CZ113797A3 - Pharmaceutical preparation and the use thereof - Google Patents

Description

Dosavadní stav techniky

Společně s chirurgií a radioterapií chemoterapie nepřestává být účinnou terapií pro řadu druhů rakoviny. Ve skutečnosti se nyní považuje několik typů rakoviny za vyléčitelné chemoterapií a mezi takové rakoviny se zahrnuje . Hodgkinsova choroba, lymfom velkých buněk, akutní lymfocytická leukémie, rakovina varlat a časné stádium rakoviny prsu. Jiné rakoviny, jako je rakovina vaječníků, malých plicních buněk a pokročilá, rakovina prsu, třebaže dosud nejsou vyléčitelné, projevují kladnou odezvu na kombinovanou chemoterapii.

Jedním z nejdůležitějších nevyřešených problémů při léčení rakoviny je rezistence na léčivo. Rezistence na léčivo zahrnuje jak vnitřní rezistenci v čase ošetřování za použití chemoterapie, tak získanou rezistenci na léčivo. Tento problém je příčinou zvýšené důležitosti kombinované chemoterapie, jako terapie, která se má vyhnout jak vývoji rezistentních buněk, tak má zahubit předem existující buňky, ~ které jsou již rezistentní na léčivo. ^j

Anthracykliny představují důležitou skupinu onkolytických přípravků. Doxorubicin, anthracyklin, který je v oboru znám jako ADRIAMYCIN™, je léčivo vybírané v klinické praxi při snaze o zvládnutí rakoviny prsu. Terapie s anthracykliny, jako je doxorubicin, je komplikovaná výskytem fenotypu rezistence na anthracyklin, který omezuje nebo vylučuje onkolytickou aktivitu doxorubicinu.

Taxol (PACLITAXEL™) je antineoplastický taxanový derivát, původně izolovaný z tisu (Taxus spp.). Tato sloučenina a její pozdější deriváty, jsou vhodné pro léčení metastázujících karcinomů vaječníků, které vzdorují léčbě při nejvýznamnější chemoterapii.

Topoisomerázové inhibitory představují další třídu onkolytických přípravků. Epipodofylotoxiny, jako je ETQPOSIDE^ a TENIPOSIDE^), jsou topoisomerázové inhibitory, které jsou vhodné v terapii novotvarů varlete, malých plicních buněk a jiných chorob plic, prsu, Hodgkinsovy choroby, ne-Hodgkinsových lymfomů, akutní leukémie granulocytů a Karposiova sarkomu. Terapeutická použitelnost epipodofylotoxinů je omezena výskytem fenotypu rezistentního na epipodofylotoxin.

Jedna forma rezistence na větší počet léčiv (MDR) je zprostředkována membránovou vazbou 170 až 180 kDa závislou na energii výtokové pumpy, označovanou jako P-glykoprotein (P-gp). Ukazuje se, že P-glykoprotěin hraje důležitou úlohu ve vlastní a získané rezistenci řady lidských tumorů proti hydrofóbním, přírodním léčivým produktům. Léčiva, která působí jako substráty pro tento účel, a jsou proto následně detoxifikována působením P-glykoproteinu, zahrnují vínkové alkaloidy (vincikristin a vinblastin), anthracykliny (Adriamycin) a epipodofylotoxiny (etoposid). I když P-glykoprotein společně s rezistencí na větší počet léčiv je hlavním a rozhodujícím činitelem rezistence tumorových buněk k chemoterapeutickým přípravkům, je zřejmé, že jev rezistence na větší počet léčiv je multifaktoriální a zahrnuje řadu rozdílných mechanismů. Jedna taková alternativní cesta pro rezistenci na anthracykliny zahrnuje vývoj 190 kD proteinu (pl90), který není P-glykoprotein, viz T. McGrath a kol., Biochemical Pharmacology, 38, 3611 (1989). Protein pl90 se nenachází výlučně na plazmové membráně, ale spíše se zdá být umístěn v převládajícím rozsahu na endoplazmickém retikulu, viz například D. Marquardt a M. S. Center, Cancer Research, 52, 3157 (1992).

Protein pl90 má nukleotidovou vazebnou doménu, která je homologní s ATP vazebným místem P-glykoproteinu, viz D. Marquardt a kol., Cancer Research, 50, 1426 (1990). Mechanismu nebo mechanismům použitým pl90 k propůjčení rezistence na ADRIAMYCIN™ se dobře nerozumí, ale mohou zahrnovat intracelulární redistribuci ADRIAMYCIN™ z jádra, viz D. Marquardt a M. S. Center, citováno výše. ADRIAMYCIN je inhibitor topoisomerázy II [W. T. Beck, Bulletins in Cancer, 77, 1131 (1990)], co je enzym zahrnutý do DNA replikace. Redistribuce ADRIAMYCIN™u uvolňovaného z jádra by proto byla důležitou složkou v celulární rezistenci na tato léčiva. Studie publikované do této doby o pl90 používají buněčné linie vybrané in vivo pro rezistenci na ADRIAMYCIN·¹·“, viz T. McGrath a kol., citováno výše, D. Marquardt a M. S. Center, citováno výše a D. Marquart a kol., Cancer Research, citováno výše.

Ve 'spojitosti s pl90 s rezistencí na léčiva se provádí gelová elektroforéza, na polyakrylamidu zpracovaném natriumdodecylsulfátem (SDS-PAGE), radioaktivních extraktů připravených z HL60/Adr buněk lidské leukémie rezistentních na ADRIAMYCIN™, radioaktivně značených 8-azido-a-[³³P]ATP, viz T. McGrath a kol., citováno výše. Fenotyp rezistentní na léčivo propůjčený pl90 není omezen na anthracykliny.

Rezistence na epipodofylotoxin se váže k pl90 expresi. IC₅₀ buněk HL60/S ošetřených ADRIAMYCIN™em a ETOPOSIDE™em odpovídá 0,011 a 0,39 pg/ml. IC_5Q pro HL60/Adr buňky (HL60 odvozená buněčná linie, která je rezistentní k doxorubicinu) ošetřené ADRIAMYCIN™em a ET0P0SIDE™em je 2,2 pg/ml a více než 10 pg/ml. HL60/S a HL60/Adr buněčná linie neexprimuje P-glykoprotein. HL60/Adr exprimuje pl90. Tak rezistence na anthracykliny a epipodofylotoxiny vzniká z pl90 exprese.

Proto je žádoucí získat sloučeniny, které jsou vhodné pro léčení rezistentních novotvarů, rezistentní cesty zahrnující pl90, P-glykoprotein nebo oboje.

Tento vynález poskytuje způsob reverze rezistence na větší počet léčiv u tumorů rezistentních na větší počet léčiv vyskytujících se u savců, který zahrnuje podávání savci, který potřebuje léčení, množství sloučeniny obecného vzorce I (náhradní strana)

A znamená -0-, -s(0)_m-, -NjR¹¹)-, -CH₂CH₂- nebo -CH=CH-, i

m znamená číslo O, 1 nebo 2, i

I

X znamená vazbu nebo alkylidenylovou skupinu s 1 až 4 atomů uhlíku,

R² znamená skupinu vzorce R⁴ __n/

kde R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku nebo dohromady tvoří, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh zvolený ze souboru zahrnujícího hexamethyleniminyl, piperazinoskupinu, heptamethyleniminyl, 4-methylpiperidyl, imidazolyl, piperidyl, pyrrolidinyl nebo morfolinyl,

R znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkano(náhradní strana) yloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -OSO₂-alkylovou s 1.až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

O

-OC14-K³

H nebo fenyl, přičemž tento fenyl je popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 4 atomu uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomů uhlíku, nitroskupiny, atomu chloru, atomu fluoru a trifluormethylové skupiny,

R¹ znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až. 6 atomů uhlíku.,, skupinu -0S0₂-alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

O ¹¹ 3

-QCN-Iv

H nebo fenyl, přičemž tento fenyl je popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomů uhlíku, nitroskupiny, atomu chloru, atomu fluoru a trifluormethylové skupiny, kde každý R³ je nezávisle na sobě alkylová skupina s 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomů uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde substituentem je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 (náhradní strana) až 6 atomů uhlíku, s podmínkou, že když X znamená vazbu a A představuje -S-,

R a R¹ nejsou zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu a alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomů uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu.

Tento vynález také poskytuje způsoby léčení citlivých novotvarů u savce, které spočívají v podávání sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s onkolytickým přípravkem.

Současný vynález se týká zjištění, že zvolená skupiny substituovaných benzofuranů, benzothiofenů, indolů, naftalenů a dihydronaftalenů, které odpovídají obecnému vzorci I, je vhodná pro reverzi rezistence na větší počet léčiv u rezistentních novotvarů.

výrazy a zkratky používané v předložených příkladech mají své obvyklé významy, pokud není uvedeno jinak. Například °C se týká stupně celsia, N se vztahuje k normálnímu nebo normalitě, mmol označuje milimol a milimoly, g znamená gram nebo gramy, ml představuje mililitr nebo mililitry,

M se týká molárního nebo molařity, MS se vztahuje k hmotnostní spektrometrii, IČ se týká infračerveného spektra a NmR* se vztahuje k nukiéářňí magnetické resonaněrií spektroskopii.

Pokud se zde používá výrazu alkylová skupina s 1 až 10 atomů uhlíku, vztahuje se k přímému nebo rozvětvenému, monovalentnímu, nasycenému alifatickému řetězci obsahujícímu až 10 atomů uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl’, isobutyl, terč.-butyl; pentyl, isopentyl * a hexyl, na které však výčet není omezen. Výraz alkylová skupina s 1 až 10 atomů uhlíku zahrnuje ve své definici alkylovou skupinu s 1 až 4 atomů uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.

Alkoxyskupina s 1 až 6 atomů uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, který je připojen na atom kyslíku. Obvykle alkoxyskupiny s 1 až 6 atomů uhlíku zahrnuji methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu, pentyloxyskupinu a podobně. Výraz alkoxyskupina s 1 až 6 atomů uhlíku ve své definici zahrnuje výraz alkoxyskupina s 1 až 4 atomů uhlíku.

Alkylidenylová skupina s 1 až 6 atomů uhlíku se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému, divalentnímu, nasycenému alifatickému řetězci obsahujícímu 1 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje methylenyl, ethylenyl, propylenyl, isopropylenyl, butyleny1, isobutylenyl, terč.-butylenyl, pentylenyl, isopentylenyl, hexylenyl a podobně, na které však výčet není omezen. Výraz alkylidenylová skupina s 1 až 4 atomů uhlíku je zahrnut do výrazu alkylidenylová skupina s 1 až 6 atomů uhlíku.

Výraz atom halogenu zahrnuje atom chloru, fluoru, bromu a jodu.

Výraz odštepitelná skupina, jak se zde používá, se týká skupiny atomů, která je vytěsněna z atomu uhlíku působením nukleofilního činidla při nukleofilní substituční reakci. Výraz odštepitelná skupina, jak se používá v tomto

dokumentu, zahrnuje aktivující skupiny, na které však není omezen.

Výraz aktivující skupina, jak se zde používá, se vztahuje k odštěpitelné skupině, která dohromady s karbonylovou skupinou (vzorce -C=0), ke které je připojena, se pravděpodobněji účastní acylační reakce, než jak by tomu bylo v případě, pokud by tato skupina nebyla přítomna, jako je tomu v případě volné kyseliny. Takové aktivující skupiny jsou dobře známé odborníkovi v oboru a může jít například o sukcinimidoxyskupinu, ftalimidoxyskupinu, benzotriažolyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu, toluensulfonyloxyskupinu, azidoskupinu nebo skupinu

-O-CO-alkylovou se 4 až 7 atomy uhlíku.

Řada sloučenin používaných podle tohoto vynálezu jsou deriváty naftalenu, které se označují a číslují .podle systému číslování kruhu (Ring Index, The American Chemical Society) takto:

Podobné jsou některé sloučeniny používané podle tohoto vynálezu deriváty 1,2-dihydronaftalenu, které se označují a číslují podle systému číslování kruhu (Ring Index, The American Chemical Society) takto:

Řada sloučenin podle tohoto vynálezu jsou deriváty benzofuranu, které se označují a číslují podle systému číslování kruhu (Ring Index, The American Chemical Society) takto:

Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou deriváty benzofb)thiofenu, které se označují a číslují podle systému číslování kruhu (Ring Index, The American Chemical Society) takto:

Podobně některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou deriváty indolu, které se označují a číslují podle systému číslování kruhu (Ring Index, The American Chemical Society) takto:

Výhodnější sloučeniny používané při způsobu podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde

a) A znamená -0-, -S(0)_m-, -CH₂-CH₂- nebo -CH=CH-,

b) R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -OSO₂-alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku,

c) R¹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomů uhlíku nebo. skupinu vzorce -OSO₂~alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku,.....

d) X znamená vazbu nebo methylenovou skupinu a

e) R² znamená piperidyl, hexamethyleniminyl, pyrrolidinyl nebo skupinu vzorce -NR R , kde R⁴ a R⁵ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, t

a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo solváty těchto sloučenin.

Nejvýhodnější sloučeniny používané při způsobech podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

a) A znamená -S-,

b) R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu -OSOj-alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku,

c) R¹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomů uhlíku nebo skupinu -0S0₂-alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku,

d) X znamená vazbu nebo methylenovou skupinu,

e) R² znamená piperidyl, hexamethyleniminyl, pyrrolidinyl

5 nebo skupinu vzorce -NR R , kde R⁴ a R⁵ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Ί

f) alespoň jeden z R a R znamená skupinu -0S0₂~alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo solváty těchto sloučenin.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat různými způsoby, které jsou dobře známé odborníkům v oboru. Zvláštní pořadí stupňů požadovaných pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je závislé na jednotlivé sloučenině, která se syntetizuje, výchozí sloučenině a relativní nestálosti substituovaných skupin.

A. Způsob přípravy dihydronaftalenylových sloučenin

Sloučeniny používané podle tohoto vynálezu, kde ^J A znamená skupinu vzorce--CH₂-CH2” nebo -CH=CH-, se mohou v podstatě připravit jak se popisuje v US patentu č.

230 862, původce T. Suarez a C. D. Jones, vydaném dne 28, října 1990, který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.

Tyto sloučeniny se obecné připravují dále uvedeným sledem reakcí, přičemž dihydronaftalenové struktury obecně jsou prekurzory naftalenových sloučenin.

Naftaleny a dihydronaftaleny, používané při způsobech podle tohoto vynálezu, se mohou připravit reakcí tetralonu obecného vzorce IX

R

O (II), ve kterém

R^c znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzyloxyskupinu, s fenylbenzoátem obecného vzorce III ve kterém

Y¹ znamená methoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu vzorce -O-(CH₂)_n-NR^aR^b, ¹ kde n znamená číslo od 1 do 6 a

-NR^aR^b znamená R².

Tato reakce se obecné provádí v přítomnosti středně silné báze, jako je natriumamid, a za teploty místnosti nebo za nižší než takové teploty.

Sloučenina, která se dostane, je substituovaný tetralon obecného vzorce IV

Tento substituovaný tetralon se potom nechá reagovat za podmínek Grignardovy reakce s Grignardovým činidlem obecného vzorce

Y^£-MgBr ve kterém

R^la znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomů * uhlíku nebo benzyloxyskupinu a ¥^a představuje vazbu, methylenovou nebo ethylenovou skupinu.

Sloučeniny, které se připraví, 3-fenyl-4-aroyl-l,2-dihydronaftaleny, odpovídají dále uvedenému obecnému vzorci V

V těch případech, kdy Y¹ znamená methoxyskupinu, se sloučenina obecného vzorce V může zpracovat s pyridin-hydrochloridem za varu pod zpětným chladičem, aby se dostala odpovídající hydroxysloučenina. Za těchto podmínek R^c nebo R^la má být alkoxyskupina nebo benzyloxyskupina, a tyto skupiny se budou také odštěpovat za vzniku hydroxyskupin.

V těch případech, kdy Y¹ je methoxyskupina nebo benzyloxyskupina a R^c nebo R^la je alkoxyskupina nebo benzyloxyskupina, skupina na Y¹ se může selektivně štěpit zpracováním sloučeniny obecného vzorce V s ekvivalentním množstvím thioethoxidu sodného v Ν,Ν-dimethylformamidu za středně zvýšené teploty od přibližně 80 do zhruba 90 °C. Způsob selektivního štěpení se může periodicky sledovat chromatografickou analýzou na tenké vrstvě. Reakce je ukončena^ když zbývá malé množství výchozí sloučeniny nebo taková sloučenina již není přítomna.

Jakmile se připraví sloučenina obecného vzorce V, ve kterém Y¹ je konvertován na hydroxyskupinu, tato sloučenina se může potom zpracovat se sloučeninou obecného vzorce VII

L-{CH₂)_n-NR^aR^b (VII), ve kterém

L znamená dobře odštěpítelnou skupinu, jako je atom halogenu, obzvláště atom chloru.

Samozřejmě za obvyklých reakčních podmínek alkylace bude probíhat na každé nechráněné hydroxyskupině, která je přítomna v molekule. Tomu se dá vyhnout a alkylace na samotné.. 4-benzoylové skupině se může dosáhnout, pokud se reakce provádí v přítomnosti přebytku jemně práškového uhličitanu draselného a za použití ekvivalentu nebo slabého přebytku sloučeniny obecného vzorce VII.

V závislosti na zamýšlené struktuře konečné sloučeniny se sloučenina obsahující substituent ze sloučeniny obecného vzorce VII může potom dále zpracovat s dalším množstvím thioethoxidu sodného v Ν,Ν-dimethylformamidu, jak je popsáno výše, aby se dosáhlo odštěpení jakýchkoli zbývajících alkoxyskupin a benzyloxyskupin, čímž se provede další krok pro dosaženi těch sloučenin, kde R a/nebo R znamenají hydroxyskupinu, používaných podle tohoto vynálezu.

Při jakémkoli z výše uvedených provedení je zřejmé, že zvláštní krok syntetických stupňů určený pro přípravu sloučeniny obsahující substltuenty zvláště definované a umístěné je takový, jaký sezná odborník v oboru.

Při jiné cestě pro přípravu sloučenin obecného vzorce I se sloučeniny obecného vzorce VI

ve kterém

R^2a znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomů uhlíku a

Y^c představuje fenylovou nebo benzylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomů uhlíku, připraví v podstatě jak popsal C. D. Jones a kol. v Journal of Medicinal Chemistry, 52, 931-938 (1992), který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.

Obecně se tetralon, jak je popsáno výše, nebo jeho sůl acyluje za použití standardních podmínek Friedel-Craftsovy reakce, aby se dostal vysoce enolizovaný diketon obecného vzorce Via

kde

A . u o

R znamena atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 az 6 atomu uhlíku.

Následující derivatizace za použití natriumhydridu, s následující adicí difenylchlorfosfátu, poskytne enol-fosfátový derivát, kterému pokusně byl určen obecný vzorec VIb

(VIb), ve kterém

R^2a má význam uvedený výše.

Adice fenyl-, benzyl,- substituovaného fenyl- nebo substituovaného benzylmagnesiumbromidu na sloučeninu obecného vzorce VIb a následující selektivní demethylace poskytne sloučeniny obecného vzorce Víc a Vid '-i

Y^c ve kterém

Oa ř^-1 * * , ,

R _a mají význam uvedený výše, jak popisuje Jones, citováno svrchu.

Konečně se sloučenina obecného vzorce Vid alkyluje sloučeninou obecného vzorce

L-(CH₂)_n-NR^aR^b, ve kterém

L znamená atom bromu nebo výhodně atom chloru a _R2a _{a Y}c _se p_Opříp_adě dealkylují obvyklými způsoby, aby se dostaly sloučeniny obecného vzorce Vle a Vlf

kde

R^2b znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a znamená fenylovou, benzylovou, hydroxyfenylovou nebo hydroxybenzylovou skupinu.

Při způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce V-Ie nebo Vlf je zřejmé, že zvláštní krok stupňů syntézy určených pro přípravu sloučeniny obsahující substituenty zvláštního vymezení a umístění je takový, jaký sezná odborník v oboru.

Sloučeniny obecného vzorce Vlf se mohou podrobit substituci za použití obvyklých způsobů, pokud je to žádoucí aby se připravily odpovídající dihydronaftenylové sloučeniny obecného vzorce I.

B. Způsob přípravy naftalenylových sloučenin

Takové sloučeniny obecného vzorce I, kterými jsou substituované naftalény, se snadno připraví z odpovídajících dihydronaftalenylových sloučenin. Selektivní dehydrogenace dihydronaftalenové struktury za vzniku specificky odpovídajícího naftalenu se může dosáhnout zpracováním s 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonem (DDQ) za teploty od přibližně 50 do zhruba 100-°C. Naftalen, který se připraví, se může dále konvertovat na jiné naftalenové sloučeniny pomocí derivatizačních reakcí, které jsou popsány výše.

Příklad 1

Způsob přípravy citrátové soli 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzoyl]-l,2-dihydronaftalenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví, jak je popsáno v US patentu č. 4 230 862. K suspenzi 15,2 g (0,38 mol) natriumamidu ve 250 ml tetrahydrofuranu se přidá 50 g (0,34 mol) β-tetralonu. Směs se míchá po dobu 15 až 20 minut a potom se ke směsi přidá 78 g fenyl-p-methoxybenzoátu rozpuštěného v tetrahydrofuranu. Teplota, reakční směsi se udržuje pod 10 °C a směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se odpaří a k odparku se přidá voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se promyje a odpaří.

Odparek se chromátografuje na silikagelu za použití benzenu jako elučního činidla. Čistší frakce získané chromatografickým dělením se spojí a odpaří a odparek se rozpustí v minimálním množství methanolu. Methanol se ochladí a filtrací se zachytí 35,2 g l-(4-methoxybenzoyl)-2-tetralonu.

18,7 g (0,2 mol) 4-bromanisolu v etheru se přikape do tetrahydrofuranu, který obsahuje 5 kapek 1,2-dibromethanu a 3,6 g (0,15 mol) hořčíku. Reakce probíhá takřka bezprostředně a v přidávání se pokračuje pomalou rychlostí za vývoje tepla dostačujícího k udržení běžného varu pod zpětným chladičem.. Poté co je přidávání ukončeno, ..výše uvedený . . substituovaný β-tetralon rozpuštěný v acetonu se přikape za míchání během časového období 2 hodin a směs se udržuje za teploty 40 °C. Výsledná směs se potom vylije na ledové studenou, zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a kyselá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje, vysuší a odpaří na olej. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití benzenu jako elučního činidla. Následující eluování kolony směsí benzenu obsahujícího 2 % ethylacetátu poskytne 15 g 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-methoxybenzoyl)-l,2- dihydronaftalenu, který je ve formě oleje.

Připraví se smés 11,1 g (0,03 mol) výše získané dimethoxysloučeniny, 7,2 g natriumhydridu (50% v oleji) a 11 ml ethylmerkaptanu v Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se zahřeje na teplotu 65 až 70 °C a udržuje při této teplotě po dobu přibližně 2 hodin. Směs se potom ochladí na odpaří. Odparek se okyselí a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje, vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí v benzenu a chromatografuje na silikagelu, aby se dostalo 5 g oleje tvořeného relativně čistým 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-hydroxybenzoyl)-l,2,-dihydronaftalenem.

4,3 g (0,01 mol) získané fenolické sloučeniny se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu. K připravenému roztoku se přidá 0,7 g natriumhydridu (50% v oleji) a výsledná směs se ohřívá na teplotu 40 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Ke směsi se potom přidá 1,6 g 1-chlor-2-pyrrolidinylethanu, směs se ohřeje na teplotu 60 °C a udržuje při této teplotě po dobu přibližně 2 hodin. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc.

Směs se odpaří a k odparku se přidá voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje a odpaří na odparek. Odparek se extrahuje hexany a nerozpustný podíl se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 1-N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt se zalkalizuje a potom extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje a odpaří. Ke koncentrátu se potom přidá 1 ekvivalent kyseliny citrónové a směs se odpaří dosucha.

Odparek se rozpustí ve velkém objemu methylethylketonu. Methylethylketonový roztok se odpaří na přibližně 300 ml a ochladí na teplotu 0 °C. sloučenina pojmenovaná v nadpisu, tedy citrátová sůl 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzoyl]-l,2-dihydronaftalenu, se zachytí filtrací a vysuší za sníženého tlaku. Sloučenina má teplotu tání 82 až 85 °C.

Elementární	analýza pro C36H3gNO10	(.%.):
vypočteno:	C, 66,96, H, 6,09, N,	2,17 ,	.0,	24,78,
nalezeno:	C, 66,70, H, 6,27, N,	2/27,	0,	24,54.

Příklad 2

Způsob přípravy 3-fenyl-4-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzoyl]-7-methoxy-l,2-dihydronaftalenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví, jak je popsáno v US patentu č. 4 230 862. Ke 300 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 107 g fenyl-p-hydroxybenzoáťu a 26 g natriumhydridu (50% v oleji). Směs se ohřeje na teplotu 60 °C a při této teplotě udržuje po dobu přibližně 2 hodin.

K této směsi se přidá 67 g l-chlor-2-pyrrolidin-l-ylethanu a reakční směs se míchá za teploty 85 °C přes noc. Objem Ν,Ν-dimethylformamidu se potom odpaří ze směsi. K odparku se přidá voda a vodná směs se extrahuje ethylacetátem.

Ethylacetátový extrakt se odpaří .a odparek se rozpustí-směsi etheru a ethylacetátu v poměru 1:1. Organický roztok se potom extrahuje 2-N kyselinou chlorovodíkovou a kyselý extrakt se přikape k 2-N roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se promyje a potom vysuší síranem hořečnatým. Ethylacetát se odpaří a dostane se 110 g surového fenyl-p-{2-pyrrolidin-lylethoxy)benzoátu.

K suspenzi 20 g (0,5 mol) natriumamidu v tetrahydrofuranu se přikape 41,7 g 6-methoxy-2-tetralonu v tetrahydrofuranu a teplota směsi se udržuje pod 10 °C. Poté co se Ukončí přidávání, směs se míchá po dobu 20 minut za teploty reakční směsi udržované pod 10 °C a poté co proběhla exotermní reakce, teplota reakční směsi se nechá vystoupit přibližně na 20 °c.

Výše připravený fenyl-p-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzoát, rozpuštěný v tetrahydrofuranu, se potom přikape k reakční směsi a smés se míchá přes noc za teploty místnosti. Směs se potom vylije do vody a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se několikrát promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Ethylacetát se odpaří, aby se dostalo přibližně 100 g surové sloučeniny, která se rozpustí v 1,5 litru acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 ekvivalent kyseliny citrónové ve 400 ml ethylacetátu. Výsledná tuhá látka se izoluje filtrací a vysuší za sníženého tlaku. Tak se dostane 85,9 g 6-methoxy-l-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzoyl]-2-tetralonu. Získaná sloučenina se potom chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a ze získaného produktu se připraví citrátová sůl.

8,6 g (0,02 mol) výše uvedené sloučeniny se přidá roztok fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá po dobu 1 hodiny za teploty místnosti a potom se ohřeje na teplotu 50 °C a udržuje při této teplotě po dobu 3 hodin, výsledná směs se vylije na směs ledu a kyseliny chlorovodíkové a kyselá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje, vysuší a odpaří, aby se dostalo 10,5 g červeno hnědého oleje. Olej se přidá k 500 ml kyseliny octové a vzniklá směs se zahřívá na parní lázni po dobu přibližně 30 minut. Kyselina se odstraní stripováním a ke zbytku se přidá voda.

Vodná směs se zalkalizuje přidáním báze a alkalická směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a odpaří, aby se dostalo 8,7 g produkované sloučeniny, která se rozpustí v acetonu a. ke vzniklé směsi, se přidá 1 ekvivalent kyseliny citrónové. Aceton se odstraní stripováním a ke zbytku se přidá methylethylketon. Směs se udržuje za teploty 0 °C přes noc a vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí studeným methylethylketonem a vysuší za sníženého tlaku. Tuhá látka se rekrystaluje z acetonu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě své citrátové soli. sůl

sloučeniny	má teplotu tání 98 až 100 °C.
Elementární	analýza pro C36H3gNO10 (%):
vypočteno:	C, 66,96, H, 6,09, N, 2,17, 0, 24,78,
nalezeno:	C, 66,72, H, 6,27, N, 2,09, 0, 24,50.

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě své volné báze se připraví zpracováním citrátové soli se zředěným roztokem alkálie.

Elementární analýza pro ^c30^h31^NO5 vypočtenou C, 79,44,-H, 6,89, N, 3,09, - · nalezeno: C, 79,19, H, 6,68, N, 2,91.

Příklad 3

Způsob přípravy 3-fenyl-4-[ 4-( 2-pyrrolidm-l-ylethoxy) benzoyl]-1,2-dihydronaftalenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 230 862. K roztoku 5,0 g (18 mmol) l-(4-methoxybenzoyl)-2-tetralonu (připraven jak je popsáno v příkladu 1) v 50 ml etheru se přikape za teploty 0 °C roztok 18 mmol fenylmagnesiumbromidu v 9 ml etheru. Poté co· se ukončí přidávání, směs se míchá po dobu 20 minut. Chromatografie na tenké vrstvě reakční směsi ukazuje na přítomnost výchozí sloučeniny. K roztoku se přidá 13,5 ml fenylmagnesiumbromidu. _......... ......

Smés se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se ochladí a vylije na ledové chladný vodný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí a promyje vodným roztokem chloridu sodného. Směs se potom vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří, aby se dostalo přibližně 10 g žlutého oleje. Po promytí oleje hexany se vyprodukovaná sloučenina dále čistí chromatografií. Dostane se 4,67 g 3-fenyl-4-(4-methoxybenzoyl)-l,2-dihydronaftalenu.

Ke 2,0 g (6 mmol) výše uvedeného dihydronaftalenu, rozpuštěného v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, se přidá 7,5 mmol thioethoxidu sodného, rozpuštěného v 15 ml N,N-dimethylformamidu. Přidávání se provádí pod dusíkovou atmosférou za teploty 80 °C. Smés se udržuje za teploty 80 °C po dobu 15 hodin a poté se směs ochladí a vylije na ledové chladný vodný roztok chloridu amonného. Výsledná-směs se extrahuje ethyl-·' acetátem a ethylacetátový extrakt se čtyřikrát promyje vodným roztokem chloridu sodného.

Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Tak se dostane olej, který se dále čistí chromatograf ii na koloně naplněné silikagelem, za použití benzenu k eluování nečistot. Sloučenina se potom eluuje ethylacetátem a dostane se, po odpaření ethylacetátu, 1,69 g 3-fenyl-4-(4-hydroxybenzoyl)-l,2-dihydronaftalenu, jako čirého, světle žlutého oleje.

Směs 1,61 g (4,95 mmol) výše uvedeného produktu v 10 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se uvede do styku s 119 mg (4,95 mmol) natriumhydridu a čerstvě destilovaným l-chlor-(2-pyrrolidin-l-yl ).ethanem. Přidávání: se. provádí pod dusíkovou atmosférou za teploty, která se udržuje nad 10 °C. Poté,. co dojde k ukončení bouřlivého vývoje plynu, se směs zahřeje na teplotu 80 °C a udržuje při této teplotě po dobu přibližně 2 hodin. Směs se potom vylije do vody a vše se extrahuje etherem. Etherový extrakt se pětkrát promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Etherová vrstva se potom filtruje a odpaří, aby se dostal šedý olej, který se dále čistí chromatograficky. Dostane se 3-fenyl-4-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzoyl]-1,2-dihydronaftalen.

Získaná sloučenina se konvertuje na odpovídající citrátovou sůl zpracováním s 0,59 g kyseliny citrónové v 50 ml horkého acetonu. Výsledná směs se odpaří dosucha a odparek se míchá s etherem přibližně 15 hodin, aby se dostala citrátová sůl. Sůl sloučeniny má teplotu tání 89 až 93 °C.

Elementární analýza pro ^c33^H37^NO9'°'^{5 H}2° vypočteno: C, 67,34, H, 6,13, N, 2,25, ~ * nalezeno: C, 67,06, H, 6,41, N, 2,66.

Příklad 4

Způsob přípravy citrátové soli l-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzoyl]-2-fenylnaftalenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 230 862. Ke 30 ml dioxanu se přidá 1,90 g (5,58 mmol) 3-fenyl-4-(4-methoxybenzoyl)-l,2-dihydronaftalenu, připraveného jak je popsáno v příkladu 3 výše a 2,00 g (8,81 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu. výsledná směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a poté vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se potom ochladí a odpaří dosucha. Odparek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická frakce se pětkrát promyje 5-N roztokem hydroxidu sodného (vždy 20 ml) a potom se promyje vodným roztokem chloridu sodného. Reakční směs se potom vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Dostane se 1,9 g v podstatě čistého l-(4-methoxybenzoyl)-2-fenylnaftalenu.

Za použití v zásadě stejného demethylačního postupu, jako je popsán v příkladu 3, se 1,83 g (5,41 mmol) výše uvedené sloučeniny zpracuje s thioethoxidem sodným, aby se dostalo 1,4 g l-(4-hydroxybenzoyl)-2-fenylnaftalenu.

K 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,25 g výše získané sloučeniny. Výsledná směs se uvede do styku za teploty přibližně 10 °C se směsí 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu obsahující 120 mg (5,0 mmol) natriumhydridu a 800 mg l-chlor-2-(pyrrolidin-l-ly)ethanu. Po ukončení výsledného bouřlivého vývoje plynu se směs zahřeje' na teplotu 80 °C a udržuje při-této teplotě po dobu přibližně 3 hodin. Během této doby se vysráží chlorid sodný. Směs se ochladí a odpaří dosucha. Výsledný odparek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická frakce se pětkrát promyje roztokem chloridu sodného (vždy 25 ml) a potom se organická frakce vysuší a odpaří. Tak se dostane 1,62 g 1-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-2-fenylnaftalenu, jako žlutého oleje.

Výše získaná báze se konvertuje na odpovídající citrátovou sůl, podle způsobu z příkladu 3, za použití 0,811 g hydrátu kyseliny citrónové. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane jako amorfní tuhá látka, která krystaluje z etheru stáním přes noc. Sůl sloučeniny má teplotu tání 105 až 108 °C.

Elementární analýza pro C₃₃.H₃₅NO₉.H₂O (%):

vypočteno: C, 65,55, H, 5,90, N, 2,22, nalezeno: C, 66,90, H, 5,85, N, 2,25.

Příklad 5

Způsob přípravy citrátové soli 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-1,2-dihydronaftalenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 230 862. K suspenzi 0,269 g (11 mmol) natriumhydridu, promytím zbaveného minerálního oleje, a 1,82 g (12 mmol) l-chlor-2-(piperidin-l-yl)ethanu v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za teploty 0 °C a pod dusíkovou atmosférou přidají 4,0 g (10 mmol) 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-hydroxybenzoyl)-1,2-dihydronaftalenu, připraveného jak je popsáno v příkladu 1, který je rozpuštěn ve 20 ml N,N-di30 methylformamidu. Roztok se přikapává za míchání. Když se zastaví bouřlivý-vývoj plynu, směs se zahřeje na teplotu 50 °C a udržuje při této teplotě po během několika hodin. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.

Jakmile reakce dostatečně postoupí, N,N-dimethylformamid se odpaří a koncentrovaná směs se vylije na ledovou vodu a ethylacetát. Ethylacetátová frakce se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří. Výsledný olej se chromátografuje na koloně o rozměru 3,81 x 30,48 cm naplněné silikagelem, za použití těchto dvojitých gradientů:

(i) 10 % ethyiacetátu v benzenu (500 ml) -> 20 % ethyiacetátu v benzenu (2 litry), (ii) 20 % ethyiacetátu v benzenu-(1,5 litru)

-> směs methanolu a ethyiacetátu v. poměru l :.1.. .

(1,5 litru).

Příslušné frakce se odpaří a dostane se takřka bezbarvý olej. Získaný olej se rozpustí v ethyiacetátu ,, a ethylacetátový roztok se vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří, aby se dostalo 4,7 g volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žlutého oleje.

3,4 g (7,28 mmol) volné báze se zpracuje s 1,49 g (7,1 mmol) monohydrátu kyseliny citrónové v přibližně 20 ml vroucího acetonu. Jakmile se dostane čirý roztok, aceton se odpaří, k odparku se přidá 300 ml bezvodého etheru a výsledná sraženina se míchá přes noc. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu, o hmotnosti 5,2 g, se zachytí jako bílý prášek.

Elementární analýza pro C₃₇H₄₁NO₁₀ (%):

vypočteno: C, 67,36,· H, 6,26 ,-N, 2,12 , nalezeno: C, 67,25, H, 5,96, N, 1,84.

Příklad 6

Způsob přípravy citrátové soli 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]-1,2-dihydronaftalenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 260 862. K 50 ml acetonu se přidají 4,0 g (11,2 mmol) 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-hydroxybenzoyl)-1,2-dihydronaftalenu, připraveného jak je popsáno v příkladu 1, 1,81 g (16,8 mmol) l-chlor-2-dimethylaminoethanu (čerstvě připraveného z hydrochloridu) a 2,32 g (16,8 mol) jemné práškovítého chloridu draselného. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem.pod. dusíkovou atmosférou, a průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.

Výsledná směs se potom vylije na led a vzniklá směs se extrahuje etherem. Etherová fáze se třikrát promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří, aby se dostalo 4,51 g volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě hnědého oleje.

Olej se čistí za sníženého tlaku a potom převede na citrátovou sůl zpracováním s 2,17 g (10,4 mmol) monohydrátu kyseliny citrónové v 50 ml horkého acetonu. Odpařením acetonu a rozmícháním odparku s etherem se dostane 5,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří amorfní tuhá látka.

Elementární analýza pro ^C34^h37^no10 vypočteno: C, 65,90, H, 6,02, N, 2,26, nalezeno: C, 66,17, H, 6,23, N, 2,37.

Příklad 7

Způsob přípravy mesylátové soli 3-(4-hydroxyfenyl)-4-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-l,2-dihydronaftalenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 230 862. Ke 25 ml methylethylketonu se přidá 10 g (2,92 mmol) 3-(4-hydroxyfenyl)-4-(4-hydroxybenzoyl)-l,2-dihydronaftalenu, 0,497 g (2,92 mmol) l-chlor-2-(pyrrolidin-l-yl)ethanu a 1,21 g (8,77 mmol) jemné práškového uhličitanu draselného. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs se potom ochladí a vylije na směs vody a ethylacetátu. Výsledná směs se okyselí přídavkem 1-N kyseliny chlorovodíkové a potom zalkalizuje přidáním hyd-rogenuhličitanu· sodného.

Organická frakce se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal žlutý olej. Výsledný olej se dále čistí chromatograficky.

362 mg (0,825 mmol) volné báze se konvertuje na svou methylátovou sůl zpracováním s ekvivalentním množstvím kyseliny methansulfonové v acetonu. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane jako amorfní tuhá látka.

Elementární analýza pro C₃₁H₃₇NO₆S (%):

vypočteno: C, 67,27, H, 6,21, N, 2,61, nalezeno: C, 67,25, H, 6,19, N, 2,69.

Příklad 8

Způsob přípravy mesylátové soli 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-/233

-(hexamethylenimin-l-yl)/benzoyl]-1,2-dihydronaftalenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 230 862. K 50 ml methylethylketonu se přidají 3,0 g (8,43 mmol) 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-hydroxybenzoyl)-l,2-dihydronaftalenu, 1,84 g (9,27 mmol) l-chlor-2-(hexamethylenimin-l-yl)ethan-hydrochloridu a 3,25 g (25,3 mmol) jemně práškového uhličitanu draselného. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin.

Směs se potom vylije na vodu a přidá se ethylacetát. Výsledná organická vrstva se Oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na žlutý olej. Získaný olej se dále čistí chromafografií. Dostane se 2,51 g volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří světle žlutý olej. Tento olej se zpracuje s 0,431 g (4,48 mmol) kyseliny methansulfonové v .10 ml acetonu. Po poškrábání a ochlazení směsi vzniknou krystaly. Směs se chladí přes noc a dostane se 1,97 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílých krystalů. Sloučenina má teplotu tání 123 až 125 °C.

Elementární analýza pro ^C34^H41^NO6^S: vypočteno: C, 68,61, H, 6,80, N, 2,42, nalezeno: C, 68,38, H, 6,62, N, 2,40.

Příklad 9

Způsob přípravy mesylátové soli 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-1,2-dihydronaftalenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 230 862. Ke 150 ml methylethyl ketonu se přidá 7,8 g (21,9 mmol) 3-(4-methoxyfenyl)34

4-(4-hydroxybenzoyl)-l,2-dihydronaftalenu, 4,84 g (23,6 mmol) l-chlor-2-(piperidin-l-yl)ethan-hydrochloridu a 14,5 g (109 mmol) uhličitanu draselného. Výsledná smés se vaří pod zpětným chladičem přes noc.

Smés se potom vylije na směs vody s ethylacetátem. Výsledná organická frakce se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostala volná báze sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří žlutý olej.

Získaný olej se rozpustí ve 30 ml acetonu a zpracuje s 2,105 g (21,9 mmol) kyseliny methansulfonové. Směs se ochladí a poškrábe a sloučenina pojmenovaná v nadpisu se jíme při teplotě -40 °C a dobře popráší acetonem a etherem, který je ochlazen na teplotu přibližně -60 °C. Tuhá látka se potom vysuší za teploty 100 °C při sníženém tlaku a dostane se 11,21 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.jako bílé krystalické tuhé látky. Připravená sloučenina má teplotu tání 157 až 158 °C.

Elementární analýza pro C₃₃H_3gNO₆S (%):

vypočteno: C, 68,18, H, 6,62, N, 2,48, nalezeno: C, 68,11, H, 6,76, N, 2,50.

Příklad 10

Způsob přípravy mesylátové soli 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-diethylaminoethoxybenzoyl)-1,2-dihydronaftalenu

K 75 ml methylethylketonu se přidají 4,0 g (11,2 mmol) of 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-hydroxybenzoyl)-l,2-dihydronaftalenu, 2,41 g (14 mmol) l-chlor-2-diethylaminoethan-hydro35 chloridu a 7,93 g (56 mmol) jemné práškového uhličitanu - draselného.-Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc a za použití způsobu popsaného v příkladu 9 se dostane 5,67 g volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako žluté olejovité látky.

Získaný olej se zpracuje s. 1,07 g (11,2 mmol) kyseliny methansulfonové v přibližně 15 ml acetonu. Výsledná směs se udržuje za chlazení několik dnů a poté se objeví bílé krystaly. Protože krystaly jsou poněkud hygroskopické, zachytí se jak nejrychleji je možné a vysuší za sníženého tlaku. Tak se dostane 4,3 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé krystalické tuhé látky.

Elementární analýza pro C^^H-jgNOgS (%): . vypočteno: C, 67,24, H, 7,10, N, 2,53, nalezeno: C., 67,4.8, H, 6,92, N, 2,43... ...

Příklad 11

Způsob přípravy mesylátové soli 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-diisopropylaminoethoxybenzoyl)-1,2-dihydronaftalenu

K 75 ml methylethylketonu se přidá 3,84 g (10,8 mmol) 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-hydroxybenzoyl)-l,2-dihydronaftalenu, 2,70 g (13,5 mmol) l-chlor-2-diisopropylaminoethan-hydrochloridu a 7,11 g (54 mmol) jemně práškového uhličitanu draselného. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc a po zpracování podle způsobu popsaného v příkladu 9 se dostane 5,64 g volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako žluté olejovité látky. Olejovitá látka se zpracuje s 1,04 g (10,8 mmol) kyseliny methansulfonové v přibližně 25 ml acetonu. Směs se ochladí a pomalu se objeví krystaly. Vzniklé krystaly se zachytí za teploty -40 °c pomocí acetonu ochlazeného na teplotu -60 °C. Sušením za sníženého tlaku se dostane sloučenina o hmotnosti 5,1 g.

Elementární analýza pro C₃₃H₄iNO₆S (%):

vypočteno: C, 68,37, H, 7,31, N, 2,42, nalezeno: C, 68,08, H, 6,91, N, 2,21.

Dále uvedené sloučeniny se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladech zařazených výše.

Příklad 12

Sodná sůl 3-hydroxy-4-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-1,2-dihydronaftalénu

Příklad- 13

Mesylátová sůl 2-(4-methoxyfenyl)-l-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]naftalenu

Příklad 14

Mesylátová sůl 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-7-methoxy-l,2-dihydronaftalenu

Příklad 15

Sůl 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]-1,2-dihydronaftalenu s kyselinou 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou

Příklad 16

- 37 Jodidová sůl 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-/2-(N-methyl-l-pyrrolidinium)ethoxy/benzoyl]-1,2-dihydronaftalenu

Příklad 17

Mesylátová sůl 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl) ethoxy/benzoyl]-l,2-dihydronaftalenu

C. Způsob přípravy indolů, benzofuranu a benzothiofenů

Benzofurany, benzothiofeny a indoly používané při způsobech podle tohoto vynálezu se připravují jak je v podstatě popsáno v US patentech č. 4 133 814, vydaném dne

9. ledna 1979, 4 418 068, vydaném dne 29. listopadu 1983 a 4 380 635, vydaném dne 19 dubna 1983, z nichž všechny se zde zahrnují do dosavadního stavu techniky. Tento- způsob poskytuje obvyklý způsob, kterým.se acyluje methylovaná výchozí sloučenina a potom se vzniklá sloučenina popřípadě demethyluje, aby se dostala požadovaná dihydroxysloučenina. Acylace a demethylace se mohou provádět v následujících stupních v jediné reakční směsi nebo se meziprodukt může izolovat a demethylační stupeň se provede v oddělení reakci

Methylem chráněná sloučenina vzorce VII

(VII) se nejsnáze získá reakcí 3-methoxyfenolu s a-brom-4-methoxyacetofenonem v přítomnosti silné báze při relativně nízké teplotě, za vzniku a-(3-methoxyfenoxy)-4-methoxyaceto fenonu, ve kterém se potom uzavře kruh působením činidla, jako je kyselina polyfosforečná při vysoké teplotě, aby se dostala intermediální sloučenina vzorce VII.

Acylace podle tohoto vynálezu je Friedel-Craftsovou acylací a provádí se obvyklým způsobem za použití chloridu nebo bromidu hlinitého, výhodně chloridu hlinitého, jako acylačního katalyzátoru.

Acylace se obvykle provádí v rozpouštědle a může se použít libovolné inertní organické rozpouštědlo, které není použitými podmínkami významně napadáno. Mohou se použít například halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan,

1,2-dichlorethan, chloroform a podobně, a aromatická rozpouštědla, jako je benzen, chlorbenzen a podobné látky. Je výhodné, pokud se používají halogenovaná rozpouštědla, obzvláště dichlormethan.

Bylo nalezeno, že toluen se dosti snadno acyluje za podmínek používaných při Friedel-Craftsově acylaci a tak je důležité, pokud se toluen použil v dřívějších stupních způsobu, aby se odstranil co nejkvantitativněji z dosahu chráněné výchozí sloučeniny, aby se vyhnulo znehodnocení acylačního činidla.

Acylace se může provádět za teplot od přibližné -30 do zhruba 100 °C, výhodné za teploty místnosti, v rozmezí od přibližně 15 do zhruba 30 °C.

Acylační činidlo tvoří aktivní forma vhodné kyseliny benzoové obecného vzorce VIII »

r4-Qfo-₍CH₂)„-R^{? (VIII)}ve kterém * i

R^a znamená atom chloru nebo atom bromu.

Výhodnými acylačními činidly jsou ta činidla, ve kterých R^a znamená atom chloru. Tak nejvýhodnějšími jednoI tlivými acylačními činidly jsou 4-[2-(piperidin-l-yl)ethoxy]benzoylchlorid, 4-[2-(hexamethylenimin-l-yl)ethoxy]benzoylj.

chlorid, 4—[2— (pyrrolidin-l-yl)ethoxyJbenzoylchlorid, 4-[2(dimethylamino)ethoxy]benzoylchlorid, 4-[2-(diethylamino)ethoxy]benzoylchlorid a 4-[2-(diisopropylamino)ethoxy]benzoylchlorid.

J

Acylchlorid, používaný jako acylační činidlo, se může připravit z odpovídající karboxylové kyseliny reakcí s obvyklým chloračním činidlem, jako je thionylchlorid.

Přitom se musí odstranit jakýkoli přebytek chloračního činidla z acylchloridu. Běžněji se acylchlorid tvoří in šitu a přebytek chloračního činidla se oddestiluje za sníženého tlaku.

Obecně je výhodné, když se ekvivalentní množství sloučeniny obecného vzorce VII nechá reagovat dohromady se sloučeninou obecného vzorce VIII. Pokud je to žádoucí, může se přidat malý přebytek kterékoli reakční složky, aby se zajistilo, že se plně spotřebuje druhá složka. Obecně je výhodné, pokud se použije velikého přebytku acylačního katalyzátoru, jako přibližně 2 až 12 mol na mol připravované sloučeniny, výhodně okolo 5 až 10 mol katalyzátoru na mol připravované sloučeniny. - - - » - - Acylace je rychlá. Ekonomicky krátká reakční doba, jako od přibližně 15 minut do několika hodin, poskytuje vysoké výtěžky acylovaného meziproduktu. Delší reakční doby se pomohou podle potřeby použít, ale obvykle nejsou žádoucí. Je běžné, že použití nižších reakčních teplot vede k relativně delším reakčním dobám.

Acylační stupeň se ukončí a případně se zahájí demethylační stupeň přidáním sirné sloučeniny, zvolené ze souboru sestávajícího z methioninu a sloučenin obecného vzorce

X¹-S-Ya, ve kterém

X znamena atom vodíku nebo nerozvetvenou alkyíovou skupinu s 1 až 4 atomů uhlíku a

Ya znamená alkyíovou skupinu s 1 až 4 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu.

Sirnými sloučeninami jsou výhodně alkylthioly, jako je methanthiol, ethanthiol, isopropanthiol, butanthiol a podobné sloučeniny, dialkylsulfidy, jako je diethylsulfid, ethylpropylsulfid, butylisopropylsulfid, dimethylsulfid, methylethylsulfid a podobné sloučeniny, benzenthiol, methionin, a alkylfenylsulfidy, jako je methylfenylsulfid, ethylfenylsulfid, butylfenylsulfid a podobné sloučeniny.

Bylo nalezeno, že demethylace je nejúčinnější, pokud ♦

se použije podstatného přebytku sirné-sloučeninyv rozmezí od přibližně 4 do zhruba 10 mol na mol výchozího benzofuranu. Způsob se může provádět, třebaže méně účinně, s menším . množstvím sirných sloučenin (v rozmezí od přibližné 2 do 3 mol na mol výchozí sloučeniny). Je také možné použít malé ·' množství sirné sloučeniny a zlepšit výtěžek přidáním přibližně 1 až 3 mol halogenidu alkalického kovu, jako je chlorid, bromid nebo jodid sodný, draselný nebo lithný.

Demethylační reakce probíhá dobře okolo teploty místnosti, v rozmezí do přibližně 15 do zhruba 30 °C a takový t pracovní postup je výhodný. Demethylace se však může provádět' za teplot v rozmezí od přibližně -30 do zhruba 50 °C, pokud je žádoucí takové provedení. Krátká reakční doba, v rozmezí přibližně jedné hodiny, byla nalezena jako dostatečná.

Poté co se připravovaná sloučenina demethyluje,. získá • ·-* · ... ...

se a izoluje obvyklým způsobem. Běžně se přidá voda k rozkladu komplexu acylačního katalyzátoru. Výhodné je přidání zředěné vodné kyseliny. Sloučenina se v řadě případů vysráží nebo se může extrahovat organickým rozpouštědlem ’ obvyklými způsoby. Příklady dále uvedené slouží k ilustraci l izolace.

“ Při alternativním způsobu se intermediární sloučenina ‘vzorce IX

H3C0

OCK₃

OCH₃ (IX) syntetizuje reakcí 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu s l—(4— -methoxyfenyl)-2-(4- methoxyfenyl)ethanonem, v podstatě jak je popsáno v příkladu 3a, uvedeném dále. Při této reakci se obvykle používá ekvivalentních množství obou reakčních složek, i když proces s jinými poměry je proveditelný. Reakce se provádí v nereaktivním rozpouštědle, jako je ethylacetát, chloroform a podobně, v přítomnosti kyseliny. Obzvláště výhodnou kyselinou je kyselina chlorovodíková, zejména pokud se tvoří probubláváním bezvodého. chlorovodíku.. Obvykle se přidávají nižší alkylalkoholy k nepolárnímu rozpouštědlu, takže se uchová větší množství kyseliny chlorovodíkové vytvořené in šitu, přičemž ethanol a methanol jsou obzvláště výhodné takové alkoholy. Reakce se provádí za teplot v rozmezí od teploty místnosti až do teploty varu směsi pod zpětným chladičem. Tato reakce má za výsledek syntézu sloučeniny vzorce X

Cl(X) nebo ekvivalentního anionu, pokud se nepoužila kyselina chlorovodíková, a vzniklá sloučenina se potom oxiduje na sloučeninu vzorce IX přidáním peroxidu vodíku. Meziprodukt vzorce X se může izolovat nebo se výhodně konvertuje na sloučeninu vzorce IX ve stejné reakční nádobě.

Sloučenina vzorce IX se potom selektivně demethyluje, v podstatě jak je popsáno v přípravě 4a uvedené dále, za vzniku sloučeniny vzorce XI

Substitucí vodíku na hydroxyskupině alkyiovou skupinou nebo atomem halogenu se potom připraví ether sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu vzorce -NfR¹¹)-, se připravují v podstatě stejným způsobem, jako substituované benzofurany popsané výše.

Příklad 33, zařazený dále, poskytuje pracovní návod pro syntézu substituovaných indolů podle tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A” je roven skupině vzorce -S(0)_m-, se připravují v podstatě stejným způsobem, jako substituované benzofurany popsané výše. Příklady zařazené dále slouží k doložení několika takových benzothiofenů a jejich oxidovaných derivátů.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m představuje číslo 1 nebo 2, se mohou připravit oxidací odpovídajícího benzothiofenu, ve kterém m znamená nulu. Oxidace se může provádět zpracováním benzothiofenu s oxidačním činidlem, jako je například kyselina m-chlorperbenzoová nebo podobně, po dobu dostatečnou k dosažení vzniku sulfoxidové skupiny.

Postup oxidační reakce se může sledovat metodami chromatografie na tenké vrstvě.

Sloučeniny použité při způsobech podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi, a to se široce rozmanitými organickými a anorganickými kyselinami a bázemi a zahrnují fyziologicky přijatelné soli, které se často používají ve farmaceutické chemii.

Takové soli jsou rovněž částí tohoto vynálezu. Mezi typické anorganické kyseliny používané pro přípravu takových solí se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá.a podobně. Mohou se také použít soli, které jsou odvozeny od organických kyselin, jako alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselin, alkanových kyselin substituovaných fenylem, hydroxyalkalových a hydroxyalkandiových kyselin, aromatických kyselin a také alifatických a aromatických sulfonových kyselin. Farmaceuticky přijatelné soli tak zahrnují acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dikarboxylát, hexin-l,4-dikarboxylát, kaprát, kaprylát, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, hydrochlorid, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-brombenzensulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftaleh-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobné. Výhodnou solí je sůl kyseliny chlorovodíkové.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami obvykle vznikají reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvivalentním nebo nadbytečným množstvím kyseliny.

Reakční složky se běžně uvádějí do styku ve vzájemném rozpouštědle, jako je ether nebo benzen. Sůl se normálně vysráží z roztoku během přibližně 1 hodiny až 10 dnů a může se izolovat filtrací nebo stripováním rozpouštědla obvyklým způsobem.

Běžně používané báze pro přípravu solí zahrnují hydroxid amonný a hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a alkalických zemin, stejně jako alifatické a aromatické aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Mezi báze obzvláště vhodné pro přípravu adičních solí se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin,

Farmaceuticky přijatelné soli často zvyšují charakteristické vlastnosti rozpouštění, ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny, a tak často snáze umožňují tvorbu kapalin nebo emulzí.

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady ilustrují přípravu benzofuranů, benzothiofenů a indolů používaných podle tohoto vynálezu. Výrazy NMR, IČ nebo MS, zařazené za pracovním předpisem syntézy, ukazují, že se dosáhlo spektrum nukleární magnetické resonance, infračervené spektrum nebo hmotnostní spektrum, které je ve shodě s hodnotami pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.

Příprava la

Způsob přípravy 2-(3-methoxyfenoxy)-l-(4-methoxyfenyl)ethanonu

OCHi

Do jednolitrové baňky s kulatým dnem, vybavené chladičem a přívodem dusíku, se vnese 12,4 g (0,1 mol) 3-methoxyfenolu, 22,9 g (0,1 mole) 4-methoxyfenacylbromidu a 17,3 g (0,125 mol) uhličitanu draselného ve 100 ml 2-butanonu. Vzniklá směs se zahřeje na teplotu 80 °C a udržuje při této teplotě po dobu přibližně 4 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě (silikagel, směs toluenu a ethylacetátu v poměru 9:1).

Po 4 hodinách za teploty 80 °C se reakční směs ochladí a reakční směs se nato rozdělí přidáním vody. Organická fáze se odstraní a vodná vrstva se promyje 2-butanonem. Organické vrstvy se potom spojí, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 31,1 g žlutého oleje. Získaný olej se dále čistí chromátografií a frakce obsahující požadovanou sloučeninu se potom podrobí krystalizaci. Všechny krystalické frakce se spojí a potom rozpustí v 80 ml horkého ethanolu. K roztoku se přidá 15 ml horké vody, látka se krystaluje a krystaly se potom promyjí vodným ethanolem. Dostane se 19,1 g (70 %) požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu. Sloučenina má teplotu tání 52,5 až 53,5 °C.

Elementární analýza pro C₁₆H-_LgO₄ (%):

vypočteno: C, 68,08, H, 5,71, N, 2,84, nalezeno: C, 67,86, H, 5,51, N, 2,88.

Příprava 2a

Způsob přípravy of 2-methoxyfenyl-6-methoxybenzofuranu

HjCO

Krystalizace sloučeniny z přípravy la se provede v podstatě jak popsal C. Goldenberg a kol. v Chimie Therapeutique, 398-411 (1973). Do trojhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml se vnese 30 g kyseliny polyfosforečné a přidá se 200 ml xylenu. Směs se potom zahřeje na teplotu přibližně 120 °C. K této zahřáté směsi se poté přidá (10 g, 0,037 mol) 2-(3-methoxyfenoxy)-l-(4-methoxyfenyl)ethanonu, připraveného jak je popsáno výše, a teplota vzroste na přibližné 170 °C. Reakční směs se udržuje při této teplotě během zhruba 8 hodin. Reakční směs se potom ochladí a přidá se k ní voda.

Tmavá vodná vrstva se oddělí od žluté organické fáze. Organické fáze se promyjí vodným roztokem uhličitanu sodného a potom vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane se žluto oranžová tuhá látka. Získaná sloučenina se rekrystaluje z minimálního množství horkého acetonu, potom se přidá ethanol a voda. Zbývající aceton se vyvaří. Po ochlazení na teplotu místnosti se dostanou bílé krystaly (2,09 g, výtěžek odpovídá 22 %). Sloučenina má teplotu tání 158 °C.

Elementární analýza pro C₁₆H₁₄O₃ (%):

vypočteno: C, 75,58, H, 5,55, 0, 18,88, nalezeno: C, 75,33, H, 5,67, 0, 18,62.

Příprava 3a

Způsob přípravy 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzofuranu

Do trojhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml se vnese 10 g (65,7 mmol) 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu, 16 g (62,6 mmol) l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethanonu, 100 ml ethylacetátu a 25 ml ethanolu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu přibližně 45 °C, až se všechny výchozí sloučeniny rozpustí. Reakční směsí se probublává plynný chlorovodík po dobu přibližně 30 minut, co má za výsledek vznik jasně červeného zabarvení. Reakční směs se potom nechá stát za teploty místnosti po dobu přibližně 2 hodin a po této době se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal jasně červený olej.

Červený olej se rozpustí ve 180 ml methanolu a k roztoku se přidá 30 ml 20% kyseliny sírové za míchání a chlazení. Ke vzniklé směsi se přikape 30 ml peroxidu vodíku a směs se nechá míchat po dobu přibližně 30 minut. K reakční směsi se přidá 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 300 ml ethylacetátu. Organická frakce se odstraní. Organická vrstva Se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a tak se dostane 25 g hnědého oleje s odstínem do červena, který se dále čistí chromafografií. Získá se sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 1,25 g, ve formě žlutého oleje. Sloučenina má teplotu tání 106 až 109 °C.

Elementární analýza pro C₂₄H₂₀Og (%)-: - ........-......

vypočteno: C, 74,21, H, 5,19, 0, 20,60, nalezeno: C, 74,07, H, 5,22, 0, 20,38.

Příprava 4a

Způsob přípravy 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzofuranu

OK h₃co

Do trojhrdlé baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou a za chlazení na ledové lázni vnese 0,95*ml (1,288 mmol) ethanthiolu rozpuštěného v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přidá n-butyllithium (0,60 ml 1,6-M roztok v hexanu, 0,966 mmol) a potom se přidá 250 mg (0,644 mmol) 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzofuranu, připraveného jak je popsáno v přípravě 3 výše. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu 80 °C a ponechá při této teplotě přibližně 16 hodin.

Reakční směs še potom nalije na 1-N kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se potom promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina se dále čistí sloupcovou chromatografií. Získaná sloučenina se potom krystaluje z methanolu a dosáhne se-výtěžku 130 mg (81 %) požadované sloučeniny, která má teplotu tání 148. až 14.9._°C. .

Elementární analýza pro C₂3H_igO₅ (%):

vypočteno: C, 73,79, H, 4,85, O, 21,37, nalezeno: C, 73,68, H, 5,12, 0, 21,17.

Příklad 18

Způsob přípravy 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuranu

Metoda A: Acylace benzofuranu

0,562 g (1,96 mmol) 4-[2-(piperidin-l-yl)ethoxy]benzoylchloridu se přidá ke 20 ml ethylenchloridu a poté se přidá 0,500 g (1,96 mmol) 2-methoxyfenyl-6-methoxybenzofuranu, připraveného jak je popsáno v přípravě 2a výše. Tato směs se míchá za teploty místnosti a přidá se 1,96 g (14,7 mmol) chloridu hlinitého.. Vzniklá směs se potom míchá přes noc.

Reakční směs se poté vylije na led a třikrát extrahuje horkým chloroformem (vždy 50 ml). Z extraktů se chloroform odpaří a k odparku se přidá uhličitan sodný, voda a ethylacetát. Organická vrstva se potom odstraní, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.,, aby se dostal žlutý olej. Požadovaná sloučenina se dále čistí chromatograficky ze žlutého oleje, aby se dostala požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro C₃₀H₃₁NO₅ (%): vypočteno: C, 74,21, H, 6,44, N, 2,88, 0, 16,47, nalezeno: C, 74,11, H, 6,71, N, 2,75, 0, 16,57.

Metoda B: Alkylace 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxyberizoyl)-6-methoxybenzofuranu

Ke 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu v baňce s kulatým dnem o objemu 500 ml se přidá 10,50 g (28 mmol)

2-(4-methoxyfeny1)-3-(4-hydroxybenzoy1)-6-methoxybenzofuranu, připraveného jak je popsáno v přípravě 4a, popsané výše, a 6,20 g (34 mmol) uhličitanu draselného. Připravená směs se zahřeje na teplotu 100 °C a potom se postupně přidává 6,20 g (34 mmol) 2-(piperidin-l-yl)ethylchloridu. Reakční směs se udržuje při teplotě 100 °C po dobu přibližně 1 hodiny.

Ν,Ν-Dimethylformamid se odpaří a odparek se rozpustí ve vodném ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se odstraní a vodná vrstva se promyje dalším ethylacetátem. Organické frakce se -spoj i, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého, tlaku. Získá se 13,3 g žlutého oleje, který stáním krystaluje. Připravovaná sloučenina se rekrystaluje z methanolu ochlazeného na teplotu -30 °C před filtrací. Ve výtěžku 11,4 g (84 %) se dostane požadovaná sloučenina, jako světle žluté krystaly. Sloučenina má teplotu tání 87 až 89 °C.

Elementární analýza pro C-,λΗ^ΝΟγ (,%.):

......· ··-»- Jv JX vypočteno:’ C, 74,21, H, 6,44, N, 2,88, 0, 16,47, nalezeno: C, 74,31, H, 6,34, N, 2,63, O, 16,47.

Příklad 19

Způsob přípravy 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-1-yl)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuranu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví demethylací 2-(4-methoxyfenyl) -3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuranu, sloučeniny z příkladu la, popsané výše. V trojhrdlé baňce s kulatým dnem, o objemu 250 ml, se uvede do styku 50 ml ethylenchloridu, 9,60 g (72 mmol) chloridu hlinitého a 6,39 g (103 mmol) ethanthiolu, aby vznikla světle žlutá kapalina. K této kapalině se potom postupně přidá 5,00 g (10,3 mmol) sloučeniny z příkladu la. Vysráží se červený olej a směs se míchá po dobu přibližně 20 minut. Po ochlazení na ledové lázni se k reakční směsi přidá 100 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá míchat, až všechen olej přejde do roztoku.

Reakční směs se potom vylije na 200 ml ledu a 500 ml vody a potom přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Olej, který se vysrážel, se oddělí od kapaliny dekantací. Kapalina se dvakrát extrahuje horkým chloroformem (vždy 300 ml). Olej se rozpustí smísením s ethylacetátem a chloroformem v přítomnosti uhličitanu sodného a malého množství hydroxidu sodného. Chloroformový extrakt a rozpuštěný olej se přenesou do dělicí nálevky a promyjí roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se potom vysuší síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří na žlutou pěnu, která se dále čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografii.

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro ^c28^h27^no5 vypočteno: C, 73,51, H, 5,95, N, 3,06, nalezeno: C, 70,45, H, 6,34, N, 4,02.

Příklad 20

Způsob přípravy 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuran-hydrochloridu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno u způsobu přípravy sloučeniny v přikladu 18 s tím rozdílem, že se použije 4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]benzoylchlorid při syntéze popsané pod metodou A na místo 4-[2-(piperidin-l-yl)ethoxy]benzoylchlpridu nebo, se použije 2-(pyrrolidin-l-yl)ethylchlorid při syntéze popsané pod metodou B na místo 2-(piperidin-l-yl)ethylchloridu.

Příklad 21

Způsob přípravy 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuran-hydrochloridu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 19 s tím rozdílem, že 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuran se použije jako výchozí sloučenina místo 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuranu.

NMR, IČ, MS.............. ...... ......

Elementární analýza pro ^C27^H26^NO5^C'^L vypočteno: C, 67,57, H, 5,46, N, 2,92, nalezeno: C, 67,84, H, 5,56, N, 2,87.

Příklad 22

Způsob přípravy 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-/2-(diethylamino)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuranu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví reakcí 10 g (26,7 mmol) sloučeniny z přípravy 4a, popsané výše,

2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzofuranu, rozpuštěné ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, s ekvivalentním množstvím 2-(N,N-diethylamino)ethylchloridu (6,4 g, 32 mmol) a 11,06 g (80,2 mmol) uhličitanu draselného. Směs se zahřívá ^na teplotu 100 °C a při této teplotě udržuje přibližné 2 .

ř thodiny. Reakční směs se potom ochladí, .na teplotu místnosti .. a udržuje při této teplotě přes noc za míchání.

Rozpouštědla se potom odpaří a odparek se extrahuje vodným ethylácetátem a potom dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Látka se krystaluje z hexanu a rekrystaluje z methanolu^

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro ^C29^H31^NO5 vypočteno: C, 73,55, H, 6,60, N, 2,96, nalezeno: C, 73,29, H, 6,50, N, 2,84.

Příklad 23

Způsob přípravy 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(diethylamino) ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuran-hydrochloridu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v pod statě jak je popsáno v příkladu 19, uvedeném výše, s tím. rozdílem, že sloučenina z příkladu 5, 2-(4-methoxyfenyl)-[4-/2-(diethylamino)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuran, .použije jako výchozí sloučenina určená- pro demethylaci.

se

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro ^C27^H28^NO5^C1 vypočteno: C, 67,29, H, 5,86, N, 2,91, nalezeno: C, 67,54, H, 5,64, N, 2,92.

é., i

< Příklad 24 «

^J Způsob přípravy 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(diisopropyl, . amino)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuranu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví reakcí 10 g (26,7 mmol) sloučeniny z přípravy 4a, která je popsána výše, 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzofuranu, rozpuštěné ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, s 6,4 g (32 mmol) 2-(N,N-diisopropylamiňo)ethylchloridu a 11,06 g (80,2 mmol) uhličitanu draselného. Směs se zahřívá na teplotu 100 _°C a při této teplotě udržuje přibližně 2 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a udržuje při této teplotě přes noc za míchání.

Rozpouštědla se potom odpaří a odparek se extrahuje vodným ethylacetátem a potom dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Látka se krystaluje z hexanu a rekrystaluje z methanolu.

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro ^c33^H39^NO5 vypočteno: C, 74,83, H, 7,42, N, 2,64, nalezeno: C, 74,68, H, 7,14, N, 2,76.

Příklad 25

Způsob přípravy 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(diisopropyl-’ amino )ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuran-hydrochloridu

HO

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 19, uvedeném výše, s tím rozdílem, že se sloučenina z příkladu 24, 2-(-4-methoxy fenyl) -3-[ 4-/2-(diisopropylamino.) ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzo-furan, použije jako výchozí sloučenina, která je určena k demethylaci.

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro ^C29^H32^NO5^C^· (%):

vypočteno: C, 68,29, H, 6,32, N, 2,75, nalezeno: C, 68,53, H, 6,49, N, 2,74.

Příklad 26

Způsob přípravy 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(dimethylamino)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuranu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 24, uvedeném výše, s tím rozdílem, že se 2-(N,N-dimethylamino)ethylchlorid nechá reagovat s 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzofuranem místo s 2-(N,N-diisopropylamino)ethylchloridem, který se použil ve zmíněném příkladu..

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro C₂₇H₂₇NO₅ (%):

vypočteno: C, 72,79, H, 6,11, N, 3,14, nalezeno: C, 72,51, H, 6,27, N, 3,10.

Příklad 27

Způsob přípravy 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(dimethylamino)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuranu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 19, uvedeném výše, s tím rozdílem, že se sloučenina z příkladu 26, 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(dimethylamino)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuran, použije jako výchozí sloučenina určená k demethylaci.

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro ^C25^H23^NO5 vypočteno: C, 71,93, H, 5,55, N, 3,36, nalezeno: C, 70,69, H, 5,51, N, 3,16.

Příklad 28

Způsob přípravy 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimin-1-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuranu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 24, uvedeném výše, s tím rozdílem, že se 2- (hexamethylenimin-l-yl)ethylchlorid nechá reagovat s 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzofuranem místo s 2-(N,N-diisopropylamino)ethylchloridem, který který se použil ve zmíněném příkladu.

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro Č₃₁H₃₃NO₅ (%):

vypočteno: C, 74,53, H, 6,66, N, 2,80, nalezeno: C, 74,69, H, 6,70, N, 2,75.

Příklad 29

Způsob přípravy of 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimxn-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuran-hydročhloridu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 19, uvedeném výše, s tím rozdílem, že se sloučenina z příkladu 28, 2-(4-methoxyfenylj-3-[4-/2-(hexamethylenimin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuran, použije jako výchozí sloučenina, která se má demethylovat.

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro 0₂₉Η₃₀01Ν0₅ (%): vypočteno: C, 68,57, H, 5,95, N, 2,76, nalezeno: C, 67,28, H, 6,13, N, 2,66.

Příklad 30 '

Způsob přípravy 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuran-hydrochloridu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví rozpuštěním 3,1 g (6,8 mmol) sloučeniny z příkladu 19, 2-(4-hydroxyfeny1)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxyben2ofuranu v 15 ml methanolu a zpracováním vzniklého roztoku s přebytkem 3% kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Objem se potom sníží odpařením na 15 ml. K odpařené směsi se poté přidá 20 ml horké vody a reakční směs se dále zahřívá, až se stane čirou. Reakční směs se potom filtruje a nato postupně ochladí na teplotu 0 °C, při které se směs udržuje přibližně l hodinu. Krystaly, které se vysrážely, se odfiltrují a promyjí studenou vodou. Světle žluté krystaly se suší přes noc, aby se dostalo 2,82 g (84 %) požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu. Sloučenina má teplotu tání 213 až 215 °C.

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro C2₈H₂₈NO₅Cl (%):

vypočteno: C, 68,08, H, 5,71, N, 2,84, O, 16,19, nalezeno: C, 67,86, H, 5,51, N, 2,88, 0, 15,93.

Příklad 31

Způsob přípravy 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)65 ethoxy/benzoyl]benzofuran-hydrochloridu

2-(4-Hydroxyfenyl)-3-(4-[2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzofuran se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 19, s tím rozdílem, že se jako výchozí sloučenina použije fenol, při syntéze popsané v přípravě 2a, na místo

3-methoxyfenolu. Hydrochloridová sůl tohoto substituovaného benzofuranu se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu .30., ..uvedeném„výše...... ......„..... .........

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro C₂₈H₂₈NO₄C1:

vypočteno: C, 70,36, H, 5,91, N, 2,93, nalezeno: C, 70,46, H, 5,84, N, 2,84.

Příklad 32

Způsob přípravy 2-fenyl-3-[4-/2-(piperidin-l-ylJethoxy/- . benzoyl]-6-hydroxybenzofuran-hydrochloridu

2-Fenyl-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuran se připraví v podstatě jako je popsáno v příkladu 19, s tím rozdílem, že se fenacylbromid (také známý jako α-bromacetofenon) použije jako výchozí sloučenina při syntéze popsané v přípravě la místo 4-methoxyfenacylbromidu. Hydrochloridová sůl tohoto substituovaného benzofuranu se připraví v podstatě jako je popsáno v příkladu' 30, zařazeném výše.. .............

NMR, IČ, MS.

Elementární analýza pro C₂₈H₂₈NO₄C1 (%):

vypočteno: C, 70,36, H, 5,90, N, 2,93, nalezeno: C, 70,39, H, 6,01, N, 2,91.

Příklad 33

Způsob přípravy l-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxyindol-hydrochloridu

I ch₃

Do 814 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v trojhrdlé baňce s kulatým dnem o objemu 3 litrů se po vychlazení na teplotu 0 °C vnese 99,26 g (0,806 mol)

3-methoxyanilinu. K 3-methoxyanilinovému roztoku se přikape 55,61 g (0,806 mol) dusičnanu sodného, který je rozpuštěn v 249 ml vody, takovou rychlostí, že reakční teplota nikdy nepřestoupí 0 °C. Tyto -směs se potom míchá po-dobu přibližně. 90 minut.

K reakční směsi se přikape 545,57 g (2,418 mol) chloridu cínatého, který je rozpuštěn v 497 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, takovou rychlostí, že reakční teplota nikdy nepřestoupí 5 °c. Poté co je přidávání chloridu cínatého ukončeno, vzniklá směs se míchá po dobu přibližné 2 hodin, za vzniku viskózní, béžové, matné emulze. Tuhá látka se odfiltruje, uloží přes noc v 1 litru vody a potom zalkalizuje 25% roztokem hydroxidu sodného. Tento vodný roztok se třikrát extrahuje diethyletherem (vždy 1 litr) a potom vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane se hnědý olej 3-methoxyfeny1hydrazinu o hmotnosti 76,3 g (výtěžek odpovídá 69 %).

76,3 g (0,552 mol) 3-methoxyfenylhydrazinu, připraveného výše, se rozpustí ve 400 ml ethanolu. K této směsi se přidá 82,80 g (0,552 mol) p-methoxyacetofenonu a potom se přikape přibližně 6 kapek kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se potom míchá po dobu přibližně 7 hodin pod dusíkovou atmosférou a poté uloží za teploty 4 °C na dobu asi 3 dnů.

Bílá tuhá látka sé potom odfiltruje ze suspenze za sníženého tlaku a poté vysuší, rovněž za sníženého tlaku. Dostane se 135,2 g (výtěžek odpovídá 91 %) [(3-methoxyfenyl)hydrazono]-l-methyl-4-methoxybenzylidenu vzorce

který je tvořen.světle šedou .tuhou látkou.......

66,5 g (0,49 mol) chloridu zinečnatého se vnese do trojhrdé baňky s kulatým dnem pod dusíkovou atmosférou. Baňka a její obsah se potom zahřejí na teplotu 200 °C a v té době se přidá 26,4 g (0,098 mol) hydrazonu, který byl připraven, jak je uvedeno výše. Směs se míchá po dobu přibližné 17 minut, co má za výsledek vznik hnědé dehtovité látky a uvolnění určitého množství plynu. Hnědá dehtovitá látka se potom vylije na 2 litry 0,075-N kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se míchá po dobu zhruba 48 hodin, aby se dosáhlo vzniku žluté tuhé látky.

Tuhé látky se odfiltrují a potom rekrystalují z methanolu. Tuhé látky se znovu odfiltrují a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 5,50 g požadovaného

2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxyindolu (výtěžek odpovídá 22%), jako bílé krystalické látky.

2,0 g (8 mmol) 2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxyindolu se rozpustí ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přikape roztok 0,48 g (12 mmol) natriumhydridu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Vzniklá reakční směs se potom míchá za teploty místnosti během 1 hodiny a po této době se přikape roztok 1,9 g (12 mmol) ethyljodidu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu během 5 minut. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti přibližně 2 hodiny.

Reakce se přeruší přidáním methanolu. Objem rozpouštědel se odpaří za sníženého tlaku a zůstane hnědý olej. Tento olej se zředí chloroformem, třikrát promyje 5-N roztokem hydroxidu sodného (vždy 75 ml) a potom dvakrát promyje vodou (vždy 200 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za. sníženého tlaku. Tak se dostane 2,3 g požadovaného intermediárního l-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxyindolu, jako bílých krystalů.

Předcházející meziprodukt se acyluje v poloze 3 tím, že se nejprve vnese 1,43 g (8 mmol) N,N-dimethyl-4-methoxy/(. benzamidu do lOOml baňky ochlazené na teplotu 0 °C. K reakční směsi se potom přikape 6,1 g (40 mmol) oxychloridu fosforečného takovou rychlostí, že reakční směs nikdy nepřekročí 20 °c. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu přibližně 30 minut. Získaná směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k ní 1,5 g (5,33 mmol) l-ethyl-2(4-methoxyfenyl)-6-methoxyindolu, připraveného jak uvedeno výše. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu 75 °C a udržuje při této teploty po dobu přibližně 3 hodin.

Po tomto zpracování se reakční směs vylije na led a zředí vodou. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje 150 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku na tmavo hnědý až černý olej. Tento olej se vyjme 50 ml methanolu a ochladí na teplotu 0 °C. Vzniklý roztok se potom zalkalizuje přikapáním 50 ml 2-N roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 5 minut a nato se chladí na teplotu 4 °C přes noc.

Sraženina se potom odfiltruje a rekrystaluje z methanolu. Dostane se 2,21 g (výtěžek odpovídá 86 %) intermediárního l-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxyindolu, jako žluté sraženiny.

2,1 g (5,05 mmol) výše uvedeného meziproduktu se potom smíchá s 0,85 g (10-,11 mmol) thioethoxidu-- sodného veΊ2' ml N,N-dimethylfor-mamidu.- Reakční-směs se potom zahřeje -na- - teplotu 85 °C a udržuje při této teplotě po dobu přibližně 6 hodin. Požadovaný meziprodukt, l-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxyindol, se potom rekrystaluje z ethylacetátu.

1,5 g (3,74 mmol) tohoto meziproduktu se nechá reagovat s 1,38 g (7,5 mmol) 2-(piperidin-l-yl)ethylchlorid-hydrochloridu v 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti 3,26 g (10 mmol) uhličitanu česného. Vzniklá směs se zahřeje na teplotu 80 °C a udržuje při této teplotě přibližně 2 hodiny.

Sraženina se odfiltruje, vyjme chloroformem a poté se provede třikrát promytí 2-N roztokem hydroxidu sodného (vždy 125 ml) a třikrát vodou (vždy 100 ml). Organická frakce se potom vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 2,05 g (výtěžek odpovídá 95 %) l-ethyl-2-(4-methoxyfenyl) -3- [4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxyindol, jako šedé pěny.

1,0 g (1,82 mmol) tohoto meziproduktu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a ochladí na teplotu 0 °C. K této smési se potom přidá 1,2 g (9 mmol) Lewisovy kyseliny, chloridu hlinitého, a reakční směs se potom míchá po dobu 5 minut. K reakční směsi se přidají 3 ml ethanolu a vše se poté míchá v ledu po dobu přibližné 15 minut. Teplota reakční smési pomalu dosáhne varu pod zpětným chladičem a za varu pod zpětným chladičem se směs udržuje po dobu přibližně 90 minut.

Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se udržuje během přidávání 5 ml tetrahydrofuranu. K této směsi se potom přidá 5 ml 20% kyseliny chlorovodíkové-ve vodě. Vzniklá směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C a v té době se přidá 5 ml vody, aby se dostala žlutá látka charakteru gumy. Vzniklá suspenze se potom uvede na teplotu -40 °C a při této teplotě udržuje po dobu 48 hodin. Po uvedené době vznikle našedlá látka, která se ze směsi odfiltruje. Chromatografie na tenké vrstvě potvrzuje, že vzniklou sraženinu tvoří požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

NMR, MS.

Elementární analýza pro C₃qH₃₃C1N₂O₄ (%):

vypočteno: C, 69,15, H, 6,38, Ν, 5,38, nalezeno: C, 69,09, H, 6,43, N, 5,53.

Příklad 34

Způsob přípravy 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/3-(piperidin-l-yl)propoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzo(b]thiofen-hydrochloridu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v US patentu č. 4 380 635, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky. Přitom se postupuje s tím rozdílem, že se 4-[3-(piperidin-l-yl)propoxy]benzoylchlorid použije k acylaci substituovaného benzo[b]thiofenu na místo 4-[2-(piperidin-l-yl)ethoxy]benzoylchloridu, který se- použil ve zmíněném spisu.

Příklad 35

Způsob přípravy 2-fenyl-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do

- 73 známého stavu techniky.

Příklad 36

Způsob přípravy 2-fenyl-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje- do známého stavu techniky. - - ........ Příklad 37

Způsob přípravy 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoy1]ben zo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 38

Způsob přípravy 2-(4-ethoxyfenyl)-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzo[b]thiofen-citrátu

.....Sloučenina pojmenovaná v nadpisu -se připraví- jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje doi známého stavu techniky.

Příklad 39

Způsob přípravy 2-(4-acetoxyfenyl)-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl) ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 40

Způsob přípravy 2-fenyl-3-[4-/2-(piperidin-l-ylJethoxy/benzoy1]benzofb]thiofenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 41

Způsob přípravy 2-fenyl-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/76 benzoyl]-6-methoxybenzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 42

Způsob přípravy. 2- ( 4-methoxyfenyl )-3-( 4-/2-(piperidin-l-yl) - ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná popsáno v US patentu č. 4 133 známého stavu techniky.

v nadpisu se připraví jak je

814, který se zde zahrnuje do

Příklad 43

Způsob přípravy 2-(4-ethoxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)~ ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky. Příklad 44

Způsob přípravy 2-{4-acetoxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 45

Způsob přípravy 2-(4-pehtanoy.lfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiof en-citrátu

Sloučenina· pojmenovaná v nadpisu, která jetaké známa' jako. 2-(4-. valerylfenyl)-3-[4-/2-(piperid-in-l-yl)ethoxy/— --benzoyl]benzo[b]thiofen-citrát, se připraví jako je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého., stavu techniky.

Příklad 46

Způsob přípravy 2- (^chlorfenyl^) -3j-_[ 4-/2- (pip.eridin-l-yl.).-_____ ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu Se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 47

Způsob- přípravy 2-f ě'nýl-3- [4-/2-(hexamethylenimin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofenu' ' —.........

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky..

Příklad 48

Způsob přípravy 2-fenýl-3-[4-/2-(hexamethylenimin-l-yl)ethoxy/benzoyl)-6-methoxybenzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad. 49 . ... ... ...... ........ . .

Způsob přípravy 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimin-1-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 50

Způsob přípravy 2-(4-ethoxyfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimin-1-yl)ethoxy/ben zoy1]-6-methoxyben zo[b]th iofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 51

Způsob přípravy 2-(4-acetoxyfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimin? -1-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 52

Způsob přípravy 2-(4-pentanoylfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimin-1-y1)ethoxy/benzoy1]benzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je také známa jako 2-(4-valerylfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen-citrát, se připraví jako je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 53

Způsob přípravy 2-(4-chlorfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimin—1—y1)ethoxy/benzoy1]benzo[b]thiofen-citrátu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 54

Způsob přípravy 2-(4-chlorfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen-1-oxidu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Příklad 55

Způsob přípravy 2-(4-chlorfenyl)-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen-l-oxidu

sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v US patentu č. 4 133 814, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.

Sloučeniny, kde R nebo R¹ znamená -0S0₂-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce ¹¹

-0CN-R³

H používané při způsobech podle tohoto vynálezu, se připravují v podstatě jak je popsáno v evropské patentové přihlášce č. 617 030, zveřejněné dne 28. září 1994. Takové sloučeniny, kde alespoň jeden ze substituentů R¹ a R znamená -0S0₂-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomů uhlíku, používané při způsobech podle tohoto vynálezu, se obecné připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II

s alkylsulfonylovou sloučeninou obecného vzorce Ha

X^O-S—(Cj-Cab alkyl) (Ha), o

ve kterém

X¹ znamená odštěpitelnou skupinu, výhodně atom chloru nebo bromu.

Tato reakce se obvykle provádí v bázickém prostředí v přítomnosti kondenzačního katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin (DMAP). Mezi nejvýhodnější rozpouštědla se zahrnují nižší alkylaminy, obzvláště triethylamin. Třebaže reakce vedoucí k přípravě thioesteru se může provádět při ekvimolárních poměrech obou reakčních složek, obvykle se dává přednost použití 2 až 3 molárního přebytku alkylsulfonylové sloučeniny, aby se dokončila reakce.

Dále uvedené příklady budou ilustrovat přípravu těchto sloučenin podle tohoto vynálezu. Příklady nejsou žádným způsobem zamýšleny jako omezeni vynálezu.

Příklad 56

Způsob přípravy [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulf onoyl )fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanonu

Ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 5,1 g (10 mmol) [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu a k suspenzi se přidá 7,1 g (70 mmol) triethylaminu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C na ledové lázní a přidá se 10 mg 4-dimethyláminopyridinu (DMAP) a potom se do reakční směsi pomalu vnese 4,7 g (30 mmol) n-butylsulfonylchloridu. Reakční směs se umístí pod dusíkovou atmosféru a nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se potom za těchto podmínek udržuje po dobu 72 hodin. Reakční směs se filtruje a odpaří na olej. Olejovitý odparek se rozpustí v chloroformu a chromatografuje na silikagelu, při eluování chloroformem až směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 19:1 při lineárním gradientu. Požadované frakce se spojí a odpaří dosucha, aby se dostalo 5,60 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako hnědého amorfního prášku.

^C36^íí4 3^NO8^S3

MS (FD) m/e=714 (M+l).

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Příklad 57

Způsob přípravy [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu

5,4 g sloučeniny z příkladu 1, [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanonu se rozpustí v ethylacetátu (EtOAc) a k vzniklému roztoku se přidává se nasycený etherový roztok chlorovodíku, dokud se tvoří sraženina. Kapalina se oddekantuje a tuhá látka se trituruje etherem. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se krystaluje z horkého ethylacetátu. Tak se dostane 3,74 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílého prášku.

Elementární analýza pro C₃₆H₄₃NO₈S₃.HCI (%):

vypočteno: C, 57,7, H, 5,88, N, 1,87, nalezeno: C, 57,75, H, 5,93, N, 1,93.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Příklad 58

Způsob přípravy [6-(n-pentylsulfonoyl)-2-/4-(n-pentylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanonu

Ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se suspendují 3 g (5,9 mmol) [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu a k vzniklé suspenzi se přidá 10 mg 4-dimethylaminopyridinu a potom 3 g (30 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou ochrannou vrstvou po dobu přibližně 20 minut. 2,5 g (14,7 mmol) n-pentylsulfonylchloridu se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a přidá se pomalu k reakční směsi za míchání. Reakce se nechá probíhat za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se filtruje a těkavé látky se oddestilují za sníženého tlaku. Výsledná látka se rozpustí v malém objemu chloroformu a podrobí vysoko účinné kapalinové chromatografii (HPLC) na koloně naplněné silikagelem, která je eluována při lineárním gradientu vycházejícím z chloroformu a končícím směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 19:1. Požadované frakce se určí chromatografii na tenké vrstvě, spojí a odpaří na 3,82 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří viskózní olej.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

MS: (FD) m/e = 743 (M+2).

Elementární analýza pro C₃gH₄₇NOg5.y (%):

vypočteno: C, 61,51, H, 6,39, N, 1,89, nalezeno: C, 57,63, H, 6,44, N, 1,50.

Příklad 59

Způsob přípravy [6-(n-pentylsulfonoyl)-2-/4-(n-pentylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyljmethanon-h-ydrochlor-idu

3,7 g [6-(n-pentylsulfonoyl)-2-/4-(n-pentylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanonu se rozpustí v 25 ml ethyiacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá diethyiether, který je nasycen chlorovodíkem. Vznikne sraženina a kapalina se odstraní dekantací. Gumovitá tuhá látka se trituruje diethyletherem a vysuší při teploty místnosti za sníženého tlaku, aby se dostalo 2,12 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé amorfní hygroskopické tuhé látky.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Elementární analýza pro C₃₈H₄₇NOgS₃.HCI (%):

vypočteno: C, 58,63, H, 6,22, N, 1,80, nalezeno: C, 57,35, H, 6,45, Ν, 1,38.

Příklad 60

Způsob přípravy [6-(n-hexylsulfonoyl)-2-/4-(n-hexylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/feny1]methanonu

Ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu se suspendují 3 g (5,9 mmol) [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu a k suspenzi se přidá 10 mg 4-dimethylaminopyridinu. Do reakční směsi se potom vnesou 4 g (40 mmol) triethylaminu a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 minut pod dusíkovou ochrannou vrstvou. K reakční směsi se pomalu přidá 3,6 g (19,6 mmol) n-hexylsulfonylchloridu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakce se nechá probíhat po dobu 3 dnů za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a znovu suspenduje v ethylacetátu a promyje vodou. Organická vrstva se filtruje přes vrstvu bezvodého síranu sodného a odpaří na žlutý olej. Olej se rozpustí v chloroformu a podrobí vysoko účinné kapalinové chromatografii (HPLC) na koloně naplněné silikagelem a eluuje při lineárním gradientu vycházejícím z chloroformu a končícím směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 19:1. Požadované frakce se stanoví chromatografii na tenké vrstvě, spojí a odpaří. Tak se dostane 3,14 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě viskózního oleje.

NMR je ve shodě-s navrženou strukturou.

MS: (FD) m/e = .771 (M+l). ........ ......

Elementární analýza pro C₄₀H₅iNO₈S₃ (%):

vypočteno: C, 62,39, H, 6,68, N, 1,82, nalezeno: C, 62,33, H, 6,62, N, 2,03.

Příklad 61

Způsob přípravy [6-(n-hexylsulfonoyl)-2-/4-(n-hexylsulfonoyl)fenyl/benzo[b)thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu

g [6-(n-hexylsulfonoyl)-2-/4-(n-hexylsulfonoyl)fenyl/benzo[b)thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl ] methanonu se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a k vzniklému roztoku se přidá diethylether, který je nasycen chlorovodíkem. Nevznikne žádná· sraženina. Reakční směs se odpaří ha viskózní olej, trituruje několikrát diethyletherem a vysuší tr za teploty místnosti. Tak se získá se 1,64 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má formu bílého amorfního _ř hygroskopického prášku.

«I

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Elementární analýza pro ^C40^H51^NO8^S3'^HC1 (*>:

* vypočteno: C, 59,67, H, 6,50, N, 1,74, nalezeno: C, 59,47, H, 6,59, N, 1,77.

i,

Příklad 62 > Způsob přípravy [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b)thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl) . _ ethoxy/fenyljmethanon-citrátu t

g (2,8 mmol) [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl )feny1/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl) ethoxy/fenyl]methanonu se rozpustí ve 200 ml acetonu a k vzniklému roztoku se přidá 0,63 g (3 mmol) kyseliny citrónové. Reakční směs se udržuje za teploty místnosti a pod dusíkovou ochrannou vrstvou po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří za teploty 50 °C při sníženém tlaku. Reakční směs se potom několikrát trituruje etherem a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 2,35 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílého amorfního a hygroskopíckého prášku.

Elementární analýza:

vypočteno: C, 55,68, H, 5,67, N, 1,55, nalezeno: C, 55,39, H, 5,60, N, 1,60.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Příklad 63

Způsob přípravy [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl )feny1/benzo[b]thien-3-yl][4-/3-(1-piperidyl)propoxy/fenylJmethanonu

2,5 g (4,77 mmol) [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo [b]thien-3-yl][4-/3-(1-piperidyl)propoxy/fenylJmethanon94

É.

-hydrochloridu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuran a ke vzniklému roztoku se přidá 3,9 g (39 mmol) of triethylaminú .

fr a 10 mg 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut pod dusíkovou ochrannou * vrstvou. Do reakční směsi se pomalu vnesou 4 g (25,5 mmol) n-butylsulfonylchloridu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakce se nechá probíhat po dobu 18 hodin za teploty místnosti a pod dusíkovou atmosférou. Reakce se přeruší přidáním 25 ml ¹¹ f methanolu a objem směsi se odpaří ža sníženého tlaku. Surová sloučenina se chromátografuje na koloně naplněné silikagelem, 'J při eluováni směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 19:1. Požadované frakce se stanoví chromatografii na tenké vrstvě, spojí a odpaří na hnědý olej.

Příklad 64 t

Způsob přípravy [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl) fenyl/benzo[b]thien-3-yl] [ 4-/3-( 1-piperidyl).-......

propoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu _t [6-(n-Butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/3-(1-piperidyl)propoxy/fenyl] methanon se rozpustí ve směsi ethylacetátu a hexanu a vzniklým * roztokem se probublává plynný chlorovodík. Reakční směs se , odpaří a podrobí vysoko účinné kapalinové chromatografii ⁴ (HPLC) na koloně naplněné silikagelem, při eluováni chloro, formem a potom směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 19:1. Požadované frakce se stanoví chromatografií na tenké vrstvě, spojí a odpaří ha hnědý amorfní prášek. Tak se „ dostane 2,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

MS: (FD) m/e = 728 (M-HC1).

I τη $

’ίί

Elementární analýza pro ^C37^H46^NO8^S3-^HC1 í^%)^; vypočteno: C, 58,14, H, 6,07, N, 1,83, nalezeno: C, 57,90, H, 6,05, N, 1,82.

Příklad 65

Způsob přípravy [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenylJmethanonu

1,5 g (3 mmol) [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[bJthien-3-yl][4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenylJmethanon-hydrochloridu se suspenduje ve 200 ml tetrahydrofuranu a k suspenzi se přidá 1,5 g (15 mmol) triethylaminu a 10 mg

4-N,N-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá několik minut pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se pomalu, během časového období 20 minut, přidá 1,56 g (10 mmol) n-butylsulfonylchloridu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti během 18 hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku na látku charakteru gumy. Surová sloučenina se suspenduje ve 100 ml ethylacetátu a získaná suspenze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva se vysuší filtrací přes vrstvu síranu sodného a odpaří na žlutý olej. Konečná látka se krystaluje z horké směsi ethylacetátu a hexanu a dostane se 410 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.

NMR-je ve shodě s navrženou strukturou. - ^r -—·

MS: m/e = 700 (M+l) FD.

Elementární analýza pro C₃₅H₄iNO₈S (%): vypočteno: C, 60,20, H, 5,86, N, 2,01, nalezeno: C, 59,94, H, 5,94, N, 2,00.

Molekulová hmotnost = 699.

Příklad 66

Způsob přípravy (6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu

350 mg (0,5 mmol) [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methánonu se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá nasycený roztok chlorovodíku v etheru. Nevznikne žádná sraženina a reakční směs se odpaří na bílou tuhou látku charakteru gumy. Připravovaná sloučenina se dvakrát trituruje diethyletherem, filtruje a potom odpaří za teploty místnosti při sníženém tlaku. Dostane se 220 mg sloučeniny pojmenované.v nadpisu.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Elementární analýza pro ^C35^H41^NO8^S3-^HC1 vypočteno: C, 57,09, H, 5,75, N, 1,90, nalezeno: C, 57,27, H, 5,91, N, 1,86.

Molekulová hmotnost =736,37.

Příklad 67

Způsob přípravy [6-hydroxy-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methánonu

g (0,04 mol) hydrochloridu [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl )benzo[b]thien-3-y1][4-/2-(1-piperidy1)ethoxy/feny1]methanonu (Raloxifen) se suspenduje ve 250 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklé suspenzi se přidá 10 g (0,1 mol) triethylaminu a 10 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá několik minut pod dusíkovou atmosférou. 6,25 g (0,04 mol) n-butylsulfonylchloridu se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu a pomalu přidá k reakční směsi béhem 20 minut. Reakce se nechá pokračovat po dobu 5 dnů za teploty místnosti a pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se odpaří na látku charakteru gumy a suspenduje v ethylacetátu. Ethylacetátová směs se postupně promyje vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a vodou. Ethylacetátový roztok se filtruje přes vrstvu bezvodého síranu sodného a odpaří na amorfní tuhou látku.

Výsledná tuhá látka se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a podrobí vysoko účinné kapalinové chrómatografii (HPLC)

-na-koloně naplněné silikagelem,-při eluování s*lineárním* ~ gradientem počínaje chloroformem a konče směsí chloroformu s methanolem v objemovém poměru 19:1. Chrómatografii na tenké vrstvě se stanoví čtyři frakce, které se odpaří za sníženého tlaku na amorfní tuhé látky.

Frakce A: [6-(n-Butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenyljmethanon, 5,43 g.

Frakce B: [6-Hydroxy-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon, 2,19 g,

R_f = 0,50, silikagel, smés chloroformu a methanolu v objemovém poměru 19:1.

Frakce C: [6-(n-Butylsulfonoyl)-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenyljmethanon, 3,60 g,

Rf = 0,41, silikagel, směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 19:1.

Frakce D: Raloxifen,...3,94.g. .. .....

Celá frakce B se rozpustí v horkém ethylacetátu, k vzniklému roztoku se přidá hexan a nechá se vykrystalovat sloučenina pojmenovaná v nadpisu. Tak se dostane 1,89 g této sloučeniny.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

MS: m/e = 594 (M+l) FD.

Elementární analýza pro C₃₂H₃₅NO₆S₂ (%):

vypočteno: C, 64,80, H, 5,90, N, 2,36, nalezeno: C, 64,85, Η, 6,07,·Ν, 2,49.—- ·· Příklad 68

Způsob přípravy of [6-hydroxy-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/99 benzo[b]thien-3-y 1][4-/2-(1-piperidy1)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu

1,7 g (2,6 mmol) [6-hydroxy-2-/4-(n-butylsulfonoy1)feny1/benzo[b)-thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanonu se rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá nasycený roztok chlorovodíku v diethyletheru.

Vznikne hustá bílá sraženina. Kapalný podíl se odstraní dekantací. Zbývající tuhá látka se dvakrát trituruje diethyletherem a vysuší. Tak se dostane 1,57 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílého amorfního prášku.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Elementární analýza pro ^C32^Í135^NO6^S2‘^HC1 vypočteno: C, 60,99, H, 5,76, N, 2,22, nalezeno: C, 61,17, H, 5,88, N, 2,27.

Molekulová hmotnost = 630,23. ....... .....

MS: m/e = 594 (M-HCl) FD.

Příklad 69

Způsob přípravy [6-(n-butylsulfonoyl)-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl)methanonu

100

Celá frakce C z příkladu 67 se rozpustí v 50 ml horké směsi ethylacetátu a hexanu. Nezjistí se, že by došlo ke krystalizací. Rozpouštědla se odpaří 2a sníženého tlaku a dostane se 3,17 g sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako olejovité bílé tuhé látky.

NMR je ve shodě s navrženou, strukturou.

MS: m/e = 594 (M+l) FD.

Elementární analýza pro C₃₂H₃₅NO₆S (%):

vypočteno: C, 64,84, H, 5,90, N, 2,36, nalezeno: C, 64,37, H, 5,87, N, 2,28.

Molekulová hmotnost = 593.

Příklad 70

Způsob přípravy [6-(n-butylsulfonoyl)-2-(4-hydroxyfenyl),benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]- -------methanon-hydrochloridu g [6-(n-butylsulfonoyl)-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methánonu se

101 rozpustí v 50 ml ethylacetátu a k vzniklému roztoku se přidá roztok diethyletheru nasyceného chlorovodíkem. Vznikne hustá bílá sraženina. Kapalina se odstraní dekantaci. Tuhá látka se dvakrát trituruje diethyletherem a vysuší. Tak se dostane 2,51 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílého amorfního prášku.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Elementární analýza pro ^C32^H35^NO6^S2’^HC1 vypočteno: C, 60,99, H, 5,76, N, 2,22, nalezeno: C, 60,71, H, 5,84, N, 2,21.

Molekulová hmotnost = 630,23.

MS: m/e = 594 (M-HC1) FD.

Příklad 71

Způsob přípravy [6-/N-(4-chlorfenyl)karbamoyl/-2-[4-/N-(4-chlorfenyl)karbamoyl/fenyl]benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanonu

Cl

Cl

5,56 g (10,7 mmol) [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanonu se rozpustí ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu a ke vzniklému

102 roztoku se přidá 5,45 g (35,2 mmol) 4-chlorfenylisokynátu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou. Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se znovu rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se ochladí na teplotu -20 °C na dobu 24 hodin a vzniklá sraženina se odfiltruje. Zbývající roztok se chromatografuje (Waters Prep 500, vysoko účinná kapalinová chromatografie) na koloně naplněné silikagelem a eluuje s lineárním gradientem počínaje chloroformem a konče směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 19:1. Požadované frakce se stanoví chromatografií na tenké vrstvě, spojí a vysuší. Tak se dostane 4,01 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědého amorfního prásku.

Elementární analýza pro ^C42^C35^C12^N3°6^{S :} vypočteno: C, 64,64, H, 4,48, N, 5,38, nalezeno: C, 65,69, H, 4,81, N, 4,83.

MS (FD) rn/e = 779,781.

Příklad 72

Způsob přípravy [6-/N-(4-chlorfenyl)karbamoyl/-2-[4-/N-(4-chlorfenyl)karbamoyl/fenyl]benzo(b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidy1)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu

4,01 g [6-/N-(4-chlorfenyl)karbamoyl/-2-[4-/N-(4chlorfenyl)karbamoyl/fenyl]benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(lpiperidyl)ethoxy/fenyljmethanonu se rozpustí ve 200 ml etheru a ke vzniklému roztoku se přidá malé množství tetrahydrofuranu. K reakční směsi se přidává roztok etheru, který byl nasycen chlorovodíkem, až se již žádná další sraženina netvoří. Reakční směs se odpaří dosucha a trituruje

103 několikrát etherem. Zkusí se dosáhnout krystalizace soli z horkého ethylacetátu a absolutního ethanolu, avšak bez úspěchu. Odpařením rozpouštědla se dostane 2,58 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědého amorfního prášku.

Elementární analýza pro ^C42^H35^C12^N3°6^S,HC1 vypočteno: C, 61,73, H, 4,44, N, 5,14, nalezeno: C, 57,43, H, 4,29, N, 4,19.

NMR je v souladu s navrženou strukturou a obsahuje intermediární množství rozpouštědla.

Příklad 73

Způsob přípravy [6-/N-(n-butyl)karbamoylj-2-[4-/N-(n-butyl)karbamoyl/fenyl]benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenyl] methanonu. ........

4,47 g (9 mmol) [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzolů bjthien- 3 -yl ] [ 4-/2-(1-piperidyl) ethoxy/f enyl·] methanonu¹- se-rozpustí ve 250 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidají 4 g (40 mmol) n-butylisokyanátu. Reakční směs se nechá reagovat za teploty místnosti po dobu 72 hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se na konci této doby

104 odpaří a odparek se rozpustí v minimálním množství chloroformu. Vzniklý roztok se chromatografuje vysoko účinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) na koloně naplněné silikagelem a eluuje s lineárním gradientem počínaje chloroformem a konče směsí chloroformu a methanolu v poměru 19:1. Tak se dostane 4,87 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako hnědého amorfního prášku.

Elementární analýza:

vypočteno: C, 67,73, H, 6,75, N, 6,52, nalezeno: C, 66,43, H, 6,67, N, 6,24.

MS (FD) m/e = 672 (M+l).

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Příklad 74

Způsob přípravy [6-(N-methylkarbamoyl)-2-/4-(N-methyl-. karbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanonu

Připraví se suspenze 3 g (5,9 mmol) [6-hydroxy-2-(4hýdroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K této suspenzi se přidají 2 g (10 mmol) triethyl105 aminu a reakční směs se míchá za teploty místnosti během přibližné 15 minut pod dusíkovou atmosférou. K míchané směsi se přidá 5,8 g (20 mmol) methylisokyanátu. Reakce se nechá pokračovat během 36 hodin. Reakční směs se potom filtruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 30 ml chloroformu a podrobí vysoko účinné kapalinové chromatografii na koloně naplněné silikagelem, při eluování s lineárním gradientem rozpouštědel, počínaje chloroformem a konče směsí chloroformu a methanolu v poměru 19:1. Frakce se analyzují chromatografii na tenké vrstvě a požadované frakce se spojí a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Dostane se 2,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří amorfní prášek.

NMR je v souladu s navrženou strukturou.

IČ: 3465, 2942, 1741 cm^-1 (CHC1₃).

MS: m/e = 588 (M+l) FD... ......

^C32^H33^N3°6^{2 * * S}· ........

Příklad 75

Způsob přípravy [6-(N-methylkarbamoyl)-2-/4-(N-methylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-y1][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu g [6-(N-methylkarbamoyl)-2-/4-(N-methylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanonu se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá etherový roztok chlorovodíku,-aby vznikla--—bílá sraženina. Reakční směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Tuhá látka krystaluje ze směsi acetonu a ethylacetátu, odfiltruje se a promyje ethylacetátem. Tak se dostane 1,98 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

106

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Elementární analýza pro ^C32^H34^ClN3°6^S vypočteno: C, 61,58, H, 5,49, N, 6,73, nalezeno: C, 61,25, H, 5,96, N, 5,97.

Příklad 76

Způsob přípravy [6-(N-ethylkarbamoyl)-2-/4-(N-ethylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/f enyl]methanonu

g (7,85 mmol) [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b] thien-3-yl](4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu se suspenduje ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ke vzniklé suspenzi se přidají 3 g (30 mmol) triethylaminu Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut pod dusíkovou atmosférou.

K výše získané reakční směsi se přidá 1,67 g (23,5 mmol) ethyisokyanátu. Po 24 hodinách se průběh reakce přezkouší chrómatografii na tenké vrstvě a zjistí se, že reakce neproběhla kvantitativné. K reakční směsi se přidá

107 dalších 4,5 g isokyanátu. Po 96 hodinách se reakční směs filtruje a chromatografuje, jako je popsáno v příkladu 74. Dostane se 4,23 g sloučeniny^pojmenované v nadpisu, kterou tvoří bílý amorfní prášek.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

MS: m/e = 616 (M+l) FD.

^C34^H37^N3°6^S·

Příklad 77

Způsob přípravy [6-(N-ethylkarbamoyl)-2-/4-(N-ethylkarbamoy1)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu

Tato sloučenina se připraví v podstatě stejnými pracovními opatřeními jako-v příkladu 75. Tak se-získá 3,58 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. ... . ......

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Elementární analýza pro C₃4^H38^C1N3°6^S vypočteno: C, 62,61, H, 5,87, N, 6,44, nalezeno: C, 62,33, H, 6,16, N, 6,41.

Příklad 78

Způsob přípravy [6-(N-isopropylkarbamoyl)-2-/4-(N-isopropylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(l-piperidyl)-* ' ethoxy/feny1]methanonu

108 h₃c

H-.C \

CH.

g (7,85 mmol) [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochloridu se suspenduje ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidají 3 g (30 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se potom přidá 2,77 g (32,6 mmol) isopropylisokyanátu. Po 24 hodinách se průběh reakce přezkouší chromatografií na tenké vrstvě a zjistí se, že neproběhla kvantitativně. K reakční směsi se přidá dalších 10,8 g (130,4 mmol) isokyanátu a reakce se nechá pokračovat dalších 96 hodin. Požadovaná sloučenina se izoluje pracovními opatřeními v podstatě jak je popsáno v příkladu 19. Dostane se 4,01 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří hnědý amorfní prášek.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou. MS: m/e = 644 (M+l) FD.

^C36^H41^N3°6^SPříklad 79

Způsob přípravy [6-(N-isopropylkarbamoyl)-2-/4-(N-isopropylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(l-piperidyl)109 ethoxy/f eny1]methanon-hydrochloridu

J

Tato sloučenina se připraví v podstatě stejnými pracovními opatřeními jako v příkladu 75. Tak se získá 3,58 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílého krystalického prášku.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Elementární analýza pro ^C36^H42^C1N3°6^S vypočteno: C, 63,56, H, 6,22, N, 6,18, nalezeno: C, 63,63, H, 6,52, N, 5,95.

Příklad 80

Způsob přípravy [ 6-(N-cyklohexylkarbamoyl )-2-/4^-(N-cyklohexylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thienyl-3-yl][4-/2-(1piperidy1)ethoxy/fenyl]methanonu

thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon-hydrochlor idu se suspenduje ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ke vzniklé suspenzi se přidají 2 g (20 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se přidá 14,5

110 g (105 mmol) cyklohexylisokyanátu a reakce se nechá pokračovat po dobu 48 hodin. Potom se ke směsi přidá dalších 20 mmol isokyanátu. Po uplynutí 24 hodin se požadovaná pracovních opatření z příkladu 19 a dostane se 4,07 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědého amorfního prášku.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

MS: m/e = 724 (M+l) FD.

c₄₂h₄₉n₃o₆s.

Příklad 81

Způsob přípravy 6-(N-cyklohexylkarbamoyl)-2-/4-(Ncyklohexylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thienyl-3-yl][4-/2-(1piperidyl)ethoxy/feny1]methanon-hydrochloridu

3,9 g 6-(N-cyklohexylkarbamoyl)-2-/4r(N-cyklohexylT· karbamoyl)fenyl/benzo[b]thienyl-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon sé konvertuje na svou hydrochloridovou sůl v podstatě stejnými pracovními opatřeními, jako jsou popsány v příkladu 75, a krystaluje se z horkého ethylacetátu. Tak se dostanou 3 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve formě bílého prášku.

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

Elementární analýza pro ^c42^H50^clN3°6^s (%):

vypočteno: C, 66,34, H, 6,63, N, 5,537 ·— .>-»-— nalezeno: C, 66,32, H, 6,92, N, 5,62.

Příklad 82

111

Způsob přípravy [6-(N-fenylkarbamoyl)-2-/4-(N-fenylkarbamoyl)feny1/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanonu

g (5,9 mmol) [6-hydroxy-/2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanonhydrochloridu se suspenduje ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ke vzniklé suspenzi se přidají 2 g (20 mmol) triethylaminu-. Reakční směs se· míchá za teploty místnosti-po dobu 15 minut pod dusíkovou .atmosférou.. K reakční směsi se . . přidá 15 ml fenylisokyanátu a reakce se nechá pokračovat 96 hodin. Ke směsí se přidá dalších 5 ml isokyanátu. Po uplynutí 48 hodin se reakční směs filtruje a odpaří na olej. Olej se trituruje heptanem a kapalina se odstraní dekantací. Olej se rozpustí v chloroformu a podrobí vysoko účinné kapalinové chromatografii (HPLC) na koloně naplněné silikagelem, při eluování s lineárním gradientem počínaje chloroformem a konče směsí chloroformu a methanolu v poměru 19:1. Požadované frakce se spojí a odpaří na olej. Tak se získá 3,31 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

li I 'Jmi-..·.- . .........._w.·.. — .!

NMR je ve shodě s navrženou strukturou.

MS: m/e = 711 a v určitém rozsahu 212 (difenylmočovina) ^C42^H37^N3°6^S· . . .

112

Příklad 83

Způsob přípravy [6-(N-fenylkarbamoyl)-2-/4-(N-fenylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/feny1]methanon-hydrochlor idu

3,2 g [6-(N-fenylkarbamoyl)-2-/4-(N-fenylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanonu se rozpustí v ethyl acetátu a získaný roztok se podrobí filtraci. K roztoku se přidá ether nasycený chlorovodíkem a vznikne bílá sraženina. Kapalina se odstraní dekantací. Tuhá látka se rozpustí v malém množství acetonu a vzniklý roztok se filtruje a poté se odpaří dosucha. Tak se dostane 270 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří hnědý amorfní prášek.

Elementární analýza pro C42^H38^C1N3^O6^S — · vypočteno: C, 67,42, H, 5,12, N, 5,62, nalezeno: C, 67,51, H, 5,37, N, 5,50.

V podstatě podle způsobů popsaných výše odborník v oboru může připravit jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Tento vynález je založen na zjištění, že zvolený soubor heterocyklických sloučenin obecného vzorce I je vhodný pro ošetřování rezistentních novotvarů. 2působy ošetřování, poskytnuté přítomným vynálezem, se provádějí tak, že se podává člověku nebo jinému savci, potřebujícímu takové _______ošetření, sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát v množství způsobujícím reverzi rezistence na větší počet léčiv, které je účinné k vyvolání toho, že novotvary jsou méně rezistentní k chemoterapii.

K dosažení menší rezistence novotvaru se sloučeniny podle

113 tohoto vynálezu mohou používat na novotvary, které mají vlastní a/nebo získanou rezistenci. Mezi takové novotvary se zahrnují novotvary, které mají cestu pro rezistenci, která zahrnuje protein pl90. Resistence k léčivům jako jsou epipodofylotoxiny a anthacykliny, se také váže k pl90. Ošetření rezistence a citlivého novotvaru bude mít za výsledek reverzi nebo inhibici rezistence, nebo uvedeno jinými slovy, bude příčinou toho, že novotvar bude citlivější k příslušně chemoterapii, jako ošetření vinblastinem, vincristinem, vindesinem, navelbinem, daunorubicinem, doxorubicinem, mitroxantronem, etoposidem, teniposidem, mitomycinem C, actinomycinem D, taxolem, topotecanem, mithramyčinem, colchicinem, puromycinem, podofylotoxinem, ethidiumbromidem, emetinem, gramicidinem D a valinomycinem.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat pro řadu rezistentních novotvarů, včetně, rakoviny tračníku, mesotheliomu, melanomu, rakoviny prostaty, rakoviny vaječníku, rakoviny ne-malých plicních buněk, rakoviny malých plicních buněk, rakoviny močového měchýře, rakoviny sliznice děložní, leukémie, rakoviny ledvin, rakoviny jater, neurologických tumorů, rakoviny varlat, rakoviny prsu a lymfomu velkých buněk. Zvláštními typy rakoviny jsou Hodgkinsova choroba, Karposiův sarkom a akutní leukémie granulocytů.

Biologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu se hodnotí za použití počátečního testu sériového vyšetření, .-kterým se rychle, a „přesně měří aktivita testované sloučeninyna reverzi rezistence, projevovanou u tumoru rezistentního k většímu počtu léčiv. Testy vhodné pro ohodnocení této reverzní schopnosti jsou dobře známy v oboru, viz například T. McGrath a kol., Biochemical Pharmacology, 38., 3611

114 (1989), D. Marquardt a M. S. Center, Cancer Research, 52,

3157 (1992) a D. Marquardt a kol., Cancer Research, 50, 1426 (1990).

Test reverze rezistence zprostředkované pl90 k doxorubicinu

HL60/ADR je kontinuální buněčná linie, která je vybrána pro ADRIAMYCIN™ovou rezistenci kultivací HL60, buněčné linie lidské akutní myeloblastické leukémie, přičemž této linie se dosáhne při zvyšujících se koncentracích ADRIAMYCIN™U, až se dojde k vysoce rezistentní variantě.

HL60/ADR buňky rostou v RPMI 1640 (Gibco), které obsahuje 10 % telecího fetálního sera (FBS) a 250 gg/ml GENTAMICIN™u (Sigma). Buňky se zachytí, dvakrát promyjí testovacím prostředím (stejným jako je kultivační prostředí), čítají á zředí na.2. x 1.0⁵ buněk na mililitr testovacího , prostředí. Do každé jamky kultivační plotny s 96 jamkami pro buněčnou kulturu se vnese alikvot 50 μΐ buněk. Jeden sloupec z každých 96 jamek slouží jako negativní kontrolní stanovení a obsahuje testovací prostředí, které neobsahuje žádné buňky.

Testované sloučeniny a srovnávací sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) na koncentraci 5 mM. Vzorky se zředí na 20 μΜ v testovacím prostředím a do 6 jamek se přidá 25 μΐ každé testované sloučeniny. Normalizovaný test se provádí ve čtyřech provedeních. 25 μΐ 0,4% dimethylsulfoxidu se přidá do 4 jamek ke kontrolnímu stanovení rozpouštědla. Testovaná-prostředí se přidají do všech jamek, aby#.se dosáhlo konečného objemu 100 μΐ na jamku.

Plotny se inkubují za teploty 37 °C po dobu 72 hodin ve zvlhčeném inkubátoru v atmosféře obsahující 5 % oxidu

115 uhličitého. Schopnost existence a vitalita buněk se měří oxidací tetrazoliových solí za použití normalizovaných podmínek. Plotny se inkubují za teploty 37 °C po dobu 3 hodin. Absorbance se stanovuje při vlnové délce 490 nm, za použití odčítacího zařízení pro mikrotitrační desky.

Schopnost testované sloučeniny způsobit reverzi rezistence HL60/ADR buněk k onkolytiku se stanovuje srovnáním absorbance buněk obsahujících testovanou sloučeninu kromě onkolytika (tak jako ADRIAMYCIN™) s absorbancí buněk obsahujících onkolytikum bez testované sloučeniny. Kontrolní stanovení se používají k eliminaci pozadí a zajištění, zda výsledky nebudou vykonstruované. Výsledky testů se vyjadřují jako procentuální inhibice růstu buněk. Onkolytikum samotné při testované koncentraci obvykle neinhibuje růst HL60/ADR buněk.

Test reverze rezistence zprostředkované p-glykoproteinem k doxorubicinu

Buněčné linie CCRF-CEM lidských buněk leukémie a CEM/VLB100 rezistentní proti většímu počtu léčiv [vybráno opět 100 ng/ml vinblastin-sulfátu, jako popisuje například W. T. Beck a kol. v Cancer Research, 39, 2070-2076 (1979)] se použijí ke stanovení schopnosti sloučenin podle tohoto vynálezu způsobit reverzi rezistence proti většímu počtu léčiv, zprostředkované p-glykopoteinem. Buňky se udržují v SMEM prostředí doplněném 10 % fetálního telecího sera a 2

-mM-l-glutaminu ve - z vlhčovaném, inkubátoru, v-atmosféře———- „ s přidanými 5 % oxidu uhličitého. Počet buněk se stanoví za použiti čítače Coulter Counter model ZM^X . Buňky se subkultivují každé 3 až 4 dny.

116

Schopnost existence buněk se stanoví za použití modifikovaných metod redukce barviva MTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid],. viz F. Denziot a R. Lang, Journal of Immunological Methods, 89, 271-277 (1986). Buňky se zachycují během logaritmické růstové fáze a naočkují do serokultivačních plotem s 96 jamkami, při počtu

7,5 x 10³ buněk na jamku, a kultivují po dobu 72 hodin v přítomnosti sériově řéděných onkolytik. Používanými onkolytiky jsou vinblastin-sulfát, ADRIAMYCIN™, ETOPOSIDE™ a taxol. Tyto sloučeniny se používají bez sloučenin podle tohoto vynálezu.

Počáteční hodnoty se zjišťují testem v jediné jamce, kde se používá pevné koncentrace vinblastin-sulfátu (4 ng/ml) v přítomnosti modulátoru (5 μΐ). Cytotoxicita samotného modulátoru podle tohoto vynálezu se také stanovuje. Modulátory se připravují jako 2mM zásobní roztoky v dime.thylsulfoxidu a přidají do jamek, aby se dostala konečná koncentrace v rozmezí od 5 do 0,5 μΜ. Po 72 hodinách se do každé jamky přidá 20 μΐ čerstvé připraveného MTT (5 mg/ml v Dulbeccově fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem, hodnota pH 7,5) a jamky se umístí do inkubátoru za teploty 37 °C na dobu 5 hodin.

Buňky se peletují a 70 μΐ buněčných pelet se opatrně odebere z každé jamky. K těmto buněčným peletám se přidá 100 μΐ 2-propanolu a 0,04-N kyseliny chlorovodíkové, k rozpuštění buněk obarvených formazanem na modro. Buňky se znovu pětkrát

-až«desetkrát suspendujíc multipipetátoru, až-není-pozorova-— telná žádná hmota ve formě částic. Desky se potom bezprostředně odečtou na odčítačním zařízení mikroskopu při vlnové délce 570 nm a referenční vlnové délce 630 nm. Kontrolní stanovení se provádí čtyřnásobně a případy obsahující

117 modulátor se měří zdvojeně.

Množství léčiva, modulátoru nebo léčiva a modulátoru, která inhibují 50% růst buněk (IC₅₀) se vypočítají z křivek semilogaritmické odezvy na dávku v přítomnosti nebo nepřítomnosti modulátorů jak u základních, tak rezistentních buněčných linií. Prahový posun se vypočítá jako IC₅₀ pro buňky ošetřené samotným onkolytikem dělené IC^q pro buňky ošetřené onkolytikem a modulátorem.

Sloučeniny obecného vzorce I dokládají signifikantní účinek reverzující rezistence proti většímu počtu léčiv, zprostředkované pl90 a p-glykoproteinem. Řada sloučenin projevuje velmi signifikantní zvýšení aktivity v kombinaci s onkolytickými přípravky, v protikladu k samotnému onkolytickému přípravku.

Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle podávají ve...,, formě farmaceutických prostředků. Tyto sloučeniny se mohou podávat různými cestami, včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální. Tyto sloučeniny jsou účinné jak jako injikovatelné, tak jako orální prostředky. Prostředky se připravují způsobem dobře známým ve farmaceutické oblasti a zahrnují alespoň jednu aktivní sloučeninu.

Tento vynález také zahrnuje způsoby využívající farmaceutické prostředky, které jako aktivní složku obsahují

-* sloučeniny obecného vzorce I společně^s farmaceuticky .....

přijatelnými nosnými látkami. Při přípravě prostředků podle tohoto vynálezu se aktivní složka obvykle smíchá s^rpomocnou látkou, zředí se pomocnou látkou nebo se uzavře do nosné látky, která může být ve formě kapsle, sašety, papíru nebo

118 jiného zásobníku. Pokud nosná látka slouží jako ředidlo, může být tuhá, polotuhá nebo kapalná, a tato látka působí jako vehikulum, nosič nebo prostředí pro aktivní složku. Tak prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sašet, kašet, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako tuhých látek nebo v kapalném prostředí), mastí obsahujících například až 10 % hmotnostních aktivní složky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilně balených prášků.

Při přípravě prostředků může být nezbytné rozemlít aktivní sloučeninu, aby se dosáhlo vhodné velikosti částic před jejich spojením s jinými složkami. Pokud je aktivní sloučenina v podstatě nerozpustná, obvykle se rozemele na částic o rozměru menším než 0,074 mm. Jestliže je však aktivní sloučenina v podstatě rozpustná ve vodě, velikost částic se obvykle upravuje mletím tak.,, že poskytne v podstatě . rovnoměrné rozložení v prostředku, například na velikost částic přibližné 0,370 mm.

Příklady vhodných nosných látek zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyviriylpyrrolidon, celulózu, vodu, sirup a methylcelulózu. Prostředky mohou kromě toho dodatkově obsahovat maziva, jako je mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje, smáčedla, emulgační a suspendační přípravky, konzervační přípravky, -jako*methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoátsladidla——— a korigencia. Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou zpracovávat tak, že poskytují rychlé, trvalé a protrahované uvolňování aktivní složky po podání pacientovi, za použití způsobů známých v oboru.

119

Kompozice se výhodně zpracovávají do jednotkových dávkových forem, přičemž každá dávka obsahuje od přibližně 5 do zhruba 100 mg, účelněji od přibližně 10 do zhruba 30 mg, aktivní látky. Výraz jednotková dávková forma se vztahuje k fyziologicky odděleným jednotkám, vhodným jako jednotkové dávky pro lidské subjekty a jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky, vypočtené pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s vhodnou farmaceutickou nosnou látkou.

Aktivní sloučeniny jsou obecně účinné v širokém dávkovém rozmezí. Například dávky za den spadají do rozmezí od přibližně 0,5 do zhruba 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Při ošetřování dospělého člověka je obzvláště výhodné rozmezí od přibližně 1 do zhruba 15 mg/kg za den v jediné nebo rozdělené dávce. Avšak mělo by se vzít v úvahu, že množství sloučeniny skutečně podávané stanovuje ošetřující lékař, ve světle příslušných okolností, včetně stavu určeného k ošetřování, zvolené cesty podání, skutečné podávané sloučeniny, věku, hmotnosti a odezvy jednotlivého pacienta a také obtížnosti pacientových příznaků, a proto výše uvedená dávková rozmezí nejsou žádným způsobem zamýšlena jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. V některých případech úroveň dávky pod nižší hranicí svrchu uvedeného rozmezí může být více než přiměřená, zatímco v jiných příkladech se mohou používat ještě větší dávky, aniž by se způsobil škodlivý vedlejší účinek, za předpokladu, že takové větší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dávek pro podání během dne.

Pro přípravu tuhých prostředků, jako jsou tablety, se základní aktivní složka smíchá s farmaceuticky přijatelným pomocným prostředkem, za vzniku tuhého předformulovaného

120 prostředku, obsahujícího homogenní smés sloučeniny podle tohoto vynálezu. Pokud se zde uvádí předformulovaný prostředek jako homogenní, míní se tím, že aktivní složka je dispergována celkem rovnoměrně v prostředku tak, že se prostředek může snadno rozdělit na stejné účinné formy dávkové jednotky, jako jsou tablety, pilulky a kapsle. Takový tuhý předformulavaný prostředek se potom rozdělí do forem dávkových jednotek typu popsaného výše, které obsahují od 0,1 do přibližně 500 mg aktivní složky podle tohoto vynálezu.

Tablety nebo pilulky podle tohoto vynálezu se mohou povlékat nebo jinak sestavovat, aby se dosáhlo dávkové formy, která poskytuje výhodu prodlouženého účinku. Například tablety nebo pilulky mohou zahrnovat uvnitř umístěnou dávku a složku vně dávky, která je ve formě povlaku a obklopuje uvnitř umístěnou dávkou. Obě složky mohou být odděleny enterální vrstvou, která slouží k zabránění rozpadu v žaludku a dovoluje, aby uvnitř umístěná složka prošla nedotčená do dvanáctníku nebo se uvolnila odložené. Může se použít řady materiálů pro takové enterální vrstvy nebo povlaky. Takové materiály zahrnují řadu polymerních kyselin a jejich směsí s takovými materiály, jako je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.

Kapalné formy, do kterých mohou být vpraveny nové prostředky podle tohoto vynálezu pro orální podávání nebo podávání ve formě injekcí, zahrnují vodné roztoky, účelně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze, a ochucené emulze s jedlými oleji, jako je olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobné farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

121

Prostředky pro inhalaci nebo insuflaci zahrnují roztoky nebo suspenze ve farmaceuticky přijatelných, vodných nebo organických rozpouštědlech nebo jejich směsích a také prášky. Kapalné nebo tuhé prostředky mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné pomocné prostředky, jako jsou popsány výše. Výhodně se prostředky podávají orální nebo nasální respirační cestou, pro dosažení lokálního nebo systémového účinku. Prostředky ve výhodných farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech se mohou rozprašovat za použití inertních plynů. Rozprašované roztoky se mohou vdechovat přímo z rozprašovacího zařízení nebo rozprašovací zařízení může být připojeno k obličejové masce, pokrývce nebo dýchacímu přístroji, který periodicky vytváří přetlak. Prostředky v roztoku, suspenzi nebo prášku se mohou podávat, výhodně orálně nebo nasálně, ze zařízení, které uvolňuje prostředek vhodným způsobem.

Dále. uvedené příklady slouží k pouhé ilustraci a nejsou žádným způsobem zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. Aktivní složka samozřejmě znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát.

Příklad prostředku 1

Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití dále uvedených složek.

122

Složka Množství (mg/kapsle) aktivní složka nebo složky 30,0 škrob 305,0

J stearát hořečnatý 5,0

Výše popsané složky se smíchají a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 340 mg.

Příklad prostředku 2

Tablety se připravují za použití složek uvedených dále.

Složka

Množství (mg/kapsle) aktivní.složka nebo složky . .25,0 celulóza, mikrokrystalická 200,0 oxid křemičitý, koloidní 10,0 kyselina stearové 5,0

Složky se promíchají a slisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 240 mg.

Příklad prostředku 3

Inhalační prostředek ze suchého prášku se připraví dále popsaným způsobem z těchto složek:

Složka

123 % hmotnostní aktivní složka nebo složky 5 laktóza 95

Aktivní složka se smíchá s laktózou a směs se vnese do inhalačního zařízení pro suchý prášek.

Příklad prostředku 4

Tablety, z nichž každá obsahuje 30 mg aktivní složky, se připraví takto:

Složka Množství (mg/tableta)

aktivní složka nebo složky	30,0 mg
škrob	45,0 mg
celulóza, mikrokrystalická	35,0 mg
polyvinylpyrrolidon	4,0 mg
(jako 10% roztok ve vodě)
natriumkarboxymethylovaný škrob	4,5 mg
stearát hořečnatý	0,5 mg
mastek	1,0 mg
celkem	120 mg

Účinná látka, škrob a celulóza se protlučou sítem na rozměr částice 0,833 mm a důkladné promísí. S výsledným práškem se promíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vše se potom protluče sítem na rozměr částice 0,991 mm. Granule takto vyrobené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem na rozměr částice 0,991 mm. Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát horečnatý a mastek se předem protlučou sítem na rozměr částice 0,542 mm a potom přidají ke granulím, se

124 kterými se po promíchání slisují na tabletovacím stroji, aby se získaly tablety, z nichž každá má hmotnost 120 mg.

Příklad prostředku 5

Kapsle, z nichž každá obsahuje 40 mg léčiva, se připraví takto:

Složka Množství (mg/kapsle) aktivní složka nebo složky škrob stearát hořečnatý celkem

40,0	mg
109,0	mg
1,0	mg
150,0	mg

Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se promísí, protlučou sítem na rozměr částice 0,833 mm a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství odpovídajícím hmotnosti 150 mg.

Příklad prostředku 6

Čípky, z nichž každý obsahuje 25 mg aktivní složky, se připraví takto:

Složka

Množství aktivní složka nebo složky 25 mg glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg

Aktivní složka se protluče sítem na rozměr částic

0,246 mm a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního nezbytného

125 tepla. Směs se potom vylije do čípkových forem o jmenovitém obsahu 2,0 g a nechá vychladnout.

Příklad prostředku 7

Suspenze, obsahující vždy 50 mg léčiva na 5,0 ml dávky, se připraví takto:

Složka

Množství aktivní složka nebo složky 50,0 mg xanthanová guma 4,0 mg natriumkarboxymethylcelulóza (11 %) a mikrokrystalická celulóza (89 %) 50,0 mg sacharóza 1,75 mg benzoát sodný 10,0 mg ochucovadlo nebo barvivo .. podle potřeby čištěná voda do 5,0 ml

Léčivo, sacharóza,a xanthanová guma se smíchají a protlučou sítem na rozměr částic 1,651 mm a potom smíchají s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a natriumkarboxymethylcelulózy ve vodě. Benzoát sodný, ochucovadlo a barvivo se zředí určitým množstvím vody a přidá za míchání k uvedenému roztoku. Potom se přidá dostatečné množství vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.

Příklad prostředku 8

Kapsle, z nichž každá obsahuje 15 mg léčiva, se připraví takto:

126

Složka	Množství (mg/kapsle)
aktivní složka nebo složky	15,0 mg
škrob	407,0 mg
stearát horečnatý	3,0 mg
celkem	425,0 mg

Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát horečnatý se smíchají a protlučou sítem na rozměr částice 0,833 mm a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 425 mg.

Příklad prostředku 9

Intravenózní prostředek se	může připravit takto:
Složka	Množství

aktivní.složka nebo složky 250,0 mg isotonický fyziologický roztok 1000 ml

Příklad prostředku 10

Lokální prostředek se může	připravit takto:
Složka	Množství
aktivní složka nebo složky emulzifikační vosk	1 až 10 g 30 g
---------- 1 kapalný parafin bílý měkký parafin do	--20. g---------------- 100 g

Bílý měkký parafin se zahřívá, až se roztaví. Kapalný

W- ..... * **. ...... _|_ parafin a emulzifikační vosk se vpraví do taveniny a míchají,

127 až se rozpustí. Aktivní složka se přidá k roztoku a v míchání se pokračuje, dokud se tato složka nedisperguje. Smés se potom do ztuhnutí chladí.

Příklad prostředku 11

Sublinguální nebo bukální tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg aktivní složky, se připraví takto:

Složka	Množství na tabletu
aktivní složka nebo složky	10,0 mg
glycerol	210,5 mg
voda	143,0 mg
citrát sodný	4,5 mg
polyvinylalkohol	26,5 mg
polyvinylpyrrolidon	. .15,5 mg
celkem	410,0 mg

Glycerol, voda, citrát sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon se smíchají dohromady kontinuálním mícháním a udržují za teploty přibližně pod 90 °C. Když polymer přejde do roztoku, roztok se ochladí na teplotu přibližné od 50 do 55 °C a pomalu se k němu přimíchá léčivo. Homogenní směs se vylije do forem zhotovených z inertního materiálu, aby se vytvořila difuzní základní hmota obsahující léčivo, která má tlouštku přibližně 2 až 4 mm. Difuzní základní hmota se potom nařeže na formu jednotlivých tablet, které-mají vhodnou velikost. ---------———,

Jiné výhodné prostředky, používané při způsobu podle tohoto vynálezu, používají transdermální uvolňovací zařízení (náplasti). Takové transdermální náplasti se mohou používat

128 k dosažení kontinuální nebo diskontinuální infuze sloučenin podle tohoto vynálezu v řízeném množství. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro uvolňování farmaceutických prostředků je dobře známá v oboru, viz například US patent č. 5 023 252, vydaný dne 11. června 1991, který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky. Takové náplasti mohou být konstruovány pro kontinuální, pulzní nebo požadované uvolňování farmaceutických přípravků.

Často je žádoucí nebo nezbytné zavádět farmaceutický prostředek do mozku, buď přímo nebo nepřímo. Přímý technický postup obvykle zahrnuje umístění katetru uvolňujícího léčivo do hostitelova ventrikulárního systému k bypassu hematocefalitické bariéry. Jeden takový implantovatelný uvolňovací systém, používaný pro dopravu biologických faktorů do zvláštních anatomických oblastí těla, je popsán v US patentu č. 5 011 472, vydaném dne 30. dubna 1991, který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.

Nepřímý technický postup, který je obecně výhodný, zahrnuje vytvoření kompozice, která umožní latenciaci léčiva,, konverzí hydrofilních léčiv na léčiva rozpustná v lipidech nebo prekurzory léčiva. Latenciace se obvykle dosahuje blokováním hydroxyskupin, karbonylových skupin, sulfátových zbytků a primárních aminoskupin přítomných v léčivu, aby se dosáhlo léčiva, které je rozpustnější v lipidech a je přístupné pro dopravu přes hematocefalitickou bariéru. Podle jiného provedení se uvolňování hydrofilních léčiv může dosáhnout,zvýšením intraarteriálni infuze hypertonickych roztoků, které mohou v krátkém čase otevřít hematocefalitickou bariéru.

(náhradní strana)

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny obecného vzorce ve kterém

   A znamená -0-, -S(0)_m-, -NÍR¹¹)-, -CH₂CH₂~ nebo -CH=CH-, kde R¹¹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku a m znamená číslo 0, 1 nebo 2,

   X znamená vazbu nebo alkylidenylovou skupinu s 1 až 4 atomů uhlíku,

   R² znamená skupinu vzorce

   R<

   /

   -N kde R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle na. sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku nebo dohromady tvoří, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, (náhradní strana)

   - 130 heterocyklický kruh zvolený ze souboru zahrnujícího hexamethyleniminyl, piperazinoskupinu, heptamethyleniminyl, 4-methylpiperidyl, imidazolyl, piperidyl, pyrrolidinyl nebo morfolinyl, znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až~8 atomy uhlíku, alkano yloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0S0₂-alkylovou s l až 1Ό 'atomy uhlíku“nebo' skupinu vzorce

   O ¹¹ 3

   -OCN-R³

   H nebo fenyl, přičemž tento fenyl je popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomů uhlíku, nitroskupiny, atomu chloru, atomu fluoru a trifluormethylové skupiny, znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -OSO₂-alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

   O ¹¹ 5

   -OCN-R³

   H nebo fenyl, přičemž tento fenyl je popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomů uhlíku, nitroskupiny, atomu chloru, atomu fluoru a (náhradní strana)

   - 131 trifluormethylově skupiny, kde každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina s i až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomů uhlíku, nesubstituovahý nebo substituovaný fenyl, kde substituentem je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomů uhlíku nebo.alkoxyskupina s 1 až 6 atomů uhlíku, s-podmínkou— že když’ Xznamená^vazbu a' A~preďstavuje~-Ξ-j R a R¹ nejsou oba zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu a alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomů uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu, pro přípravu léčiva vhodného pro reverzi rezistence na větší počet léčiv u tumoru rezistentního k většímu počtu léčiv.
2. 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde novotvarem rezistentním na větší počet léčiv je tumor.
3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru zahrnujícího

   3-(
4. 4-methoxyfenyl)-4-(4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzoyl ] -1,2-dihydronaftalen, 3-fenyl-4-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy) benzoyl]-7-methoxy-l,2-dihydronaftalen, 3-(4-methoxyfenyl)-4 -[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-l,2-dihydronaftalen,

   3-(4-hydroxyfenyl)-4-(4-/2-(pýrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-1,2-dihydronaftalen, 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-/2-(hexamethylenimin-l-yl)benzoyl/]-1,2-dihydronaftálen, 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-1,2-dihydronaftalen, 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4-/2-(piperidin-1(náhradní strana)

   - 132 -yl)ethoxy/benzoyl]-7-methoxy-l,2-dihydronaftalen, 3—(4— -methoxyfenyl)-4-[4-/2-(N-methyl-l-pyrrolidinium)ethoxy/benzoyl]-l,2-dihydronaftalen, 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]-1,2-dihydronaftalen, 3- (4-methoxyfenyl)-4-(4-diethylaminoethoxybenzoyl)-1,2-dihydronaf talen a 3-(4-methoxyfenyl)-4-(4-diisopropylaminoethoxybenzoyl)-1,2-dihydronaftalen nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát takové slouče4. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru zahrnujícího

   2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimin-l-yl)ethoxy/benzoyl)-6-hydroxybenzofuran, 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuran, 2-(4-hydroxyfeny1)-3-(4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl] -6-hydroxybenzofuran, 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-/2-(N,N-diethylamino)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuran, 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-/2-(Ν,N-diisopropylamino)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuran, 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/benzoyl]-6-hydroxybenzofuran, l-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl ] -6-hydroxyindo1, 2-(4-methoxyfeny1)-3-(4-/2-(hexamethylen imin-1-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuran, 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzof uran , 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuran, 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-/2-(Ν,N-diethylamino)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuran, 2-(4-methoxyfeny1)-3-(4-/2-(Ν,N-diisopropylamino)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuran, 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/benzoyl]-6-methoxybenzofuran (náhradní strana)

   - 133 a l-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/ benzoyl]-6-methoxyindol nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát takové slouče niny.
5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru zahrnujícího

   -2-(4-methoxyf eny 1-)-3-[ 4-/-3-(-hexamethyleni-mi-n-l-y-l-)propoxy/— benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimin-l-yl )ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen, 2- (4 -methoxyfenyl) — 3 — [4-/3-(piperidin-l-yl)propoxy/benzoyl]benzo [b]thiofen, 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4-methoxyfenyl) -3 -[4-/2-(N,N-diethylamino)ethoxy/benzoyl]benzo[b)thiofen,

   2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-/2-(N,N-diisopropylamino)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4-roethoxyfenyl)-3-[4-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4-chlorfenyl)-3-[4-/2-(hexamethylenimin-l-yl)ethoxy/benzoyl]-6hydroxybenzo[b]thiofen, 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(N,N-diethylamino)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-/2-(N,N-diisopropylamino)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4hydroxyfeny1)-3-[4-/2-(Ň,N-dimethylamino)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4-chlorfenyl)-3-[4-/2-(pyrrolidin-1yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiófen-l-oxid a 2-(4-chlorfenyl)-3-[4-/2-(piperidin-l-yl)ethoxy/benzoyl]benzo[b]thiofen-1-oxid nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát takové slouče (náhradní strana)

   - 134 niny.

   5. použití sloučeniny podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru zahrnujícího [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanon, [6-(n* *· — ·!·· ·, ι i ilh pentylsulfonoyl)-2-/4-(n-pentylsulfonoyl)feny1/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanon, [6-(n-hexyl----sulf onoyl)-2—/4-( n-hexy-lsulfonoyl-)-fenyl/benzo[-b-]t-h-ien-3-y-l-]--------~~—[4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanon, [6-(n-butylsulf onoyl )-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/3-(l-piperidyl)propoxy/fenyl]methanon, [6-(n-butylsulfonoyl)-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenylJmethanon, [6-hydroxy-2-/4-(n-butylsulfonoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl]-[4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanon, [6-n-butylsulfonyl-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b.Jthien-3-yl] [4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanon, [6-/N-(4-chlorfenyl)karbamoyl/-2-[4-/N-(4chlorfenyl)karbamoyl/fenyl]benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidy1)ethoxy/fenylJmethanon, [6-/N-(n-butyl)karbamoyl/-2-[4-/N-(n-butyl)karbamoyl/fenylJbenzofb]thien-3-ylJ[4-/2-(1piperidyl)ethoxy/fenyljmethanon, (6-(N-methylkarbamoyl)-2-/4-(N-methylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanon, [6-(N-ethylkarbamoyl)-2-/4-(N-ethylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/feny1Jmethanon, [6-(N-isopropylkarbamoyl)-2-/4-(N-isopropylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thien-3-ylJ[4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethanon a [6-(N-cyklohexylkarbamoyl)-2-/4-(N-cyklohexylkarbamoyl)fenyl/benzo[b]thienyl-3-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy]fenylJmethanon nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát takové slouče(náhradní strana)

   - 135 niny.
6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, v kombinaci s alespoň jedním onkolytickým přípravkem, pro použití při ošetřování citlivého novotvaru u savce.
7. 7. Použití podle nároku 6, vyznačují c i se tím, že se používá onkolytický přípravek vybraný ze souboru zahrnujícího vinblastin, vincristin, vindesin, navelbin, daunorubici-n, - doxorubicin, - mitroxantron— etopos id, - ten ipos idy mitomycin C, actinomycin D, taxol, topotecan, mithramycin, colchicin, puromycin, podofylotoxin, ethidiumbromid, emetin, gramicidin D a valinomycin.
8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje

   a) sloučeninu podle některého z nároků 1 až 5,

   b) alespoň jeden onkolytický přípravek a

   c) alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou nosnou látku,