CZ120698A3

CZ120698A3 - Matrice směsi polymerů na plynulé uvolňování léků pro farmaceutické aplikace

Info

Publication number: CZ120698A3
Application number: CZ981206A
Authority: CZ
Inventors: Georg William Skinner
Original assignee: Hercules Incorporated A Corporation Of The State Of Delaware
Priority date: 1997-04-28
Filing date: 1998-04-20
Publication date: 1998-11-11
Also published as: TR199800743A3; HUP9800985A2; EP0875245A3; PL325988A1; TR199800743A2; NO981893D0; US6217903B1; HU9800985D0; NO981893L; HUP9800985A3; EP0875245A2; US6358525B1; US6210710B1

Description

Matrice směsi polymerů na plynulé., uvolňováni léků pro farmaceutické aplikace.

Oblast techniky

Vynález s.e týká přípravku pro plynulé uvolňování a zejména fa rma ceu· c i ,c kéiio ρ r epa-r a tu

CUSOCUIUJ alO-j-JAtU která uvolní.

terapeuticky účinné’ činidlo po prodlouženou anebo kontrolovanou dobu.

Dosavadní stav techniky

Přípravky pro řízené anebo plynulé dávkováni jsou prioritně známy a široce využívají Směsí polymerů pro zpomalení anebo řízení uvolňování léku anebo doplňku výživy. -Přípravky pro řízené anebo plynulé uvolňováni dávek jsou žádoucí, poněvadž umožňují podáni .v jedné dávce bez předávkování pacienta a podat lék anebo doplňky výživy vhodnou rychlostí tak, aby bylo docíleno jeho žádoucí aktivity po dobu až 24 hodin. Látky pro účely takovéhoto dávkování lze formulovat jako různé fyzikální struktury anebo formy včetně tablet, zdravotních bonbónů, gelových tobolek, lícních náplastí, suspenzí, roztoků, gelů atd.

Směsi polymerů v. přípravcích pro plynulé uvolňování jsou známy a používány ve farmaceutickém průmyslu poněvadž tyto směsi umožňují pružně volit různé profily uvolňování..Étery celulózy jsou žádoucí polymery pro přípravky na plynulé uvolňování, poněvadž jsou odvozeny, od přírodní celulózy a představují lehce sypké a stlačitelné prášky. Bohužel ne všechny étery celulózy poskytují žádoucí profil uvolňování po zkomprimování v tabletách.

Prioritně byly popsány mnohé přístupy vedoucí ke tvorbě směsí s jedinečnými vlastnostmi. Smíchání hydroxypropylmé.thylcelulózy (HPMC) s jinými polysacharidy je běžný prioritně popsaný postup. Dva příklady takovéhoto postupu jsou zveřejněny v US patentu 4., 389,393.,

4 · 4 · « v > - ,._ή ···*··*···· ^y ·· 4 4 44*4 4 4 4 4 * · · · · 4 4 4 4 4 4 4 4 «

4 4 4 4 4 4 4 4 4

-2- .............

který popisuje směsi HPMC a karboxymethylcelulózy (CMC), a v patentu 4,756, 911, který popisuje směs HPMC a guarové gumy. Jiný postup míšeni je zveřejněn v US patentu 5,451,409, kde se hydroxypropylcelulóza (HPC) smíchá s hydroxyethylcelulózou (HEC) pro plynulé uvolňování farmaceutických přípravků. US patent 4, 704,285 popisuje použití jěmných částic Samotné HPC anebo smíchané s' HPMC pro aplikaci při plynulém uvolňování.US patent 4,.259,3.14 rovněž uvádí < použiti směsi HPMC a HPC pro jak hygroskopické ták nehygroskopické £ ' materiály·.

I když bylo prioritně popsáno mnoho různých postupů na tvorbu směsí éterů celulózy farmaceutický průmysl stále potřebuje další polymery na bázi éterů celulózy, které by poskytly možnost dostatečně pružných profilů uvolňování stabilních a hospodárných při použití v komprimovaných tabletách. Navíc k žádoucímu profilu Uvolňování by polymerní směsi měly mít materiálové vlastnosti vhodné pro přípravu bezpečných dávek a pro jejich reprodukovatelnou výrobu.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká farmaceutického preparátu pro plynulé uvolňování, který obsahuje směs polymerů vytvořenou ž léku v terapeutickém množství,. kdé směs polymerů obsahuje nejméně první a . druhou složku. První složka se vybírá ze Skupiny obsahující HPC, éthylcelulózu (EC) a .deriváty HPC, EC a HEC, a druhá složka je-při r nejmenším jeden ^Jdalsí polymer s tou podmínkou, že jestliže HPC je první složka pak HPMC, HEC anebo CMC není druhá složka. Jinou podmínkou je, že jestliže EC je první složka, že HPMC není druhá složka. Lék je přítomen v dostatečném množství, aby měl terapeutické účinky.

Bylo zjištěno, že přípravky na plynulé anebo prodloužené dávkování podle vynálezu široce využívající polymerních přípravků pro zpomalení anebo řízení uvolňování léku anebo doplňku výživy vytvářejí • v

-3možnost široké volby profilů uvolňování pro široký rozsah léků. Rozsáhlým míšením polymerů je možné vytvořit účinek ekvivalentní anebo vyšší než u tablet a také možnosti pro plynulé anebo řízené podávání pro Široký rozsah léků. Polymerní směsi podle vynálezu nejen že mají lepší charakteristiky plynulého uvolňování ve srovnání s individuálními polymery, ále ve většině případů v tabletové formě zvýsují také tvrdost tablety, snižují <—* V» >1 T T h <—¹ +*

Λ-J. JL V VU <*nr,c· Vvirn -νη možnost měnit a předpovědět koncový bod granulace.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu zahrnují směsi hydroxypropylcelulózy (HPC), ethylcelulózy (EC) anebo-.derivátů HPC, EG nebo HEC s jinými polysacharidy a jejich deriváty a syntetickými polymery.

Tento vynález poskytuje řízené anebo plynulé uvolňování širokého spektra léků anebo doplňků výživy a rovněž poskytuje široké spektrum materiálových vlastnosti pro dávkové formy v nich obsažené. Směs podle vynálezu obsahuje nejméně dvě složky, kdežto tři i čtyři nebo dokonce .pět složek lze použít pro řadu komponent podle primárně žádaného profilu uvolňování, podle požadovaných charakteristik dávkové formy a podle povahy léku.

Složky směsi podle tohoto vynálezu jsou přednostně voleny tak, aby dávková forma uvolňovala lék během přesně určené doby. Směs v. přípravku podle tohoto vynálezu by měla dostačovat pro dodrženi plynulého účinku .Typicky by směs měla činit více než- 5% hmot, přípravku podle tohoto Vynálezu.Přednostně směs by měla činit více než .15 ještě lépe vícé než 20% s tím, že maximální obsah bude záviset na vlastnostech léku a na profilu uvolňování. Přednost je dávána 30 % směsi. Horní mez obsahu směsi v přípravku může být 99 %·, lépe však 95 % a vůbec nejlépe 90 % sušiny přípravku.

I když v matrici směsi podle tohoto vynálezu lze použít celou řadu polymerů, tento vynález zejména předpokládá použití kombinací

Μ • ♦♦ · buď HPC nebo EC nebo derivátů HPC, EC nebo HEC jakožto první složky s nejméně jedním dalším polymerem. Je podmínkou, že HPC nelze použít s HEC, CMC nebo HPMC a že EC nelze použít s HPMC.

Příklady derivátů HPC nebo EC, které jsou užitečné pro praktické využití tohoto vynálezu jsou aniontové modifikace, jako karboxymethyl derivát, kationtOVé -modifikace, jako hyuroxypropyltrimcthyl amonné soli, a neiontové modifikace, jako alkyl, a áralkyl deriváty s 2 až 30 uhlíkovými atomy.

Příklady polysach.ari.dů, které jsou užitečné pro praktické •využití tohoto vynálezu, jsou karboxymethylcelulóza (CMC), hydroxyethylcelulóza (HEC), methylcelulóza (MC) , ethylhydroxyethylcelulóza (EHEC), hydroxyethylmethylcelulóza (HEMC), hydrofobně- modifikovaná hydroxyethylcelulóza (HMHEC), hydrofobně modifikovaná e thy 1 hy dr ox.y.e thy 1 c e 1 u 1 ó z a (HMEHEC), karboxymethylhydroxyěthylcelulóža (CMHEC),karboxymethyl hydrofobně modifikovaná hydroxyethylcelulóza (CMHMHEC), guarová guma a deriváty, pektin, karagén, xanthanová guma, guma z lusků svatojánského chleba, agar, algin a jeho deriváty, gelanová guma, akáci-e, škrob a modifikované 'škroby. Jako příklady syntetických polymerů poslouží mono- a kopolymery karboxyyinylových monomerů, mono- a kopolymery akrylátových anebo methakr.ylátových monomerů, mono- a kopolymery oxyéthylenu nebo oxypropylenových monomerů. Všechny tyto druhé a další složky, mohou být použity samy o sobě anebo ve směs-ích.

Podle tohoto vynálezu poměr HPC nebo EC nebo derivátů HPC, EC nebo HEC k celkovému množství ostatních polymerních složek v nepotažené dávce by měl být v rozsahu asi 1:99 až 99:1, kde¹ celkové množství všech složek činí 100 % hmot. Přednost je dávána rozsahu 5:95 až 95:1, přičemž ještě více preferovaný rozsah je 10:90 až 90:10. Přednost je dávána směsím HPC/CMC, HPC/guar, HPC/karbovinylový polymer, HPC/karagén a ethylcelulóza/gůar. Větší přednost je dávána • · · φφ φ · · ·· φ φ ·· φ φ φ φφφ φ * φ φ · φ «φφ φ φφφ φ φ φ φφ φ« φ · φφφφ φ

Γ- ΦΦΦ φφφφ φ Φ Φ ·· ♦·» ·· ·· ·· *· směsím kde HPC je první složkou.

Jeden anebo více léků lze kombinovat v jedné dávkové formě v závislosti na chemické kompatibilitě kombinovaných aktivních složek a s ohledem ne to, zda lze pro každou složku zajistit vhodnou rychlost uvolňování z dané dávky. Určení účinného množství léku v dávce mohou.snadno provést zkušeni kliničtí lékaři.

Typy aktivních léků představují antacidy, proti.zánětlivé látky (včetně ale ne výhradně nesteroidní a protizánět-livé léky .[NSAID]), vasodilatantý, koronární vasodilatantý, mozkové vasodilátanty a periferní vasodilatantý) , léky s protiinfekčním. účinkem; psychotrópní látky, léky působící proti mánii, stimulanty, antihistaminika, projímadla, dekongestanty, vitaminy, gastrointestinální sedativa, léky proti průjmu, léky proti angíně pectoris, antiarytmika, léky proti hypertenzi, vasokonstriktory a lék.y na migrénu, antikoagulanty a léky s protisrážlivým účinkem, analgetika, antipyretika, hypnotika, sedativa., léky -proti zvracení a nevolnosti, léky proti křečím, nervosvalové preparáty, léky na ovlivnění hladiny cukru v kř.vi, thyřoidní a antithyroidní přípravky, diuretika, antišpasmodika, léky potlačující stahy dělohy,, minerální a nutriční doplňky, léky proti Obezitě, ánabolika, léky na ovlivnění krvétvorby, léky proti astmatu, ' expektoraňty, léky na potlačení kašle., mukolytika, léky proti tvorbě kyseliny močové a další léky nebo látky působící lokálně v ústech, jako topická analgetika, lokální anestetika, po-lypeptidové léky, 1-éky proti HIV, chemoterapeutika a protinádorová léčiva atd.

Příklady specificky aktivních léků zahrnují hydroxid hlinitý, predni-solón, dexamethason, aspirin, acetaminofén, ibuprofen, dinitrát isosorbidu, kyselinu nikotinovou,' tetracyklin, ampicilin, dexbromfeniramin, čhlorfeniramin, albuterol pseudoefedrinu, loratidin theofilinu, kyselinu askorbóvou, tokoferól, pyridoxin, methoklopramid, hydroxid horečnatý, verapamil, prokain hydrochlorid, propranolol, captopřil, etgotamin, flurazepam, diazepam, uhličitan

• « · * • ·

-6lithný, inzulín, flurosemid, hydrochlorthiazid, guaiafenesin., dextromethorfan a benzokáin, i když jakýkoliv aktivní lék, který je fyzicky a chemicky kompatibilní se směsí polymerů a dalšími složkami v dávkové formě a který vykazuje žádoucí charakteristiky řízeného uvolňování, -lze použit podle tohoto vynálezu.

Přípravky obsahující NSAID (včetně, pro účely tétc aplikace·, acetaminofenujmohou rovněž obsahovat terapeutická množství jiných farmakologicky účinných látek běžně používaných s NSAID včetně, ale nikoli pouze, i dekonges.tanty nebo léky na uvolnění stahů průdušek (jako je jsou pseudoefedrin, fenylpropanolamin, fenylefedrin a jeho farmaceuticky použitelné soli), léky potlačující kašel (jako jsou karaminofen, dextromethorfan a jejich farmaceuticky použitelné soli),, antihistáminika (jako jsou chl.orfeniramin, bromfeniramin, dexchlorfeniramin, dexbromfeniramin, triprolidin, dox.ylamin, tripelenamin, cyproheptadin, pyrilamin, hydroxizin, prometazin, azatadin a jejich farmaceuticky použitelné soli), léky proti účinku •histaminu bez sedativního účinku (jako jsou aerivastin, astemizol, cetirizin, ketotifen, loratrdin, témelastin, terfenadin (včetně metábolitů zveřejněných v U.S. Pat, Č. 4,254,129 a 4,285,957, zde uvedených jako reference, a jejich farmaceuticky použitelné soli), léky potlačující svalové spasmy .{jako jsou glyceiylmonoétery SMR, methokarbamol, jantaran mefenesinu, mefenesin karbamát,. cyklobenzaprin, chlorzoxazon, jantaran kyseliny mefenesinové, chlorfenesin karbamát nebo jejich farmaceuticky použitelné soli),a •adjuvanta ,jako jsou-difenhydramin, kofein, derivát xanthinu (včetně těch, které jsou zveřejněny v U.S. Pat. Č. 4,558,051, zde uvedených jako reference) nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, doplňky výživy a kombinace kterýchkoliv z výše uvedených farmak. Výše uvedená farmaka- lze kombinovat s acetaminofenem pro léčení alergií, kašle, rýmy, symptomů podobných rýmě a/nebo chřipce u savců včetně lidí. Avšak tato farmaka lze kombinovat s acetaminofenem jakožto léky na spaní (jako je difenhydramin) nebo pro jiné známé účely.

• · * ·

Zpracování těchto směsí polymerů pro plynulé uvolňování lze provést vsádkovým smísením dvou či více složek, V-mísením se zdvojeným obalem nebo současným vytlačováním. Rovněž jiné standardní zpracovatelské farmaceutické techniky jsou vhodné pro přípravu těchto směsí pol.ysačharidů. Jako příklady mohou posloužit vysokostřižné míšení, fluidní zpracování, tvorby kuliček, sušení šprayováním.

tvorba tyčinek a přímé stlačováni.

x ty nej jednodušší zpracovatelské techniky poskytnout vylepšené vlastnosti zde definované. Aby se zajistilo, že směs j.e jédnolitá protlačují se polysacharidy sítem.

Prosívání odstraní žmolky případně přítomné v materiálech.

Navíc je ve směsích polymerů přítomna další složka a jeden aktivní lék, což mohou být jedno nebo více plnidel nebo látky zvětšující objem, jako dihydrát. sekundárního fosfátu vápenatého, laktóza nebo škrob, přičemž přednost jako plnidlu. je dávána mikrbkrystalické celulóze. Plnidlo může být přítomno v rozsahu od 0 do 94 % celkové hmotnosti nepotažené dávkové formy, přičemž pro velmi aktivní dávky se dává přednost rozsahu od 1 do 5 % .hmot. a pro velmi málo aktivní dávky rozsahu 80 až 85 % hmot.

Nepokažená dávková forma může obsahovat jedno nebo více maziv, jako např. kyselinu stearovou, koloidálni oxid křemičitý, stearát horečnatý, stearát vápenatý, vosky, pólyethylenglykol nebo lauryl sulfát horečnatý v množstvích od 0,25 do asi 3¾ hmot, počítáno na celkovou hmotnost nepotažené dávkové formy.

^T » ♦

Jiné složky jako desintegrační činidla, barviva a aromatické látky mohou být přidány podle přání výrobce.

Podle tohoto vynálezů lze přípravky v tabletové formě použít buď jako potažené anebo nepotažené. Pokud j,e žádoučí potažená forma může povrchovou vrstvu tvořit vodorozpustný, rozpouštědlový anebo jiný systém, použitelný ve střevním traktu a dobře známý ve farmaceutickém průmyslu. Potahování lze použít z mnoha různých důvodů • · φφ· • ·φφ • ·φ • ·φ φ ·φ φφ·φ · φφ φφ • φ φ φφφ φ φ φ •· φ · φφ ν· φ φ φφ φφ φφ • φ · φ· φ φφ φ φ φ φ v závislosti na potřebě anebo požadavcích výrobce pro tak různé důvody jako jsou důvody estetické až po důvody posunutí začátku profilu zpomaleného uvolňování tablety v určitém místě zažívacího traktu uživatele.

Podle tohoto vynálezu mohou mít pevné dávkové .přípravy mnoho •foxem, od homogenní’ nebo náhodné matrice tablet přes jednoduchou vrstvu okolo- jádra až k dvoj- nebo vícevrsteyné dávkové formě. V případě mnóhovrstevné formy pro řízené uvolňování farmaceutického dávkovaného preparátu podle tohoto vynálezu lze .použít několika obalových vrstev, nejméně dvou vrstev'pro plynulé uvolňováni. Počet vrstev může vzrůstat na takový počet, jaký je zapotřebí v závislosti na žádoucí velikosti tablety a profilu uvolňování. Přípravky s více obalovými vrstvami-podle -tohoto vynálezu.jsou zejména velmi vhodné pro léky velmi rozpustné ve vodě jelikož tento bariérový přístup mnohonásobně řízeného uvolňování zmírňuje možnost předčasného prosáknutí léků velmi rozpustných ve vodě, které jsou aktivní ve vodném prostředí jakým je zažívací ústrojí.

Veškerá práce zveřejněná v této přihlášce byla provedena s jednou vrstvou potaženými komprimovanými tabletami. Tento princip plynulého uvolňování podlé tohoto modelu by bylo možno aplikovat i na imatrici jádra, dvoj- anebo vícevrstevné dávkové formy.

Modelová léčiva použitá v následujících příkladech. byla fenylpropanolamin hydrochlorid (PPA) a acetaminofen (APAP) . Oba léky byla ve vodě rozpustná farmaka vybraná, aby bylo možno předvést účinek směsi polymerů na uvolňování léčiv.

Všechny přípravky byly získány s použitím- nízkostřízného mixeru (Hobart 12 quárt). PPA, Avičel* PH-101 a polymery byly zpracovány jako vlhké granuláty s použitím povidonu (PVP) -rozpuštěného ve vodě pro podporu granulace. Může být zapotřebí i vody podle požadavků jednotlivých polymerů.

• ·*

Po vysušení granulátů na požadovaný obsah vlhkosti byly granuláty mlety přes 0,050 síto velkou rychlostí s použitím Fitzpatrickova drtícího mlýna. Část rozemletých granulátů byla zvážena, smísena s Avicelem® PH-102 a stearátem horečnatým a pak zkomprimována do tablet.

Charakteristiky tablet byly profilovány pomocí rotačního tabletovačiho lisu (Man.esty Beta-P-réss) . Tablety byly připraveny s pomocí standardního 7/16 zařízení. Byla studována křehkost tablet, komprese nutná prd výrobu tablety a výsledná tvrdost tablety.

Modelování profilu uvolňování PPA bylo monitorováno rozpouštecím testem (testovací metoda dle ÚSP) v deionizcvané vodě a výsledky byly porovnávány jakožto čas potřebný k uvolnění..80 % léku (T80j a 90 % léku (T90). Rychlost uvolňování přo model užívající APAP byla uvedena jako čas potřebný k uvolnění 60 % léku (T60j. Testovací metoda dle USP je róz-pouštěči' test používající spektrofotometr Hewlett Packard 84 52A Diodě Array. jako medium se použije 500 ml přečištěné vody. Test se provádí při 37° C při rychlosti otáčení košíčků 100 ot/min. Test probíhá 16 h. Výsledky rozpouštěcího testu uvolňování léku jsou uvedeny jako T80 a Τ9Ό..

Všechny Směsi polymerů testované s tabletovou formou léků obsahovaly směsi polymeru, které byly zabudovány do tablety tak, aby tvořily 30 % hmotnosti počítáno na celkové složení tablety. Tato hladina 3.0 % byla Udržována konstantní u všech srovnávání.

Použití výše uvedených kombinací poskytlo zlepšené tabletovačí

Z charakteristiky a rovněž nezbytné vlastnosti pro plynulé nebo řízené uvolňování modelového léku.

Pracovní přípravky pro příklady obsahovaly složky Uvedené v

Tabulce 1. Uvedená, čísla jsou % hmot, vztažená na celkovou hmotnost směsi pokud není uvedeno jinak.

- 10 • · · «9 ·« ·· ·· • · ·· *·· · · · « • * · · · 999 9999

9 · · · a· · · ·«·«· • · · ·*«· ·«· ·· ··· ·* 99Μ ··

Tabulka 1

Vlhké granuláty
	%/tableta
SR směs, (složka- 1 s 2)	30 í
fenylprópanolamin.HC1	15,0 %
Avicel* PH-101	32, 4 %
Povídon (pólyvinýlpyrolidon) .	2-,:4 %
. voda	dle potřeby
Such granuláty/Konečná směs
	%/tableta
suché/rozemleté granuláty	79,8 %
Avicel® PH-102	1'9,2 %
steařát hořečnatý	0,1 %

Avice-l® PH-101 je obchodní známka chránící mikrokryšťalickou celulózu prodávanou firmou FMC; PH-101 je označení udávající, že průměrná velikost.částice je 50 μ a PH-102 má průměrnou velikost částice 100 μ.

Přípravek ukazuje množství surovin použité v testovacích pokusech. Objem vody použitý na přípravu granulátů sé měnil vzhledem k různým požadavkům na vodu u individuálních polymerů.

I Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tento příklad popisuje deset různých přípravků, pevné orální dávky obsahující aktivní lék, PPA a různé koncentrace polysacha-ridů HPC (složka 1) a CMC nebo guarovou gumu (složka 2). Tabulka 2 ukazuje, přípravky obsahující směsi polymeru KLUCEL® HXF a buď CMC nebo guarovou gumu. Tabulka 3 ukazuje přípravky obsahující polysacharidové směsi polymeru KLUCEL* HXF ,a buď Aqualon®CMC 7L2-P, USP nebo- guarovou gumu SupercolTJ, USP.

♦ ’ 9	9 9	• 9	•	• ’· 9	9
9	•	9	9	9	9<9	• 9	*9
9	•	9	•	9	• *	9 »9 19	9
• 9 • 9	9 9 « 9	9 9 9 *	9 9 9«	9 » ··	• 99

Tabulka 2

Vlhké granuláty
KLUCEL* HXF, NF	37,5 mg	75 mg·	112,5mg	.37,5 mg	75 mg	112,5 mg
Aquálon® GMC 7L2P, USP	•112,5	75	37,5
Guar (SUPERCQ1®U, USP)				112-, 5	75	37,5
PPA, USP	75	75	⁷⁵	75	75	'75 .
Avicěl* PH-101, NF	162	¹⁶²	162	162	162	162
Výsledné směsné materiály
Rozemleté granuláty	399 mg	399 fng	399 mg	.399 mg	399 mg	; 3.99 mg
Avicel* ΡΗ-1Ό2, NF	96	96	96	96	96	96
Stearát horečnatý, NF	5	5	5	5	5	5
Celková hmotnost tablety	50.0 mg	500 mg.	'500 mg	5 00 mg	5 0 0 mg	'500 mg

KLUCEL HXF, Aqualon a SUPERCOL U jsou obchodní známky produktů uváděných na t-rh firmou Aqualon Company of Hercules Incorporated. KLUCEL HFX je obchodní známka pro jemně mletou hydroxypropylcelulózu. SUPERCOL U je obchodní známka pro vysoce přečištěnou jedlou guarovou gumu. Avicel PH1Ό1 je obchodní známka chránící mikrokrystalickou celulózu uváděnou na trh firmou FMC Corporation. USP značí Unitěd States Pharmacopoeia. NF značí Natíonal Formulary.

				* *	9	9
* ·	•	•	9	999	• ·	99
• ·	•	• ·	•	9	9	9 999	9	t
• ·	•	•	9	9	9	9	9	•
··		99	99	99	99

Tabulka 3

Vlhké granuláty
	G	H	I	J
Hydroxypropylčelulóza (jěiiuié ιη1ε:ί1α_ζ	75 mg'	112,5 HLCj	7 5 mg	112,5 mg
Aqualon*CMC 7I.2P	75	37,5
Guar (SVPERCOL*U)			75	37,5
PPA, USP	75	75	75	75
Avicel*PH-]. 01, NF	162	162	162	162
Providone (PVP), NF	12	12	12	12
Výsledné směsi
Rozemleté granuláty	39 9 mg .	399 mg	399 mg	399 mg
Avicel*PH-Í02, NF	96	96	96	9.6
Stearát horečnatý, NF	5	5	5	5
Celková hmotnost tablety	5Ό0 mg	500 mg	500 mg	500 mg

KLUCEL HF je obchodní známka pro granulami pevnou HPC o takové velikosti částic, že 85 % produktů projde sítem o 30 okách (30 mesh) a 99 % prochází sítem o 20 okách (20 mesh) standardního ÚS síta. Produkt je uváděn na trh firmou Aqualon Company . Hercules

Incorporated.

Tabulka .4 ukazuje srovnání směsí připravených s použitím polymeru KLUCEL®HXF a buď Aqualonu® CMC 7L2P nebo guarové gumy SUPERCOlAU v přípravků PPA ve vztahu k účinnosti tablety a výsledkům testů T80 a T90. Výsledky testování tvrdosti a drobivosti tablety jsou udány pro použití kompresní síly 1-5 kN. Pro účely srovnání jsou v tabulce uvedeny také výsledky pro 100 % CMC 7L2P a gúarovou gumu supercoiAj.

- 13 Tabulka 4

	.Tvrdost (Kp)	Drobivost % ztráty)	Poměr T/D*	T80 min	T90 min
15 kN	25 kN
KLUČ EIČHXF/CMC 7L2P
Poměr 25/75	8,5	0,040	211	673	121 ' '	14 8
Ti ífl7Cl	1. 1 Λ	η ό τι n		o«n	ς·ι.'β	Ž19Í1
		y * »*
Poměr 75/25	1'4,5	0,020	728	922	392	'554
10Ό 4; CMC' 7L2P	4,8	0,481	.10	233	88	104
KLUCEL*HXF/SUPERCOL®U
.Poměr25/75	12,5	0, 020	35	900	267	364
Poměr 49/51	14,6	0,020	734	98:0	318	428
Poměr 75/25	14,9	0, 020	750	902	323	436
100 SUPERCOlAl	.9,1	0,080	114	781	235	327

*Poměr vypočten dělením hodnoty tvrdosti (T) hodnotou drobivosti (D).

Jak lze vidět z tabulky 4 polymerní směsi připravené s použitím polymeru KLUCEL*HXF a CMC 7L2*P poskytují tablety o větší kvalitě a s.prodlouženými časy v testech T80 a T90 při všech poměrech ve srovnání s 100 % CMC 7L2P. Lepší výsledky byly získány při poměru 49/51 a 75/25 než při 25/75.

Podobný trend byl pozorován u směsí obsahujících KLUCEL^HXF a guarovou gumu SUPERCOL*U.Při poměru míšení 49/51 a 75/25 tyto směsi polysacharidů vykazovaly významné zlepšení fyzikálních vlastnosti právě tak jako prodloužené Časy rozpouštění v testech T80 a T90.

Zlepšená kvalita tablet a prodlouženi časů rozpouštění byly pozorovány jako jedinečné vlastnosti těchto směsí polymerů.

Tabulka 5 ukazuje porovnání směsí s použitím polymeru KLUCEL“HF a buď CMC 7L2P nebo guarové gumy SUPERCOI/tJ v modelovém přípravku PPA. Jsou uvedeny kvalita tablety a rozpouštěcí časy v testech • · 4 · « · * · 4 ·« • · · · 4 4 4 4 l.t ti • · · · 4 44 44 44444 ·· 4 »4··444 · 4 44 44 44 «444

Τ8Ό a T90. Tvrdost tablet a drobivost jsou uvedeny pro použití kompresní síly 15 kN. Výsledky získané s 100 % CMC 7L2P a s materiálem

SUPERCOlAj jsou uvedeny přo srovnáni.

Tabulka 5

f—:-----:------^-----------	1 .	Poměr Τ/Ό 15 kN 25 kN	tbO (min)	τ9ϋ (min)
Tvrdost (Kp)	Drobivost (¾ztráty)
KLUCEL’HE /CMC 7L2P
Poměr	50/50	8,0	0,060	134	573	182	220 '
Poměr	75/25	8,6	0,060	144 .	5.48 '	339	513
1.00 S:	CMC 7L2P	4,8 .	0,481	10	233	88	104
KLUCEL*HF SUPERCOL®U
Poměr	50/50	11, 5	0,020	572	730	239	'342
Poměr	75/25	11,4	0,020	572	731	240	349
100 í;	SUPERGOL®U	9/1	0,080	114	781	235	.327

Výsledky uvedené v tabulce 5 ukazuji, že polymer KLUCEL®HF ve směsích 50/50 nebo 75/25 v kombinací buď s CMC 7L2P nebo s gumou SUPERCOL®U zvyšují kvalitu tablety a vykazují prodloužené časy Rozpouštěni, ve srovnání s nesmíchanou CMC 7L2P nebo sguarovou gumou SUPERCOL*U.

Příklad 5Tento příklad znázorňuje směsi HPC a karagénu pro pevné dávky (tablety). Bylo použito standardní tabletovací techniky. Tabulka 6 ukazuje složky preparátu a tabulka 7 jeho vlastnosti.

• · ·

Tabulka 6

Vlhké granuláty
	K	L	M	N
KLUCEL®HXF	15 0 mg	75 mg	112, 5 mg
Karagěn ('Genu ví SCO® -typ X-G9.Goj		75	37., 5	15 0 mg
PPA	75	7'5	' 75	75
.AviceVPH-lOl, NF	¹⁶²	162	162	162
PVP, NF	12	12	12	12
Výsledné směsi
Rozemleté granuláty	399 mg i	399 mg	399. mg	399 mg
Avicel^ePH-l,02, NF	96	.96	96	96
Stearát horečnatý, NF	•5	5	5	'5 .
Celková hmotnost tablety	5 00 mg	5.00 mg	500 mg	500 mg

Tabulka 7

	Tvrdost (Kp)	Drobivost (% ztráty)	Poměr T/D	T80 (min)	T90 (mi n)
15 kN	25 kN.
HF/GENUVISCO® typ X-09Ó8 poměr 50/50	.13,2	0;060	221	914	2'95	3'55
poměr ,75/2'5	13,0	0,040	324	. 818	413	559
100 l·. klgceVhf	7.9	0,060	129	460	244	332
100 i GENUVISCO®	.13,0	0,020	648	897	897	134
typ X-0908

Opět se ukazuje, že polysacharidové směsi s polymerem KLUCEL*HF a s karagénem GENUVISCO® typ Χ-09Ό8 ovlivnily vlastnosti materiálu. Hodnoty tvrdosti byly velmi podobné u tablet pro směsi 50/50 a 75/25. Při poměru 75/25 byla hodnota plynulého uvolňováni lepší než ,při poměru 50/50. Přednost u těchto směsí je dávána poměru

75/25.

Příklad 3

Tento^příklad znázorňuje modifikovaný tabletovaci postup založený na standardním postupů použitém ve výše uvedených příkladech. Podstatou modifikace je,- že gramilace byly prováděny s polymerem KLUCET/EXF HPC jakožto vazebným materiálem. AvÍce'l^líJPH-102 byl přidán k suchému, rozemletému granulátu a míchán 3 min ve Vmixeru o objemu 4 quart. Pak byl -přidán, polymer pro. plynulé uvolňováni a bylo mícháno 5 min. Nakonec byl přidán prosetý (přes síto o 20 mesh)stearát horečnatý a bylo mícháno 3 min. Tablety byly komprimovány na zařízeni SC 7/16. Složení komponent v přípravku je uvedeno v tabulce 8 a. vlastnosti tablet v tabulce 9.

Tabulka 8

Vlhké granuláty
KLUCEL*EXF HPC	20 mg
PPA	7 5 mg
AviceVPH-10.1, NF	76 mg
PVP, NF . .	12 mg
Výsledné.směsi
	⁰	P	Q
Rozemletý granulát	183 mg	183 mg	183 mg'
K.LUCEL*HF HPC	150	112,5	112,5
SUPERCOIČU		37,5
Carbopól*971P			*37,5'
Avicel^PH-lOZ., NF	162	162	162
Stearát hořečnatý, NF	5	5	5
Celková hmotnost tablety	500 mg	500 iťig	5QÓ mg

KLUCEL®EXF je registrovaná obchodní známka Aqualon Company pod niž je uváděna na trh jemně mletá HPC. Carbopol 971P je registrovaná obchodní známka BF Goodrich Company, pod niž jsou akrylový-polymer, karboxypolymethylen nebo karbomery uváděny ná trh.

• * φ φ · φφφφ

Tabulka 9

	Tvrdost(T) (Kp)	Drůbivost (D) (% ztráty)	Poměr 15 kN	T/D •25 kN	T80 min .	. T90 min
100 i KLUCEL®HF	14,5	0,140 %	103	297	230	335
SUPERČOL^U poměr 75/25	13,3	.0,20 %	. 66	124	253	‘358
kluceVhf/ Carbopol 971P poměr 75/25	17,4	0,20 %	* .8.73	1 120 .	405	572

Data pro tyto přípravky, uvedená v tabulce 9, ukazuji, Že směs polymerů pro plynulé uvolňování obsahující polymer KLUCEL^HF a polymer Carbopol 971P v poměru 25/75, .dobře fungovala z hlediska použití ve formě tablet i z hlediska plynulého uvolňování. Směs polymerů KLUCEl/HF/SUPERCOI?¹ rovněž vykazovala zlepšené vlastnosti z hlediska plynulého uvolňování ve srovnání se samotným polymerem KLUCEL®HF.

Tento příklad ukazuje, že směs polymerů KLUCEL®HF/CARBOPOL®971P v poměru 75/25 je preferovaný přípravek.

r .

Příklad 4

Tento příklad ukazuje směsi EC a. guařové gumy pro tablety s použitím standardního postupu výroby tablet s tou výjimkou, že v pokuse U byla směs polymerů SR přidána jako výsledná směs. Tabulka 11 ukazuje vlastnosti tablet připravených v těchto pokusech.

• ·« *« v v-- *0 · · · 0 0 0· • 0 · ·· 0 ·*0» • · · · · «0 0000 · • 0000 000 000 00 »000 t·

Tabulka 10

Vlhké granulované materiály
	R	S	Ť	U
Ethylcelulóza, N-7,NF	150 mg	75 mg	37,5 mg
Guarová guma (SUPERCOLŮJ)		75	112,5
KLUCELŮiF				20
ťťA	75	75	75	•75
Avicel-PH-102,:NF	162	162	162	76
PVP, NF	12	12	-12	12 '
Výsledné směsi
Rozemleté granuláty	399 mg	399 mg. ¹	399 mg	'399 mg
GUarová guma (SUPERCOLŮJ)				112,5
EC N-7				37,5
Avicel*PH-lO2, NE	96	96	96	162
Stearát hořečnatý, NF	5	5	5	5
Celková hmotnost tablety	500 mg	500mg	500 mg	500 mg

Tabulka 11

	Tvrdost (T) (kP)	Drobivost(D) (% ztráty)	Poměr T/D	T80 (min)	T90 (min)
15 kN	25 kN
EC/SUPERCOLŮJ .poměr 50/50	18,8	.0,140 %	471	1 194	165	236
poměr 75/25	23,5	0,020 %	^{1 174}	1 445	60	87
1'00 % EC N-7, NF	22,0	0,020 %	1 110	1 346 .	100	114
EC/SUPERCOLŮJ* . poměr 2'5/75	10,5	0, 340 %	32	65	207	; 272

Jak ukazují údaje v tabulce 11 jsou časy rozpouštěcích testů T80 a T90 při poměru polymerů ve směsi 50/50 prodlouženy ve.srovnání s 100 i EC N-7 a směsí polymerů v poměru 75/25. Výsledky tabletových zkoušek ukazují, že tento poměr míšení (50/50) dává kvalitní tablety. Zdá se, že nej lepší poměr polymerů EC N-7/SUPERCOL^í>U je 50/50 jestliže se polymery pro plynulé uvolňování použijí v granulovaných materiálech.

V pokuse U, kde poměr polymerů EC/SUPERCOL®U byl 25/75, byly při přidání do výsledné směsi získány rovněž dobré výsledky v testech • · · · · · φ φ· φ » • · · ····· ·φ «· ·· ···««·« ···« * • · Φ · « · «φ·φ «φ ··· ·φ ··♦·

Τ80 a Τ90.

Příklad 5

Acetaminofen byl použit jako lék v tomto příkladu, aby byla ukázána jeho účinnost ve směsích polymerů pro plynulé uvolňování. Tyto přípravky obsahovaly 50 § ácetaminofenu (APAP). Postup výroby byl .následující·. ' ’ ~ * Směs polymerů KLUCEL^HF/SUPERGOCO a APAP byla proseta sítem o 2.0 mesh. Tyto materiály byly smíchány za sucha v mixeru Hobart (objem 12.qua-rt) během 2 min, PVP .b.yl rozpuštěn v .200 g přečištěné, vody. Roztok vazebného činidla a další voda byly přidány podle potřeby a materiály byly granulovány do vhodného konečného bodu. Granulát byl vysušen na misce dokud obsah vlhkosti nepoklesl pod 2

Suchý granulát byl rozemlet s. použitím mlýnu Fotzmill s noži dopředu, s použitím 0,065 síťky při střední rychlosti. Rozemletý granulát byl umístěn do V-^mixeru, byl přidán stearát horečnatý a pak bylo mixováno 2· min. Výsledná směs byla komprimována na lisu Beta se standardním W konkávním nástavcem.

Tabulka 12 ukazuje přípravky. Tabulka ' 13 ukazuje výsledky získané s tabletami a testování těchto výrobních šarží.

Tabulka 12

Vlhké granuláty
	Aa	Bb	Cc
Acetaminofen	325 mg	325 mg	325 mg
.KLUCEIrHF	195	97,5 . .	146,25
.SUPEŘCOlAJ			a η ne *1 V f i_>
•Avicel^PH-101, .NF	108	108	10.8
PVP,· NF	15,.6--	15,6	15,6
•Výsledné směsi
Štearát horečnatý, NF	6,5	.6,5'	6,5
Celková hmotnost tablety	650 mg	650 mg	650 mg

Tabulka 13

	Tvrdost(T) (Kp)	Drobivost (D.) % ztráty	Poměr T/D	T60 (min)
15 kN	25kN
100 ? KIiUCEL*HF	7,2	1,349	5	9	41-, 2
KLUCEI/H F/ SUPÉRCOL*U poměr 50/50	5, 5	9,373	1	28	619,.-7
poměr 75/25	6,1	1,995	3		20

Soubor výsledků v tabulce 13 ukazuje, že směs polymerů KLUCÉL®HF/ŠUPERCOL®U v poměru 50/50 má dobré charakteristiky při testováni plynulého uvolňováni s použitím acétaminofenu jako léčiva. Acetaminofenový model,, který vykazuje špatné kompresní charakteristiky, přispěl k velké drobívosti a nízké tvrdosti hodnot v této studii.

Jinou výhodou této směsi polymerů pro plynulé uvolňování je, že doba jejich granulace je delší než u polymeru KLUCEL^HXF. To je cenná charakteristika. Delší doba granulace umožňuje pracovníkovi snáze rozpoznat její koncový bod. Granulace, které rychle dosáhnou koncového bodu, se mohou snadno přetáhnout a výsledkem jsou nepoužitelné výrobky.

Φ Φ	•
• Φ	··
φ Φ	Φ
Φ ·
φ Φ	Φ
• Φ	φ φ Φ

I» ·· • φ φ • φ φφφ φ φ φ φ φφ φφ ·· ·· φ φ φ φ φφφ· • ·Φ φ φ

Tabulka 14

POLYMERY NEBO SMĚSI POLYMERŮ	ČAS KONCOVÉHO BODU GRANULACE
100 % KLUCEL®HXF	1 min 42 s
100 í: CMC 7L2P	12· min
KLUCEL®HXF/CMC 7-L2P, poměr 25/75	7 mi n
KLucelŤHxF/CMC 7L2P, ροϊίΑζ -4'5/51	4 min
KLUCEL*HXF/CMČ 7L2P, poměr 75/25	4 min
100 i SUPÉRCOi;^sU	7 min 30 s
Z-íLUCEJřHXF/SUPERCO^V, poměr 25/75	5 min 30 s
KLUCEL*ŤiXF/SUPERGOL®U', poměr 49/51	3- min 30 s
KLUCEL®HXF/SUPERCOL®U, poměr 75/25	2 min
10:0 V. KLUCEL®HF	6 min 30 s‘
KLUCEL®HF/CMC 7L2-P, poměr 50/50	9 min
‘ KLUCEL*HF/CMC· 7L2P, poměr 75/25	: 9 min
KLUCEL®HF/SUPERČGL®U, poměr 50/50	10 min 30 s
KLUCEL^HF/SUPERCOL*Ú, poměr 75/25	9 min 30 s
KLUCEL*HF/GENUVISCO typ X-0908, poměr 50/50	5 min
KLUCEL^HF/GENUVISCO typ Χ-09Ό8, poměr 75/25	6 min
100 V; ethylcelulóza (EC) , -N7	5 min
ethylcelulóza, Nd/SUPERCOtfV, poměr 50/50	7 min 30 s
ethylcelulóza, N7/SUPERCOL^<!V, poměr 75/25	7 min

'Tento přípravek byl získán s pomalým přídavkem kapaliny, aby se posunul koncový bod granulace.

Tabulka .14 ukazuje, že všechny koncové body granulace v modelovém přípravku s PPA byly značně posunuty za koncový bod granulace získaný s polymerem KLUCEL®HXF samotným. Vznik pomalého, méně dramatického koncového bodu činí tyto směsi polymerů velmi cennými z hlediska výrobce i obsluhy výrobního procesu.

Průmyslová využitelnost

V předchozím textu byly uvedeny příklady složení a produktů vztahujících se k tomuto vynálezu, což však nelze považovat za omezení použitelnosti tohoto vynálezu. 'Celá řada aktivních léků různých typů může být použita s využitím nových nosných matric o dlouhé trvanlivosti podle tohoto vynálezu, pokud tyto léky mohou, být absorbovány v krevním řečišti nebo v tkáních střevního systému obecně a v ostatních povrchových částech těla a sliznic.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje směs nejméně první a druhé složky, kde první složka je vybrána ze skupiny skládající se z hydroxypropylcelúlózy (HPC), ethylcelulóžy (EC) a derivátů HPC, EC a hydroxyethylcelulózy (HEC), a druhá složka je nejméně jeden polymer a lék v dostatečném množství, aby měl léčivé vlastnosti za podmínky, že jestliže HPC je první složka, hydroxypropylni.ethylcelulóza . (HPMC), hydroxyethylcelulóza (HEC) nebo karboxymethylcelulóza (CMC) nebude druhou složkou a jestliže EC je první složka, že HPMC nebudě druhou složkou.
2. Přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c i . s e tím že polymer je vybrán ze skupiny skládající se z Rárboxýmethylcelulózy (CMC), hydroxyéthylmethylcelulózy (HEC)·, methylcelulózy (MC), ethylhydroxyethylcelulóžy . (EHEC), hydroxyéthylmethylcelulózy (HEMC), hydrófóbně modifikované hydroxyethylcelulózy (HMEHEC), hydrofobně modifikované ethylhydroxyethylcelulóžy (HMEHEC), karboxymeťhylhydroxyetylcelulózy (CMHMHEC), karboxymethyl hydrofobně modifikované hydroxyethylcelulózy (CMHMHEC), a guarové gumy a' jejich derivátů, pektinu, karagénu, xanthanová gumy, gumy z lusků svatojanského chleba, agaru, alginu a jeho derivátů, gelanové gumy,, akácie, škrobu a modifikovaných škrobů, mono- a kopolymerů karboxyvinylových monomerů, mono- a kopolymerů akrylátu a akrylátových monomerů, mono- a kopolymerů oxyethylenu a oxypropylenu a jejich- směsi.
3. Přípravek podle nároku 2,'Vyznačující se tím, že poměr první složky k součtu druhé a dalších případných složek je 1:99 až 99:1.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že léky jsou vybírány ze skupiny obsahující antacidy, protizánětlivé látky léky s protiinfekčním účinkem, psychotropní látky, léky působící proti mánii, stimulanty, ántihistaminika, projímadla, nutriční doplňky, gastrointestinální sedativa, léky proti průjmu, léky proti angíně· *4 • 4 pectoris, antiarytmika, léky proti hypertenzi, vasokonstriktory a léky na migrénu, antikoagulanty a léky s protisrážlivým účinkem, analgetika, antipyretika, hypnotika, sedativa, léky proti zvraceni a nevolnosti, léky proti křečím, nervošvalové preparáty, léky na ovlivnění hladiny cukru v krvi, thyroidni a antit-hyr-oidní přípravky, diuretika, antíspasmodika, léky potlačující stahy dělohy, minerální a· nutriční doplňky, léky .proti obezitě, anabolika, léky na ovlivnění krvetvorby, léky proti astmatu, expektoranty, léky na potlačení- kašle, mukolytika,· léky proti tvorbě kyseliny, močové, topická analgetika, lokální anestetika·, polypeplidové léky, léky proti HIV, chemoterapeutika a protinádorová léčiva.
5. Přípravek podle nároku 4, vyzná č u jící s· e tím, že léky jsou vybírány zé skupiny zahrnující hydroxid hlinitý, prednisolon, dexametason, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, dinitrát isosorbidu,· kyselinu nikotinovou, tetracyklin, ampicilin, dexbromf eniramin, chlo-rfeniramin, albuterol pseudoefedrinu, loratidin theofilinu, -kyselinu askorbovou, tokoferol, pyridoxin, methoklopramid, hydroxid horečnatý, verapamil, prokáín hydrochlorid, propranolol, captopril, ergotamin, flurazepam, diazepam, uhličitan lithný, -inzulín, flúrosemid, hydrochlorthiazid, guaiafenesin, dextromethorfan a bénzokain.
6. Přípravek podle nároku 4, v y z n a č -u j í c í se tím, 'že protizánětlivé látky jsou vybírány ze skupiny zahrnující nesteroidni protizánětlivé látky (NSAID, vasodilatanty, koronární vasodilatanty a periferní vasodilatanty:
7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek je v dávkové formě vybrané ze.skupiny zahrnující tablety, léčivé bonbóny, gelové kapsle,- lícní náplasti, suspenze, roztoky, gely a ostatní farmaceutické dávkové formy.
8. Přípravek podle.nároku 7, v y z n a Č u j í c í se tím, že dávkovou formou jsou tablety.

·· · toto toto toto ·· • · ·· to · · ·««· * · · · · ··· * · «· • * · · · toto · ♦ ·«* ' to • · · · * · to « · · ·· ··« to* ·· ·» toto
9.

Přípravek podle nároků 8, vyznačuj ící se tím, že že tableta je potažená.
10. Přípravek podle nároku 2, vyznačuj ící se tím, že první složkou je hydroxypropylcelulóza.
11. Přípravek podle nároku lu, vyzná ,č u j í c i s o tím, že druhá složka je vybírána ze skupiny zahrnující guarovou gumu, karboxymethylcelulózu, karagén a karboxyvinylový polymer.
12. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že první složkou je ethylcelulóza.
13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že že druhá složka je vybrána- ze skupiny skládající se z guarové gumy, karboxymethylcelulózy, karagénu a karboxyvinylového polymeru.
14. Přípravek podle nároku 2, vyznačuj ící s e tím, že průn-í složka je derivát HPC.
15. Přípravek podle nároku 14,vyznačující se tím, že že druhá s-ložka je vybrána ze skupiny skládající se z guarové gumy, karboxymethylcelulózy, karagénu, karboxyvinylového polymeru, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylceluíózy, ethylcelulózy ' a hydroxyethylpropylmethylcelulózy.

• * fc.
16. Přípravek podle nároku 2, vyznačuj ící se tím, že že první složka je derivát EC.
17. Přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že že druhá složka je vybrána ze skupiny sjkládající se z guarové gumy, karboxymethylcelulózy, karagénu, karboxyvinylového polymeru, hydroxypropylcelulózy, hydroxyéthylcelulózy, ethylcelulózy a hydroxyprop.ylmeťhylcelulózy.

e tím, že • * ** •* •* •« ·· *» »»* * · • * • v • ·9 •II • · · «· • ·· • * · ·
18. Přípravek podle nároku 2, že první složka je derivát HEC.

'
19. Přípravek podle nároku 18, že druhá složka je vybrána že skupiny k a rb oxymeťhy1ce1u1é zy, k a r ag énu, a č u j skládající se kárboxyvinylového tím, že gu aroyé gumy, . polymeru, hydroxypropylcelulózy, hyúroxyethyicelulózy, hydroxypřopylmethylcelulózy.

. 4- ^,-L>·

Oll
20. Přípravek podle nároku 1, vyzná ě u j í c í že je přítomna třetí složka.

s e tím, že
21.

Přípravek podle nároku 20, vyznačuj ící s e tím, že třetí složka je karboxyvinylový polymer.
22.

Přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící s e tím, že

Že dolní hranice obsahu směsi v přípravku je 5 % jeho hmotnosti..
23. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že že dolní hranice obsahu směsi v přípravku je 15 % jeho, hmotnosti.
24. Přípravek, podle nároku 1, vý'znač u jící se tím, že že dolní hranice obsahu směsi v přípravku je 20 % jeho hmotnosti.
25. Přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c i se tím, že že obsah směsi v přípravku je 3G % jeho hmotnosti.
26. Přípravek podle nároku .1, vyznačující se tím, že že horní hranice obsahu směsi v přípravku je 99 % jeho hmotnosti.
27. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že že horní hranice obsahu směsi v přípravku je 95 % jeho hmotnosti.
28. Přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že • ·4· • 44 • *·

4 4* ·«4*4 • * · • · ··· • 4 ·«

4 ·44 • 9 · 44

4 49

4*44 že horní hranice obsahu směsi v přípravku je 90 % jeho hmotnosti.
29. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím,

ž.e přítomný lék je hydrochlorid fenylpropanolaminu.
30.

Přípravek-podle nároku 5, vyznačuj ící s e tím, o r* qÍ- 3;Τήχf f
31. Přípravek podle nároku 1, vyznačující že je přítomno nejméně jedno mazivo.

s e tím,
32. Přípravek podle nároku 31, v y z n a č u .j ící se tím, že mazivo je vybráno ze skupiny skládající se že stearové kyseliny, koloidá-lního kysličníku křemičitého, stearátu horečnatého, stearátu vápenatého, polyethylenglykolu a lauryl sulfátu ,horečnatého.
33. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že mazivo je přítomno v množství od zhruba 0,25 do 3,0 % hmot, celkové hmotnosti nepotažené dávkové formy.
34. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejméně jedna složka je vybrána ze skupiny skládající sé- z plhidla, činidla na úpravu objemu, desihtegračních činidel, barviv a aromatických látek.