CZ13096A3 - Process for preparing inhibitors of hiv-protease and intermediates for making the same - Google Patents

Description

Způsob výroby meziproduktů pro výrobu inhibitoru HIV-proteázy a příslušné meziprodukty

Oblast te-hníky

Vynález se týká způsobu výroby inhibitorů HlV-proteázy, pro niž je kódem virus lidské imunodeficience, HIV. Tyto látky je možno. pouz.í-t_j3ři prevenci a léčg_ní infekce HIV a k léčení AIDS. Vynález se rovněž týká meziproduktů, vhodných pro použití při tomto postupu.

Dosavadní stav techniky

Retrcvirus, označovaný jako virus lidské imunodeficience, HIV, je původcem komplexního onemocnění, při němž dochází k postupné destrukci imunitního systému a který se označuje jako syndrom získané deficience imunitního systému AIDS. Kromě destrukce imunitního systému vede tento syndrom k degeneraci centrálního i periferního nervového systému. Dříve byl tento virus označován LAV, HTLV-III nebo ARV. Společnou vlastností replikace retroviru je rozsáhlé posttranslačn.í zpracování prekursorovýcn polyproteinů proteázou, pro niž je kódem virus za vzniku úplných bílkovin viru, nezbytných také pro jeho funkci. Inhibice tohoto postupu zabrání produkci infekčního viru. Například v publikaci Koni Ν. Ξ. a další, Proč. Nati. Acad. Sci, 85, 4686, 1988 se prokazuje, že při inaktivaci proteázy, pro niž je kódem HIV, dochází k produkci nezralých, neinfekčních částic viru. Tyto výsledky naznačují, že inhibice proteázy HIV by mohlo být vhodnou metodou pro léčení AIDS a pro prevenci nebo léčení infekce HIV.

Nukleotidový řetězec HIV obsahuje v jednom z otevřených čtecích rámců gen pol, jak je popsáno· v publikaci Ratner l.

a další , Nátuře, 3 1 3, 277, 1985. -omologie řetězce aminokyselin dokazuje, že řetězec pol je kódem pro reverzní transkriptázu, endonukleázu a proteázu HIV podle publikaci Toh H. a další, EMBO J. 4, 1267, 1985, Power M. D. a další, Science, 231, 1557, 1986, a Pearl L. H. a dalším Nátuře 329, 351, 1937. Sloučeniny, které je možno vyrobit z nových meziproduktu, včetně sloučeniny L-735 524, popsané v příkladu 11, jsou inhibitory HIV proteázy a byly popsány v evropské patentové přihlášce č. '541 168, zveřejněné 12. května Γ993.

Až dosud byla sloučenina L-735 524 a také příbuzné látky připravována dvanáctistupňovým postupem, při němž se vychází z dihydro-5(S)-hydroxymethy1-3(2H)-furanonu, chráněného na hydroxylové skupině. Tato látka se alkyluje, alkoholová acdstěpioeIná skupina na aikylovaném furanonu se nahradí piceridinovou skupinou a produkt se hydrolyzuje za otevření furancnového kruhu na hydroxykyselinu, která se pak naváže na 2(R)-hydroxy-1(S)-aminoindan. Uvedený postup byl popsán v E? 541 168. Postup, prováděný ve 12 stupních je velmi náročný na čas a velmi pracný a vyžaduje použití velkého množství nákladných reakčních činidel včetně nákladné výchozí látky. Bylo by tedy žádoucí navrhnout postup, prováděný v menším počtu reakcí s menším počtem reakčních činidel, hospodárnější a méně náročný na čas.

V EPO 541 168 je rovněž popsán modifikovaný postup pro výrobu L-735 524 a příbuzných látek. Postup je založen na dias te reose lek t i vr. í alkylací enolátu, odvozeného od NH2(R)-hydroxy-1(S)-indan-N,0-isop ropyliděny 1)-3-fenylpropanamiču, při níž byl tříuhlíkový zbytek v poloze 3 až 5 zaveden jako allylová skupina a později oxidoval. I tento postup však obsahuje určité obtíže: a) je zapotřebí čtyř stupňů pro zavedení glycidylevého fragmentu, obsahujícího 3 atomy uhlíku, b) při provádění postupu je nutno užít vysoce toxický oxid osmíčeLý a c) při dihydroxylaci se dosahuje velmi nízké dίustereoseLektLvnosti. Bylo by tedy žádoucí navrhnout postup, jímž by bylo možno zavést přímo zbytek s obsahem 3 uhLíkových atomů ve správném chirálním oxidovaném tvaru.

Mimoto byla syntéza chirálního piperazinu jako meziproduktu uskutečněna z kyseliny 2-pyrazinkarboxylové v 6 stupních, přičemž současně bylo nutno použít nákladných reakčních činidel, jako 30C-0N a EDC. Bylo by tedy žádoucí navrhnout kratší cestu pro výrobu piperazinového meziproduktu bez použití .nák.ladn_ý.ch reakčních činidel.

Z literatury je známo několik příkladů kondenzace stabilizovaných karbaniontů s glycidolem a jeho deriváty, aktivovanými nebo neaktivovanými, avšak není znám žádný postup pro přímou výrobu nového epoxidu s dobrým výtěžkem, jak je popsáno v publikaci Hanson R. M., Chem. Rev. , 1991, 91,

437 - 475. V případě aktivovaných glycidolových derivátů a nukieofiIních uhlíkových sloučenin jde patrně o nežádoucí dvojitou adici nukleofilu na epoxidový produkt.

Byla již uskutečněna kondenzace stabilizovaných karaniontů s aktivovanými neracemickými glycidolovými deriváty. Například malonátový anion byl navázán jak na racemický epichlorhydrin i, tak na neracemický glycidyltrifluoracetát ii za vzniku cyklopropyllaktonu iii, postup je popsán v publikacích Pirrung M. C. a další, Helvetica Chimica Acta, 1989, 72, 1301 - 1310 a Burgess K. a další, J. Org. Chem. 1992,

57, 5931 - 5936. V tomto případě tedy epoxid jako meziprodukt musí být podroben další reakci k získání cyklopropylového kruhového systému. V případě sloučeniny i probíhá počáteční reakce s matonátovým aniontem na epoxidovém konci v poloze 3, kdežto v případě sloučeniny ii dochází k počáteční reakcí v poloze L v místě zbytku kyseliny trifluoroctové.

COOfi

ii

Obdobným příkladem je reakce sulfonem stabilizovaného karaniontu, odvozeného oč sloučeniny v s glycidyltosylátem iv za vzniku hydroxytosylátu vi podle publikace 3aldwir. J.E, a další, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 1249 - 1251.

V tomto případě, přestože dvojitá adice karbaniontu není hlavním problémem, je „zapotřebí přídatného stupně k převedení meziproduktu, ný epoxid vii.

'oxy:

:y.atu

'.a pozaoovaný výs.í

T.MS v 'MS

OTs

FhSOo OH vi

IV

Sass

3ass

Obdobně není dosud v literatuře známé, že by bylo možno uskutečnit selektivní adicí dusíkových nukleoflíních sloučenin na aktivované glycidylové deriváty s dobrým výzěžkem bez problematické dvojité adice.

Je také známa kondenzace amidenolátů, odvozených od N-( 2 (R) -hydroxy-1 (5 ) -indar.-N , N-isopropylidenyl) -3-fenylpropanamidu 7 působením chráněných alkfa-aminoepoxidů viii za vzniku požadovaných meziproduktů, ísosterů hydroxyethylendipeotidu ix s vysokým stupněm řízení prostorového uspořádání pro C2(R)-5tereocer.trurn, jak bylo popsáno v publikaci Askin D. a další, J. Org. Chem., 1992, 57, 2771 - 2773 a v US patentovém'spisti čz~5 159 952 (“Askin‘Ďf-a další). ?o hydrolýze se získají inhibitory, hydroxyethylendipeptidy, zbavené ochranných skupin.

Dělení kyseliny 2-ρiperazinkarboxylové pomocí (+)-CSA je známé například z publikace Felder E. a další, Helvetica Chim. Acta, 196C , ^3, 888. Avšak příklady dělení piperazinamidů dosud nebvlv v literatuře uvedeny.

- 6 Vynález sl klade za úkol navrhnout výhodnější postup pro výrobu inhibitorů HZV-proteázy, zejména L-735 524 bez použití toxických reakčních činidel, jako oxidu osmičelého nebo nákladných materiálu, jako (S)-(+)-dihydrc-5-(hydroxymethyl)-2(3H)-furanonu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nový syntetický způsob výroby aminoepoxidových meziproduktů, například sloučeniny vzorce 3, meziprodukty jsou'· pďúžl tělně ' pro syntěžuTinhib i torů HIV-proteázy. V jednom z možných provedení se uvede do reakce nukleofilní amin vzorce 1 s aktivovaným glycidclovým derivátem, například 2(5)-glycidyinosylácem 2 za vzniku epoxidu vzorce 3 s dobrým výtěžkem. Výsledek reakce je neočekávaný vzhledem k tomu, že bylo možno očekávat, že epoxid vzorce 3 bude za reakčních podmínek ještě dále reagovat za vzniku velkého množství dimerního produktu 3-a při snížení výtěžku vlastního eooxidu vzorce 3.

Soc.N

EccN' .NH (S) = t-Su-NH^O

Eass t-Eu-NH^O

3-3

Podle dalšího provedení vynálezu se uvede do reakce nukleofilní amin s neracemickým glycidolem s následným působením tosyIchloridu TsCl a pak baze za vzniku aminoepoxidu jako požadovaného meziproduktu.

Podle dalšího možného provedení se nechá reagovat aminoepoxidový meziprodukt s amidem vzorce VIII, tak jak bude dále definován za vzniku meziproduktů dále uvedeného obecného vzorce I.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká nových postupů pro výrobu sloučeniny vzorce 1 v požadované chirální konfiguraci. Tento postup je možno uskutečnit velmi účinně a s vysokým výtěžkem tak, že se na racemický 2-terc.butylkarboxamidpiperizin působí (+)-CSA nebo L-PGA s následnou krystalízaci chirálního produktu, který se pak opatří ochran nými skupinami typu 3002θ· Sloučeninu vzorce 1 je možno připravit také kinetickými postupy.

Dále bude uveden význam některých zkratek, užívaných v průběhu přihlášky.

Označen í

BOC (Boc) CBZ (Cbz) TBS (TBDMS)

Označen í

Ts,	tosyl,	tosylát
Ns ,	nosyl,	nosylát
Tf,	triflyl, triflát
Ms ,	mesy1,	mesylát

Ochranné skupiny terč.butyloxykarbony1 benzyloxykarbonyI terč.butyldimethylsilyl

Aktivační skupiny p-to 1uensulfonyl 3-n i trobenzensulfonát tri fluormethansulfonyl methansulfonyl

Označení vazná činidla

BOP-č inidlo benzotriazol-1-yloxytris(dimethy1amino)fosfoniumhexafluorfosfát

BOP-C1 bis(2-oxo-3-oxazolidiny1)fosfinchlorid

EDO 1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodi imidhydrochlorid

Označení	Další látky
BOC-ON	• -- 2-( terč ,b.utylka,rbony loxy imino)-2-
	-fenylacetoni trii
(BOC^O, Βοθ£θ	di-terc.butyIdikarbonát
n-BudN+F	tet rabutylamoniumfluorid
nBuLi, n-3uli	n-butyllithium
(S)-CSA	kyselina (IS)-(+)-10-kafrosulfonová
DIEA, DIPEA	diisopropylethylamin
DMA?	dimethylaminopyridin
DME	dimethoxyethan
DMF	dimethylformamid
ot3‘''	triethylamin
EtOAc	e thyláce tát
h	hodina
IPA	2-propanol .
LDA	lithiumdiisopropylamid
L-PGA	' kyselina (L)-pyroglutamová
TFA	kyselina trifluoroctová
THF	tetrahydrofuran
TLC	chromatografie na tenké vrstvě.

Vynález se tedy týká nového postupu pro výrobu meziprodutů obecných vzorců I a II, použitelných pro výrobu inhibitorů proteázy, zvláště těch, které byly popsány v EP 541 153.

tvoří způsob výroby nových mez

Postatu vynálezu tedy produktů obecného vzorce I

při němž se postupuje tak, že se 1) připraví sloučenina obecného vzorce π’ΝΗ

L· V reakcí aminu obecného vzorce III

F/.NH

NH O F?

a) s glycidolem obecného vzorce IV

OG rv v přítomnosti baze, nebo

b) s glycidolem obecného vzorce V

OH za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

R²

na sloučeninu vzorce VI se působí aktivačním činidlem, a to p-ooluensulfonylchloridem (tosyIchlorid nebo TsCl), methylsulfonylchloridem' (mesylchloríd nebo MsCl) nebo anhydridem kyseliny... tňi.j£luormethansulfonové.. (trif lat nebo Tf₂O) a P3r₃ za vzniku sloučeniny vzorce VII

na sloučeninu vzorce VII se pak působí sloučeniny obecného vzorce II a silnou baží za vzniku

2) sloučenina vzorce II se uvede do reakce s amidem obecného vzorce VIII

ντπ za přítomnosti silné baze při nízkých teplotách, přičemž ve jako R, S svrchu uvedených vzorcích střed prostorové konfigurace je v konfiguraci nebo jde o racemát, znamená celé číslo 0 až 5, znamená 3-nitrobenzensulfony1 nebo trifluormethansulfony1, a

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jednou z následujících skupin

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

c) aryl, popřípadě substituovaný nejméně jednou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo arylovým zbytkem,

d) -W-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -0- nebo

e) 5 až 7-člennou cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem ze skup iny

i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) ary1,

f) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nejméně jednou hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo Boc,

g) -NH-COO-alky1 o 1 až 3 atomech uhlíku v aikylové

h) -NH-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v aikylové

i) -NH-5O₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

j) -COOR, nebo k', -( (CH₂)_m°)_nR, nebo

3) aryl, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) hydroxyskupina,

c) -N0₂ neb.o VřU.R)₂, · · d; alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, e; alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou nejméně jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

í) -COOR, z) -con(r)₂, h; -CH₂N(R)₂, i; -ck₂nhcor,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR, m> arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

r.) aryl, o) -mrso₂r,

?) -OP(O)(OR_X)₂ nebo

a) -r5 v dále uvedeném významu, nebo ' o „ . „ „ , , * a R“ tvoří spolecne s atomem dusíku, na nejz je vazana skupina R^ a s atomem uhlíku, na nějž je vázána skupina R monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 nějž je vá; příklad sk\ az 13 atomech, tvořený atomem dusíku, na 1 ..

;ar.a skupina H‘ a 2 az '3 atomy uhlíku, r.a;o inu

N \ ·*· Λ přičemž, tento' kruhový systém je popřípadě substituován nejméně jedním substituentem ze skupiny

1) hy d no xy skup lna,

2) alkyl o 1 až o atomech uhlíku, popřípadě suostitucv ný nejméně jedním substi onen tem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) hydncxyskupina,

o) alkoxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku,

d) anyl,

e) cykloalkylová skupina o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaná alespoň jednou ue skupin

i) hydncxyskupina, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) anyl nebo

f) hetenocyklIcký zbytek.

3) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

4) -NH-COO-alkyl o L až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

5) -MH-CO-alkyl <5 L až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

6) -NH-5O.,- líky 1 o 1 až 3 atomech uhlíku,

7) heterocyklický zbytek,

8) -'.7-aryl nebo

9) -W-CC-aryl, kde 'ti má svrchu uvedený význam, nebo

o 3 až 10 atomech uhlíku „ , , stémž tvořený- ařšfftem dus íku, na n-e-jz-ř-je vazana skupina ?/, 1 až 3 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubstitucvaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny

1) -:ii ,

V-?/ , kle 7 chybí nebo znamená -CC-Q- nebo -SOg-Q-, má svrchu uvedený význam pro případ, že jde , 2 o nezávislou skupinu, nenavázanou na R , chybí nebo znamená -0-, -NR- nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku.

2) heterocyklioký zbytek,

3} alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem.

SO₂~alkenyl o subs t i tuovaný l až 4 atomech uhlíku, popřípadě a ry 1 o vý m b y t k em ,

kde p znamená

O, 1 nebo ’ nebo

5) -Ο-, například

Ο

I

vw*

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

3) cykloalkyl o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substi tuovaný hydroxyskupinou,

4) aryl o δ až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO? nebo -N(R)₂,

d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaná nejméně jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

f) -COGR,

g) -ccn(r)₂, h5 -CH₂?í(R)₂, i) -CH₂1ÍHCOR, j -ON,

k) -Cr_Q,

l) -NHCGR,

m) arylalk.óxý^kupina s alkoxyLo.vojj,. částí o 1 až 3 atomech uhlíku,

n) aryl, cí -nrso₂r, z, -ΟΡ(Ο)(ΟΡ_χ)₂ nebo . , z, -R v dále uvedenem významu, neoo

5) znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickcu skupinu s obsahem 1 až 3 heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík a síra, například 2-pyridyl, 3-pyridyl, nebo 4-pyridyl, popřípadě substituovaný skupinou R a popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, m znamená 2, 3, 4 nebo 5, n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo aryl, x ^J . . . .

R znamena alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a

L7

1) -w-(ch₂)_t-?ír⁵r⁷, kde W a m mají svrchu uvedený význam a

7 , .

R a R se nezávisle voli z následujících skupin

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny

i) · a.l-ko.xyLskupina o 1 až 3-atomech uhlíku, ii) hydroxyskupina nebo iii) -N(R)₂,

c) aromatický heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ii) -N(R)₂,

57., . - .

d; R a R tvoři spolu s atomem dusíku, na nejz jsou vázány 5 až 7-čler.ný heterocyklický zbytek, například morfolinový zbytek, obsahující až 2 další heteroatomy ze skupiny -N(R), -0-, -S-, —S (3) — nebo -S(0)_2> přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

2) chJ -:ir⁵r⁷, kde q znamená celé číslo 1 až 5 a

R° a R^z mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku nebo nesubstituovaného aLkylcvého zbytku o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo

3) benzofuryl, indolyl, azacykLoaLkyl, azabicyklocykloalkyl c 7 až LL atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzopiperidinyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o L až -t atomech uhlíku,

- 13 aryl hets znamena feny’, nebo naftyL, rocyklický zbytek je stabilní 5 až 7-členný monocyklický nebo bicyklický nebo stabilní 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kterýkoliv kruh může být nasycený nebo nenasycený a který je tvořen ma υ ty, atomy uhlíku a jedním az dusík, síra nebo kyslík.

Způsob podle vynálezu je 1 a 2, není vsak omezen n které byly ve schématech u třemi heteroatomy ze skupiny znázorněn následujícími schejakékoliv použité substituenity pouze pro ilustraci.

OTs t-3u-NH t-Su-NH^O

X aktivaci glycidolu vzorce IV je možno užít jakoukoliv vhodnou skupinu, například 3-nitrcbenzensuifonyl něco trifluormethansulfenyl, přičemž výhodnou skupinou je 3-nitrc benzensulfonyl. Při reakci mezi sloučeninami vzorce III a IV je možno použít jakékoliv vhodné polární rozpouštědlo, například dimethylformamid DMF, N-methylpyrrclidinon, aceton butanen, acetonitrii, terc.butylalkohol, terč.amyialkohoi, 2-prooancl, N-ethyipyrrolidinon, 1,1,3,3-tetramethylmočovinu dime thylsulfoxid, 1,3-dimethy1-3,4,5,5-tetrahydro-2(IH)-pyr imidi.non, tetramethylsulfon, tetrahydrof uran THF, 1,4-dioxan, pyridin, vodu nebo kombinaci těchto rozpouštědel. Výhodným polárním rozpouštědlem je zejména DMF, N-methylpyrrolidinen, aceton, 2-'cutanon a acetonitrii, nejvýhodnější je DMF. Při reakci mezi sloučeninami vzorce III a IV je možno použít jakoukoliv vhodnou bázi, například dilsopropyl20 ethylamin DIEA, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, pyridin nebo dimethylanilin, výhodnými bázemi jsou DIEA a uhličitan draselný, nejvýhodnější je DIEA. V tomto reakční stupni se sloučeniny vzorce III a IV s výhodou užijí v molárním poměru 1:1. Reakce dobře probíhá při vyšší teplotě, například 50 až 70, nejvýhodněji 60 až 65 °C.

Glycidol vzorce V se nechá reagovat š aminem vzorce III v poměru 1 až <3 mgXární ekvivalenty.glycidolu vzorce V na 1 mol sloučeniny vzorce III, s výhodou se užije molárního poměru 1,5 : 1 pro sloučeniny vzorce V a III, reakce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, jako jsou uhlovodíky, ethery, například diethylether, alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol, nitrily, jsko acetonitril nebo estery, jako ethylacetát, je možno užít i kombinace těchto rozpouštědel, výhodné jsou zejména alkoholy. Reakci je možno provádět při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod.zpětným chladičem, výhodná je vyšší teplota. Velmi výhodnými podmínkami jsou použití isopropanolu jako rozpouštědla při teplotě 85 °C.

Hydroxyskupina sloučeniny vzorce VI se aktivuje za vzniku sloučeniny vzorce VII při použití běžných postupů.

K tomuto účelu je možno použít 1 až 3 molární ekvivalenty TsCl, MsCl nebo Tf^O na molární ekvivalent sloučeniny vzorce VI, přičemž výhodný je poměr 1,5 : 1 molárního ekvivalentu pro aktivační činidla a sloučeninu vzorce VI. X s výhodou znamená p-toiuensulfonyl, v tomto stupni je zvláště výhodnou látkou TsCl. Reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti, 25 °C, je však možno ji provést při nižší i vyšší teplotě v rozmezí -20 až 80 °C. V tomto stupni je možno použít jakékoliv známé vhodné rozpouštědlo, jako jsou uhlovodíky, ethery, nitrily, estery a aminy, například pyridin nebo směsi těchto rozpouštědel, Nejvýhodnějším rozpouštědlem je pyridin. V tomto stupni není vhodné použití alkoholů jako rozpouštědel.

Na aktivovaný meziprodukt vzorce VII se pak působí silnou baz.í, s výhodou pri teplotě místnosti, za vzniku sloučeniny vzorce II, reakce však může probíhat při nižší i vyšší teplotě, například v rozmezí 0 °C až při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Vhodnými silnými bázemi jsou napříklaďylíaH , K0G(CHj,)_3> K0'C4-GK_Q ) ₂CH₂CH₃ ,

NaOC(CH_Q)₂CH₂CH₃, lithiumdiisopropylamid LDA, n-butyllithium n-3uLi, lithium bis(trimethylsilyl)amid nebo obdobné známé silné baze, výhodnou baží je NaH. Obvykle se užijí 1 až 3 molární ekvivalenty baze na molární ekvivalent sloučeniny vzorce VII, výhodný je poměr 1,5 : 1 molárních ekvivalentů baze a sloučeniny vzorce VII. V tomto stupni je možno použít jakékoliv vhodné rozpouštědlo, jako jsou uhlovodíky, ethery, nitrily, estery a směsi těchto látek, výhodným je THF. Ani v tomto stupni není vhodné použití alkoholu.

Meziprodukty Vlil a II se pak naváží v etherovém rozpouštědle v přítomnosti silné baze. Jako silná baze padá v úvahu baze s obsahem kovu. Při reakci je možno, není však nezbytné použít inertní bezvodé organické rozpouštědlo, jako jsou cyklické a acyklické uhlovodíky, jako hexan, pentan, cyklohexan a podobně. Vhodnými silnými bázemi jsou například n-butyllithium n-BuLi, s-3uLi, t-3uli, lithiumdiisopropylamid LDA, 1 ithiumisopropylcyklohexyiamid, lithium pyrrolidid, 1 ithiumtetrámethylpiperidid, fenyl1 ithium, isopropylmagnesiumchlorid, isobutylmagnesiumchlorid i jiné obdobné silné baze. Výhodnou silnou baží je zejména n-3uLu, s-3uLi a LDA, přičemž n-BuLi je nejvýhodnější. Je možno užít 1 až 2 molární ekvivaLenty baze na molární ekvivalent sloučeniny VIII, výhodně se užije 1,05 až 1,2 moiárního ekvivalentu, nejvýhodněji L , 15 moiárního ekvivalentu baze na mo22 lární ekvivalent sloučeniny vzorce VIII. Reakci mezi sloučeninami vzorce VIII a vzorce II je možno uskutečnit tak, že se tyto látky smísí a pak se přidá silná baze nebo je možno nejprve působit baží na amin vzorce VIII a pak přidat sloučeninu vzorce II.

Silná baze způsobí metalaci amidu vzorce VIII v poloze alfa karbonylové skupiny za vzniku reaktivního enolátu amidu s kovem,' čímž dojde k otevření kruhu v epoxidu vzorce II v koncové polozá-^za vzniku sloučeninyvzorce I. V produktu vzorce I vzniká v poloze 2 nový střed asymetrie.

Reakce se s výhodou provádí při nižší teplotě, například -82 až 0 °C. Aby byla dosažena metalace amidu vzorce VIII, udržuje se s výhodou teplota v rozmezí -82 až -40 °C, zvláště výhodné je teplotní rozmezí -50 až -45 °C. K uskutečnění reakce mezi amidovým derivátem vzorce VIII a glycidolovým derivátem vzorce II za vzniku sloučeniny vzorce I, udržuje se teplotní rozmezí s výhodou na hodnotě -50 až -10 a zvláště -30 až -20 °0 po dobu 4 až 5 hodin, přičemž reakční doba může být měněna změnou reakčních podmínek a jinými známými faktory.

Etherovým.rozpouštědlem může být jakékoliv rozpouštědlo, vhodné pro použití při uvedené vazné reakci, například THE, 1,2-dimethoxyethan, diethylether a methyl-terc.butylether, výhodným rozpouštědlem je THF.

Aktivované známými postupy, Klunder a další, podle některé z kac i.

glycidoly vzorce IV je možno připravit například způsobem podle publikace J.

J. Org. Chem., 1989, 54, 1295 - 1304 nebo literárních citací, uvedených v této publi23

Sloučeniny vzorce Vlil je možno připravit standardními postupy, které jsou v oooru známé, například způsobem, dále popsaným v příkladu 1 při použití příslušných výchozích látek.

V případě potřeby je možno použít ochranné skupiny, například k ochraně atomu dusíku tam, kde je toho pří provádění způsobu podle vynálezu zapotřebí. Například atom dusíku v poloze 4 výchozího 2-terc.butylkarboxamidpiperazinu je možno chránit běžnými skupinami, jako jsou 30C, CBZ, benzyl, 4-methOxybenzyY^- 2,4-dimethyoxybénzýl, trifluoracetamid, trialkylsilyl nebo jiné známé skupiny.

na působením kyseliny v přítomnosti methanolu nebo vodným roztokem kyseliny, například IN HC1 v THF, čímž se získá

I mohou

Podle jednoho z možných provedení vynálezu má a jako střed prostorové konfigurace konfiguraci S, r = 1, G znamená

3-nitrobe.nzensulfony 1, X společně tvoří cyklickou znamená p-toluensuifonyl, R¹ a R strukturu ze skupiny

Soc wWW· ✓VWW·

V rámci tohoto proveden?! ie výhodným typem sloučeniny obecného vzorce ΣΣ meziprodukt vzorce l~-a

Scc-N

IL·.

V

ČONH-t-3u

Ze sloučenin obecného vzorce Σ je jako výhodné možno uvést sloučen iny vzorce I-a a I-b

írž·

Sloučeninu- vz.Qrcé^-í-b je -možno získa^_-přímou vazbou 4N-methylpyridylového derivátu vzorce Il-a s příslušnou lát kou obecného vzorce VIII. Výsledný produkt 1-735 524 se s výhodou připraví odstraněním ochranných skupin a pikolylací sloučeniny vzorce Z-a, jak bude popsáno v příkladech 10 a 11.

V dalším možném provedení vynálezu je možno získat chirální meziprodukt, (S)-2-terc.butylkarboxamid-4-terč.butoxykarbonylpíperazih vzorce 1. Tuto látku -je možno připravit tak, že se na (5)-2-terc.butylkarboxamidpiperazin ve formě soli působí baží a pak 3oc_?Q. Je možno použít i jiné vhodné skupiny pro ochranu dusíku než Boc, například CBZ, benzyl a podobně.

Tvorba solí (S)2-terc.butylkarboxamidpiperazinu a roz dělení na jednotlivé isomery je možno uskutečnit novým způsobem, který spočívá v tom, že se

a) uvede do styku roztok (S)(R)-2-terc.butylkarboxamidpiperazinu s kyselinou ve směsi vody a organického rozpouštědla, přičemž kyselina se voli ze skupiny, tvořené kyselinou (+) nebo (-) vinnou, (f) nebo (-)mandlovou, (+) nebo (-)-dioenzoylvinnou, D nebo Lpyroglutamovou (rovněž známou jako kyselina (+) nebo (-)-2-pyrrolidin-5-karboxylová), (+) nebo (-)-di-0,0

-p-tciuylvinnou, (-»-) nebo ( -)-jablečnou, (+) nebo (-)-10-kaprosulfonovou, Í+-) nebo (-)-3-brom-10-kafrpsulfonovou a (+) nebo (-i-3-chlor-10-kafrosulfonovou,

b) směs se pevného zahřeje k rozpuštění jakéhokoliv vytvořeného pod ílu, směs se zchladí,

d) vysrážené krystalky se oddělí od matečného louhu a

e) v případě,, že. matečný louh je pře.v.ážjoě tvořen (S)-antipodem, odstraní se z matečného louhu rozpouštědlo.

Organická rozpouštědla, vhodná pro rozdělení, zahrnují například rozpouštědla, mísitelná s vodou, jako jsou THF, 1,4-dioxar., acetonitril, DMF, 1-methy1-2-pyrrolidinon, dime thoxy ethan, ethylacetát, alkoholy o 1 až 4 atomech uhlíku, například methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, n-butanol a sek.butanol a směsi těchto látek. S výhodou se jako organické rozpouštědlo užije alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku nebo směs tohoto alkoholu s acetonitri lem, nejvýhodnějšími alkoholy jsou 1-propanol a ethanol. Přesto že je možno měnit množství vody ve směsi vody a organického rozpouštědla, výhodné objemové množství vody ve směsi je nejvýše 15 %, zvláště nejvýše 5 %.

Při provádění tohoto postupu se s výhodou užijí 1 až 3 molární ekvivalenty kyseliny na 1 molární ekvivalent racemického piperazinového derivátu, výhodné je vytvořit sůl bis-kyseliny. Výhodnými kyselinami jsou kyselina (lS)-(+)-10-kafrosulfonová, a kyselina (L)-pyroglutamová, nejvýhodnější je kyselina (L)-pyroglutamová.

Teplota, pří níž se provádějí stupně b) a c) se může měnit v závislostí na použitých podmínkách. Obvykle ve stupni b) postačí jakákoliv teplota, pří níž dojde k rozpuštění veškerého pevného podílu, může jít například o teplotu 70 °C až teplotu varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Zahřátý roztok má chladnout pomalu až na teplotu místnosti a je možno jej dále zchladit až na 23 °C ve stupni c). Popřípadě je možno do roztoku přidat k usnadnění krystalizace malé krystalky soli (S) nebo (R)-2-terc„butyIkarboxamidpiperaz inu.

Po oddělení krystalické sraženiny od matečného louhu je možno stanovit, zda sraženina obsahuje;převážně R- nebo S-antipod. Toto stanovení je možno uskutečnit běžným způsobem, například pomocí chirální HPLC. Pod pojmem převážně se rozumí přebytek jednoho z enancíomerů 90 % nebo vyšší. S-antipod je možno izolovat ze sraženiny nebo z matečného louhu. Například v případě, že se připraví CSA-sůl, vykrystalizuje S-anitpod z roztoku. Avšak v případě, že se připraví L-PGA-sůl, zůstane S-antipod v matečném louhu a dojde ke krystalizaci R-antipodu.

Způsob podie vynálezu a získané meziprodukty je možno......

použít při výrobě výsledných sloučenin, použitelných pro inhibici HUV-proteázy, pro prevenci nebo léčení infekce virem lidské imunodeficience, HIV a pro léčení následných pathologických stavů, například syndromu AIDS. Léčením AIDS nebo prevencí nebo léčením infekce HIV se rozumí také léčení široké škály stadií infekce HIV a příbuzných projevů, jako jsou AIDS, ARC (komplex, příbuzný AIDS), jakož i skutečné nebo potenciální ohrožení virem HIV bez příznaků nebo již se vzniklými příznaky. Například je možno výsledné produkty, které lze získat z meziproduktů podle vynálezu použít při podezření na styk s virem HIV v minulosti, například při transfuzi krve, transplantaci orgánu, výměně tělesných tekutin, po pokousání, náhodném poranění injekční jehlou nebo stykem s krví nemocného v průběhu chirurgického zákroku.

Výsledné inhibitory proteázy HIV je také možno použít při řadovém sledování různých látek na protivirovou účinnost. Pomocí výsledných látek je například možno izolovat mutanty enzymu, které jsou velmi dobrými látkami pro testy při získávání účinnějších protivirových látek. Mimoto je tyto sloučeniny možno použít při určování místa vazby dalších protivirových látek na HlV-proteázu, například kompetitivní inhibicí. To znamená, že výsledné látky, které je možno připravit z meziproduktů, získaných způsobem podle vynálezu jsou běžné komerční produkty, použitelné ke svrchu uvedeným účelům.

Výsledné inhibitory HlV-proteázy, které je možno připravit z meziproduktů podle vynálezu, byly popsány v evropském patentovém spisu č. 541 164. Tyto inhibitory je možno podávat nemocným k léčebným účelům ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceutický nosič a jako svou účinnou složku účinné množství inhibitoru. V uvedeném evropském patentovém spisu jsou popsány farmaceutické prostředky včetně dávkování a způsobu podání.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy asymetrie a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, racemické směsi a také jako jednotlivé diastereomery nebo enanciomery, přičemž vynález zahrnuje všechny tyto isomerní formy.

V případě, že se jakákoliv skupina, například aryl,

2 heterocyklicka skupina, skupiny ve významu R, R , R , X a podobně nebo jakýkoliv jiný symbol, například n vyskytuje více než jednou ve vzorcích I až VIII, je každý další výskyt takového symbolu nezávislý na významu tohoto symbolu v předchozím případě. Přípustné jsou jakékoliv kombinace významu jednotlivých symbolů v případě, že výsledkem je stálá sloučenina.

Pokud není výslovné uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem alkyl nasycená alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů, například Me = methyl, Et = ethyl, Pn = propyl, Bu = butyl a t-3u = terč.butyl. Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí alkylová skupina s uvedeným počtem uhlíkových atomů, vázaná přes kyslíkový můstek. Pojem cykioalkyl zahrnuje nasycené cyklické skupiny, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, (Cýh) a cyklcheptyl. Pod pojmem alkenyl se rozumí uhlovodíkové.skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s alespoň jednou mezduhlíkovou dvojnou vazbou, která se může vyskytovat v jakékoliv stálé poloze v průběhu řetězce, může jít například o ethenyl, propenyl, buter.yi, pentenyl a podobně. Pojem alkinyl zahrnuje uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s nejméně jednou meziuhlíkovou trojnou vazbou, která se muže vyskytovat v jakékoliv stálé poloze v průběhu řetězce, jde tedy například o ethinyl, prcpinyl, outinyl, pentinyl a podobně. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Pod pojmem ary.

;e rozumí fenyl (Ph) nebo naftyl

Heterocyklické skupiny, pokud není výslovně uvedeno jinak, znamenají stálý 5- až 7-členný mono- nebo bi-cyklický nebo stálý 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický systém, v němž může být kterýkoliv kruh nasycený nebo nenasycený a který je tvořen atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž heteroatomy dusíku a síry mohou být oxidovány a atom dusíku může být kvarternizován, zahrnuty jsou jakékoliv bicyklické skupiny, v nichž jsou svrchu uvedené heterocyklické kruhy kondenzovány s benzenovým kruhem. HeterocykLický kruh může být vázán v místě jakéhokoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, pokud vzniká stálá struktura. Příkladem he te rocyk 1. iekých zbytku ve svrchu uvedeném významu mohou být piperidinyl, piperazlnyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxop Iper Id lny l , -oxopy rro L Id lny l, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidínyL, pyrrolidiny1, pyrazolyl, pyrazolidinyI, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinvl, morfoLinyl, thiazolyl, thiazolidiny1, isothiazoly1, chinuklidinyl, isothiazolidi.nyl, indoly!, chinolinyl, isochinolinyl, Oenzimidazolyl, thiadiazolyl, be.ozopyrany 1, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydro fůry 1, tetrahydropyranyl, thie.nyl, benzothieny!, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl. Morfolinová skupina znamená tutéž skupinu jako morfolinyl.

Dále budou uvedeny příklady použití nového postupu pro výrobu meziproduktů. Tyto postupy josu uvedeny pouze jako příklady pro ilustraci, nemají však sloužit k omezení nového způsobu podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava amidu vzorce 7

Roztok 384 g . 5,93 mol ( -)-c is-L-amino i.ndan-2-olu vzorce 11 v 17,8 litrech bezvodého THF (KF = 55 mg/ml) a 868 ml, 5,22 mol triethylaminu se vloží do baňky s okrouhlým dnem, opatřené termočlánkem, mechanickým míchadlem, vstupním otvorem pro dusík a probublávačem a pak se směs zchladí na 15 °C . V průběhu 75 minut se přidá 1000 g,

5,93 mol 3-fenylpropionylchloridu, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje v rozmezí 14 až 24 °C za chlazení směsí ledu a vody. Po skončeném přidávání se směs nechá stát 30 minut při teplotě 18- až 20 °C, načež se analyzuje pomocí HPLC k průkazu vymizení sloučeniny vzorce 11.

Postup reakce je možno sledovat vysokotlakou kapalinovou chromatografiί, HPLC: užije se sloupec Dupont C8-RX s výškou 25 cm a směs acetonitrilu a 10 ml·! směsi KHgPO^ a K_qHP0₄ v poměru 60 : 40, rychlost průtoku 1,0 ml za minutu, '/střiknutý objem je 20 ml, detekce se provádí při 200 nm, ředění 53Cx. Přibližné doby retence jsou:

doba retence (min)_s loučenina ........

4,1 hydroxyamid

5.3 cis-amincindanol

K reakční směsi se přidá 241 g, 0,96 mol, 0,16 ekvivalentů pyridinium-p-toluensulfonátu a směs se míchá ještě 10 minut, pn směsi po zředění 1 ml vzorku stejným objemem vody je v rozmezí 4,3 až 4,6. Pak se přidá ještě 1,27 litrů

13,24 mol, 2,2 ekvivalentu 2-methoxypropenu a reakční směs se zahřívá ještě 2 hodiny na teplotu 38 až 40 °C. Pak se reakční směs zchladí na 20 °C a dělí se mezi 12 litrů ethylacetátu a 10 Litrů 5% hydrogenuhličitanu sodného. Směs se promíchá a vrstvy se oddělí. Ethylácetátový extrakt se promyje 10 litry 5^yo hydrogenuhličitanu sodného a 4 litry vody.

ΞthyLácetátový extrakt se vysuší destilací za atmosférického tlaku a rozpouštědlo se nahradí cyklohexanem v celkovém objemu přibližně 3C litru. Na kcnci destilace a po zahuštění (20 % objemových celkového objemu ethylacetátového extraktu) se horký cyklohexanový roztok nechá pomalu chladnout na teplotu 25 °C ke krystalízaci produktu. Výsledná suspenze se dále chladí až na 10 °C a nechá se 1 hodinu stát. Produkt se oddělí filtrací, vlhký filtrační koláč se promyje 2 x 30Cml cyklohexanu s teplotou 10 °C. Pak se filtrační koláč suší ve vakuu při tlaku 3,2 kPa a teplotě 40 °C, čímž se ve výtěžku 86,4 % získá 1,65 kg acetonidu vzorce 7 (98 % podle HPLC) . ' '' ‘ ¹H-NMR (300,13 MHz, COCl^, hlavní rotamer} : 7,36 - 7,14 ý-n, 9H), 5,03 (d, J = 4,4, LH), 4,55 (m, IH), 2,15 (m, 2H), 2,C5 (br s, 2H) , 2,97 (m, 2H), 1,52 (s, 3H) , 1,27 (3, 3K).

¹³C-MMR (73,5 MHz, CDCl^, hlavní rotamer): 153,8, 140,9,

140,8, 14C.6, 123,6, 123,5, 123,4, 127,1, 125,3, 125,3,

124,1, 95,5, 78,5, 65,9, 38,4, 36,2, 31,9, 25,5, 24,1.

Analýza pro vypočteno C 78,47, H 7,21, N 4,35 % nalezeno C 73,55, H 7,24, N 4,40 %.

Příklad 2

Pyrazin-2-terc.butyLkarboxamid vzorce 13

M

N COOH 12

N C0NHt-3u 13 kyselina 2-py raz I nkarboxy lová (12) oxaly l cr. torřl te rc.bu ty Lam in (KF = 46O ,ug/ml}

EtOAc (KF=56/Ug/mL)

DMF

1-propanol

3,35 kg (27 mol) 3,45 kg (27,2 moi)

9,36 1 (89 mol)

1

120 ml

1

Karboxylová kyselina vzorce 12 se.uvede do suspenze ve směsí 27 1 EtOAc a 120 ml DMF v baňce s objemem 72 1 se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, pod dusíkem, suspenze se zchladí na 2 °C. ?ak se přidá cxaiyichlorid, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 5 až 8 °C.

Přidávání je ukončeno v průběhu 5 hodin. V průběhu exothermní reakce dojde k vývoji oxidu uhelnatého a uhličitého. Současně vytvořená HCI převážně zůstává v roztoku. Vzniká sraženina, která je pravděpodobně hydrochlorid chloridu cyrazinové kyseliny. Byla provedena zkouška na vznik chloridu kyseliny smísením bezvodého vzorku reakční směsi s terč.butylaminem. Po ukončení reakce zbývalo více než 0,7 % kyseliny vzorce 12.

Zkouška na tvorbu chloridu kyseliny je důležitá vzhle dem k tomu, že při neukončené reakci se může jako nečistota vytvořit bis-terč.butyloxamid.

Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC při použi tí sloupce Dupont Zorbax RXC8 s výškou 25 cm při průtoku 1 ml/min a při detekci při 250 nm, užije se lineární gra dient; od 94 % 0.1% vodné H^PO_z) a 2% CH^CN až do 50 % vodné 1-f PO ₍ a ‘10 ϊ, dli jdN v průběhu 30 minut. Doba rete.nce je i 0,minu··, ρ r<i kyr.el inu vzorce L2 a 21,8 minut pro amid ν.'.η r·'*'· i ! .

Reakční směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě 5 0.

Vzniklá suspenze se zchladí na 0 °0, přidá se terč.butylamin takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi byla udržována na hodnotě nižší než 20 °C.

Přidávání trvá 6 hodin vzhledem k tomu, že při reakci se vyvíjí velké množství tepla. Malý podíl vzniklého terc.butylamoniumhydrochloridu se z reakční směsi vysráží ve for mě pěnovité bílé pevné látky.

Směs se nechá stát ještě 30 minut při teplotě 18 °C . Vysrážené amonné soli se pak odfiltrují. Filtrační koláč se promyje 12 litry EtOAc. Organické fáze se spojí, promyjí se 6 litry 3% NaHCO^ a pak ještě 2x21 nasyceného vodného roztoku NaCl. Pak se k organické fázi přidá 200 g aktivního uhlí Darco G60 a směs se zfiltruje přes vrstvu Solka Flok, pak se filtrační koláč promyje 4 litry EtOAc. Působením aktivního uhlí se reakční směs účinně odbarví, takže vymizí purpurové zbarvení výsledného produktu.

Ethyiacetátový roztok sloučeniny vzorce 13 se odpaří při tlaku 1 kPa až na 25 % původního objemu. Pak se přidá 30 litrů 1-propanolu a destilace se „provádí až do dosažení konečného objemu 20 litrů.

V tomto okamžiku je již obsah ethylacetátu pod hranicí možného průkazu při provádění ^H-NMP ( < 1 %}. Vnitřní teplota směsi při výměně rozpouštědel je nižší než 30 °C. Roztok sloučeniny vzorce 13 ve směsi 1-propanolu a ethylacetátu je stálý za varu při atmosférickém tlaku pod zpětným chladičem po dobu několika dnů.

Odpaření podílu směsi se získá špinavě bílá pevná lát ka s teplotou tání 87 až 88 °C.

“H-NMP. (7= MHz, CDC1₃) ppm: 161,3, 146,3, 145,0, 143, a, 142,1, 51,0, 28,5.

Příklad 3

Racemický 2-terc .'outylkarboxamidpiperazin vzorce 14

H',/Pd(OH)₂ tj

N^CONKt-su N^CCNHi-au ^H 14

Materiál

2,4 g, 13,4 mol pyrazin-2-terc.butylkarboxamidu vzorce 12 v roztoku ve 12 1 1-propanolu, 144 g 20% PdíOHj^/C s 15 % hmotnostními vody.

Rozook pyrazin-2-terc.butylkarboxamidu vzorce 13 v 1-propanolu se vloží do autoklávu s objemem 19 1. Přidá se katalyzátor a směs se hydrogenuje při teplotě 65 °C a tlaku vodíku 0,3 MPa.

Po 24 hodinách se spotřebuje teoretické množství vodíku a plynovou chromatografií je možno prokázat zbytek méně než 1 % sloučeniny vzorce 13. Směs se zchladí, propláchne dusíkem a katalyzátor se odfiltruje přes Solka Floc. Pak se katalyzátor promyje 2 litry teplého 1-propanolu.

3ylo prokázáno, že použití teplého 1-propanolu při promývání filtračního koláče zlepší výsledek filtrace a sníží ztráty produktu ve filtračním koláči.

Průběh reakce se sleduje plynovou chromatografií, GC: užije se sloupec M egabore při teplotě 100 až 160 °C při gradientu 10 °C za minutu, po 5 minutách se teplota zvyšuje opět rychlostí 10 °C za minutu až na 250 °C. Doba retence je 7,0 minut pro sloučeninu vzorce 13 a 9,4 minut pro sloučeninu vzorce 14. Reakci je možno rovněž sledovat pomocí TLC při použití směsi EtOAc/MeOK v poměru 50 : 50 jako rozpouštědla a ninhydrinu pro detekci.

Odpařením pod.í.lu směsi je možno prokázat, že výtěžek amidace a hydrogenace'já*’88 % při obsahu produktu vzorci 14 133 g/1.

Odpařením podílu se získá produkt vzorce 14 jako bílá pevná látka s ceplotou tání 150 až 151 °C.

¹³C-NMR (75 MHz, D₂0, ppm): 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, d=,0

44,8, 28,7.

Příklad 4 (S)-2-terc.butylkarboxamidpiperazinová sůl kyseliny (S)-kafrosulfonové, sloučenina (S)—15

H

C0NHt-3u (+)-CSA

K

• 2 W-CSA

CONHt-Su

Materiály racemický 2-te rc.butyIkarboxamidpiperazin vzorce 14 v roztoku v

1-propanolu

4,10 kg (22,12 mol) ve 25,5 kg rozpouštědla kyselina ( 3 ) - ( +) - 10 -kať rosí i1 fonová 1-p ropanoL

10,0 kg (43,2 mol)

L aoetonitrlL 39 1 voda 2,4 1

Roztok aminu vzorce 14 v 1-propanolu se vloží do baňky s objemem 100 1, opatřené destilačním koncentračním zařízením. Roztok se odpaří při tlaku 1 kPa a teplotě nižší než 2 5 °C až na objem 12 lz'^ ' ' *~

Produkt se z rozteku vysráží, avšak znovu se rozpustí po zahřátí směsi na 50 7.

Analýza homogenního podílu prokazuje, že koncentrace sloučeniny vzorce 14 byla 341 g/1. Koncentrace byla stanovena HPLC při použití sloupce Dupont Zorbax RXC8 s výškou 25 cm při průtoku 1,5 mi za minutu s detekcí při 210 nm, byla užita isokraíická směs CH^CN/0,1% vodná H^PO^ v objemovém poměru 53 : 2. Doba retence sloučeniny vzorce 14 byla

2,5 minut.

Bylo přidáno 39 1 acetonitrilu a 2,4 1 vody, čímž se vytvořil čirý světlehnědavý roztok.

Stanovení obsahu vody titrací KF a poměru CH-CN a „ „ ^J 1-propanolu pomocí H-NMR prokázalo, ze poměr CH^CN, 1-propanolu a vody byl 25 : S : 1,5. Obsah produktu v roztoku byl 72,2 g/litr.

Kyselina (5)-10-kafrosu Lfonová byla přidána v průběhu minut ve 4 podílech při t op I o t ·' 20 . Teplota po přidání kyše Líny stoupla na 40 °C . Po několika minutách se vytvořila masívní bili sraženina. Hilů suspenze byla zahřáta na °C k rozpuštění veškerého pevného podílu a bleděhnědý roztok byl pak ponechán 8 hodin ke zchladnutí až na teplotu 21 °C.

Produkt se vysrážek při teplotě 62 °C. Bez stání směsí byl produkt okamžitě odfiltrován při teplotě 21 °C a filtrační koláč byl promyt 5 litry směsi CH^CN, 1-propanolu a vody v objemovém poměru 26 : 8 : 1,6. Produkt byl vysušen při teplotě 35 °C ve vakuu pod dusíkem. Tímto způsobem bylo ve výtěžku 39 % získáni»· 5,6 kg produktu vzorce 15 ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 288 až 290 °C za rozkladu.

/alfa/³⁵ = 18,9° (c = 0,37, voda).

¹³H-NMR (75 MHz, D₂0, ppm): 222,0, 164,0, 59,3, 54,9, 53,3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5, 27,2, 25,4,

19,9, 19,8.

Přebytek enanciomeru ve výsledném materiálu byl 95 % podle chirální HPLC, prováděné následujícím způsobem:

mg produktu vzorce 15 bylo uvedeno do suspenze ve směsi 4 ml EtOH a 1 ml Et^N. Pak bylo přidáno 11 mg Boc₂0 a reakční směs se nechala 1 hodinu stát. Pak bylo rozpouštědlo úplně odpařeno ve vakuu, odparek byl řozpuštěn v přibližně 1 ml EtOAc a zfiltrován přes Pasteurovu pipetu s Si0₂ při použití EtOAc jako elučňího činidla. Frakce produktu po odpaření byly znovu rozpuštěny v hexanech v množství přibližně 1 mg/1 ml. Enanciomery byly od sebe odděleny na sloup ci Daicel Chiracell AS při použití směsí hexanu a IPA v poměru 97 : 3 pří rychlostí průtoku 1 ml/mln a detekci při 228 nm. Doba retence byla 7,4 minut pro S-antipod a 9,7 minut pro R-antlpod.

Příklad 5

Př íprava ( S)-2-terc.butylkarbcxamid-4-terč.butoxykarbony1piperazir.u vzorce 1 ze soli vzorce 15 (XM

H • 2 (+)-CSA

CONHt-Su

CONHt-Su

Materiály sůl (S)-2-terc . buty Ikarboxarnidcipe raz inu a 'o is ( 5 ) - ( -) -CSA vzorce 15,

přebytek er.ancicmeru (ee) 95 %	5,54	kg (3,53 mel)
di-terc.butyidikarbonát (Lacamas)	1,86	kg (3,53 moi)
Ξ t-ýl (Aldrich'.·	5,95	1 (-2,5 moi)
EtOH přesně 200 proof		T I
Ξ tOAc	2	i_
K roztoku soli (S)-CSA vzorce 22 v baňce 100 litru se třemi hrdly s kapací nálevkou se přidá ethanol a pak ještě triethylamin při tep Po přidání triethylaminu se pevný podíl v krát	s objemem pod dusíkem lote 25 °C. ké době roz-

pustí. 3oc„0 se rozpustí v EtOAc a přidá se pomocí nálevky. Roztok Boc^O v EtOAc se přidává takovou rychlostí, aby teplota zůstávala pod 25 °C.Přidávání trvá 3 hodiny. Po skončeném přidáváni roztoku se reakční směs nechá ještě 1 hodinu stát.

Reakci je možno sledovat pomocí HPLC při použití sloup ce Dupont Zorbax RXC8 s výškou 25 cm při průtoku 1 ml/min a detekci při 228 nm, užije se isokratická směs ΟΗ^ΟΝ/Ο,Ι M KH₂P0₄ v poměru 50 : 50 po úpravě pH na 6,8 přidáním NaOH. Doba retence sloučeiny vzorce 1 je 7,2 minut. Chirální zkouš ka byla prováděna při použití téhož systému. Reakci je možno sledovat pomocí TLC při použití 100% EtOAc jako rozpouštědla Rf = 0,7.

Roztok se pak odpaří na přibližně 10.litrů při vnitřní teplota roztoku pod 2íT °C po vsázkách při tlaku 1 kPa. Rozpouštědlo se vymění pomalým přidáváním do 20 1 EtOAc s opětným odpařením na 10 litrů. Pak se reakční směs v extrakč ním zařízení promyje 60 1 EtOAc. Organická fáze se promyje 16 1 5% vodného roztoku NagCO^ 2 x 10 1 vody a 2 x 6 1 nasyceného vodného chloridu sodného. Vodné fáze se spojí a zpětně se extrahují 20 litry EtOAc, organická fáze se promyje 2x31 vody a 2 x 4 1 nasyceného vodného chloridu sodného.

Ethyláce tátové extrakty se spojí a odpaří ve vakuu při tlaku 1 k?a při vnitřní teplotě pod 20 °C v koncentračním zařízení s objemem 100 1 na objem přibližně 8 1. Změna rozpouštědla na cyklohexan se uskuteční pomalým vlitím do přibližně 20 1 cyklohexanu a opětným odpařením na přibližně 8 1. K suspenzi se přidá 5 1 cyklohexanu a 280 ml EtOAc a směs se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až se vytvoří úplně čirý roztok. Pak se roztok zchladí a při teplotě 58 °C se přidá 10 g krystalků produktu k zahájení krystalizace. Suspenze se v průběhu 4 hodin zchladí na 22 °C a vzniklý produkt se odfiltruje po 1 hodině stání při teplotě 22 °C. Filtrační koláč se promyje 1,8 litry cyklohexanu a vysuší ve vakuu při teplotě 35 °C pod dusíkem, čímž se ve výtěžku '77 % (99,9 % podle HPLC) získá 1,87 kg S-lsomeru, R-isomer je pod hranicí detekce. Produkt vzorce 1 se získá jako špinavě bílý prášek.

- A? - Μ /alfa/g = 22,0° (c = 0,20, MeOH), teplota tání 107 °C.

^L3C-NMR (75 MHz, CDCl₃, ppm): 170,L, 154,5, 79,3, 53,7, 50,3, 46,6, 43,6, 43,4, 23,6, 28,3.

Příklad 6

Sůl (S)-2-terc.dutyIkarboxamidpiperazinu s 2 mol kyseliny (L)-pyroglutamové, produkt vzorce 16

L-PGA

CGNHt-Su

H

-2 L-PGA

N CCNHt-ou H

Materiály racemický 2-terc.butyIkarboxamidpiperazi.n vzorce 14 v 1-propanoiu kyselina L-pyroglutamová voda

0,11 mol, 155 ml, celkem 21,1 g g, 0,21 mol ml

Roztok racemického 2-tero.butylkarboxamidpiperazinu vzorce 14 v 1-propanolu se uloží do baňky s okrouhlým dnem s objemem 500 ml, opatřené zpětným chladičem, mechanickým míchadlem a přívodem pro dusík. Současně s kyselinou L-pyroglutamovou se přidá voda a vzniklá suspenze se vaří pod zpětným chladičem. Homogenní žlutý roztok se pak zchlad.í na teplotu 50 °C a přidá se 50 mg krystalku solí bis-(L)-PGA s R-amínem k zahájení krystalizace. Okamžitě se počne tvořit pevný produkt. Roztok se nechá zchLadnout až na 25 °C a pak se nechá stát Ještě 16 hodin. Pevný podíl se odfiltruje při teplotě 22 °C a filtrační koláč se promyje 35 mlchladné směsi 1-propanolu 3 1 % vody. Pak se filtrační koláč suší při teplotě 35 °C ve vakuu pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 48 % získá 23,74 g soli (R)-2-terč.butyikarboxamidpiperazinu s 2 mol kyseliny (L)-pyroglutamové. Materiál měl ee 98 % podle výsledku chirální HPLC, prováděné svrchu uvedeným způsobem. Žlutý matečný louh ve výtěžku 46 % obsahoval

22,5 g soli (S)-2-terc.butylkarboxamidpiperazinu se 2 mel kyseliny bis-(L)-pyroglutamové při ee 95 % podle chirální HPLC. Matečný louh byl odpařen a přímo použit v následujícím SuLXpni . . 0·/^ ' · «5_·

Výroba (5) -2-terc .butyikarboxamid-4-zerc.butoxykarbony1oicerazir.u vzorce 1 ze soli vzorce 15

•2L-FGA

CGNHt*5u

H

Materiály sůl (S)-2-ťerc.butylkarboxamidpiperazinu s 2 mel kyseliny

L-pyroglutamové, ee 95 %	22,5 g	(50,1 mmol)
di-terc.butyIdi karbonát	11,1 g	(50,1 mmol)
t3N	35,5 ml	(0,254 mol
1-propanol	226 ml
Ξ tCAc	24 ml

K soli (S)-2-terč.butyIkarooxamidpiperazinu s kyselinou L-pyroglutamovou z předchozího stupně se v baňce s objemem

Μ

- 42 500 ml se třemi hrdly s cřidávací nálevkou pod dusíkem přidá 1-propanol. Pryžovítá žlutá pevná látka se po přidání triethylaminu rychle rozpustí. Pak se v průběhu 2 hodin při teplotě 22 °C přidá roztok Boc₂0 v EtOAc. Reakční směs se po skončeném přidávání nechá ještě 1 hodinu stát.

Reakci je možno sledovat pomocí HPLC a TLO, užijí se tytéž postupy jako v případě přeměny sloučeniny vzorce 15 na produkt vzorce 1.

OK

Roztok se pak^;’zaFuTstí a rozpouštědlo se vymění za 220 ml ethylacetátu. Reakční směs se promyje 50 ml 7% votínéhc roztoku uhličitanu sodného, 2 x 30 ml vody a pak se vysu síranem sodným a zfiltruje. Echylacetátový roztek se odpaří a rozpouštědlo se vymění, za 60 ml cyklohexanu. Pak se přidá i ml EtOAc a směs se vaří pod zpětným chladičem k rozpuš' ní všech pevných látek. Směs se zchladí a při cepiotě 52 se přidá 50 mg produktu k zahájení krystalizace. Suspenzí se v průběhu 2 hodin nechá zchladnout na 22 °C a produkt izoluje filtrací ρο 1 hodině stání při teplotě 22 °C. Filtrační koláč se promyje 8 mi cyklohexanu a suší ve vakuu při tepleeě 35 °C pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 74 % (plocha při HPLC 99,9 %) získá 10,8 g výsledného produktu vzorce 1 ve formě špinavě bílého prášku (R-isomer je pod hranicí detekce).

se

Příklad 7 l-((R)-2~,3*-epoxyp repyl)-(S)-2-terč.butylkarboxamid-4-terc.butcxykarbonylpiperazin vzorce 3

SocN

NH

BocN

ONs

O 2 t-3u-NH O t-au-NH^o

Materiály (S)-2-terc. butylkarboxamid-4-terč.butoxykarbonylpiperazin vzorce 1 (23)-(-)-glyc idyl-3-nitrobenzensulfonát diisop ropyle thylamin

DM?

11,0 g (38,4 mmol)

9,96 g (38,4 mmol) 5,5 mi (42,2 mmol) mi

Piperazin vzorce 1 a (2S)-(+)-glycidy1-2-nitrobenzensulfonát vzorce 2 se rozpustí v baňce s objemem 250 ml, opatřené magnetickým míchadlem, pod dusíkem, ve směsi DM? a DDE.-.. Výsledný homogenní roztok se pak 9 hodin zahřívá na teplotu 60 až 62 ^cC.

TLC při použití 100% EtOAc jako elučního činidla a ninhydrinu jako barviva prokáže úplné spotřebování výchozího piperazinu vzorce i.

Reakce se zastaví přidáním 30 ml 5% vodného roztoku NaHCO_q. Pak se reakční směs extrahuje 400 ml isopropylacetátu. Organická fáze se promyje 3 x 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří na žlutý olej. Rychlou chromatografií (sloupec Si0₅ s rozměrem 4 x 20 cm, gradientově eluce směsí EtOAc a hexanu 30 : 70 až 60 : 40) s následným odpařením frakcí s obsahem produktu se ve výtěžku 71 % získá 9,24 g produktu vzorce 3 ve formě oleje.

/alfa/p⁵ = -17,7° (c = 0,12, MeOH).

ⁱ³C-NMR (100 MHz, CDClg, -25 °C, ppm hLavního rotameru): 170,0, 154,1, 80,2, 66,7, 56,3, 51,7, 50,8, 50,2, 47,0, 44,0.

41,9, 23,3, 23,1.

v

4^4 Přiklad 3

Příprava epixidu vzorce 3 z píperazinu vzorce 1 a (3)-glycidolu vzorce 4

ί,g , !

' 4 Q — 1 J	mne —
čem	v 19 m	— _ w
směs	dělí	mezi
vrst	vy se	c č č š L
nvm	vcdnvm	rozz

řečnatým a cdpa ,30 mmol píperazinu vzorce 1 a 930 mikrolitrů lycidolu vzorce 4 se vaří pod zpěcným chladipropanolu celkem 17 hodin a pak se reakční 130 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Vzniklé í a ethylacetátová vrstva se promyje nasyceckem chloridu sodného, vysuší se síranem hoří na 2,4 g prytovitšho materiálu. Podíl

241 mg tohoto materiálu se zpracovává přes noc působením 2 mi pyridinu a 130 mg, 0,53 mmol p-toiuensuifonylchloridu a pak se roztok koncentruje na olejovitou kapalinu. Tento oiej se dělí mezi 25 mi ethylacetátu a 10 mi vody. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří na ciej. Tento surový olej se rozpustí ve 2 ml THF a přidá se ICC mg 50% disperze NaH v oleji. Po i hodině se směs dělí mezi 50 mi ethylacetátu a 10 ml vody. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří, čímž se získá požadovaný epoxid vzorce 3, jehož analytické údaje již byly uvedeny cředchozích ookusů.

Δ?

Příklad 9

Příprava produktu vzorce 3 z amidu vzorce 7 a epoxidu vzorce 3

Roztok 216 mg, 0,57 mmol acezonidu vzorce 7 a 229 g , 0,67 mmol, 1,0 ekvivalentu N-3oc-piperazinepoxidu vzorce 3 ve 3,5 ml THF (KF = 22 mikrogramú/ml, KF znamená Karl Fisherovu titraci vody) ve 100 ml baňky s okrouhlým dnem, opatřené termočlánkem, magnetickým míchadlem a přívodem pro dusík se pod dusíkem zchladí na -73 °C. Pak se přidá 0,9 ml, 2,1 ekvivalentu, 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanech, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje v rozmezí -78 až -73 °C. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě -76 °C, načež se v průběhu l hodiny nechá zteplat na -25 °0. Pak se směs míchá ještě 2,5 hodiny při teplotě v rozmezí -25 až -22 °C. Pak se k reakční směsi přidá 5 ml v

-χdeionizované vody s teplotou -15 °C a směs se dělí po přidání 20 ml ethylacetátu. Po důkladném promíchání se vrstvy oddělí, ethylacetátový extrakt se promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a odpaří za sníženého tlaku

3,5 kPa na surový produkt, který se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 2, čímž se ve výtěžku 20 % získá 84 mg produktu vzorce 8 ve formě bleděžluté viskosní kapaliny.

¹³C-NMR (CDC1_3> 75,4 MHz) 172,6, 170,2, 154,6, 140,8, 1-3,4, 139,6, 129,5, 128,8,/..128^-, 127,2, 126,8,- 12^6, 124,1, 95,7, 80,4, 79,2, 65,9, 65,8, 62,2, 51,3, 50,1, 45,3, 43,5, 39,5,

39,1, 35,2, 28,8, 25,4, 25,5, 24,2.

Příklad

Příprava výsledného produktu vzorce 9

K roztoku 5,79 g, 25,5 ml isopropanclu se

8,73 mmol sloučeniny vzorce 8 ve při teplotě 0 °C přidá 20 ml 6N

vodného roztoku HCl, po 15 minutách se přidá ještě 10 ml koncentrované HCl. Po 1 hodině se směs zahřeje na 20 °C á nechá se stát 4 hodiny. Pak se směs zchladí na 0 °C a pH se upraví na 12,5 přidáním 13 ml 50% vodného roztoku NaOH, současně se teplota udržuje na hodnotě 29 °C nebo nižší. Pak se směs extrahuje 2 x 80 ml ZtOAc, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 5,46 g produktu vzorce 9 ve formě bezbarvé pěny.

¹³K-NMR (75,4 MHz, CDC1₃.) : 175,2 129, 1, 128,5, 127,9,· V2fr-,8, 128

64.8, · 62,2, 57,5, 49,5, 47,9, 46

25.9.

Příklad 11

Příprava mononydrátu L-735 524 , 170,5, 140,8, 140,5, 139,9, ,5, 125,2,- h24,2, 73,0, 66,0, ,4, 45,3, 39,6, 39,3, 38,2,

L’735,524

Ή v, K roztoku s Loučen Lny vzor-re ') v LQ, 5 1 EtOAc (KF = = 10 mg/ml) z pre-khozího stupně :><: přidá 20 1 DMF, vysušeného pomocí molekulového síta (KF 4 30 mg/1) a směs se zahřívá na parní lázni ve vakuu pří tlaku 3,6 kPa tak, aby byla oddestilována voda a/nebo jakýkoliv zbytek isoprocanolu nebo ethylacetátu, Konečný objem směsi byl 13,5 litrů (KF - 1,3 mg/ml). Pak bylo přidáno 2,86 1, 20,51 mol triethylaminu při teplotě 25 °C a pak ještě 1287 g, 7,84 mol 96% 3-pikolylchlorihydrochloridu. Výsledná suspenze pak byla zahřáta na 63 °C·. ...

Průběh reakce byl sledován pomocí HPLC za týchž podmínek jako v předchozím stupni. 3yio možno pozorovat následující doby retence:

Doba retence (min) slouč enina

2,7 DMF

4.2 3-pikolyIchlorid

4.3 L-735 524

9,1 sloučenina vzorce 9

Směs byla ponechána stát při teplotě 68 °C tak dlouho, až obsah sloučeniny vzorce 9 byl nižší než 0,3 % plochy při analýze HPLC, která byla prováděna na sloupci Dupont C8-RX o výšce 25 cm při použití směsi acetonitrilu a 10 mM směsi KH.PO , a K.HPO . v Doměru 60 : 40, průtok 10 ml/min, detekce při 220 nm.

Směs byla míchána 4 hodLny při teplotě 68 °C, pak zchlazena na 25 °0 a rozdělena inezl 30 1 ethylacetátu a směs 24 1. nasyceného vodného idaildo ₍ a 14 1 destilované vody. Směs byla p rom í chána při tep Ιό.'' 3'·, °o _a vrstvy byly odděleny. Ethy’. ι··ο tú hiv á vrstva hýla 1.x promyta celkem 20 1 ψί vo^ý^pFi^tépTotě 55 °C. Promytá ethylacetátová vrstva byla odpařena za atmosférického tlaku na konečný objem 30 litrů. Na konci této koncentrace bylo k horkému roztoku přidáno 560 mi vody, směs byla zchlazena na 55 °C a bylo přidáno malé množství monohydrátu L-735 524 k dosažení krystalizace Pak byla směs zchlazena na 4 °C a zfiltrována k izolaci pro duktu. Produkt byl promyt 2x31 chladného ethylacetátu a sušen ve vakuu při teplotě 25 °C, čímž byle ve výtěžku

77,7 % získáno 2905 g L-735 524 ve formě bílé pevné látky.

Příklad 12 ^;'· ‘

Kinetické dělení (S/P)-2-terc.butylkarboxamid-4-perc.butoxykarbcr.yIpiperazinu vzorce 17 k získání produktu vzorce 1

Materiály surový (S/P)-2-terc. butylkarboxamid-4-terč.butoxykarbonylp iperazin vzorce 17 1,4Q g (S)-2-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbcnylpiperazi.n vzorce 1 ( > 99,5 % ee) 4 x 0,14 g methylcyklchexan s 2 % obj. ethylacetátu 14 ml

- 5^ Surový pryžovítý produkt vzorce 17 se rozpustíve 14 ml směsi rozpouštědel za současného zahřátí na 90 °C. Pak se roztok nechá zchladnout a v intervalech 10 °C se přidá 0,14 f produktu vzorce 1 s ee vyšším než 99,5 %.

Při teplotě 55 °C se již čtvrtý podíl 0,14 g produktu vzorce 1 nerozpustil a při dalším chlazení až na teplotu místnosti se vytvořila bílá krystalická sraženina. Po filtraci byl materiál promyt 3 ml směsi methylcyklohexanu a ethylacetátu a usušen ve vakuu pod dusíkem, čímž bylo získáno 0,95 g bílé pevné látky, při stanovení čistoty na sloupci Chiracell AS. prokázána čistota;_-93 % ee.

Příklad 13

Příprava kyseliny trans-3-(4-pyridyl)akrylové

K roztoku 36,7 ml, 0,384 mol 4-pyridinkarboxaldehydu a 40 g, 0,384 mol kyseliny malonové ve 31 ml pyridinu se přidá 0,12 ml piperidinu a směs se zahřeje na 100 °C. Vyvine se velké množství oxidu uhličitého. Po 0,5 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, čímž se vyloučí pevný podíl, který se rozetře s 240 ml vody, roztok se zfiltruje a pevný podíl se promyje 2 x 50 ml vody a pak se suší přes noc při teplotě 42 °C ve vakuu při tlaku 1,3 kPa, čímž se získá 37,1 g bílé pevné látky s teplotou tání 295 až 297 °C.

t

- 5jL Příklad 14

Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-trans-3-(4-pyridyl) akrylamidu

X suspenzi 10,0 g, 0,067 mol kyseliny trans-3-(4-pyridyl)akrylové v 500 ml THF se přidá 10,29 ml, 0,0738 mol triethylaminu a roztok se zchladí na 0 ^0 . Pak se přidá ještě 8,53 ml, 0,0704 mol trimethyiacetylchlcridu a reakční směs se ještě 0,5 hodiny míchá. Pak se přidá ještě 10,0 g, 0,067 mol 2(R)-hydroxy-KS)-indanu v roztoku ve 250 ml THF. Po 2 hodinách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá dalších 15 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a výsledná pevná látka se rozetře se 150 ml chladného ethylacetátu a vzniklý roztok se filtru je. Získaný pevný podíl se suší přeš noc ve vakuu při tlaku 65 Pa, čímž se získá 18,5 g produktu jako bílé pevné látky s teplotou tání 205 až 207 °C.

Příklad 15

Příprava N-(1,2-N,0-isopropylidenen-2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)trans-3-(4-pyridyl)akrylamidu

K suspenzi 18,5 g, 0,066 mol N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-trans-3-(4-pyričyl)akrylamidu v 700 ml methylenchloridu se přidá 49,0 ml, 0,402 mol dimethoxypropanu a pak ještě 46,8 g, 0-,201-mpl kyseliny (+/-)-kafrosHlfonové. Po 20 minutách se vytvoří homogenní reakční směs. Pak se reakční směs míchá ještě 3 hodiny, načež se promyje 2 x 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sočného. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 200 ml methylenchloridu, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na olejovitou kapalinu, která se pak čistí rychlou chromátografií na sloupci silikagelu s rozměry 100 x 150 mm, užije se gradientově eluce 1 : 30 : 69, 2 : 30 : 68, : 30 : 67 a 5 : 30 : 65 MeOH : CHCI-, nasycený amoniakem :

: CH₅C1,, čímž se získá 16,0 g produktu ve formě bílé pěny. Rf = 0,46 při použití směsi methanolu, chloroformu, nasyceného amoniakem a methylenchloridu v poměru 5 : 30 : 65.

Příklad 15

Příprava N-(1,2-N,0-isopropylidenen-2(R)-hydroxy-l(S)-indany1)-3-(4-pyridyl)propylamidu

O

Η

-5^Κ 16,0 g, 0,0499 mol Ν-( L , 2-^0-isopropylidenen-2TŘT-~~ -hydroxy-1(S)-indany1)-trans-2-(4-pyridyl)akrylamidu, rozpuštěného ve 200 ml ethanolu a 200 ml THF se přidá 14,0 g Pd(0K)₂ na aktivním uhlí (20 % hmotnostních). Baňka se pak naplní vodíkem a směs se míchá 9 hodin. Pak se roztok nechá probublat argonem, zfiltruje se přes vrstvu celitu a promyje 100 ml ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití sloupce silikagelu s rozměry 100 x 150 mm, k eluci se užije gradientu 1 : 30 : 69, 2 : 30 : 63, 3 : 30 : 67 a 5 : 30 : 65 (MeOH rř-SHClg, nasycený amoniakem : CH₂C1₂), tomto způsobem se získá 13,8 g produktu ve formě bílé pěny.

Rf = 0,5 při použití MeOH : CHCI,, nasycený amoniakem : CHgCl v poměru 5 : 30 : 65.

Příklad 17

Příprava N-( 2( R) -hydroxy-1 (S) -indar.yl) -trans-3-(3-pyridyl) akrylamidu

Užije se v podstatě téhož postupu jako při výrobě N-( 2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-trans-3-(4-pyridyL)akrylamidu, avšak užijí se příslušné výchozí látky, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 119 až 120 °C.

- Μ

Analýza pro ^C]_7^Hig^N2°2 ' ^{0,65 H}2° vypočteno C 69,92, H 5,97, N 9,59 % nalezeno C 69,94, H 5,74, N 9,34 %.

Příklad 18

Příprava Ν-(1,2-M, O-isopropylidenen-2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-trans-3-(3-pyridyl)akryiamidu

Při použití v podstatě téhož postupu jako při výrobě M-(1,2-N,O-isopropylidenen-2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-trans-3-(4-pyridyl)akryiamidu, avšak s příslušnými výchozími látkami je možno získat výsledný produkt s teplotou tání 134 až 136 °C.

Analýza pro ^20^Η20^2θ2 ’ θ’ vypočteno C 73,94, H 6,36, N 3,62 % nalezeno C 73,95, H 6,13, N 8,70 %.

Příklad 19

Příprava N-(1,2-N,O-isopropy1 idenen-2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-3-(3-pyridyl)propy1amidu

Postupuje se obdobným způsobem jako při výrobě N-(l,2-N,0-isopropylidenen-2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-3-(4-pyrídyl )propylamidu,’avšak·'Ošij í se příslušné výchozí látky, čímž se získá výsledný produkt.

Vynález byl v příkladové části osvětlen na základě některých výhodných provedení, je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě celou řadu úprav a modifikací, které by rovněž spadaly do rozsahu vynálezu, tak jak je vyjádřen v následujících nárocích.

Zastupuje:

//

DOŠLO

ENTOVx NÁROKY

1. Způsob výroby meziproduktů pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy, obecného vzorce I

vyznačující se sloučenina obecného vzorce í m, že se uvede do akce a²

s amidem obecného vzorce VIII

vn v přítomnosti silné baze při nízkých teplotách,

57-přičemž ve svrchu uvedených vzorcích a jako střed prostorové konfigurace je v konfiguraci R, S nebo jde o racemát, r znamená celé číslo 0 až 5,

G znamená 3-nitrobenzensulfonyl nebo trifluormethansulfenyl,

7

R a R“ se nezávisle voli ze skupin

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 a^;ž 4'^tomech'uhlíku, pbpŤ-ípadě substituovaný nejméně jednou z následujících skupin a', hydroxyskupina, o' alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, o', aryl, popřípadě substituovaný nejméně jednou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo aryiovým zbytkem, i' -w-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -0- nebo -S-, e 5 až 7-člennou cykloalkylové skupina, popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny

i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) aryl, f' heterocykllcký zbytek, popřípadě substituovaný nejméně jednou hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo Boc,

g) -NH-COO-alky1 o L až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

n) -NH-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

T -NH-30,-alkyl o 1 až 3 at<oměch'''uETTkuč j; —3OCR, nebo k', ^^H2⁾m^0/n^R’ ^nsbo

3) aryl, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) hydroxyskup ina,

c) -N0₂ nebo -N(R)₂,

d) alkyl o Taž atomech uhlíku,’

e) aikcxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou nejméně jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, -oocR, g; -CGN(R)₂, h', -GHTi(RT, i c

-CM, k , “ q ,

1) -MHCOR, m ;

arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části , n, aryk, c'· -nrso₂r, p; -OP(O)(OR ), nebo

-R v dále uvedenem významu, neoo l ’

R a R~ tvor i.

společně s atomem dusíku, na r.ejz je vázána skupí r.a R a s atomem uhlíku, na ně Jo je vázána skupina R · monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový •/stém o 3 íz 10 atomecn. tvořený atomem “dusíku/ na ,éjž je vázána skupina ' a 2 až 9 atomy uhlíku,

e.ož tento kruhový systém je popřípadě substitucvár ejmé.ně jedním substitue.ntem ze skupiny ) r.y dro xy s kup ina.

alkyl o 1 až d atomech uhlíku, popřípadě substituci ný nejméně jedním substítuentem ze skupiny a' atom halogenu,

b) hydroxyskuď.ýxa, .

alkoxyskupina o 1 až atomeo.n ur._-.xu, ary -.

cyklzalkylová sku oocříoadě sucstit

i) hydroxyskup i: i i) alko xy s kup i n; iii) aryl nebo heterocyx.icxy zz ) alkoxyskupina c 1 až } -NK-COC-alkyl o i až Č ás c i , ) -MK-CO-aíkyl o 1 až části, ) -NK-SO,-alkyl o 1 až / atomech ur._ cn. jednou ue ski atomech uhlíku r ex, atomech uhlíku, atomech, uhlíku v alkylové atomech uhlíku v alkylové atomech uhlíku, ) heterccyklický zbytek, ) -W-aryl nebo ) -W-CO-a ryl, kde W má svrchu uvedený význam, nebo

R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R* a atomem uhlíku, na nějž je vázána skupina R“ monocykiický nebo bicyklický nasycený kruhový systém, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R¹, 1 až 8 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatcmem ze skupiny

1) -NV-Rkde V chybí nebo znamená -CO-Q- nebo -SO₂-Q-,

R má svrchu uvedený význam pro případ, že jde o nezávislou skupinu, nenavázanou na R~, chybí nebe znamená -0-, -NR- nebe heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

2) -Ni heterocyklický zbytek,

2) -Ni alkenyl c i až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem,

4) -NI

SO₂-alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem,

5) -S(O)_o-, kde p znamená 0, 1 nebo 2 nebo

6) -0-, znamená

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykioalkylο 5 az~10 atomech uirHku-,—pop-ř-íoadě._______________ substituováný hydroxyskup inou,

4) aryi o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substitue.ntem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) hydiuxys kup in a,

c) -NO₃ nebo -N(R)₂>

d) alkyl o 1 až a atomech uhlíku,

s) alkoxyskupLina o 1 až 3. atomech uhlíku, popři pádí substituovaná nejméně jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupincu o 1 až 3 atomech uhlíku,

f) -COOR,

g) -C0N(R)_?,

h) -CK₂N(R)₂,

i) -CK_?NKC0R,

j) -ON,

k) -OF,,

1; -NHCOR,

m) aryiaikoxyskupina s alkoxylovou částí o i až 3 atomech uhlíku,

n) aryi,

c) -nrso₂r,

?) -OP(Q)(OR ), nebo

c) v dále uvedeném významu, nebo ) znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocykiic kou skupinu s obsahem 1 až 3 heteroatomu te skupiny dusík, kysiík a sira, například 2-pyridyl, 3-pyridy nebo 4-pyridyl, popřípadě substituovaný skupinou R³ a popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny

Claims (7)

1. a) atom halogenu, b) alkyl o i až atomech uhlíku, nebo c) alkoxyskupina o i až 3 atomech uhlí

   m znamená 2, 3, 4 nebo 5 , n znamená 0, 1, 2 nebo 3, R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku ^Rx znamená atom, vodíku nebo aryl, _4 . · · r _ - - R znamena alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným retezcem a

   ς , .

   R znamena

   1) -W-(CK₂)_m-NE⁵?.⁷, kde W a m mají svrchu uvedený význam a

   3 7 , . , .

   R a R se nezávisle voli z následujících skupin

   a) atom vodíku,

   c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substitue.ntem ze skupiny

   i) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, i i) hydrcxyskupina nebo iii) -N(R)₂,

   c) aromatický heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skuoinv

   i) i i) ^6 alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -N(R)₂,

   7 . - . a R tvoři soolu s atomem dusíku, na nejz jsou vázány 5 až 7-čLenný heterocyklický zbytek, například morfolinový zbytek, obsahující až 2 další heteroatomy ze skupiny -M(R), -0-, -3-,

   -3(0)- nebo—S(0)₂, přičemž heterocyklický.zbytek je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
2. 2) -(CH₂)_a-MR⁵R⁷, kde q znamená celé Číslo 1 až 5 a

   5 ' 7 , .

   R a R mají svrchu uvedený význam s výjimxou atomu vodíku nebo nesubstituovaného alkylevého zbytku o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
3. 3) 'oenzofuryl, indólyl, azacykloalkyl, azabicyklocvklo alkyl o 7 až,l'l atomech uhlíku v cykloalkylové část nebo ber.zoo ipérddiny 1, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl znamená fenyl nebo nafty!, heterocyklický zbytek je stabilní 5 až 7 nebo bicyklický nebo stabilní 7 až enný mon.ccyk1 i:ký -č 1 e nný bicykl i o ký heterocyklický kruhový systém, v němž muže být nasycený nebo nenasycený a k atomy uhlíku a jedním až třemi hetero kterýkoliv k: ίή je tvoře.” tomv ze skup:

   dus ík, sír:

   o kyslík.

   2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se silná baze volí ze skupiny n-butyllithium, s-buty11 ithium, terc.buty11 ithium, lithiumdiisopropylamid,

   1ithiumisopropylcyklohexylamid, 1ithiumpyrrolidid, lithiumtetramethylpiperidid, feny11 ithium, isopropylmagnesiumchlori a isobutylmagnesiumchlorid.

   3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj íc í se ϋ í m , že se metalace amidu vzorce VIII provádí při nízké teplotě -82 až -40 °C a reakce metalovaného derivátu vzorce VIII se sloučeninou vzorce II se provádí při teplotě -50 až -10 °C.

   -· 4/ '2 se tím guraci S, ušob™ počle nároku 3, v yznačující.

   , že střed a prostorového uspořádání má konfi'2 = 1, R a R spolecne tvoři cyklickou strukturu ze SKupmy

   N.

   _3 n

   se volí ze skupiny fenyl,

   R* se t _3 λ znám i amer. a erc.butyl.

   ús ob feny a· podle nároku 4, v y z n se jako silná baze užije a R‘ a R spolu tvoři s a č u j í c í n-butyllithium, kup inu

   Boc-N^

   6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce II získá reakcí aminu obecného vzorce III s glycidolem obecného vzorce IV kde G je ochranná skupina, a to 3-nitro'oenzensulfonyl nebo trifluormethansulfonyl, v přítomnosti baze.

   7. Způsob podle nároku 6, vyznačuj íc i se t í m , že se uvede do reakce giycidol vzorce IV, v němž G znamená 3-nitro'oenzensulfonyl.

   8. Způsob podle nároku 7, vyznačuj íc í se t í m , že se jako amin vzorce III nechá reagovat (S)-2-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonylpiperazin.

   9. Způsob podle nároku 6) v y 'ž ” ri a Č u~ j í c í

   s e tím, že se dále postupuje tak, že se • a) roztok (S)(R)-2-terc.bucylkarboxamidpiperazinu uvede ve směsi vody a organického rozpouštědla do reakce s kyselinou ze skupiny kyselina (+) nebo (-)-vinná, kyselina ( + ) nebo (~)-mandlová, kyselina (+) nebo (-)-dibenzoylvinná, kyselina D- nebo L-pyroglutamová, kyselina (-*-) nebo (-)-di-O ,θ'-p-toluylvinná, kyselina (+) nebo (-)-jablečná, kyselina ( + ) nebo (-)-10-ka.írcsulfonová, kyselina (+) nebo (-)-3-brom-10-kafrosulřonová, nebo kýš-el-iira ( + ) nebo (-)-3’-ch*Ior-10-kafrcsuifonová, b) směs se zahřeje k rozpuštění jakéhokoliv vytvořeného pevného podílu, c) směs se zchladí, d) výsledný (S )-2-terc .'outylkarboxamidpiperazin se z matečného louhu oddělí jako krystalická sraženina a e) izolovaný (3)-enanciomer se zpracuje působením baze a pak reakcí s Βοο,,Ο, za v pipe zniku (S)-2-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbcnyl- razinu. s e 10. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í tím, že se • a) uvede do reakce amin obecného vzorce III v R²

   R⁴NH

   NK

   I

   R¹ _ glycidolem obecného '/zorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

   R²

   b) na sloučeninu obecného vzorce VI se působí aktivačním činidlem ze skupiny p-toluensulfonylchlorid, methansuifonylchlorid a anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

   O R’ OH kde X znamená p-toluensulfonyl, methansulfonyl neďo í trifluormethansulfonyl a

   c) na sloučeninu obecného vzorce VII se působí silnou baží za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.

   11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj íc í se t í m , že se silná baze ve stupni c) volí ze skupiny NaK, K0C(CH₃)₃, K0C(CH₃)₂CH₂CH₃, NaOC(CH₃)₂CH₂CK₃, Lithiumdiisopropylamid, n-butyllithium a lithium bis(trimethylsilyiamid a X znamená p-toluensulfonyl.

   12. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II amin obecného vzorce III

   R² f/nh

   NH O R¹ s glycidclem obecného vzorce IV co a rv v přítomnosti baze, přičemž ve svrchu uvedených vzorcích a jako střed prostorového uspořádání je v konfiguraci

   R nebo S nebo jde o racemickou směs,

   G znamená ochrannou skupinu ze skupiny 3-nitro'oenzensulfonyl a trifluormethansulfonyl,

   I 2

   R a R se nezávisle voli ze skupiny

   1) atom vodíku,

   2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

   a) hydroxyskupLna,

   b) aLkoxyskupLna o L až 3 atomech uhlíku,

   - 69 c) aryl, popřípadě substituovaný nejméně jednou aikyiovou skupinou o 1 až atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo arylovým zbytkem,

   d) -W-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -0- nebo

   e) 5 až 7—člennou cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny

   i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) áryl?*^'i) hezerocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nejméně jednou hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 azomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo 3oc,

   g) -ΝΚ-000-alky1 o I až 3 atomech uhlíku v alkylové části, h) -NH-CO-aiky 1 o L až 3 atomech uhlíku části, i) -NK-SC^-aikyl o 1 až 3 atomech uhlíku, r alkylové

   j; -OOCR, nebo

   k) -í (C^,rt₂)_tnO)_riH, nebo aryl, popřípadě substituovaný nejméně jedním subszizue.nzem ze skupiny

   a) azom halogenu, b' hydroxyskupina,

   c) -NO2 nebo -NÍR)^.

   d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   e) alkcxyskupina o 1 až 3 atomech uhLíku, popřípadě substituovanou nejméně jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, «

   :Ί -goor ,__

   g) -CON(R),,

   h) -ch„n(r:·-,

   i) -CH₂NHC3R,

   j) -CN,

   k) -CR-,

   l) -NHCOR,

   m) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové-části,

   n) aryl,

   o) -NRSO₂?.,

   p) -C?(0) (0Η._ζ) ₂ nebe

   o) -R³ v dále uvedeném významu, nebo

   R*

   R“ tvoří společně s atomem skupina R as atomem uhl o plna R~ monocyklický nebo systém o 2 až 10 atomech, nějž je vázána skupina R přičemž tento kruhový sys' dusíku, na nějž je vazana íku, na nějž je vázána skubicyklický nasycený kruhový tvořený atomem dusíku, na a 2 až S atomy uhlíku, :ém je popřípadě substituován nejméně jedním substituentem ze skupiny

   1) hydroxyskup ina,

   2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny

   a) atom halogenu,

   b) hydroxyskupina,

   c) alkoxyskuplna o 1 až 3 atomech uhlíku,

   d) aryl,

   e) cyk Italky levá skupina o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaná alespoň jednou ue skupin v

   —ir)----hydroxyskupína.,________________________________________ ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iii) aryl nebo

   f) heterocykllcký zbytek,

   3) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
4. 4) -NH-COO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
5. 5) -NH-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

   S) -NH-SOj-aikylhja-íl až 3 atomech uhlújcu,
6. 7) heterocyklický zbytek,

   3) -W-aryi nebo
7. 9) -W-CO-aryi, kde W má svrchu uvedený význam, nebo >

   ovorí společně s atomem dusíku, na nějž je vázána i skupina R~ a atomem uhlíku, na nějž je vázána skupina “ mcnocyklickv nebo bicyklickv nasycený kruhový sy,o_3 áž 10 atomech uhlíku ' štemz tvořený atomem dusíku, na nejz je vazana skupila H‘, 1 až 8 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubsti:uovaným nebo substituovaným frětercatomem ze skupiny ) -NV-R‘ kde V chybí nebo znamená -30-0- nebo -S0₂-0-,

   R* má svrchu uvedený význam pro případ, že jde 5 o nezávislou skupinu, nenavázanou na R“,

   0 chybí nebo znamená -0-, -NR- nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný aikylovým zbytke o 1 až 4 atomech uhlíku.

   2) -Nheterocyklický zbytek,

   - 72 aLkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem,

   4) -ΜΙ

   SOp-aikenyL o i až & atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem,

   5) -3(0) -,

   Sr kde p znamená 0, 1 nebo 2 nebo

   6) -Q- m znamená 2, 3, á nebo 5, n znamená 0, i, 2 nebo 3, R znamená vodík nebo alkyl o i až 4 atomech uhlíku, R X znamená vodík nebo aryl a R⁴ znamená alkyl o i až 5 atomech uhlíku s přímým nebo rozve tve y m o tezcem,

   přičemž arylový zbytek se volí ze skupiny fenyl nebo naftyl a heterocyklický zbytek je stálý 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kterýkoliv kruh může být nasycený nebo nenasycený a který je tvořen atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra.

   13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj íc í se t í m , že se baze volí ze skupiny diisopropylethylamin, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, triethyLamin, pyridin a dimethylani 1in.

   14. Způsob podle nároku 13, vyznačuj íc í se t í m, že se reakce provádí v rozpouštědle ze skupiny rrTeThyTTrnr^^ N-me thy Lpyr ro L idinon, aceton, butanon, acetonttrLL, terč.butylalkoho1, terč.amylalkohol, 2-propanoL, N-ethylpyrro1idinon, 1, 1,3,3-tetramethyL močovina, dimethylautfoxid, 1, 3-dime thy1-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidlnon, tetrámethylsulfon, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, pyridin a voda nebo směs těchto rozpouštědel.

   15. Způsob podle nároku 14, vyznačuj í c í setím, že se jako baze užije diisopropylethylamin a uhličitan draselný a rozpouštědlo se volí ze skupiny dimethylformamid, N-měJjjy lpyr rol idinon ,-ac.eton, 2-butanon a acetonitril.

   15. Způsob podle nároku 15, vyznačuj í c í se t í m , že se užije glycidol obecného vzorce ÍV, v němž střed a prostorového uspořádání má konfiguraci S a G znamená nitrobenzensulfonyl a amin obecného vzorce ΙΣΞ, v nemz R a R“ spolecne tvorx cyklickou strukturu ze skup iny

   O

   a.

   ✓V* z·

   a......R ž n am e n á t e r c . b u tý 1

   17. Způsob podle nároku 15, vyznačuj í c ΐ se t i m , že se jako rozpouštědlo užije dimethylformamid a jako baze se užije diisopropylethylamin.

   13. Způsob podle nároku 17, v y z n a o u j í o í se t i m , že se užije amin obecného vzorce III, v němž 1 ⁹

   R a R“ soolečne tvoři skuDinu

   19. Sloučenina obecného vzorce II

   kde střed . a prostorového uspořádání je v konfiguraci R nebo S nebo jde o racemát, 1 R’ a 2 R se nezávisle volí ze skupin 1) atom vodíku, 2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substi-

   tuovaný nejméně jednou z následujících skupin

   a) hydroxyskupina,

   b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ^-^rry-T-j-^-p-np.ň.Laadě substituovaný ne Jméně_-J..ednau--------alkylovou skupinou o 1 az 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo arylovým zbytkem,

   d) -w-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -0- nebo -S-,

   e) 5 až 7-člennou cykloalkylové skupina, popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny

   i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo lil) aryl,f) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný nejméně jednou hydroxyskupinou nebo alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo 3oc, _g) -NK-COO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

   h) -NH-CO-aikv1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

   i) -NK-SO--aikyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   j) -COOR, nebo

   k) -((CH^J^O^R, nebo ^ar>yí» popřípadě substituovaný nejméně stituentem ze skupiny jedním suba) atom halogenu,

   b) hydroxyskupina,

   c) -N0₂ nebo -N(R)

   d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

   e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou nejméně jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

   f) -COOR , _________________________________________________________________

   g) -con(e)₂,

   h) -CH₂N(R)₂,

   i) -ch₂nhcor,

   j) -CN,

   k) -CF₃,

   l) -NKCQR,

   m) ary1alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové. části,

   n) aryl,

   o) -NRSOpR,

   ?) -Ο?(Ο)(ΟΗ_χ), nebe

   c) -R° v dále uvedeném významu, nebo

   1 ρ - R a R tvoři spolecne s atomem dusíku, i

   skupina R a s atomem uhl-íku, na 2 pina R monocykiicky nebo bicyk.i systém o 3 až 10 atome nějž je vázána skupina na nějž je vázána ějž je vázána skuký nasycený kruhový atomem dusíku, na atomy uhlíku, přičemž nejmene tento kruhový systém je popřípadě iedním substituentem ze skupiny ubstituován

   1) hydroxyskupina,

   2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny

   a) atom halogenu,

   b) hydroxyskupina,

   c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

   d) aryl.

   g )__oykloalkylo vá—skup l na o z až 7 a-tomecn—uh_l_i.ku_,_____________________

   popřípadě substituovaná alespoň jednou ue skupin 1) hydrcxyskupina, i i) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo Iii) aryl nebo

   f) heterocyklický zbytek,

   2) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, 4) -NH-COO-alkyl o i až 3 atomech uhlíku v alkylové části, 5) -NH-C0-alky-l Č5J,. až 3 atomech uhlíku v alkylové části, o) -NH-SO,-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, 7) heterocyklický zbytek, S) -W-aryi nebo S) -W-CO-ary1,

   kde W má svrchu uvedený význam, nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána i skupina R‘ a atomem uhlíku, na nějž je vázána skucina

   R mcnocyklicky nebo bicyklicky nasyceny kruhový sy. ,o_j a? 10 atomech uhlíku stem/tvořený atomem dusíku, ná nějž je vázána skupína ?.*, 1' až 3 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubstituova.ným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny

   1) -N·' =1 v-R kde V chybí nebo znamená -00-0- nebo -SO₂-Q-,

   R* má svrchu uvedený význam pro případ, že jde · , o nezávislou skupinu, nenavázanou na R-,

   0 chybí nebo znamená -0-, -NR- nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku.

   2) -Μι heterocyklický zbytek,

   2) -ΜΙ alkenyl o *_ až 4 atomech uhlíku, popřípadě substi tuovaný arylovým zbytkem,

   4) -ΜΙ

   SOg-aikenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem,

   5) -S(0)_p-/’

   kde p znamená 0, 1 nebo 2 nebo m znamená 2, 2,4 nebo 5, n znamená G , 1, 2 nebo 3, R znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, P z n am 6 n s. atom vodíku nebo aryi a R^d znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým nebo V # w v

   rozvětveným řetězcem, přičemž arylovým zbytkem je fenyl nebo nafty! a heterocyklický zbytek je stálý 5 až 7-členný mono- nebo _e bicyklický nebo stálý 7 až 10-členný bicyklický heterocyklic ký kruhový systém, v němž kterýkoliv v z kruhů může být na• sycený nebo nenasycený a který je tvořen atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra.

   23. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 19, v níž střed a má konfiguraci S, R znamená terc.butyl a i o

   R a R“ společně tvoří cyklickou strukturu ze skupiny

   BOC-N^ k>y, Q J l ν ť

   *WVW· \^/0χ 'U

   5,.

   Λν

   21. 31j4oučenina vzorce

   Scc-N

   CONK-í-Su

   22. Způsob výroby a oddělení (S)-2-terc,butylkarboxamidpiperautnu, vyznačujícím se tím, že se

   a) roztok (S)(R)-2-terc.butylkarboxamLdpiperazinu uvede ve směsí vody a organického rozpouštědla do reakce s kyselinou ze skupiny kyselina (+) nebo (-)-vinná, kyselina (*) nebo (-)-mandLová, kyselina (-) nebo (-)-dibenzoy Ivi.nná. kyselina D- nebo L-pyroglutamová, kyselina (+) nebo (-)-di-0,0‘-p-toluyIvinná, kyselina ( >) nebo (-)-Jacléčná, kyselLna («·) nebo ( -)-LO-kaf ro80

   ........s u Γ f ono· za, kyše Tm a ( +) nebo ( - j-3-brom-lO-kaf rosulfo· nová, nebo kyselina (+) nebo (-)-3-chlor-10-kafrosul- fonová, b) směs se zahřeje k rozpuš těn i jakéhokoliv vytvořeného pevného podílu, c) směs se zchladí, d) v případě, že vysrážené krystalky jsou převážně tvo-

   řeny (S)-antipodem, oddělí se tyto krystalky od matečného louhu -a-. .

   e) v případe, žs se (S)-antipod nachází v převážně matečném louhu, oddělí se vysrážené krystalky od matečného louhu a (S)-antipod se pak izoluje z matečného louhu.

   23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj íc i se t i m , že se v prvním stupni užije kyselina (1S)-(1)-IG-kafrosulfonová nebo kyselina (L)-pyrcglutamová.

   24. Způsob podle nároku 23, vyznačuj i c i se t i m , žs se organické rozpouštědlo ve směsi vody a organického rozpouštědla voli ze skupiny tetrahydrofuran,

   1,4-dioxan, acetonitril, dimethyIformamid, 1-methy1-2-pyrrolidinon, dimethoxyethan, ethylacetát, alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo směs těchto rozpouštědel.

   25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se t i m , že se organické rozpouštědlo volí z alkoholů o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ze směsí takových alkoholů s ace toni tri lem.

   25. Způsob podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m , že se jako alkohol užije 1-propanol nebo e thanol.

   27. Způsob podle nároku 26, vyznačuj íc í se t í m , že množství vody ve směsi vody a organického rozpouštědla je 15 % objemových nebo nižší.

   28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se t í m , že množství vody ve směsi vody a organického rozpouštědla je 5 % objemových nebo nižší.

   29. Způsob podle nároku 28, vy z n a č u j í c í se t í m , že se ve stupni c) směs chladí na teplotu 20 °C až teplotu místnosti.