % nalezeno C 61,95, H 6,92, N 8,96 %.

Příklad 23 /S—(R^x,S*)/-2-(4-(((4-cyklopropyl)piperazin-1-yl)karbonyl) fenoxy)-((3,3-diethy1-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid

K roztoku 3,8 mmol /S-ÍR^.S*)/-4-(((3,3-diethyl-l-((4-methylfenyl)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A v 50 ml methylenchloridu se přidá 5,7 mmol N-(cyklopropyl)piperazindihydrochloridu a pak ještě roztok 15,8 mmol diisopropylethylaminu v 10 ml methylenchloridu v průběhu 5 minut za chlazení reakční směsi v ledové lázni. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak se vlije do směsi vody a ledové drti. Produkt se extrahuje dvěma podíly methylenchloridu. Každý z těchto podílů se promyje podílem

106 nasyceného roztoku chloridu sodného. Methylenchloridové podíly se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří, odparek se chromatografuje při použití ethylacetátu a 50 % hexanu a pak 70 % ethylacetátu a 30 % hexanů, čímž se získá 2,1 g produktu jako bílé pevné látky.

Analýza pro ^C32^H42^N4°4 vypočteno C 70,69, H 7,91, N 9,99 % nalezeno C 70,62, H 8,04, N 9,95 %.

Příklad 24 /S-(R^X,S^K)/-2-(4-(((4-cyklopropyl)piperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid

V případě, že se 3,1 mmol /S-(R^K,S*)/-4-(((3,3-diethyl — 1— ((3,4-methylendioxyfenyl)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A uvede do reakce s 4,6 mmol N-(cyklopropyl)piperazinu a 9,3 mmol diisopropylethylaminu způsobem podle příkladu 23, získá se 1,80 g produktu.

Analýza pro ^C32^H42^N4°7 vypočteno C 67,10, H 7,17, N 9,49 % nalezeno C 67,03, H 7,31, N 9,47 %.

Příklad 25 /S-(R^M,S^M)/-2-(4-(((4-piperazin-l-y1)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid

107

Stupeň A: /S-(R^5í,S^K)/-2-(4-( ((4-(terc .butoxykarbonyl) )piperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid

0,4 mmol /S-(R*,S*)/-4-(((3,3-diethyl-l-((4-methylfenyl)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoyl-i chloridu, připraveného podle příkladu 11A se uvede do reakce s 0,6 mmol N-(terč.butoxykarbonyl)piperazinu a 1,2 mmol triethylaminu způsobem podle příkladu 23. Takto získaný surový výsledný produkt se přímo použije v následujícím stupni B .

Stupeň B: /S-(R^M,S^K)/-2-(4-((piperazin-l-yl)karbonyl)f enoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid

Produkt ze stupně A se rozpustí v 0,5 ml anisolu a přidá se 2 ml chladného roztoku kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se jednu hodinu míchá při 0 °C, pak se zředí methylenchloridem a odpaří. Odparek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje 10% uhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití nejprve 5 % a pak 10 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá. 0,212 g produktu.

Analýza pro . 1 HgO vypočteno C 66,89, H 7,85, N 10,40 % nalezeno C 67,06, H 7,55, N 10,30 %.

108

Příklad 26 /S-(R^X,S^X)/-2-(4-( ((4-piperazin-l-yl)karbony1)fenoxy)-((3,3-diethy1-N-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid

Stupeň A: /S-(R^K,S^K)/-2-(4-(((4-benzyloxykarbonyl)piperazin-1-yl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethy1-N-(1-(3,4-methylendioxyfeny1)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid

V případě, že se 0,41 mmol /S-(R*,S^K)/-4-(((3,3-diethyl -1-((3,4-methy1endioxyfeny1)butylamino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A, uvede do reakce s 0,77 mmol N-(benzyloxykarbonyl)piperazinu a 1,6 mmol diisopropylethylaminu podle příkladu 23, získá se 290 mg produktu.

Stupeň B: /S-(R^X,S*)/-2-(4-((piperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid

Roztok 250 mg produktu z příkladu 26, stupeň A, v 10 ml ethanolu se 16 hodin hydrogenuje při tlaku vodíku 0,28 MPa v přítomnosti 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě při eluci směsí 2 %

TEA, 10 % methanolu a 88 % ethylacetátu, čímž se získá 150 mg produktu.

Analýza pro ^C3o^H38^N4°6 . 3 H₂0 vypočteno C 59,59, H 7,33, N 9,29 % nalezeno C 59,66, H 7,65, N 9,61 %.

Zastupuje:

Claims

PATE Μ Τ 0 V E E A P 0 K

1 i nh₂,

1 -ch₃,

1,090,000 , obecného

-R kde R znamená

1 -CH₂CH₂N(CH₃)₂

1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 3 atome uhlíku v každé části nebo ch

R₇ a Rg společně tvoří substituovaný kruh ze skupiny

a) piperidinyl,

b) piperazinyl nebo

c) morfolinyl, nebo

Rg a Rg společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh o 6 nebo 7 atomech se 2 heteroatomy dusíku, na něž jsou vázány skupiny Rg a R_g.

134

1) atom vodíku,

1) piperidinyl,

1) atom vodíku,

1)

m)

n)

o)

p)

q)

r)

s)

t)

u)

v) alkanoy1 o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku, heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž se heteroarylová část volí ze skupiny pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, benzylimidazolyl a furyl, karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo karboalkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyloxyskupinu, morfolinylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, aminoalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části s aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, aminokarbonyl s aminoskupinou, popřípadě substituova nou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, aminokarbonyloxyalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, pyrazolidinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl,

- 130 w) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

x) alfa-alkylbenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný pyridylmethyl, v nichž se substituenty volí ze skupin X^ a X₉, kde

X^ znamená

1) atom vodíku,

1) piperidinyl,

1)

1) atom vodíku,

1) piperidinyl nebo homopiperidinyl,

1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, aryl ve svrchu uvedeném význameu, nebo společně znamenají atom kyslíku nebo

R₇ a R_g společně tvoří mono- nebo disubstituovaný 'I kruh, obsahující 4, 5, 6, nebo 7 atomů nebo

1) atom vodíku,

(1?

Rb

C ONKC H—

-R‘

R' a farmaceuticky přijatelné soli těchto slouče n, v nichž

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,

M znamená

1. Azetidinonové deriváty

Es

K· // ^N

ΓΪ Itd.

2 1 H

2 kde n, R a A mají následující význam: R² A 1 1 H 4-morpholinyl, 2 1 H -N(Et)₂,_; 3 1 H -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂, Δ 20 * 1 ch₃ nh₂, 5 1 ch₃ N(Et)₂. V 6 1 ch₃ N(n-Pr)₂, 7 0 Et -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)2, nebo * 8 0 Et -N(CH₃)(n-Bu).

149

2 1 4-morpholinyl,

2 4-fluorophenyl,

2 4-methyl-l-piperazinyl

2 -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂

2 3

R a R společně tvoří methylendioxyskupinu nebo furanovy kruh, n znamená 1 nebo 2,

Rg a R_1q se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

c) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R_ a R_o se nezávisle volí ze skupiny / o

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

c) cyklopropyl,

d) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části,

135

e) hydroxyethyl nebo

f) karboethoxymethyl, nebo

R? a Rg společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh ze skupiny piperidinyl nebo morfo-linyl, popřípadě substituovaný atomem vodíku nebo methylovou skupinou, nebo ^R8 a Rg spolu tvoří mono- nebo kruh.

disubstituovaný piperazinyl ový

2) atom halogenu nebo

2 3

R a R společně tvoří methylendioxyskupinu nebo furanovy kruh,

133

R₇ a R_g se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

c) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxyskupina a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,

e) hydroxyalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku,

f) karboalkoxymethyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části,

g) substituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupin X^ a Xg, kde X^ je vodík a Xg znamená

2) piperazinyl,

2) atom halogenu,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

2 3

R a R nezávisle znamenají

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

2 3

R a R spolu tvoří methylendioxyskupinu nebo furanový kruh, n znamená 1 nebo 2,

R₁₀ znamená

a) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

b) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

c) atom vodíku,

R? a Rg se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) cyklopropyl,

c) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

d) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, n ;bo

R? a Rg spolu tvoří substituovaný kruh ze skupiny

a) piperidinyl nebo

b) morfolinyl, nebo ^R10 ^{a R}12 ^sP°^lečhě.tvoří mono- nebo disubstituovaný nsycený monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech uhlíku nebo ^R8 ^{a R}11 ^{spolu tv}°ří mono- nebo disubstituovaný nasycený

2) atom halogenu nebo

2 3 *

R a R spolu tvoří methylendioxyskupinu nebo furanový kruh,

R„ a R_o se nezávisle volí ze skupiny Z o

a)

b)

c)

d) atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxyskupin a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný benzyl, kde se substituenty volí ze skupin ve významu X^ a X_2> kde X^ znamená atom vodíku a X₂ znamená

2) piperazinyl,

2)

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

2 3,

R a R nezávisle znamenají

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

2. Azetidinonové deriváty obecného vzorce 1, v nichž znamená kovalentní vazbu, znamená skupinu

I podle ná/ E₁₂\ _/0

O— C n “C — ι Γ \ ' Η / E,, znamená skupinu °\\ Z⁷

Q-C- Y-N \

Ra

118

2) piperazinyl,

2) atom halogenu,

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

2 3

R a R nezávisle znamenají

2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3 1 E

3 1 -N<CH₃)CH₂CH₂N(CH3)₂,

3 3-chlorophenyl,

3,003,000

3 4-morpholinyl

3 -CH₂CH₂N(Et)₂

3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n znamená 1, 2 nebo 3 a θ, R^q a R.^ se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o

3 , ,

R znamena atom vodíku nebo

3) morfolinyl,

3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) atom halogenu,

3) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

127

3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

124 n znamená 1, 2 nebo 3 a

R θ a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a alkoxyalkyl o 1 * až 3 atomech uhlíku v každé části, nebo „ R_ a R_o společně tvoří substituovaný kruh ze skupiny

a) piperidinyl,

b) cyklopropyl,

c) piperazinyl nebo

d) morfolinyl, nebo ^R10 ^{a R}12 ^sP°^leSně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech uhlíku nebo

R_ a R,, spolu tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený oil monocyklický kruh, obsahující 5, 6 nebo 7 atomů a jeden heteroatom dusíku, na nějž je vázána skupina R_Q, přičemž substituenty se nezávisle volí z atomu vodíku a alkylových zbytků o 1 až 3 atomech uhlíku.

3) morfolinyl,

3)

3) atom halogenu,

119

3) atom halogenu,

3) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3. Azetidinonové nároku 2, v nichž deriváty ohecnéh vzorce i podle

R

R.

M znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku něco alkoxyalky] o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, znamená

3) morfolinyl, thiomorfolinyl, nebo l,l-dioxo-4 -thiomorfolinyl,

3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

3) atom halogenu,

3) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

4 0 E

4 0 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂,

4 phenyl,

4-morpholinyl c i s-2,6-d imethyl-4-morpholinyl —NH—CH₂CH₂CH₂CH₃

-N(CH₃)CH₂ CH₂N(CH₃)C(=N-CN)NHPh -N(CH₃)CH₂CH₂N<CH₃)(3-fluorobenzyl)

-N< CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(2-chlor obenzy1)

-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(3-methoxybenzyl)

-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(3,54dimethoxybenzyl) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2-(lH)isochinolinyl

-N(CE₃Xl-ben2yl-4-piperidínyl) L-lysine (ε-Ν)

-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(2-adamantyl)

145

139 -N(CE₃)(4-piperidinyl)

140 5-Methyl-2,5-diazabicyKIo[2.2.1]hept-2-yl

141 — N(CH₃)CE₂C0₂H

142 ^— N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CE₃

143 -N < CH₃ ) (1-methy1-4-p i p e x i d inyl)

144 -N(CH₃)(l-piopyl-4-pipex idinyl)

145 -N(CH₃)(l-ethyl-4-pipexidinyl)

146 —N(CH₃)CH₂CH(CH₃)N(CH₃)CE₂Ph

147 -N(CH₃)CH₂CH(CH₃)N(CH₃)₂

148 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)

149 -N(CH₃)CH₂CH₂NH(2-adamantyl)

150 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃) (6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl

151 -N<CH₃)CH₂CH₂N(CH₃ ) (bicyklo[3.2.1]oct-2-yl) ¹⁵² -NH(t-Bu) ¹⁵³ -N(CH₃)Cfi₂CH₂N(CH₃)(l-cyklohexen-l-yl) ¹⁵⁴ -N(CH₃)CH₂CH₂NHC(CH₃)₂CH=CH₂ ¹⁵⁵ 2-£-karb03camido-l-pyrrolidinyl

156 2-hydxoxymethyl-l-piperidinyl

157 3 -d imethylamino-l-py x rol i d inyl

158 -N (CH₃ ) CH₂CH₂N(CH₃ ) ( cyk lohexy lmethy 1)

159 -N ( CH₃ ) CH₂CH₂N ( CH₂ CE=CH₂ ) C ( CH₃ ) ₂ CE=CE₂

160 -N < CH₃ )CE₂CH₂N< CH₃ ) ( 4-ethylcyklohexyl)

161 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃) (2-ethylcyklohexyl)

162 -N (CH₃) CH₂CH₂N (CE₃)< 4-me thy lcy klohexy 1)

163 -N < CS₃) CH₂CH₂N (CE₃)< cyk lohexy1)

164 -N ( CE₃ ) CE₂CE₂N (CE₃ ) CE₂C0₂E“Tx A

165 -N < CE₃ ) CE₂ CE₂N ( CE₃ ) CE₂ C (O ) N (CE₃ ) ₂

146 166 3-dimethylamino-l-azetidinyl

167 l-diphenylmethyl-3-azetidinyl

168 -Ν (CH) CH₂CH₂N( CH₃ ) ( cyklohexylmethyl)

169 -N3CH₂CH₂N(Et)CH₂CH₂0CH₃

4 -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂

4 -CH₂CH₂-( 4-oorpholinyl)

4) pyrrolidinyl,

4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

4) karboxylovou skupinu,

4) karboxyskupinu,

4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

4. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, nároku 3, v nichž podle znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená

a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

b) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, znamená

a) atom vodíku,

b) alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhl íku,

R znamená atom vodíku nebo

4) pyrrolidinyl,

4)

4) karboxylovou skupinu,

4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

4) pyrrolidinyl,

- 116 5) pyrryl,

4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

4) karboxylovou skupinu,

110 -

4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

5 0 E

5 0 -N(Et)₂,

5 benzyl,

5 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂

5 “C3<CB₃)CH₂N(CH₃)₂

5) pyrryl,

5) aikenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo

5, 6 nebo 7 členný a obsahující jeden heteroatom dusíku, na nějž je vázána skupina ve významu R_g, substituenty se volí ze skupiny vodík a alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.

- 126 6. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

Q znamená kovalentní vazbu,

Rznamená skuoinu 4

-Q-C-Y-N \

^Rs

Y znamená skupinu

Ri o n~C —

Ri 1 nebo kovalentní vazbu.

5. Azetidinonové deriváty obecného vzorce 1, podle nároku 4, v nichž

R znamená methyl nebo ethyl,

R^ znamená methyl nebo ethyl,

M znamená

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo

b) alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, _o2

R znamena

125

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a

R. znamená atom vodíku nebo

5) pyrryl,

5)

5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo

5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, 6) fenyl, 7) alkylkarbonyl o části, 1 až 6 atomech. uhlíku 8; 9) d i a I ky 1 am i no s kup alkylové části, hydroxyskup inu, i nu o 1 až 6 a < : iw . . lá

5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo

6 0 E

6 0 -N(CH₃)(n-Bu),

6 H,

6 -NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂

6 -CH₂-C(CH₃)₂N(CH₃)₂

6) imidazolyl,

6) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

6) fenyl,

6) alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,

Ra znamená

6) imidazolyl,

6)

6 atomech uhlíku,

121

s)

t)

u)

v)

w)

x)

6) fenyl,

6) alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,

Ra znamená

6) imidazolyl,

6) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

6) fenyl,

6) alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,

Ra a Rb nezávisle znamenají

7 0 E

A nh₂,

-N(CE₃)CE₂CE₂N(CE3)₂, -0CE₃,

-N(CE₃)CE₂CH₂N(CE₃)_2>-0CE₂CB₂N(CE₃)₂, -N<Et)₂, . 4-morpholinyl.

Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce

- 150 Et

Pr

kde n, R₃, R₄ a A mají následující význam: , č. n *3- -2- A 1 1 H co₂h 4-morpholinyl 2 1 H -C0₂CH₂CH₂N(CH₃)₂ 4-morpholinyl 3 1 H -C0N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂ 4-morpholinyl 4 1 H -OH -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂ ; 5 1 H och₃ -n(ch₃)ch₂ch₂n(ch₃)₂ 6 0 H -C0N{CH₃)₂ -N(CH₃)CH₂CH_zN(CH₃)₂ 7 0 H -co₂h -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂ 8 0 H -ch₂oh -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)_z 9 1 H och₃ -N(CH₃)CH₂CH_zN(CH₃)₂ 10 0 H och₃ -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂ 11 0 och₃ H -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂ 12 1 -CH₂0C0N{Et)₂ »3 4-morpholinyl 13 1 -C0N(n-Pr)₂ ^CH3 -N(Et)₂ ¹⁴ 1 C0N{n-Pr)₂ ch₃ 4-morpholinyl 15 0 H CN -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂ 16 0 H .OEt -N (CH₃) CH₂CH₂N (CH₃) CH₂Ph 17 0 H 2-( 4-mo rphol i nofcarbonyl fíheny 1) -N (CH₃) CH₂CH₂N (CH₃) CH₂Ph

151

č. n V S4- A 18 0 H OCH3 4-methyl-l-pi perazi nyl 19 0 H Cl -n(ch₃)ch₂ch₂n(ch₃)₂ 20 0 H Cl -N(CH₃)CH₂CH₂N(Et)₂ 21 0 H Cl -N(CH₃)CH₂CH₂N(i-Pr)₂ 22 0 H Cl -N (CH₃) CH₂CH₂N (CH₃) CH₂ P h 23 0 och₃ ^CH3 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂

7 0 4-methyl-l-piperazinyl,

7 i-Pr,

7 -NHCH₂CH₂-(4-pyridyl)

7 -CH₂C0₂H ₈ -CH₂CH₂N<CH₃)CH₂Ph

- 138 vzorce

7) triazolyl,

7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části

7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

7. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 6, v nichž

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

M znamená

7) triazolyl,

7)

7) alkylkarbony! o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylov části,

Ml)

7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

7 atomech s obsahem jednoho heteroatomu, kterým je dusík, na nějž je vázán Rg, přičemž substituenty se nezávisle volí z atomu vodíku a alkylových skupin o 1 až 3 atomech uhlíku.

roku

Q

Y

7) triazolyl,

7 až 12 atomů, například

7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

115

7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

8 0 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph,

8 i-Bu,

8 9

-NHCH₂CH₂N(CH₃)2

-nh-ch₂co₂h

-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)2

-N(Et)CH₂CH₂N(CH₃)2

-NHCH₂CH₂N(Et)₂

-NECH₂CH₂-(4-morpholinyl)

-N(CH₃)CH₂CH₂-(4-mo rpho 1inyl)

-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂

-N(CH₃)CH₂CH₂N(Et>2

-N(Ph)CH₂CH₂N(CH₃)₂

-N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂

-NHCH₂CH₂N(i-Pr)₂

-N< CH₃)CH₂CH₂N < 0)(CH₃)2

-N(CH₃)CH₂CH₂N(i-Pr)2

-NH-SO₂CH₂CH₂-(4-morpholinyl) —N3-S0₂CH₂CH₂N(CH₃)₂

-NHCH₂CH₂-(4-imidazolyl·)

-N3CH₂CH₂“(l-piperidinyl)

-N(CH₃)CH₂CH₂-(1-piper id inyl)

-N(CH₃)CH₂CH₂NHCH₃

-N(CH₃)CH₂CH₂N<CH₃)Ac

-NHCH₂CH₂-(l-pyrrolidinyl)

-N(CH₃)CH₂CH₂-(l-pyrrolidinyl)

-NHCE₂CH₂-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) -NH-CH₂CH₂-(1-imidazolyl) -NE-CH₂CE₂-(3-azabicýclo-[3.2.2j-ncn-3-yl) -NH-CE₂CH₂-(3-azaspiro[5.5]-undec-3-yl) -KH-CE₂C3₂-(2H-tetr azol-2-y1) -KH-C5₂CE₂-(lH-tetrazol-l-yl)

-1SCH₂ C (0 ) -P r O-NHCH₂Ph

141

31 -N(CH₃)CH₂CH₂-(3-azabicyiKLo[3.2.2]non-3-yl)

32 -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-imidazolyl)

33 -N<CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)Ac

34. -N(CH₃)CH₂CH₂N(CS₃>C(O>NHCH₃35 — N(CE₃)CH₂CH₂N(CH₃ )SO₂CH₃

35 -N < CH₃)CH₂CH₂ < 3-azab i cyklo-[3.2.2]z- non-3-yl)

37 -NHCH₂CH₂-(1,l-dioxo-4-thiamorpholinyl)

38 4-dimethylaminobenzylamino

39 3-dimethylaminoanilino < 40 -N(CH₃)CH₂CH₂-(l,l-dioxo-4-thiamorpholinyl)

41 4-dimethylaminoanilino

42 -NHCH₂CH₂-(l-benzyl-lH-imidazol-2-yl)

43 -N(CH₃)CH₂CH₂(2-pyridyl)

44 -N(CH₃)(l-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl

45 -NHCH₂CH₂(4-benzyloxykarbonyl-lpiperazinyl)

45 1,2-diethylpyrazolidin-4-ylamino 47 2-(l-£-pyrrolidinylmethyl)-l-pyrrolidinyl 4θ -NHCH₂CH₂(4-hydroxy-l-piperidinyl)

4₉ -NHCH₂CH₂(l-homopiperidinyl)

50 -N(CH₃)CH₂CH₂(1-homop ip eridiny1)

5x -R3CH₂CE₂(3-hydroxy-l-piperidinyl) ⁵² -N(CH₃)CH₂CH₂(3-hydroxy-l-piperidinyl)

53 -N<Ca3)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph

54 -N(CH₃)CH₂CH₂(4-benzyloxy-l-piperidinyl)

55 -N(n-?r)₂

56 -N(Et)₂

- 142 57 -N(CE₃)CE2CE2(4-hyd r oxy- 1-piperidinyl)

58 -N(CE₃)CE2CE2(4-oxo-l-piperidinyl)

59 -NHCH2CH2(3-hydroxy-l-pyxrolxdxnyl)

6Q -N(Et>CH2CH₂(l-pxperxdinyl)

61 -N(CS2?h)CH₂CH2<l-piperídinyl)

62 4-fluoroanilin· ·

63 3-chloroanilin<

64 3-methoxyanilin·

65 -N<CH2Ph)CH₂CH₂N(CH₃)2

66 -N ( CB₃ ) CH2CH2 ( 3-hyd r oxy-l-pyr r oli d i nyl)

67 -N(3-picolyl)CH2CH2( 1-piperidinyl)

68 -NHCH(CH₃)CH₂CH2^CH2^N<^Et)2

69 -NHCH2CH2(2-£-hydroxymethyl-lpyrrolidinyl

7Q -N(CH₃)CH2CH2(4-t-butoxykarbonyl-lpiperazinyl)

71 -N[CH₂CH₂N(CH₃)₂]2

72 '-NCCH₂CH₂N(Et)2]2

73 -N(CH₃ ) CH₂CH₂N(CH₃ )(3-p i kolyl)

74 3,5-dimethyl-l-pxperazxnyl

75 -N<C3₃)CH2CH₂N(0)(CH₃)CH2Ph

76 -N (CH₃ ) CH₂ CH₂N ( CH₃ ) ( 4-p i* oly 1)

77 2-£-(N-benzyl-N-niethylaiainomethyl)-lpyrrolidinyl

78 -N (CE₃ ) CE₂ CE₂N (CB₃) (2-p i ko ly 1)

79 -N(CE₃)CE2CE2<l-pxperazinyl)

80 1-homopipezazxnyl

81 -N(C3₃)CE₂CE2N(CE₃)CH2CE2?b

82 2-(1-R-pyrrolidinyImethyl)-l-pvrrolidiny1

83 4-benzyl-l-homopiperazinyl

143

84 -N(CH₃)CH₂-[CH(0H)]₄CH₂0H

85 -N(CH₃)CH₂-[CH(0Ac)]₄CH₂0Ac

86 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃) (1-Naphthaleny Imethyl)

87 -N(CH₃)CH₂CH₂N<CH₃)(2-Naphthalenylmethyl)

88 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH(CH₃)Bh

89 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂Ph)₂

90 l-ethyl-3-piperidinylamino

91 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)<2-furfuryl)

92 -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂C0₂H

93 -N(CH₃)CE₂CH₂CH₂C(0)NHS0₂Ph

94 -n<ch₃)ch₂ch₂n<ch₃)ch₂ch=ch₂

95 -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph ₉₆ -N(CH₃)-(CH₂)₆-N(CH₃)CH₂Ph ₉₇ -N(CH₃)CH₂CH₂0H

98 -N(CH₃)CH₂CH₂0C(0)N(CH₃)₂

99 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂C0₂-t-Bu 100 -N(CH₃)(l-ethyl-3-piperidinyl)

1Q1 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(tetrahydro-2Hpyran-2-yl-methyl)

102 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylamino

103 -N(CH₃)(4-karboxyphenyl)

104 -N(CH₃)(4-benzenesulf onylaminokarbonylphenyl

105 ^_N( CH₃ )CH₂CH₂N(CH₃ ) ( 4-kyanobenzyl)

106 CS₃ )CH₂CH₂N(CH₃) (4-methylbenzyl)

107 -N(CH₃ )CH₂CH₂N(CH₃)(3-kyanobenzyl)

108 -N(CH₃)CH₂CS₂N(CH₃) (4-trifluoromethylbenzyl

109 -N (CH₃) CE₂CE₂N(CE₃) ( 3-tr ifluo romethy 1benzyl)

144

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120 121 122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

-Ν(CH₃)CH₂CH₂(CH₃)(4 -NHCH(CH₃)PH<0)0H L-lysine (a-N)

-fl uorobenzyl)

-N(CH₃ )CH₂CH₂N(CH₃) (cyŘlopropylmethyl) -N(CH₃>CH₂CH(Ph>N(CH₃)₂

-n<ch₃)₂

-N(CH₃)CH₂Ph

-N(CH₃)(l-benzyl-3-pipetidinyl)

-NH-0-CH₂Ph

-N(3-p i coly 1) CH₂CH₂N ( CH₃ ) CH₂PH

-N(CH₃ )CH₂CH₂N(CH₃ ) (4-meth02ybenzyl)

-N(4-picolyl)CH₂CH₂N<CH₃)CH₂Ph

-N(2-pi coly1)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph

-N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(2,4-dimethylb enzy1)

-N ( CH₃ )CH₂CH₂ ( 2,6-dimethyl-4-morpholinyl) -NH₂

-nhch₃

8 —NHCH₂C0₂H

8 9

8. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 7, v nichž

R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R¹ znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

M znamená

a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo

b) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

R znamena

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

8) tetrazolyl,

8) alkylkarbonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

8) dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo

- 128 9

R“ a

ΡΛ spolu tvoří methylendioxyskupinu nebo furanový kruh, ₄ znamena skupinu

Z⁷

-q-c-y-n kde Q znamená kovalentní vazbu, znamená skupinu nebo kovalentní vazbu,

R^g znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, R? a Rg nezávisle znamenají

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alklyoxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

d) hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

e) karboxamidoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

129

f)

g)

h)

i)

j)

k)

8) dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části,

Rb znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

8) tetrazolyl,

8) .

8) aminoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituov nou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, , 2 3 neoo mohou R a R spolu tvořit methylendioxyskupinu nebo furanový kruh,

R 4 znamená skupinu kde Q znamená kovalentní vazbu,

Y znamená skupinu

-o— znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, R₇ a R_Q nezávisle znamenají

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) alkyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkyloxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části:,

120

d) hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

e) karboxamidoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

f) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

g) fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

h) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

i) cykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku,

j) heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž se heteroarylová část volí ze skupiny pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, benzylimidazolyl, nebo furyl,

k) karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

l) alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

m) benzyloxyskupina,

n) morfolinylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

o) aminoalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž je aminoskupina popřípadě substituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

p) aminokarbonyl s aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

q) aminokarbonyloxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části s aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

r) aminoalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku s aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až

8) amínoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 aoomeoh uhlíku,

Rb znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až č atomech uhlíku,

8) nasycenou azabicykloskupinu o 7 až 12 aromech uhlíku,

8) alkylkarbonylamiňoskuoinu c 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,

9 0 4-cyklopropyl-l-piperazinyl,

9 -CH₂C0₂Et,

9 -NHCH(CH₃)CO₂H

9. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 8, v nichž

R znamená methyl nebo ethyl,

R¹ znamená methyl nebo ethyl,

M znamená

a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo

b) alkenyl o 1 až 3 atomech uhlíku, _n2

R znamena

a) vodík,

b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo

9) pyrazolidinyl nebo

9) dialkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo

9) pyrazolidinyl nebo

9)

9) nasycenou azaspiroskupinu, obsahující 3 až 9 atomů uhlíku,

9) kyanoskupinu,

9) aminoalkylaminokarbonyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkylaminoskupině, přičemž aminoskupina může být mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

10 0 1-piperazinyl,

10 -ch₂co₂h,

10 -NHCH₂C(0)N(CH₂CH₂0H)₂

10. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 7, v nichž

II

R₄ znamená skupinu -C-N(R₇)Rg a

R? a Rg se nezávisle volí ze skupiny

a) atom vodíku,

b) alkyl,

c) cyklopropyl,

d) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části

e) hydroxyethyl,

f) karboethoxymethyl, nebo

R? a Rg společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh ze skupiny piperidinyl nebo morfolinyl, popřípadě substituovaný atomem vodíku nebo methylovou skupinou.

10) azetidinyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, karboxyskupina, fenylalkylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyl, methyl, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyloxyskupině a oxoskupina, nebo

Rg a R_g společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh o 6 až 7 atomech se 2 heteroatomy dusíku, na něž jsou vázány skupiny ve významu Rg a Rg, jde o piperazinylový nebo homopiperazinylový kruh, nebo lg a R_1q spolu tvoří mono nebo disubstituovaný monocyklický nasycený kruh o 5 až 7 atomech, obsahujících 1 heteroatom dusíku, na nějž je vázána skupina ve významu Rg, nebo

- 132 R_g a R^2 společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů a jedním heteroatomem dusíku, na nějž je vázána skupina R_g, nebo

R a R^2 spolu tvoří mono- nebo. disubstituovaný nasycený monocyklický kruh s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo

R_ a R.. společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený o 1X monocyklický kruh s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů a jedním heteroatomem dusíku, na nějž je vázána skupina R_g, substituenty se nezávisle volí z atomu vodíku a alkylového zbytku o 1 až 3 atomech uhlíku.

10) karboxyskupina, znamená vodík, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n znamená 1, 2, 3 nebo 4,

Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, a R^i nezávisle znamenají vodíku, atomech uhlíku nebo; alkoxyalkyl o uhlíku v každé části nebo alkyl o 1 až 4 1 až 3 atomech

131

R? a Rg společně tvoří mono- nebo disubstituovaný kruh ze skupiny

10) azetidinyl, přičemž substituenty na těchto kruzích se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, karboxyskupina, fenylalkylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyl, methyl, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyloxyskupině a oxoskupina, nebo mohou v těchto sloučeninách být skupiny ve významu R^^ a R^ spojeny za vzniku mononebo disubstituovaného nasyceného monocyklického kruhu s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo mohou být skupiny ve významu Rg a R^ spojeny za vzniku mono- nebo disubstituovaného nasyceného monocyklického kruhu s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů a s obsahem jednoho heteroatomu dusíku, na nějž je připojena skupina ve významu Rg, substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku

123

10) pyrazolidinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, alfa-alkylbenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný pyridylmethyl, v nichž se substituenty volí ze skupin ve významu X^ a X₂, kde znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku alkylové části, aminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo karboxyskupinu a znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená 1, 2, 3 nebo 4,

122

R^O ^a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části nebo

R? a Rg spolu tvoří mono- nebo disubstituovaný kruh ze skupiny

10) tetrazolyl,

10) trifluormethyl,

10) hydroxyskupinu,

11 H

11 0 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl,

11 Et,

147

11 -N(CH₃)CH₂CO₂H

11. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce

136

11) pyrazolidinyl,

11) methoxyskupinu,

12 0 4-morpholinyl.

nebo

148

12 Pr,

12 -NHCH(CH₃)C(O)N(CH₂CH₂OH)₂

12. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce v němž A znamená

12) dihydrodimethoxyisochinolyl,

12) aminoskupinu, popřípadě mono- nebo disu stituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

12) hydroxyme thy1,

13 2-pyrimidinyl,

13 -N(CH₃)CH₂C(0)N(CÉ₂CH₂0H)₂

13. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného kde A znamená _χ ' -N(CH₂CH₂0H)₂

13) azetidinyl, nebo

13) karboxyskupinu nebo

111

14 -CH₂CH₂0C(0)NHCH₃,

14. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde A znamená

- 140 1

14 -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-mor pho1iny1)

14) diazabicykloskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, kde substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, karboxyskupina, fenylalkyl aminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylmethyl, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyloxyskupinš, aminokarbonyl s aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku a oxoskupina nebo můžéc skupina -N(R₇'OtR_g tvořit zbytek aminokyseliny včetně přírodních zbytků aminokyselin, jako lysinu, nebo ^Rg ^{a R}g jsou spojeny na mono- nebo disubstituo váný nasycený monocyklický kruh o 6 až 7 atomech, obsahující dva heteroatomy, a to atomy dusíku, na něž jsou vázány Rg a Rg, jde o piperazinylový nebo homopiperazinylový kruh, nebo

R_g a jsou spolu spojeny za vzniku

Stituovaného nasyceného mcr.ccykli nebo 7 atomech s obsahem 1 hetero dusík, na nějž je vázán R_o, nebo

117

R^_r a R_1? jsou spolu spojeny za vzniku mcncstituovaného nasyceného mcr.ccyklického k nebo 7 atomech uhlíku, nebo ^R8 a R^ jsou spolu spojeny za vzniku mcno- nebo disubstitjjováného nasyceného monocyklického kruhu o 5 , 6 nebo !

14) fenylsulfonylaminokarbonyl, λ₂ znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n znamená celé číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5,

R_g znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyridylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, ^R10 ^{a R}11 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o

14) kyanoskupinu,

15 cy-klopropyl, nebo

15. Azetidinonové deriváty podle nároku 1 vzorce

15 -N(CH₃)CH₂CH₂N<Et)₂

15 -N(CH₃)CH₂CH₂N(CE₂CH₂OCE₃)₂

15) amincskupinu, popřípadě mono- nebo disubstitucvau ncu alkylovým zbytkem o 1 až S aoomeoh uhlíku,

15) morfolinkarbonylfenyiovou skupinu,

16. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, vzorce obecného kde n a A mají následující význam:

n Δ

16 -CH₂CH₂0H.

17. Azetidinonové deriváty podle nároku I, obecného vzorce

17 -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂

17) mcrfolinkarbonyl, „ 2 3 „ ~ za předpokladu, ze R a R mohou spolecne tvc dioxyskupinu nebo furanový kruh, takí ;nylen znamena skuoinu neoo

b)

Q - C - 0R_x kde R_x znamená karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzyloxykarbonylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo terč butoxykarbonylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a

Q znamená kovalentní vazbu nebo skupinu

R_r kde R₅ a R_g nezávisle znamenají alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atomy vodíku,

112 Y je “Ν’Kg nebo znamená kovalentní vazbu, znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku,

R? a Rg nezávisle znamenají

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

e) polyhydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

f) karboxamidoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

g) polyacyloxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

h) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

- 113

i) substituovaný fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž substituentem je λ₁ v dále uvedeném významu,

j) alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku,

k) cykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku,

l) heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž heteroarylovým zbytkem je pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, benzylimidazolyl nebo furyl,

m) karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

n) karboalkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

o) fenylsulfonyl,

p) alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

q) benzyloxyskupinu,

r) morfolinylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

s) tetrahydropyraný1,

t) aminoalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

u) aminokarbonyl, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

v) aminokarbonyloxyalkyl s alkylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1. až 6 atomech uhlíku,

w) azabicykloskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku,

x) dialkylaminoalkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylaminoskupině a 2 až 6 atomech uhlíku v ' alkylové části, v němž aminoskupina je popřípadě

114 mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,

y) bicykloalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku,

z) cykloalkyl o 3 až 10: atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, aa) pyrazolidinyl, bb) substituovaný piperidinyl nebo pyrrolidinyl, v němž substituentem je atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyalkylbenzyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, karboxamidoskupinu nebo aminoskupina, přičemž aminoskupina je popřípadě mononebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, cc) substituovaný pyrrolidinyl, v němž substituentem je karboxamidoskupina nebo aminoskupina, přičemž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, dd) pyrimidinyl, ee) N-kyano-N^-fenylaminidinovou skupinu, ff) fosfonoalkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo gg) alfa-alkylbenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný pyridilmethyl, v nichž se substituenty volí ze skupin X^ a X^, kde znamená

18. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde n, a A mají následující význam:

—Π— -£3

18 -NHCH₂CH(CH₃)N(CH₃)₂

139

19 -N(CH₃)CH₂CH₂N(i-Pr)2

20. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce

Et

c. e₂- -*e- A 1 ch₃ ch₃ -OCH₂CH₂N(CH₃)₂, 2 ch₃ ch₃ -0CH₂CH₂N(Et)₂, 3 ^CH3 ch₃ -0CH₂CH₂N(i-Pr)₂, 4 ch₃ ch₃ -N(CH₃)CH₂CH₂N<CH₃)₂, 5 ch₃ ch₃ -N(CH₃)CH₂CH₂N(Et)₂, 6 ce₃ ch₃ -N(Et)CH₂CH₂N(CH₃)₂, nebo 7 H OH -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂.

152

21. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:

a) terč.butoxykarbonylmethyl-/S-(R^K,S^x)/-4-((3,3-diethyl3 -1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy)benzoát,

b) 2-(bis(-2-hydroxyethyl)amino)-2-oxoethyl-(S-(R,S^X))-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

c) l-methyl-2-oxo-2-(fenylmethyloxy)ethyl-(2S-(l(S^3í) ,2R^K, (R)) )-4-( (3,3-diethyl-l-( ((l-.(4-methylfenyl )butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

d) 1-karboxyethy1-/2-(R^K,S^X)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl) oxy)benzoát,

e) 2-(diethylamino)-1-methy1-2-oxoethyl-/S-(R^X,S^K)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

f) (S(R^X, S^X))-1-(((4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoyl)* oxy)acetyl)-L-prolin, * g) /S-(R^X,S^X)/-1-(((4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoyl)-oxy) acetylj-N-benzyl-L-prolinamid,

h) 2-(dimethylamino)ethyl-(S-(R^K,S^K))-4-((3,3-diethyl-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

i) l-dimethylamino-2-propyl-/S-(R^x,S^K)/-4.((3,3-diethyl-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxy-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

153

j) 3-dimethylamino-l-propyl-/S-(R^x,S^x)/-4-((3,3-diethyl -l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

k) 2-diethylaminoethyl /2-(R^x,S^X)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)buty1)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

l) 2-(l-(4-morfolino)ethyl)-/S-(R^x,S^x)/-4-((3,3-diethyl -1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

m) 4-dimethylaminobutyl /S-(R^x,S^x)/-4-((3,3-diethyl)-l(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)-oxy)-benzoát,

n) 2-dimethylamino-2-methyl-l-propyl-/S-(R^x,S^x)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methlfeny1)buty1)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

o) 2-(diisopropykamino)ethyl-/S-(R^x,S^x)/-4-((3,3-diethy _L_( ((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

p) benzyl-/S-(R^X,S^X)/-4-(2-((4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidiny oxy)benzoyl)oxy)ethyl)-1-piperazinkarboxylát,

q) 2-(dibutylamino)ethy1-/S-(R^x,S^x)/-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

r) /S-(R^X,S^x)/-6-(dimethylamino)hexy1-4-((3,3-čiethyl-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,

154

s) 2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl-/S-(R^K,S*)/-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl) -4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, t) 2-(difenylamino)ethy1-/S-(R*,S*)/-4-((3,3-diethy1-1-(((l-(4-methylfenyl)buty1)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, u) 2-(di-2-propenylamino)-ethyl-/S-(R^J€,S^3í )/-4-( (3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, v 2-(dimethylamino)-2-fenylethy1-/S-(R^X,S*)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl) -4-oxo-2-azetidinyl)-oxy-benzoát, w) 2-(methyl-(fenylmethyl)-amino)ethyl-/S-(R*,S^M)/-4((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, x) 2-(dimethylamino)ethyl-ZS-ÍR^.S*)/-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)-2,6-dímethylbenzoát, y) 2-(diethylamino)ethy1-/S-(R^x,S^K)/-4-((3,3-diethyl-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)-2,6-dimethylbenzoát, z) 2-(bis(1-methylethy1)-amino)-ethyl-/S-(R^K,S^K)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)-karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)-2,6-dimethyl- benzoát. 22. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, ze skupiny:

155

a)

b) /S-(R*,S*) )/-2-(4-( ((2-(.dimethylami.no)ethyl )methyl )-amino)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1-(4-methy1fenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, /S-(R^x_,S^x)/-2-(4-(((2-(dimethylamino)ethyl)methylamino )karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,

c) /S-(R^K,S^x)/-2-(4-(((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid,

d) /S-(R^X,S*)/-2-(4-(((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,

e) /S-(R^K,S^x)/-2(4-(((4-cyklopropylpiperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,

f) /S-(R^X,S*)/-2-(4-(((4-cyklopropylpiperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(l-(3,4-methylendioxyfenýl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,

g) /S-(R^K,S*)/-2-(4-(((piperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, nebo

h) /S-(E^M,S^m)/-2-(4-(((piperazin-l-yl)karbonyDfenoxy)-3,3-diethyl-N-(1—(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, /S-(R^K,S^x)/-2-(4-((((2-dimethylamino)ethyl)ethylamin karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(4-methylfenylíbu tyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, )i)

- 156 j) /S-(R^X,S^K)/-2-(4-((((2-diethylamino)ethyl)ethylamino)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,

k) /S—(R^x,S*)/-2-(4-(((4-(2-hydroxyethyl))piperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid,

l) /S-(R^K,S^X)/-2-/4-(((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbony1)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1-(3,4-me thylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, nebo

m) /S-(R^x,S^x)/-2-(4-(((4-(ethoxykarbonylmethyl))piperazin-1-y1)karbonyl)fenoxy)-(/3,3-diethyl-N-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid.

20 -N(n-Pr)₂ ^:21 -N(Et)₂

20 21 22 kde A znamená

-CE₂CE₂N(CE₃)₂ —ch₂co₂e

-CE₂-C(0)N(CB₂CE₂0E)₂-CE₂-C(0)N(CE₃)CE₂C(0)NE₂-CE₂C(O)NE-C(CE₂0H)3 -CE₂C(0)N(CE₃)₂-CH₂CH₂N(CH3)Ac -CE₂C(0)-Pro-0CH₂Ph -CE₂C(0)-Pro-0E -CB(CE₃)C0₂CE₂Ph -CH(CH₃)CO₂H

-CB(CE₃)C(O)N(Et)₂-CE(CH₃)CH₂N(CH₃)₂-ch₂ch₂ch₂n(ch₃)₂—CH₂CH₂N(O)(CH3)₂-CH₂CH₂N(Et)₂-CH₂CH₂(4-morpholinyl) —CH₂CH₂CH2CH2N( CH3 ) ₂-CH₂C(O)-Pro-NECH₂Ph -CE₂C(CB₃)₂N(CE₃)₂-CH₂CH₂N(i-Pr)₂

-CH₂CH₂ ( 4-karbobenzyloxy-l-p ip e raz inyl) —CH₂CE₂N(n-Bu)₂

137

22 3-chloroanilino23 3-methoxyanilino24 4-fluoroanxlino25 -N(CS₃)CH₂CH₂CH₂CO₂H ₂₅ -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂C(0)NHS0₂Ph

27 -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph

28 -N(CH₃)₂

29 -N<CH₃)CH₂Ph

30 -N(CH3)CH2CH₂N(CH₃)CH₂Ph

31 -NH-O-CH₂Ph

32 -N(CH₃)(4-karboxyphenyl)

33 -N(CH₃)(4-benzenesulfonyl34 amino-karbonylphenyl)

23. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1,

a) /S-(R^x,S^x)/-2-(4-((4-morfolinyl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethy1-N-(l-(4-methylfenyl)-butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, nebo

b) /S-(R^x,S^x)/-2-(4-((4-morfolinyl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1—(3,4-methylendioxyfeny1)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid.

24. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1,

a) /S-(R^x,S^X)/-2-(4-((((2-dimethylamino)ethyl)methylamino )karbonyl ) fenoxy )-C( 3 , 3-diethyl-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,

b) /S-(R*,S^K)/-2-(4-(((4-methyl)piperazin-l-yl)-karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethy1-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-auetidinkarboxamid,

157

c) /S-(R^H,S^m)/-2-(4-(((4-methyl)piperazin-l-y))karbonyl)fenoxy)- 3,3-diethyl-N-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,

d) /S-(R*,S^X)/-2-(4-(((4-cyklopropyl)piperazin-l-yl)-karbony1)fenoxy)- .3,3-diethyl-N-(1-(4-methy1fenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,

e) /S-(R*,S^X)/-2-(4-(((4-cyklopropyl)piperazin-l-yl)-karbonyl)fenoxy)- 3,3-diethy1-N-(l-(3,4-methylendioxy fenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,

f) /S-(R^X,S^K)/-2-(4-((piperazin-1-y1)karbony1)fenoxy)3.3- diethyl-N-( l-.'4-methylfenyl )butyl) -4-oxo-l-azetidinkarboxamid, nebo

g) /S-(R^M,S^K)/-2-(4-((piperazin-1-y1)karbony1'fenoxy)3.3- diethyl-N-(1—(3,4-methylendioxyfeny1)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid.

24 -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CS₂N(CH₃)₂

25. Farmaceutický prostředek pro inhibici elastázy z lidských leukocytů, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden azetidinonový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1 a nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska.

25 -CH₂CH₂(l-piperazinyl)

26 -CH₂CH₂(4-methyl-l-piperazinyl)

27 -CH₂CH₂(4-acetyl-l-piperazinyl)

28 -CH₂CH₂N(Ph>₂

29 -C3₂CS₂N(CB₂CH=CH₂)₂

30 -CH₂C3(Ph)N(CH₃)₂

31 -CH₂CH₂N<CH₃)CH₂Ph

26. Způsob výroby azetidinonových derivátů obecného vzorce I, podle nároku 1,vyznačující se tím že se na sloučeninu obecného vzorce