CZ13694A3 - Indoles, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
Indoles, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ13694A3 CZ13694A3 CS94136A CS1369492A CZ13694A3 CZ 13694 A3 CZ13694 A3 CZ 13694A3 CS 94136 A CS94136 A CS 94136A CS 1369492 A CS1369492 A CS 1369492A CZ 13694 A3 CZ13694 A3 CZ 13694A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- aryl
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 232
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 77
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 35
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 15
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 67
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 12
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 11
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- SMSOYFGWXDACGL-QFIPXVFZSA-N 4-[3-[4-[(1s)-1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethoxy]benzoyl]indol-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@H](C)OC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3N(CCCC(O)=O)C=2)C=C1 SMSOYFGWXDACGL-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KJTYMMVOVWIXHY-QHCPKHFHSA-N 4-[2-methyl-3-[4-[(1s)-1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethoxy]benzoyl]indol-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@H](C)OC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3N(CCCC(O)=O)C=2C)C=C1 KJTYMMVOVWIXHY-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical class C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N [5-[5-[5-(hydroxymethyl)-2-thiophenyl]-2-furanyl]-2-thiophenyl]methanol Chemical compound S1C(CO)=CC=C1C1=CC=C(C=2SC(CO)=CC=2)O1 KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- VLVILBSSXMZZCB-SNVBAGLBSA-N (1r)-1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanol Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)O)C=C1 VLVILBSSXMZZCB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- WHSROYYJBJDRBV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethyl)-4-(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)Br)C=C1 WHSROYYJBJDRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOJQNXAYJLAQM-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-3-yl-(4-phenylmethoxyphenyl)methanone Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RKOJQNXAYJLAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIHXYIBHFFOXMF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(C)C(C(Cl)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SIHXYIBHFFOXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHSBJNMOJFJZGI-AWEZNQCLSA-N 4-[(1s)-1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethoxy]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@H](C)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OHSBJNMOJFJZGI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- ICEKEZSKMGHZNT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ICEKEZSKMGHZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAUCRURSQMOFGV-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC=C(C=O)C=C1 MAUCRURSQMOFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- QUGIIPDRGIDZIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-(4-hydroxybenzoyl)indol-1-yl]butanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCC(=O)OCC)C=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QUGIIPDRGIDZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 229940095585 testosterone-5-alpha reductase inhibitors for benign prostatic hypertrophy Drugs 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- VLVILBSSXMZZCB-JTQLQIEISA-N (1s)-1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanol Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)O)C=C1 VLVILBSSXMZZCB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- TZZUWLNIZBCCGL-UHFFFAOYSA-N (4-propylphenyl)methanol Chemical compound CCCC1=CC=C(CO)C=C1 TZZUWLNIZBCCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQQNNMVESLXPT-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromobutyl)-4-propylbenzene Chemical compound CCCC(Br)C1=CC=C(CCC)C=C1 RUQQNNMVESLXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJLUKSIUZZJFHF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(C(C)Br)C=C1 BJLUKSIUZZJFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTGSONNNMGQNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VZTGSONNNMGQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPAOUHWPONFEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WBPAOUHWPONFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDVJTURSCLUBA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-acetylphenyl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 OKDVJTURSCLUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFBZEOPUXCNHK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=C(C(C)O)C=C1 HZFBZEOPUXCNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GULNUIVHBYSTNR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-propylphenyl)butan-1-ol Chemical compound CCCC(O)C1=CC=C(CCC)C=C1 GULNUIVHBYSTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPVFOAWQNIBBW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(CBr)C=C1 ICPVFOAWQNIBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHKCTQBQLGUAW-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo(cyclopentyl)methyl]-4-propylbenzene Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C(Br)C1CCCC1 SOHKCTQBQLGUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZEVCYJRRJULRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo-(4-propylphenyl)methyl]-4-propylbenzene Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C(Br)C1=CC=C(CCC)C=C1 CZEVCYJRRJULRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKQHKRFGDNZJY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethyl-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(C)=C(C)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 KUKQHKRFGDNZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUPWGLKBGVNSJX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Br)C=C1 NUPWGLKBGVNSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- RMRXHCMHTCMERT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RMRXHCMHTCMERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LNEQRCLPPPXKGY-UHFFFAOYSA-N 4-(1-bromoethyl)-1,2-dichlorobenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LNEQRCLPPPXKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQBGYOLHHOVPE-AWEZNQCLSA-N 4-[(1s)-1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@H](C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CTQBGYOLHHOVPE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CTQBGYOLHHOVPE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CTQBGYOLHHOVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSBJNMOJFJZGI-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethoxy]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OHSBJNMOJFJZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGLAKQYXAWANW-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]benzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CSGLAKQYXAWANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKFDXJOXUHQNO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=C(C)C(Br)=CC=C1O MOKFDXJOXUHQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000587535 Arabidopsis thaliana Metallothionein-like protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IQKUFJQLTVJRCV-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2N(CCCC(=O)OCC)C=C1C(=O)C1=CC=C(C(C)O)C=C1 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCC(=O)OCC)C=C1C(=O)C1=CC=C(C(C)O)C=C1 IQKUFJQLTVJRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWKWFRHWDBQDHJ-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2N(CCCC(=O)OCC)C=C1C(=O)C1=CC=C(C(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCC(=O)OCC)C=C1C(=O)C1=CC=C(C(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 HWKWFRHWDBQDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMJVIPISXBCIE-UHFFFAOYSA-N [4-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]phenyl]-(1h-indol-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)=CC=C1C(=O)C1=CNC2=CC=CC=C12 OQMJVIPISXBCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJOCFWLADUIUBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-(4-hydroxybenzoyl)-1H-indol-2-yl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RJOCFWLADUIUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEOXIBQVNCENPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-(4-phenylmethoxybenzoyl)indol-1-yl]butanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCC(=O)OCC)C=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PEOXIBQVNCENPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CC[NH2+]CC1 BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NODGRWCMFMEGJH-UHFFFAOYSA-N p-ethylacetophenone Chemical compound CCC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NODGRWCMFMEGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(57) Indoly obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje alkylenovou skupinu, atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo alkoxy; R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkyl, alkoxy, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethyl; jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce (a) nebo (b) a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8, a také ze symbolů R^a R6 nezávisle představuje vždy atom vodíku akyl, alkoxy, atom halogenu nebo halogenalkyl, R10 představuje karboxyskupinu nebo skupinu COOR11 nebo CONR12R13; R 1 představuje biolabilní esterotvomou skupinu; R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkyl; R14 představuje atom vodíku, alkyl, cykloalkyl nebo aryl a způsoby jejich výroby, jejich použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi.
(b)
-CHO-aryl
Indoly, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi '
Oblast techniky ' · 1
Vynález se týká derivátů indolů, které vykazují inhibiční účinek na steroid 5a-reduktasu. Zejména se vynález týká určitých indolových derivátů, jako takových, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků na jejich bázi a použití těchto látek jako inhibitorů testosteron
5a-reduktasy.
Dosavadní stav techniky
Třída androgenů, spadající do steroidních hormonů, která zahrnuje testosteron, je zodpovědná za rozdíly ve fyzických znacích mezi muži a ženami. Ze všech orgánů, které produkují androgeny, jsou to varlata, kde vzniká největší množství těchto hormonů. Nadprodukce těchto hormonů v těle má za následek mnoho nežádoucích fyzických projevů a chorobných stavů, jako je například acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, ženský hirsutismus, benigní hypertrofie prostaty a plešatost mužského typu.
Nejdůležitějším androgenem, který je vylučován varlaty, je testosteron a tato látka je hlavním androgenem, který je přítomen v plasmě mužů. Hlavním mediátorem účinnosti androgenů v určitých orgánech, jako je prostata a tuková žláza, jsou 5a-redukované androgeny. Testosteron je tedy prohormonem 5a-dihydrotestosteronu, který vzniká lokálně v těchto orgánech působením testosteron 5a-reduktasy. Přítomnost zvýšené hladiny dihydrotestosteronu při mnoha chorobných stavech proto způsobila, že byla pozornost zaostřena na syntézu inhibitorů testosteron 5a-reduktasy.
Inhibitory testosteron 5a-reduktasy mohou být také užitečné při léčbě adenokarcinomů prostaty člověka.
V patentové přihlášce EP-A-0458207 jsou popsány určité indolové deriváty, které vykazují inhibiční účinek na testosteron 5a-reduktasu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou indolové sloučeniny obecného vzorce I
R10 a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde
Y představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;
jeden ze symbolů
R6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce
R14 R14
I I
-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8, a také ze symbolů R5 a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R10 představuje karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR11 nebo CONR12R13;
R11 představuje biolabilní esterotvornou skupinu;
R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cylkoalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylskupinu; a aryl či arylskupina v definicích symbolů R6, R7, R8 a R14 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylskupinou, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkanamidoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinou.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem tohoto vynálezu výše definované sloučeniny, kde
Y představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;
jeden ze symbolů
R6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce R14 R14
I I
-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8, a také ze symbolů R5 a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R10 představuje karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR11 nebo CONR12R13;
R11 představuje biolabilní esterotvornou skupinu;
R12 a R13 nezávisle· představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cylkoalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylskupinu; a aryl či arylskupina v definicích symbolů R6, R7, R8 > a R14 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylskupinou, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkanamidoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, s těmito výhradami:
i) když R7 představuje l-(4-(2-methylpropyl)fenyl)ethoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě;
ii) když R7 představuje l-(4-(2-methylpropyl)fenyl)propoxyskupinu nebo 2,2-dimethyl-l-(4-(2-raethylpropyl)fenyl)propoxyskupinu, všechny symboly R,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě;
iii) když R6 představuje l-(3-(2-methylpropyl)fenyl)ethoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě;
iv) když R7 představuje 1-(4-(2-methylpropyl)feňyl )ethoxyskupinu, každý ze symbolů R5 a R6 představuje v methylskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4,
R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě;
v) když R7 představuje bis(4-(2-methylpropyl)fenyl)methoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R8 a R9 představuj i atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu;
vi) když R6 představuje bis(4-(2-methylpropyl)fenyl)methoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4,
R5, R7, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu; a vii) když R6 představuje 4-(2-methylpropyl)fenoxymethylkupinu nebo 3-(2-methylpropyl)fenoxymethylskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5,
R7, R8 a R9 představuj i atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu.
Alkylskupiny, halogenalkylskupiny, alkenylskupiny a alkoxyskupiny obsahující 3 nebo více atomů uhlíku a alkan7 aroidoskupiny a alkanoylskupiny obsahující 4 nebo více atomů uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. '
Pojem biolabilní esterotvorná skupina je dobře zaveden v lékařské chemii a označuje se jím skupina, vytvářející ester, který se může snadno štěpit in vivo, za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce I, tj. sloučeniny, v níž R10 představuje karboxyskupinu. Řada takových esterových skupin je dobře známa, například v oblasti chemie penicilinu nebo v případě antihypertensních činidel na bázi inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (ACE).
Estery obecného vzorce I, tj. sloučeniny, v nichž R10 představuje alkoxykarbonylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, jsou samy o sobě inhibitory steroid 5a-reduktasy, ale obecně, pokud R10 představuje skupinu obecného vzorce COOR11, jsou tyto sloučeniny užitečné jako proléčiva poskytující, in vivo, po orálním podání sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu.
Takové estery jsou také užitečné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu.
Vhodnost jakékoliv konkrétní esterotvorné skupiny pro tento účel je možno určit na základě konvenčních studií enzymatické hydrolýzy in vitro nebo in vivo.
Jako příklady vhodných biolabilních esterítvorných skupin je možno uvést alkylskupiny (například alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), alkanoyloxyalkylskupiny (včetně jejich alkyl-, cykloalkyl- nebo arylsubstituovaných derivátů), arylkarbonyloxyalkylskupiny (včetně jejich arylsubstituova8 ných derivátů), arylskupiny, aralkylskupiny, indanylskupiny a halogenalkylskupiny, přičemž alkanoylskupiny obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a alkylskupiny obsahují 1 až 8 atomů uhlíku a, pokud je to možné, mají všechny tyto skupiny přímý nebo rozvětvený řetězec a pod označením aryl nebo arylskupina se rozumí fenylskupina nebo naftylskupina, které obě jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu.
Kromě alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku je možno jako specifické příklady jiných biolabilních esterotvorných skupin uvést benzyl, 1-(2,2-diethylbutyryloxy)ethyl, 2-ethylpropionyloxymethyl, 1-(2-ethylpropionyloxy)ethyl, l-(2,4-dimethylbenzoyloxy)ethyl, α-benzoyloxybenzyl,
1-(benzoyloxy)ethyl, 2-methyl-l-propionyloxy-l-propyl,
2,4,6-trimethylbenzoyloxymethyl, 1-(2,4,6-trimethylbenzoyloxy)ethyl, pivaloyloxymethyl, fenethyl, fenpropyl,
2,2,2-trifluorethyl, 1- nebo 2-naftyl, 2,4-dimethylfenyl, 4-terc.butylfenyl a 5-indanyl.
Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno uvést jejich adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.
Vhodné adiční soli s kyselinami jsou odvozeny od kyselin, které poskytují netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.
Vhodné soli s bázemi jsou odvozeny od bází, které poskytují netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést soli hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku a diethanolaminu.
Přehled vhodných solí je uveden například v publikaci Berge a další, J. Pharm. Sci., 66, strana 1 až 19, (1977).
Ve výše uvedených definicích jednotlivých symbolů se dává přenost následujícím významům:
Y přednostně představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methylen-, propylen-, butylen- nebo pentylenskupinu a nejvýhodněji pak propylenskupinu.
R přednostně představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu a nejvýhodněji pak atom vodíku.
Ze symbolů R1, R2, R3 a R4 přednostně všechny představují atomy vodíku.
Jeden ze symbolů R6, R7 a R8 přednostně představuje skupinu obecného vzorce
R14 R14
I I
-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8, a také ze symbolů R5 a R9 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Ještě větší přednost se dává případu, v němž R7 představuje skupinu obecného vzorce
Rl4 R14
I I
-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze symbolů R5, R6, R8 a R9 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Největší přednost se dává případu, v němž R7 představuje skupinu obecného vzorce
R14
-OCH-aryl a každý ze symbolů R5, R6, R8 a R9 představuje atom vodíku.
R10 přednostně představuje karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR11, nejvýhodněji pak karboxyskupinu.
R11 přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji pak ethylskupinu.
R14 přednostně představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. S výhodou představuje R3·4 atom vodíku, methyl skupinu, n-propylskupinu, cyklopentylskupinu nebo 4-(n-propyl)fenylskupinu. Nejvýhodněji představuje R14 methylskupinu.
Pod označením aryl nebo arylskupina se přednostně rozumí fenylskupina, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, s výhodou pak fenylskupina, která je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty a nej výhodně ji fenylskupina, která je popřípadě substituována 1 substituentem.
V přednostním provedení tohoto vynálezu představuj aryl či arylskupina fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy· uhlíku nebo atomem halogenu a ještě výhodněji představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována methylskupinou, ethylskupi nou, n-propylskupinou, isobutylskupinou nebo atomem chloru, zejména pak fenylskupinu, 4-methylfenylskupinu, 4-ethylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu, 4-isobutylfenylskupinu nebo 3,4-dichlorfenylskupinu a nejvýhodněji pak 4-isobutylf enylskupinu.
Sloučenina obecného vzorce I může obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a/nebo jednu nebo více alkenylskupin, a proto se může vyskytovat ve dvou nebo více stereoisomerních formách. Tento vynález zahrnuje jak jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, tak jejich směsi. Dělení diastereoisomerů nebo cis- nebo transisomerů se může provádět konvenčními postupy, například frakční krystalizací, chromatografií nebo HPLC (vysoce účinnou kapalinovou chromatografií), která se aplikuje na sloučeninu obecného vzorce I nebo na její vhodnou sůl nebo derivát. Jednotlivý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I je také možno vyrobit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, jako pomocí HPLC, racemátu, za použití vhodného chirálního nosiče, nebo frakční krystalizací diastereoisomerních solí vzniklých reakcích racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I, tvoří sloučeniny, v nichž jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce (CfCg alkyl)<,H
-0 (Š) Aryl a zbývající ze symbolů R6, R7 a R8 a dále též ze symbolů Y,
R, R1, R2, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12 a R13 a aryl mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Jako přednostní konkrétní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést (R,S)—4—(3 — C4—(1—[4-»( 2-methylpropyl) f enyl ] ethoxy) benzoyl ] indol-l-yl)butanovou kyselinu, (S)—4-(3-[4-(1-[4-(2-methylpropyl)fenyl3 ethoxy)benzoyl ] indol-l-yl)butanovou kyselinu, (R, S) -4- (2-methyl-3- [ 4- (1- [ 4- (2-methylpropyl) f enyl ] ethoxy) benzoyl3indol-l-yl)butanovou kyselinu a (S) -4- (2-methy 1-3- [ 4- (1- [ 4- (2-methylpropyl) f enyl ] ethoxy) benzoyl]indol-l-yl)butanovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou vyrábět následujícími postupy:
1) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se rozštěpí ester obecného vzorce II
kde R15 představuje vhodnou esterotvornou skupinu a
Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I. '
Odborníkům v tomto oboru je znám velký počet vhodných esterotvorných skupin, které je možno odštěpit za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny (viz například publikaci T. W. Greene a P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (2. vydání, 1991)).
Pokud R15 představuje esterotvornou skupinu, kterou lze odštěpit hydrolýzou, například alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alternativní biolabilní esterotvornou skupinu, která byla definována výše (tedy pokud se jedná o sloučeninu obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu COOR11), může se hydrolýza provádět za kyselých nebo bázických podmínek, například za použití vodného roztoku buď vhodné minerální kyseliny, nebo vhodné anorganické báze. Přednostně se hydrolýza provádí za bázických podmínek.
Při typickém postupu tohoto typu se na ester obecného vzorce II působí vodným roztokem vhodné báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného za přítomnosti vhodného organického pomocného rozpouštědla, například tetrahydrofuranu nebo alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol. Hydrolýza se obvykle provádí při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku a přednostně se pracuje při teplotě místnosti. Produkt se získá ve formě soli s bází, a tato sůl se může převést na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakčni směsi.
Pokud R15 představuje esterotvornou skupinu, kterou lze oddělit redukcí, například benzylskupinu, může se re14 dukce provádět katalytickou hydrogenací za použiti například paladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
2) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se mohou připravovat tak, že se hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce CONR12R13 a Y, R, R1 až R9, R12 a R13 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Tato hydrolýza se může provádět za kyselých nebo bazických podmínek, například za použití vodného roztoku buď vhodné minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, nebo vhodné anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku. Pokud se hydrolýza provádí za bázických podmínek, získá se produkt ve formě soli s bázi, a tato sůl se může převést na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakční směsi.
3) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se mohou vyrábět tak, že se hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce III
CONHNHR (III) kde Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a R16 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Tato hydrolýza se může provádět za kyselých nebo bazických podmínek, například za použití vodného roztoku buď vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny octové, nebo vhodné anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
Pokud se hydrolýza provádí za bázických podmínek, získá se produkt ve formě soli s bází, a tato sůl se může převést na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakční směsi.
4) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se mohou vyrobit tak, že se hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce IV
kde Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Tato hydrolýza se může provádět za kyselých nebo bázických podmínek, například za použití vodného roztoku buď vhodné minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sirové, nebo vhodné anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku;
Pokud se hydrolýza provádí za bázických podmínek, může být popřípadě v reakční směsi přítomen peroxid vodíku a kromě toho se získá produkt ve formě soli s bází. Tato sůl se může převést na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakční směsi.
5) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se mohou vyrobit tak, že se za kyselých podmínek hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce V
(V) kde Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R17 a R18 dohromady představují ethylenovou skupinu, přičemž tato ethylenová skupina je popřípadě substituována fenylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (přednostně methylskupinou). Přednostně R17 a R18 dohromady představují skupinu obecného vzorce -ch2c(ch3)2-.
Tato hydrolýza se může provádět za použití vodného roztoku vhodné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty- zpětného toku.
6) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu vzorce CONH2 a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se částečně hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce IV, kde Y, R a R1 až
R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Tato hydrolýza se může provádět za použití koncentrované kyseliny sírové při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti.
7) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce COOR11 a Y, R, R1 až R9 a R11 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, alkoholem obecného vzorce R^-^-OH, kde R11 má význam uvedený výše při tomto postupu.
Tato reakce se může provádět za podmínek klasické esterifikace, jako například za použití nadbytku alkoholu a kyselé katalýzy, například pomocí kyseliny sírové nebo kyseliny p-toluensulfonové, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku. Voda, která se vytvoří v průběhu reakce, se může odstraňovat azeotropickou destilací nebo pomocí dehydratačního činidla nebo molekulového síta.
ltí
Tato esterifikace se také muže provádět tak, že se kyselina nechá reagovat s alkoholem za přítomnosti dehydratačního- činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo směsi diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu (viz o. Mitsunobu, Sinthesis, 1981, 1).
Alternativně se může tato esterifikace provádět tak, že se nejprve vytvoří aktivovaný esterový nebo imidazolidový derivát karboxylové kyseliny a potom se vzniklý aktivovaný ester nebo imidazolid nechá reagovat in šitu s alkoholem obecného vzorce R11OH. Aktivovaný ester se může vyrobit reakcí karboxylové kyseliny s 1-hydroxybenzotriazolem za přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například 1- (3-N, N-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu a ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě místnosti. Imidazolid se může připravit reakcí karboxylové kyseliny s l,l'-karbonyldiimidazolem ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě místnosti.
8) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce COOR11 a Y, R, R1 až R9 a R11 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI
Y
COZ1
X 2
Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a Z1 představuje vhodnou odstupující _____ skupinu, například chlor nebo brom, nechá .reagovat s alkoholem obecného vzorce R-^OH, kde R11 má význam uvedený výše u tohoto postupu.
Tato reakce se může provádět za přítomnosti látky vázající kyselinu (akceptoru kyseliny), například pyridinu a ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
9) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce COOR11 a Y, R, R1 až R9 a R11 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se mohou připravovat tak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce I s bází, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I (tj. karboxylátová sůl báze) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R^^Z2, kde R3·1 má význam uvedený výše u obecného vzorce I a Z2 představuje vhodnou odstupující skupinu, například halogen, přednostně brom nebo jod, nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Jako přednostní soli sloučenin obecného vzorce
I s bázemi pro tento postup je možno uvést soli sodné a draselné. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
10) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce CONR12R13 a Y, R, R1 až R9, R12 a R13 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se
- 2U sloučenina obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce -I, nechá reagovat s aminem obecného vzorce R12R13NH, kde R12 a R13 mají význam uvedený výše u tohoto postupu, za přítomnosti dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu.
Tato reakce se může provádět ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
Alternativně se tato reakce může provádět tak, že se nejprve vytvoří aktivovaný esterový nebo imidazolidový derivát karboxylové kyseliny a potom se tento aktivovaný ester nebo imidazolid nechá in šitu reagovat s aminem obecného vzorce R^2R^3NH. Vhodné postupy pro výrobu aktivovaného esteru nebo imidazolidu jsou popsány u postupu 7.
11) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce CONR12R13 a Y, R, R1 až R9, R12 a R13 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI, kde Y, R, R1 až R9 a Z1 mají význam uvedený výše u obecného vzorce VI, nechá reagovat s aminem obecného vzorce R12R13NH, kde R12 a R13 mají význam uvedený výše pro tento postup.
Tato reakce se může provádět za přítomnosti akceptoru kyseliny, například pyridinu a ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě v rozmezí od teploty 0 °C do teploty místnosti.
12) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce CONR12R13 a Y, R, R1 až
- R9, R12 a R13 máji význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R15 představuje vhodnou esterotvornou skupinu, například alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alternativní biolabilní esterotvornou skupinu, definovanou výše (tj. sloučenina obecného vzorce I, kde R30 předsta vuje skupinu COOR1^·) nebo p-nitrofenylskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, nechá reagovat s aminem obecného vzorce r12r13nh, kde R12 a R13 mají význam uvedený výše při tomto postupu.
Tato reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku. Reakce se obvykle provádí za použití nadbytku aminu v uzavřené reakční nádobě, například bombovém autoklávu.
13) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce CONR12R13 a Y, R, R1 až R9, R12 a R13 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se za kyselých podmínek hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce VII
COR (VII) kde Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše pro tento postup, každý ze symbolů R19 a R20 představuje budř· alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku- nebooba dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, přičemž tato alkylenová skupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a R21 představuje hydroxyskupinu nebo skupinu -OR22, kde R22 představuje vhodnou esterotvornou skupinu, kterou lze odštěpit hydrolýzou, například alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alternativní biolabilní esterotvornou skupinu, jaká byla definována výše nebo skupinu obecného vzorce Nr12r13, kde R12 a R13 mají význam uvedený výše pro tento postup.
Tato hydrolýza se může provádět za použití vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo p-toluensulfonové kyseliny, za přítomnosti vody.
Sloučenina obecného vzorce VII se může připravit tak, že se nejprve připraví ketal sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R a R1 až R9 mají význam uvedený výše pro tento postup, reakcí s odpovídajícím alkoholem za kyselých podmínek (viz například publikaci T. W. Greene a P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (2. vydání, 1991)), načež se provede N-alkylace tohoto ketalu podobným postupem, jaký je popsán v postupu 14 pro alkylaci sloučeniny obecného vzorce VIII. 14 * * * *
14) Všechny sloučeniny obecného vzorce I, kde Y, R a R1 až R10 mají význam uvedený výše u obecného vzorce
I, je možno připravit tak, že se alkyluje sůl s bází (tj. N-deprotonovaná forma) sloučeniny obecného vzorce VIII
kde R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, sloučeninou obecného vzorce Z3-Y-COOR11 nebo Z3-Y-CONR12R13 nebo se solí sloučeniny obecného vzorce Z3-Y-COOH s bází, podle toho, jak je to zapotřebí, kde Y, R11, R12 a R13 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z3 představuje odstupující skupinu, například halogen, přednostně chlor, brom nebo jod, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Přednostními solemi sloučenin obecného vzorce Z3-Y-COOH s bázemi jsou soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například soli sodné a draselné. Přednostními solemi sloučenin obecného vzorce VIII s bázemi jsou soli alkalických kovů, například soli sodné a draselné.
Reakce se může provádět tak, že se nejprve deprotonuje sloučenina obecného vzorce VIII působením vhodné báze, například natriumhydridu a potom se provode reakce výsledného aniontu se sloučeninou obecného vzorce Z-^-Y-COOR11 nebo Z3-Y-CONR12R13 nebo se solí sloučeniny obecného vzorce Z3-Y-COOH s bází, podle toho, jak je to zapotřebí. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například N,N-dimethyl formamidu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku a· přednostně při teplotě místnosti. Reakce se také může provádět za použití uhličitanu draselného, jako báze a ve 2-butanonu nebo acetonu, jako rozpouštědle,, přibližné při teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně se může reakce provádět za podmínek fázového přenosu, přičemž jako vhodné báze se používá hydroxidu sodného nebo draselného.
Pokud je požadována sloučenina obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu, získá se produkt ve formě soli s bází a tato sůl se převede na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakčni směsi.
15) Všechny sloučeniny obecného vzorce I, kde Y, R a R^ až R10 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravit tak, že se acyluje indol obecného vzorce IX
nebo když R představuje hydroxyskupinu, jeho sůl s bází nebo sůl s bází indolu obecného vzorce X
(X)
ZO kde Y, R a R^ až R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R23 představuje skupinu obecného vzorce OR11 nebo NR12R13, kde R11, R12 a R13 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, sloučeninou obecného vzorce XI
(XI) postup a Z4 představuje odstupující skupinu, například halogen, přednostně chlor a za přítomnosti Lewisovy kyseliny, pokud R nepředstavuje hydroxyskupinu a popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny, pokud R představuje hydroxyskupinu.
Jako vhodné Lewisovy kyseliny je možno uvést chlorid hlinitý a diethylaluminiumchlorid. Tato reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například toluenu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
Přednostními solemi indolů obecného vzorce X s bázemi jsou soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například soli sodné a draselné.
Pokud je požadována sloučenina obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu, získá se produkt ve formě soli s bází a tato sůl se převede na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakční směsi.
4.0
Pokud se má získat sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, musí být sloučeniny obecného vzorce IX a X ve formě soli enolátu. V takovém případě je třeba indol obecného vzorce IX, kde R představuje hydroxyskupinu, nebo sůl indolu obecného vzorce X, kde R představuje hydroxyskupinu, s bází nejprve nechat reagovat s jedním ekvivalentem vhodné báze, například hydroxidu vápenatého, aby se připravila sůl enolátu, která se teprve acyluje sloučeninou obecného vzorce XI, popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny. Zavede-li se do zpracování reakční směsi stupeň okyselení, získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu.
16) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se oxidačně rozštěpí sloučenina obecného vzorce XII
kde Z5 představuje skupinu vzorce -CH=CH2, -CH=CH-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, -CH=C-(alkyl)2, kde každý z alkylů obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo -C=CH a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše při tomto postupu.
Tato reakce se může provádět ozonolýzou nebo · působením vodného roztoku manganistanu draselného.
17) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se mohcu připravovat tak, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce XIII
(XIII) kde Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Jako vhodného oxidačního činidla při tomto postupu se používá oxidu chromového v pyridinu.
18) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se mohou připravovat tak, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce XIV nebo XV
CH2OH (XIV) o
nebo jejich soli s bázemi, kde R24 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Jako vhodného oxidačního činidla pro tento účel se může použít komplexu oxidu chromového s pyridinem.
Oxidace se alternativně může provést ve sloučenině obecného vzorce XV, kde R24 představuje atom vodíku, za použití 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ), jako oxidačního činidla.
Alternativně lze oxidaci provést ve sloučenině obecného vzorce XV, kde R24 představuje hydroxyskupinu, za použití oxidu manganičitého, jako oxidačního činidla, nebo za podmínek Swernovy oxidační reakce.
Výchozí látky obecných vzorců XIV nebo XV, kde R24 představuje atom vodíku, je možno získat reakcí odpovídajících lH-indol-l-magnesiumhalogenidových derivátů s odpovídajícím benzylhalogenidem obecného vzorce XVI
(XVI) kde r5 až R9 mají význam uvedený výše při tomto postupu a Ζθ představuje halogen, přednostně chlor nebo brom, načež se provede N-alkylace indolu podobným způsobem, jaký je popsán v postupu 14.
Výchozí látky obecného vzorce XIV nebo XV, kde R24 představuje hydroxyskupinu je možno získat reakcí odpovídajícího lH-indol-l-magnesiumhalogenidového derivátu s odpovídajícím benzaldehydem obecného vzorce XVII
kde R5 až R9 mají význam uvedený výše při tomto postupu.
19)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce
R14
I
-OCH-aryl a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8 a také každý ze symbolů Y, R, R1 až R5, R9, R10, R14 a aryl má význam uvedený výše u obecného je možno připravit tak, že se sloučenina vzorce XVIII vzorce I, obecného
(XVIII) nebo její sůl s bází, kde jeden ze symbolů R25, R26 a R27 představuje hydroxyskupinu a každý ze zbývajících symbolů R25, R26 a R27 má výše uvedený význam při tomto postupu definovaný u zbývajících symbolů R6, R7 a R8; a Y, R, R1 až R5, R9 a R10 mají význam uvedený výše při tomto postupu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIX
R14 7 I
Z'-CH-aryl (XIX) kde R14 a aryl” mají význam uvedený výše při tomto postupu a Z7 představuje vhodnou odstupující skupinu, například halogen, přednostně chlor, brom nebo jod, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyl oxyskupinu.
Přednostními solemi sloučenin obecného vzorce XVIII s bázemi jsou soli sodné a draselné.
Reakce se přednostně provádí za použití soli sloučeniny obecného vzorce XVIII s bází (tj. fenoxidu), která se může vytvořit in šitu z odpovídajícího fenolu obecného vzorce XVIII za použití vhodné báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo natriumhydridu ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku. Reakce se také může provádět za použití uhličitanu draselného, jako báze a ve 2-butanonu nebo acetonu, jako rozpouštědle, přibližně při teplotě zpětného toku rozpouštědla.
20) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce COOR11 nebo CONR12R13 a Y, R, R1 až R9, R11, R12, R13, R14 a aryl mají
21) význam uvedený výše při postupu 19, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII, kde R^-θ představuje skupinu obecného vzorce· COOR11 nebo CONR12R13, podle toho, jak je to zapotřebí, kde R11, R12, R13, Y, R, R1 až R5 a R9 mají význam uvedený výše při tomto postupu a R25 až R27 mají význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce XVIII v postupu 19, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XX
R14
I
HO-CH-aryl (XX) kde R14 a aryl mají význam uvedený výše při tomto postupu, za přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například směsi diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R®, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce
R14
I
-CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolů R®, R7 a R8 a také každý ze symbolů Y, R, R1 až R5, R9, R10, R14 a aryl má význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI
- jí. -
R30 r29 (XXI) nebo její sůl s bází, kde
O A a R představuje skupinu jeden ze symbolů R28, obecného vzorce
R29
R14
-CH-Z8 a každý ze zbývajících symbolů R28, R29 a R30 má výše uvedený význam při tomto postupu definovaný u zbývajících symbolů R6, R7 a R8; a Y, R, až R5, R9, R10 a R14 mají význam uvedený výše při tomto postupu a Z8 má význam uvedený výše pro Z7 v postupu 19, nechá reagovat se solí sloučeniny obecného vzorce XXII s bází aryl-OH (XXII) kde aryl” má význam uvedený výše při tomto postupu.
Sůl sloučeniny obecného vzorce XXII s bází (tj. fenoxid) se může vytvořit in šitu z odpovídajícího fenolu obecného vzorce XXII za použití vhodné báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo natriumhydridu ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu nebo Ν,Ν-dimethylformamidú, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku. Reakce se také může provádět tak, že se fenol obecného vzorce XXII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXI za přítomnosti uhličitanu draselného a ve vhodném rozpouštědle, například 2-butanonu, při teplotě až do teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně právě při této teplotě.
22) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce COOR11 nebo CONR12R13 a Y,
R, R1 až R9, R11, R12, R13, R14 a aryl mají význam uvedený výše při postupu 21, je možno vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce XXIII
(XXIII) kde jeden ze symbolů R31, R32 a R33 představuje skupinu obecného vzorce
R14
I
-CH-OH a každý ze zbývajících symbolů R31, R32 a R33 má výše uvedený význam při tomto postupu definovaný u zbývajících symbolů R6, R7 a R8; a Y, R, R1 až R5, R9, R10 a R14 mají význam uvedený výše při tomto postupu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXII, kde aryl má význam uvedený výše při tomto postupu, za přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například směsi diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu.
Tato reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
Všechny výše uvedené reakce a způsoby přípravy nových výchozích látek, které jsou uvedeny ve výše uvedených postupech jsou běžné a odborníkům v tomto oboru jsou známy vhodné reakční složky a reakční podmínky pro jejich provádění a pro izolaci požadovaných produktů, vzhledem k tomu, že pro ně existuje řada precedentů v literatuře. Kromě toho jsou všechny tyto aspekty ilustrovány v následujících příkladech a preparativních postupech.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno snadno připravovat tak, že se spolu smísí roztok sloučeniny obecného vzorce I a požadované kyseliny nebo báze. Sůl se může vysrážet z roztoku a odfiltrovat nebo se může izolovat odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory steroid 5a-reduktasy a jsou proto užitečné při kurativním a profylaktickém ošetření chorob nebo chorobných stavů, jako je acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismus u žen, benigní hypertrofie prostaty a plešatost mužského typu.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I jsou také užitečné při léčbě adenokarcinomu humánní prostaty.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zkoušet in vitro na inhibiční účinek na steroid 5a-reduktasu za použití tkáně z prostaty krysy nebo člověka.
Tak lze sloučeniny obecného vzorce I zkoušet na účinnost při inhibici krysí steroid 5a-reduktasy za použití tkáně z ventrální části prostaty krysích samců. Při stanoveni inhibični účinnosti proti krysí prostatické 5areduktase se používá následujícího postupu:
Krysí prostaty se rozmělní na malé kousky. Tkáň se homogenizuje v pufru A (20mM fosforečnan sodný, pH 6,5; pufr obsahuje 0,32M sacharózu a lmM dithiothreitol) za použití zařízení Brinkman Polytron (Kinematica GmBH, Luzern, Švýcarsko) a potom homogenizuje za použití motorového homogenizátoru Potter Elvehjem (teflon na sklo; otáčky 1000 min-1). Částice prostaty se získají šedesátiminutovým odstřeďováním při 105 000 x G. Peleta se promyje čtyřmi objemy pufru A a potom znovu odstředí při 105 000 x G. Vzniklá peleta se disperguje v pufru A (1 ml na gram původně použité tkáně prostaty) za použití motorového homogenizátoru Potter Elvehjem, popsaného výše. Suspenze částic se skladuje ve formě lml vzorků při teplotě - 70 °C.
Do zkumavky se předloží následující složky, rozpuštěné v pufru B (40mM fosforečnan sodný, pH 6,5):
500 μΐ [3H]-testosteronu (1 μθί , 1 nmol; Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Velká Británie), 100 μΐ 0,5mM NADPH, sloučenina obecného vzorce I, rozpuštěná v 5 μΐ dimethylsufoxidu, přičemž objem vzniklé směsi se pufrem B doplní na celkový reakční objem 1 ml. Směs se zahřeje na 37 °C a reakce se zahájí přídavkem alikvótního dílu suspenze částic prostaty. Reakční směs se 30 minut inkubuje při 37 °C a potom se reakce za intenzivního míchání přeruší přídavkem 2 ml ethylacetátu obsahujícího 20 ug testosteronu a 20 μg 5a-dihydrotestosteronu, jako nosičů. Vodná vrstva se oddělí od organické vrstvy 10 minutovým odstřeďováním při 2000 x G. Organická vrstva se přenese do druhé zkumavky a pod atmosférou dusíku odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v 50 až 80 μΐ absolutního ethanolu a natečkuje na silikagelové desky pro chromátografii na tenké vrstvě (60 F254, E. Merck, Darmstadt, Německo), přičemž vyvíjení se provádí směsí chloroformu a acetonu v poměru 185 : 15.
Radiochemický obsah pásů substrátu (testosteron) a produktu (5a-dihydrotestosteron) se stanoví pomocí analyzátoru RITA Rádio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, Velká Britanie). Vypočítá se procentický podíl radioaktivně značeného testosteronu převedeného na 5a-dihydrotestosteron a získané hodnoty se použije pro charakterizaci aktivity enzymu. Všechny inkubace se provádějí tak, aby se na produkt nepřevedlo více než 15 % substrátu (testosteronu).
Experimentálně získaná data pro určitý rozsah koncentrací inhibitoru se počítačově zpracují na křivku tvaru písmene sigma a za použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D. , American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) se vypočítá koncentrace sloučeniny poskytující 50% inhibici (IC50) aktivity 5a-reduktasy.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno zkoušet na účinnost při inhibici humánní steroid 5a-reduktasy za použití tkáně z hyperplastické humánní prostaty. Při zkoušení inhibiční účinnosti proti humánní prostatické 5a-reduktase se může použít následujícího postupu:
Zmrazená tkáň humánní prostaty se rozmělní na prášek v kapalném dusíku za použití ocelové třecí misky a tlouku. Práškovítá tkáň se homogenizuje ve 4 objemech pufru A [20mM fosforečnan sodný, pH 6,5 s obsahem sacharózy (0,32M), dithiothreitolu (lmM) a NADPH (50μΜ)] za použití zařízení Ultra-Turrax (Janke und Kunkel GmBH & Co., Staufen i.BR., Německo). Homogenát se centrifuguje po dobu 5 minut při 500 x G, aby se odstranily velké částice tkáně a super37 natant se potom 1 hodinu centrifuguje při 100 000 x G. Výsledná peleta se disperguje v pufru A (1 ml na gram původně použité tkáně prostaty) za použití-homogenizátoru Ultra-Turrax. Částicovitý přípravek se potom přefiltruje přes 2 vrstvy gázoviny a filtrát se uskladní ve formě jednomililitrových vzorků při teplotě - 70 °C.
Do zkumavky se předloží následující složky, rozpuštěné v pufru B (20mM citrátový a fosfátový pufr, pH 5,2): 500 μΐ [3H]-testosteronu (1 μϋί, 1 nmol; Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Velká Británie), 100 μΐ NADPH regeneračního systému (5mM NADPH, 50mM glukosa 6-fosfát, 5 U/ml glukosa 6-fosfát dehydrogenasy) a sloučenina obecného vzorce I, rozpuštěná v 5 μΐ dimethylsufoxidu, přičemž objem vzniklé směsi se pufrem B doplní na celkový reakční objem 1 ml. Směs se zahřeje na 37 °C a reakce se zahájí přídavkem alikvótního dílu suspenze částic prostaty. Reakční směs se 30 minut inkubuje při 37 °C a potom se reakce za intenzivního míchání přeruší přídavkem 2 ml ethylacetátu obsahujícího 20 μg testosteronu a 20 μg 5a-dihydrotestosteronu, jako nosičů. Vodná vrstva se oddělí od organické vrstvy 10 minutovým odstředováním při 2000 x G. Organická vrstva se přenese do druhé zkumavky a pod atmosférou dusíku odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v 50 až 80 μΐ absolutního ethanolu a natečkuje na silikagelové desky pro chromatografii na tenké vrstvě (60 F254, E. Merck, Darmstadt, Německo), přičemž vyvíjení se provádí směsí chloroformu a acetonu v poměru 185 : 15.
Radiochemický obsah pásů substrátu (testosteron) a produktu (5a-dihydrotestosteron) se stanoví pomocí analyzátoru RITA Rádio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, Velká Británie). Vypočítá se procentický podíl radioaktivně značeného testosteronu převedeného na 5a-dihydrotestosteron a získané hodnoty se použije pro charakte38 rizaci aktivity enzymu. Všechny inkubace se provádějí tak, aby se na produkt nepřevedlo více než 15 % substrátu (testosteronu).
Experimentálně získaná data pro určitý rozsah koncentraci inhibitoru se počítačově zpracují na křivku tvaru písmene sigma a za použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) se vypočítá koncentrace sloučeniny poskytující 50% inhibici (IC5Q) aktivity 5a-reduktasy.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno zkoušet na účinnost při inhibici aktivity steroid 5a-reduktasy v humánním adenokarcinomu prostaty za použití buněčných linií DU145 a HPC36M. Při stanovení inhibiční účinnosti proti 5a-reduktase se použije následujícího postupu:
Buněčné linie adenokarcinomu humánní prostaty se pěstují v Dulbeccově modifikovaném Eaglesově mediu (DMEM) s obsahem 5 % séra. Buňky se izolují z média centrifugací, promyjí se DMEM bez obsahu séra a suspendují na koncentraci 5 až 10 x 106 buněk na mililitr v médiu bez obsahu séra.
Do zkumavky se předloží následující složky: 10 μΐ [3H)-testosteronu (1 μθΐ, 20 pmol) rozpuštěného v ethanolu (Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Velká Británie) a 5 μΐ ethanolického roztoku sloučeniny obecného vzorce I. Ethanol se odpaří pod atmosférou dusíku a testosteron a sloučenina se znovu rozpustí v 0,25 ml média bez obsahu séra, které obsahuje NADPH v množství 0,25 μπιοί. Směs se zahřeje na 37 °C a reakce se zahájí přídavkem 0,25 ml buněčné suspenze (1,2 až 2,5 x 106 buněk). Reakční směs se 2 hodiny inkubuje při 37 °C a potom se reakce za intenzivního míchání přeruší přídavkem 1,5 ml ethylacetátu obsahujícího 20 μ9 testosteronu a 20 μ9 5a-dihydrotestosteronu, jako nosičů. Vodná vrstva se oddělí od organické- vrstvy 10 minutovým odstřečfováníra při- 2000 x G. Organická vrstva obsahující testosteron a jeho metabolity se l
přenese do druhé zkumavky a pod atmosférou dusíku odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v 50 až 80 μΐ absolutního ethanolu a natečkuje na silikagelové desky pro chromatografii na tenké vrstvě (60 F254, E. Merck,
Darmstadt, Německo), přičemž vyvíjení se provádí směsí chloroformu a acetonu v poměru 185 : 15.
Radiochemický obsah pásů substrátu (testosteron) a produktu (5a-dihydrotestosteron) se stanoví pomocí analyzátoru RITA Rádio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, Velká Británie). Vypočítá se procentický podíl radioaktivně značeného testosteronu převedeného na 5<x-dihydrotestosteron a získané hodnoty se použije pro charakterizaci aktivity enzymu. Všechny inkubace se provádějí tak, aby se na produkt nepřevedlo více než 15 % substrátu (testosteronu).
Experimentálně získaná data pro určitý rozsah koncentrací inhibitoru se počítačově zpracují na křivku tvaru písmene sigma a za použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D., American Journal of Physiology,· 235, E97 (1978)) se vypočítá koncentrace sloučeniny poskytující 50% inhibici (IC50) aktivity 5a-reduktasy.
Při humánní aplikaci se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickými nosiči, které se volí s ohledem na zamýšlenou cestu podávání a standardní farmaceutickou praxi. Podávání se například může dít orální cestou ve formě tablet obsahujících takové excipienty, jako je škrob nebo laktóza nebo ve formě kapslí nebo ovulí a to bud bez přísady nebo s přísadou excipientů. Pro orální podávání se také může použít elixírů, roztoků nebo suspenzí, které obsahují ochucovací nebo barvicí činidla. Injekční podávání se může dít parenterálné, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Při parenterálním podávání je nejvýhodnější používat sloučenin obecného vzorce I ve formě sterilních vodných roztoků, které popřípadě obsahují jiné látky, například dostatečné množství solí nebo glukózy pro nastavení izotonicity roztoku s krví.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I při orálním nebo parenterálním podávání humánním pacientům bude ležet v rozmezí od 0,01 do 20 mg/kg (ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek), přednostně v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg, s výjimkou léčby adenokarcinomu humánní prostaty, kdy se může používat dávek až do 20 mg/kg. Tablety nebo kapsle na bázi sloučenin obecného vzorce I, určené pro podávání po jedné, po dvou nebo po větším počtu, budou tedy obsahovat 1 mg až 0,5 g účinné sloučeniny, podle potřeby.
V každém případě stanoví skutečné dávkování, které bude nejvhodnější pro konkrétního pacienta, lékař. Toto množství se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je uvedeno jako příklad a platí v průměrném případě. V jednotlivých konkrétních případech je přirozeně možno používat vyššího nebo nižšího dávkování a i toto dávkování spadá do rozsahu vynálezu.
Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je možno je aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Tak například je možno je zavádět do krému, který se skládá z vodné emulze polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu, nebo do masti (v tomto případě se jich používá v koncentraci od 1 do 10 %), která se skládá z báze tvořené bílým voskem nebo bílým měkkým parafinem a přísady stabilizátorů a konzervačních činidel, podle potřeby. ·
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat spolu s α-antagonistou (například prazosinem nebo doxazosinem), antiandrogenem (například flutamidem) nebo inhibitorem aromatasy (například atamestanem), zejména v případě kurativního nebo profylatického ošetření benigní hypertrofie prostaty.
Předmětem vynálezu tedy je :
i) farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem;
ii) sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo přípravek na jejich bázi pro použití jako léčivo;
iii) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi pro výrobu léčiva pro inhibici steroid 5a-reduktasy;
iv) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktické ošetření acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismu u žen, benigní hypertrofie prostaty, plešatosti mužského typu nebo adenokarcinomu humánní prostaty;
v) způsob ošetření člověka, za účelem inhibice steroid 5a-reduktasy, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce
I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi;
vi) způsob ošetření člověka, za účelem léčby nebo prevence acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismu u žen, benigní hypertrofie prostaty, plešatosti mužského typu nebo adenokarcinomu humánní prostaty, jehož podstata spočívá v tom, že se humánnímu pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi; a vii) nové meziprodukty obecných vzorců IV a VIII a jejich soli s bázemi, nové meziprodukty obecných vzorců XIII, XIV a XV a jejich soli s bázemi, nové meziprodukty obecného vzorce XVIII a jejich soli s bázemi, nové meziprodukty obecného vzorce XXI a jejich soli s bázemi a nové meziprodukty obecného vzorce XXIII.
Výroba sloučenin obecného vzorce I je blíže ilustrována v následujících příkladech.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (R, S) -4- (3 — [ 4 — (1— [ 4 — (2-methylpropyl) f enyl ] ethoxy) benzoyl ] indol-l-yl)butanová kyselina
O
vod. NaOH,THF,CH3OH T
Na roztok ethylesteru (R,S)-4-(3-[4-(l-[4-(2-methyl propyl) fenyl ] ethoxy) benzoyl ] indol-l-yl)butanové kyseliny (3,8 g) (viz příklad 21) v tetrahydrof uranu (THF) (35 ml) a methanolu (35 ml) se působí 2N roztokem hydroxidu sodného (35 ml). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se opatrně zkoncentruje za vakua přibližně na objem 50 ml. Potom se směs ochladí v ledové lázni a okyselí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Kyselinová fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a organický extrakt se vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentruje. Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pěny (3,27 g) o teplotě tání 57 °C.
Analýza pro C31H33NO4
Vypočteno: C, 76,93; H, 6,88; N, 2,99
Nalezeno: C, 77,00; H, 6,88; N, 2,90 % 1H-NMR (CDC13): δ = 0,95(d,6H), l,70(d,3H), l,90(m,lH), 2,25(m,2H),
6,95(d,2H),
7,79(d,2H),
2,40(t,2H), 2,49(d,2H), 4,30(t,2H), 5,50(q,lH), 7,15(d,2H), 7,27-7,45(m,5H), 7,59(s,lH), 8,45(m,lH) ppm.
Příklady až 2 0
Následující sloučeniny obecného vzorce
co2h nebo jejich soli s bázemi se připraví hydrolýzou odpovídajících ethylesterů (viz příklady 22 až 38, 42 a 43) nebo podobnými metodami, jakých bylo použito v příkladu 1.
| Optická rotace/ analýza/NMR | II co ” I'' o 3- , ω ϊ5·^.ιο 2 Si X σ» | X CM E^ cí CM cm' X E^ o cm' | Sá cf Lo m Tcm’ in XX CM, CM, tří cf n_ CM ΜΓ | X CM_ XÍ In' V“ w b- X CM tJ o CD cn“ | O tn ·» f- X in E^ o •Μ * >- l o CM__ N-' | S É ŠS o _ f^X b~ T- - Cl CO* | ři Ol in X* co CO r- O N Φ Γ“ί (ΰ z | co cm' 2 | T“ V to“ X* O co X CM ;O O 3 2: 4J o >□ O -Γ oo> <N - O >2 | II tO ,-g ·· X °5 co S. 2 m Q o 'ř~ X> rr x X co 2 o ~r ť. — T— | X jo. o” o CM Ó CO T- | O o *3· 1 o MT cn X CM O in cm' | oSť co o o /•on XT w J. . |χ- ť= X X oj .cttO o o - in cm úSin r-' | X X T T“ σ'o c «<θ5. |X- co o. χ'χ*1 CM, CM, 'ť. Ti TO, E, ιη σ'σ' MT b~ CM *» ·» «· h- b~ CO | |
| Q o-^- — X In [Z co to Z o in _L Ol CM ! * ~ O -r- | X o σι | ||||||||||||||
| * | |||||||||||||||
| N | s + σι | in | + | ||||||||||||
| E | |||||||||||||||
| • | |||||||||||||||
| 4J U • 0 4J | 1 | 1 | |||||||||||||
| c? | co | ||||||||||||||
| X | X | ||||||||||||||
| o | o | ||||||||||||||
| o | /=/ | \ / | |||||||||||||
| ··» | Vl | // | r> | ||||||||||||
| o — | X | ||||||||||||||
| o—( | |||||||||||||||
| o i | o | ||||||||||||||
| CD | |||||||||||||||
| x | X | t | |||||||||||||
| - | |||||||||||||||
| x | X | X | |||||||||||||
| X | X | ||||||||||||||
| r> | 1 r> | ||||||||||||||
| > | X o | o | |||||||||||||
| 1 | 1 | ||||||||||||||
| · Oj >ϋ | CM | o |
| Optická rotace/ analýza/NMR | P £ II to >U . —r :C~ to 0 'L ~r co· ~r to X ΙΟ Qj CO ΛΑ CM X CM '“, >- 7· O —‘ -n* P x > - ωο^-Ξ-^-Ξ, S-S* co X to «o-_.pt». f. >1 ϋ . . 9 03 QZ W- « d R. ’Z to gjb^ E N ° - c< Z in ín o U3 í o c to 5 b-_ _i.cnc\iT-T- -ok <o Z O O X T-' c\T in n·“ 2- co tx | 10 II ώ R. -- co “= X cSí^X ° X to' T~ 'T. x 9.« S^ášg-^á· S xb í§Bíí?.2-5Ss- „-· £ b-_ 'o <^ t^ cf θ'TO - r-_ *O RLcf-^^př-Sb- ° ..§ -S? Dl <o_X <N •;o RJS S.cLciZB''? T «S n x >u Zmoooino^o c Φ CO « 0 OJ ' Lf3 CN CM O CM o 5 re Z O 5 Z ? T-“ cm tt b-“ b? S. |R* o. 2 > |
| Z/UJ | b- + | v- «+· |
| -P u • 0 -p | I | 1 |
| b· x | n X O Cy o / | C5 X o d W )----- J X / o—ς o / |
| o X | X | X |
| «Λ X | x : | X |
| Dl | X | X |
| > | 1 o CM X o < | 1 C5 CM X o 1 |
| • >1-1 · CM >0 | V | in |
| Optická rotace/ analýza/NMR | -=Ř - χ-t x ^ιη^ϊη'ϊη'ο’ιη^ to - co >-- to . Q v“ c\T •’τ” to r*- 60 o . . · - - •^x 5 ~ - 5 5 q; to - to cv v- oj '•H. ;> S- Jš 42· 2- S S. .S Z o tfl o m lo o o c cn co. co. co_ <-_-^ q. o -Γ- cm cm io r-. r·» cl | vé o**· » S- N^UlXS 2 i: =· Í3eJ.3“ - x. c^. “”§ —g-STS ř) C. CO 2 II co CN O O T CN E S 3 o£ O -o g to’ > ω M £ R . . £ SU h~ -rX U. S-L^T ,-Z. -t SC* O- b- -Γ f < η Ό X. _ XÍttIWk - ;= <-> 5: čn' x co — X to - čť CM ΤΓ ^- . ω ZT u to 2 -σ ε - ---O E tu -X to jj « 0 Zmooowc-.ťrm r-l CM - b- £X £— •OSOÍ^COCnCM -'^ 2 Z O θ' O 3 o v“ cm t~ to κΓ ·— co* |
| Z/LU | <r- Τ' 5B | ♦ 2; + co -- T |
| 4J U • c +J — | 1 | 1 |
| X | r? t O co / X / o-6 y_y o )-' X / o—ς o / | w X 0 X / O-—/ I O Vs? °z \ S /O |
| CD X | o X o | X |
| IO X | r> X o | X |
| X | X | X |
| > | ( co ΓΜ X o 1 | -(CH2)3- 1 ! 1 |
| 0 · CM >O | CO | σ> |
| Optická rotace/ analýza/NMR | čo r~ to X* iř to t- O • M Q) (—i (0 Z | 00 CO cm z | ·· ''S • ° It J CM >o to Q cm’ Q X ‘«o *x 2, § X λ to 3? «η — *-— X M- Z wh- 1 η - —ΓΟΟ -d- | ^x X CM E Ό ΈÍO ° CD CM CD - τ,,,ε. S” to CD_ CO_ O i- | X 4co X | X CM tJ O b.” X 00 É, o” r- | É Q. Q. | CO m 1 IO x IO to X* x * .. o Csl F- z θί <o co X >~b-. 80 o o .. * ós ~c co & gz ? | N.3,32%. | II «ο X CM oi W to 2 - O CM 1 •«o , - 2.x x £ Z O 1 o X Z CM | x ° ·Μ· | (m,8H), 7,55(s,1H), | X ΊΤ o” co X CM TD to r-_ r-~-~ | É CL CL | |||
| w, o CD_ cm X T -E to” xr_ cm | ^CT O TT to X CM o” CM_ 'r“ | 1 o o M h- X CM •o, o 05 «Μ CD | «η ΙΟ o_ to X CM_ to o_ | >- 1 to «· N- X CM TD to cn_ cd” | |||||||||||||
| NI E | co o •T | + | |||||||||||||||
| 4J U • 0 +J — | i | 1 | |||||||||||||||
| O | o X O | ||||||||||||||||
| o- | /=\ | ||||||||||||||||
| 'X \ ( | ) | < | |||||||||||||||
| r*· X | < | \ o | |||||||||||||||
| o o X I O 1 | / | / | |||||||||||||||
| O X | X | X | |||||||||||||||
| irt x | X | - | X | ||||||||||||||
| X | o X o | X | |||||||||||||||
| 1 r> | 1 r> | ||||||||||||||||
| >- | w X o > | CM X o 1 | |||||||||||||||
| >Li cl >u | CM | co |
Sloučenina izolována ve formě sodné soli
| Optická rotace/ analýza/NMR | O 11 - X ΣΖ CM CM ^«JgSuío^X*® O ÍL-cn “ίο-Γ-& £· g- O V . C\ TT N r' S a o O ςτ - - X£XP — cm_x =τς^χ oij χ -- ς-S γμ ™ c- 2 χ £ ρ' ό 3 q cΖ X οΊη* ο’ο’ιή ο'ϊη’ • co σ> co cm_ ? τ-' c\T ττ to“ b-~ r·-- co* | ^ιη°χ^ O _ n - ir> ~r- 11 Oí.™ in X' o o X T X ° r- -pStococajíjOJ-crO £ / 1 CO - - . _T . - Γ— Q_ >—> - t— ύ— íi.Ό l··. - ir O <\.T- o> cm -.-r ^7 5 °ί T- -*. s s-JLlix Z oolfiT i;: n N ° _L o tí ω r- . . in co |
| 2/lU | + τ cm X 10 it | ♦ 2 + £ |
| -P u • 0 i) | » | • |
| X | CO X O <Z> o / | CO X O CO t x / o-( (/ co / —' x / o—ς o / |
| X | X | |
| 10 (X | X | X |
| o: | X | X |
| > | 1 n CM X o 1 | 1 y> Γ4 X o « |
| • Λ >0 | to | r«- |
)
| Optická rotace/ analýza/NMR | in C0_ II XX 5 JÍ 7\-^~cr2. *o 7?S* C) ^γ*·' t**· o °_5 Dg-CM ufN- -r-CO — £fX ^X wíl ££ 04 O ¢5 CN CN CM ΖΖΐηωαόοο c ''icMOJscoinco x *n *“ *» · *» » » r- C-OJ V O S S S Q. |
| Z/UJ | 3 v ?5 |
| u u • 0 U | 1 |
| o X O 0 O O — o | |
| <0 a: | X |
| w> a: | X |
| a: | X |
| >- | 1 to CM X O · 1 |
| >U4 · ĎM >U | o CM |
Příklad 21
Ethylester (R,S) -4- (3-[ 4-( l-[ 4-( 2-methylpropyl) fenyljethoxy) benzoyl)indol-l-yl)butanové kyseliny
i) NaH,DMF
K suspenzi natriumhydridu (60% disperze v oleji,
716 mg) v suchém dimethylformamidu (DMF) (15 ml) se pod atmosférou dusíku přikape roztok ethylesteru 4-(3-[4-hydroxybenzoyl]indol-l-yl)butanové kyseliny (viz preparace 1) (5,24 g) v dimethylformamidu (30 ml). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se k ní při 0 °C přidá roztok a-methyl-4-(2-methylpropyl)benzylbromidu (viz preparace 23) (3,95 g) v dimethylformamidu (5 ml). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se rozdělí mezi 1N roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a ethylacetát (200 ml). Oddělená organická vrstva se postupně promyje IN roztokem hydroxidu sodného (100 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a potom vodou (100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje na žlutý olej. Sloupcovou chromatografii (oxid křemičitý, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) a odpařením rozpouštědel z vhodných frakcí se získá sloučenina jmenovaná v nadpise (3,8 g).
Analýza pro C33 H37N°4 Vypočteno: C, 77,63; Nalezeno: C, 77,47;
H, 7,48; N, 2,73 H, 7,29; N, 2,74 % ^-NMR (CDC13) : l,90(ro,lH), 2f 4,25(t,2H), 4, 7,45(m,5H), 7, t,3H), l,70(d,3H), 2,49(d,2H), 4,13(q,2H), 7,15(d,2H), 7,27 — 8,45(m,lH) ppm.
= 0,91(d,6H), 1,35( 20(m,2H), 2,31(m,2H), 50(q,lH), 6,95(d,2H), 55(S,1H), 7,88(d,2H),
Příklady az
Sloučeniny následujícího obecného vzorce
co2ch2ch3 se připraví alkylací odpovídajících derivátů fenolu (viz preparace 1, 3 a 4) odpovídajícími alkylbromidy (viz například preparace 20 až 26) podobným postupem, jakého bylo použito v příkladě 21.
| ω υ (0 -υ α 0 s n z | tií co_ b»~ x‘ 4r in ví >- O N CJ i—H (5 Z | in V“ •v o z o n X *v o o o co cm” 2 | o b- in b- O ·>$ . o· •U CO S,Cm” _£* CM O co «Ί i. X O X | II UO r> O Q O. X 2 z 1 X | X co bí ó O Ί·_ O“ — XX co co to o | X E^ cf cp X ΤΓ É, ví co. | 2,05(m,1H), 2,12-2,25 | X - °ί s o —· °í ví V> cm“X . CM χ σ O- o έ;- | 5(15(m,1H), 6,90(d.2H), 7,15(d,2H), 7,25-7,40 (m,6H), 7,70(d,2H), 8,28(m,1H) ppm. | 11 X to ro_ Z?cT Ξ O CM Q O ’ ’ T X £ F3 Zoo x | x X X ^4. cm ’Τ X g v> v> v> £ ví “.cm cn cm uíco ™ TJ-“ co b-’ y co” x zit1 i ČM 7= CM CM uo o of o o ví CO T- CO. CM 'ř. b-. cm” ”3·” VÍ b~” b-~ b-” | É Ol Cl | ||
| υ 4J a o | Π3 N '>1 r-í Π3 C (0 | |||||||||||||
| cn. o“ | CM | |||||||||||||
| 4- | 4 | |||||||||||||
| N E | co CM V> | r— + | co X T <g | |||||||||||
| « | ||||||||||||||
| •o | u | |||||||||||||
| • | 0 | 1 | 1 | |||||||||||
| 4J | *“* | |||||||||||||
| O | «0 | |||||||||||||
| X | X | |||||||||||||
| o | o | |||||||||||||
| CJ X o— | y | _/; | r> Z | yy | ||||||||||
| o- | / | |||||||||||||
| x | / | o / | o / | |||||||||||
| o x | X | X | ||||||||||||
| irt X | X | X | ||||||||||||
| (Z | X | X | ||||||||||||
| <n | 1 r> | |||||||||||||
| > | cv X o t | cw X o 1 | ||||||||||||
| • >u | CM | co | ||||||||||||
| CL. | >u | CM | CM |
-59<V
O
Π3
JJ
O mú fú N υ
H r-1 4J Π3 Cb C O Π3 uo oo_ co
X
A-
CO uo
O* io
N O Φ A tO 2 ·· r~. O >0 -7* o x o. · >. CM > T. cq v” o ..
co
X í? - 5^. ZOO
X oo OT ' II to
JA . uo _OUO XT O 'I cm O cm . 2.~x nz X MT íSÉ
Z uFco -ř 'FZ“ t— CM*
X x CM ™ 2, θ’ uo CM,
-F fC
X X CM CM ,cř,w cTuo
X CM , to έτ;
miř ν,χη. s w E η x to <o
2? In' O co Q v“ O
X o
X =r
CM í CM
O O 0O_-r-, CM -M-
X X CM
CT X X CM 00 w co uo
MT
4J U • O
4J —
CO
X o
C£ a:
>P · cu >υ
T
CM uo o o xr id < co“
O
CM
TO
O £ co UO“^
CM
CM o uo cm co o uo CM_ CO_
CM* CM «f“ CD cn . co v tž.
U0
CM uo uo,
Al c X 5 “12. &
Ε — o-h~ -r uo κ*·=: xr x?
r- ±: uo cm . oo co
X
/
| Optická rotace/ analýza/NMR | „ ιϊ x x 5=*x ť;o in £ řftnocř c 77 CM CO ΤΓ T- to X §. O _-_-cm g θ X X £ X X X o £ [£ <O. C . C 04 V - χΓ X3 E M oj C7 0- A Z ín tn o cíoŮn ιό uí ' CJ) (Ů T O T- CO. O~ co_ σ’ *-“ cm cm“ xr“ irT rů co“ | .X -Λ<ς?ο x 11 I X . x ^3—ZS3š^x.§. 3o ° o Γ )£> o£X2 O tM ^J-ÍO člj- Οτ-'.μ’7^ co ra O ,-4 tn_< •—íc~G- rz* T· ~f~ ~τ~ ~t~ X σ J ™ <Ί. X 2 — E —* CT_W^2-X 2. Hiouíoooob-o c •C3>COCOT-COCM.cC°.Q. ř o T-- cm“ v“ to“ f-“ Ή· r-“ o. |
| N E | + 2 + S 2 | 5 b to |
| * 4J O • 0 +> | 1 | 1 |
| <£ | ťi X o X / o-< \_) o 2 z δ—/ o / | o X O o / |
| CD X | «*> X o | X |
| U) X | o X o | X |
| Qf | X | X |
| >- | 1 rt CM X o » | 1 n ΓΜ X o 1 |
| >S-I · CL >O | co 04 | cn CM |
| Optická rotace/ analýza/tJMR | II É? χ χ x £ dz CM -Γ- 04 ***o O O O O O £Z“ λ* p TTCMOOCMrr^-X. Ř Cz · ·» · w * io Ό zr q T- v tr s 2- CX — X IX I I in [£ CO, CO 04 04 04 CO. Ζο’οϊίιηϊίιόζΕο _L cn_ co ·>5·_ co.cn_cm_ . xr_ o1 o ▼““cm“-q·“co“r-~2·co“ | li X X X X X OÓ 04 ™ ™ .2. . ^ijíco °10 ε o £ 5 ® o. Q ™ MT CO 0~ Ω. ~ X X o X í CH n - ™ 10 - Z Iřf čTířTio tf> čf to ' 04_04_r- CO~CM_ CO_CO__ •ί τ— C4~ CO* ř—“ O-~CO* |
| m/z | co Γ | ♦ in + CM ± m |
| 4J O • 0 -U | 1 | 1 |
| h. x | O X O O / T / o—ς (_/ rj V——' x / o-ζ O / | o o O / |
| Qí | X | ίγ |
| U) X | X | X |
| X | X | X |
| > | 1 fS X o 1 | 1 r> fM T* O » |
| & >υ | o co | * co |
| Optická rotace/ analýza/NMR | 0 --t *O ΣΕ -Ε 11 «5 <Ό . CM ýj- ΤΟ Ε řš^X ^'ο'ϊη'ό g θ’ Ω ν-'£ ΐη ci « '-'Ξ'ον-ΙΙΤ ΐ 1 cErš®.-™™'--™;:-™ Ζ OJ τ- uo θ' ίο” θ' θ' Ο C • O) CM j-- CM Τ-^ Οϊ_ ’Γ-. ’Τ. f-»w Q_ ? θ’ τ-“ Ο- θ7 -ν' Ο~“ h-Σ' Γ''-' ο. |
| m/z | 552 (M+1f |
| • —r. +J u » 0 -p “ | I |
| X | 0 X ο C> ο / |
| Q* | X |
| ΙΛ o; | I |
| x | X |
| >- | 1 Λ <Μ X ο 1 |
| • >Ul · >U | CM C0 |
Ethylester (S)-4-( 3-[ 4-(1-[ 4-( 2-methylpropyl)fenyl]ethoxy)benzoyl)indol-l-yl)butanové kyseliny
Příklad 33
Roztok ethylesteru 4-(3-[4-hydroxybenzoyl]indoll-yl )butanové kyseliny (viz preparace 1) (500 mg), (R)-l-(4[2-methylpropyl]fenyl)ethanolu (viz preparace 17) (256 mg) a trifenylfosfinu (410 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) se nechá reagovat s diethylazodikarboxylátem (DEAD) (0,27 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří na silikagel (5 g) a potom podrobí mžikové (flash) chromatografií (oxid křemičitý, směs hexanu a ethylacetátu 3 : 1). Po odpaření rozpouštědel z vhodných frakcí se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pryskyřice (413 mg), m/z = 511 (M+).
HPLC (sloupec Cyclobond DMP, eluce směsí 1% triethylamoniumacetátu o pH 4,1 a acetor.itrilu, v poměru 1:1, při průtoku 0,7 ml/min) rt = 86,09 min (100 %).
^-NMR (CDC13) : 6= 0,95(d,6H), l,25(t,3H), l,70(d,3H), l,85(m,lH), 2,20(m,2H), 2,30(t,2H), 2,45(d,2H),
4,10(q,2H), 4,25(t,2H), 5,40(q,lH), 6,95(d,2H),
7,15(d,2H) 7,25-7,40(m,5H), 7,55(s,lH), 7,75(d,2H), 8,35(m,lH) ppm.
Titulní sloučenina se také může připravit štěpením produktu z příkladu 21 pomoci chirální HPLC (sloupec Chiralpak AD, eluce směsí hexanu a ethanolu v poměru 9:1, průtok 12 ml/min). Jako první se eluuje ethylester (R)-4-(3-[4-(l[ 4— (2-methylpropyl) fenyl Jethoxy Jbenzoyl ] indol-l-yl) butanové kyseliny, rt = 24 min, [a]25D + 52,1° (c = 2, dichlormethan) Jako druhá se eluuje sloučenina jmenovaná v nadpise, rt = 27 min, [a]25D - 53,8 (c = 2, v dichlormethanu).
Příklady 34 až 3 7
Následující sloučeniny obecného vzorce
CO2CH2CH3
- OD ~ se vyrobí kondenzací odpovídajících fenolů nebo alkoholů (viz preparace 1, 2 a 27) s odpovídajícími fenoly nebo alkoholy (viz například preparace 17 a 18) podobným postupem, jakého bylo použito v příkladu 33.
| HPLC/NMR | 1 Ό -P 3 c j-ι '—i y- o Jj ·Η ° x-; -—- Λ Μ ™ X 0 * 3P CM O. '-i <-· -P-P.—, . - vo . _r c* - U Ί3 C C . .—. 33 xj- « -r- -r- -P 0-H „ χ x -X -P o J- U w <u J-> E o . 04 cm - rr - >a o ω o co _· c ^_ζ. t? - ό o eiouH o ίο · · Φ w g π: ε ΖΖ,'Ίοΐη tn říj Xj m io m p o, 3 75 ---2.-σ’.0x1 o. 3 d) -p o t- CrťT-T-^xf^tON-i-Jcx. 0 0 C «7 H . .S^< . jn,-* ε - η-'ΧίΝ^ΣΣχ^ φ fO ··> ££ O CO - - CM V- . ., ť „S*?Σ o* ~ tf10* ω - i - O·· Χιησ<νοσιηιηιη OjS+j .-i 11 -Λ σ> h- p «- m_co_ s α οι ο-óτ-'νΞ.χτ'irf<co' | HPLC [sloupec Cyclobond DMP, eluce směsí 1% tri- ethylamoniumacetátu o pH 4,1 a acetonitrilu (1:1); 0,7 ml/minj rt = 64,52min (100%). Ή-NMR (CDCI3): δ = 0,95 (d,6H), 1,30 (t,3H), 1,70 (d,3H), 1,85(m,1H), 2,15 (m,2H), 2,40(t,2H), 2,45 (d,2H), 2,60 (s,3H), 4,15 (q,2H), 4,20(t,2H), 5,40 (q,1H), 6,95(d,2H), 7,00- 7,40(m,8H), 7,70(ci,2H) ppm. |
| 2/LU | S£ | cm U3 |
| •P CJ • 0 -p — | 1 | 1 |
| x | CJ X o x / o—( O / \ δ Y_y Vg x o / | CJ X 0 x / 0—ζ X \_J e>X2 •0.0 / |
| o x | X | ΣΕ |
| w x | X | X |
| x | X | <n X 0 |
| >- | 1 o <N X o í | 1 r> ΓΜ T 0 |
| >S-I · Oj | co | m co |
See Example 33 also.
| HPLC/NMR | m cd W> O (1 tO r> O O o 2 ZE Z 1 2 V» | o CD 2 co o CM w X* co | (m.2H). 1,65(d,3H), 2,20 (m,2H), 2,30(t,2H), 2,50 | co ó ťS£; fft - 2 CM 2 λ, - CM - S-c£2. | | 7,45 (m,3H), 7,50(d.2H). | 7,58 (s.1H). 7,80(d,2H). 8,40(m,1H) ppm. | o ™ IÓ ° c*5 2 gř-Z m S. q w μ· Τ- Ο Sin O^N - ~ '-'io-cm'cm 2 2 - · p <>i Z 2 CM o o • co c* in co - SScm“ tT* | 6,80 (d.2H). 7,05 (d,2H). 7,35-7,50 (m,3H), | 2 2 ŠE, o In CD m· b-’ co | |||
| £ CM ~o in_ h-~ | 2 CM Tg* in p | |||||||||||
| D-“ | cx Q. | |||||||||||
| ♦ | ||||||||||||
| m/z | co CD M | + | CD í“' CD 2 M- | |||||||||
| • | ||||||||||||
| +J | u | 1 | ||||||||||
| • | 0 | |||||||||||
| 4J | ||||||||||||
| CO | ||||||||||||
| 2 | C9 | |||||||||||
| O | 2 | |||||||||||
| /==< | O / | |||||||||||
| h. | y | _/ | v o | ) n | ||||||||
| 2 | O | «0 | \ | I | ||||||||
| 2 | )— | O | ||||||||||
| > | — O | / | ||||||||||
| 2 | 2 | 1 t | ||||||||||
| cc | 2 | 2 | ||||||||||
| cc | 2 | 2 | ||||||||||
| > | > r> ΓΜ -Γ | 1 rt ř*í 2 | ||||||||||
| O 1 | O 1 | |||||||||||
| • >M | • | CD | ||||||||||
| λ >υ | co | CO |
Příklad 38
Ethylester 4-( 3-Γ 4-benzyloyyber>zovl]indol-l-yl)butanové kyseliny
1) NaH.DMF
2) Br ^\CO2CH2CH3 y
K ochlazené (0 °c) suspenzi natriuinhydridu (55% disperze v minerálním oleji, 3,40 g) v dimethylformamidu (DMF) (50 ml) se přidá roztok 3-(4-benzyloxybenzoyl)indolu (viz preparace 5) (20,0 g) v dimethylformamidu (100 ml). Vzniklá oranžová suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C a potom se ochladí na 0 °C a přidá se k ní ethyl-4brombutyrát (11,0 ml). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se ocniadí na 0 °C a rozdělí mezi IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a ethylacetát (200 ml). Oddělená organická vrstva se postupně promyje vodou (100 ml), IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml). Ethylacetát se odpaří a získaná oranžová pryskyřice se přečisti sloupcovou chromatografii (flash) (oxid křemičitý, eluce nejprve směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1a potom směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1). Odpařením rozpouštědel ze spojených vhodných frakcí se získá sloučenina jmenovaná v nadpise (16,5 g) o teplotě tání 83 °C.
’Η-ΝΜΚ (CDC13) : δ= l,20(t,3H), 2,20(g,2H), 2,35(t,2H), 4,15(q,2H), 4,29(t,2H), 5,20(s,2H), 7,10(d,2H), 7,307r47(m,8H), 7,62(s,lH), 7,85(d,2H), 8,40(m,lH) ppm.
Příklady 39 až 43
Následující sloučeniny obecného vzorce
se vyrobí podobnými postupy, jako je postup použitý v příkladu 38, za použití odpovídajících indolů (viz preparace 5 až 8) a odpovídajících ethylbromalkanoátů, jako výchozích látek.
| Analýza/NMR | 5 . “= tř„->T S? _r m g ™ - E o <2 CL □ ΤΓ . O CL O ” T -D f\| 1 -C X 5 -o Z o” vím τ io • CO CO O r- CO - T- rr s ^>r*. | sloučenina nechárakterázována |
| m/z | ♦ X + | 1 |
| 4J U • 0 X) | 1 | 1 |
| ř- CC | P o / | o X o X / o-< v/ x / o-( o / |
| o X | X | X |
| m X | I | X |
| cc | X | X |
| > | » f\l X o 1 | 1 Λ X o 1 |
| • · C4 >O | 'a· | CM ΜΓ |
| Analýza/NMR | o m - _ _ - ~ ° co 'T. x cz? cz- χ χ* ŽE II CM “Ž CM V- . x^ cž cř2· -2-Ě--jn^co co 0 co g χ in 0 o . e 00 O » °.Σ cřrřx-^rř ^X.T-cM_i_X?HinXX X 1- . _* CM CM ΙΛί Ό·_ CM CM í-cíóSso ό HXcmooooooo c: _,!. co c cm_ uo_ co_ cq_ co 10 co_ q_ “ 2 2 cm“ cm“ co“ r~“ h-’ r-' cl |
| m/z | * co Y σ> X T |
| jj u • 0 4J — | 1 |
| ř* X | 0 X 0 X / 0-6 (/ 0 ) ' x / o—( o / |
| QZ | X |
| IO x | X |
| X | X |
| > | 1 CM X 0 « |
| >u · >υ | 43 |
Následující Preparace ilustrují přípravu určitých výchozích látek, kterých bylo použito v předcházejících příkladech.
Preparace 1
Ethylester 4-(3-[4-hydroxybenzoyl]indol-l-yl )butanové kyseliny
Roztok ethylesteru 4-(3-[4-benzyloxybenzoyl]indol-l-yl)butanové kyseliny (viz příklad 38) (13,4 g) v ethylacetátu (300 ml) se hydrogenuje při 4,15 x 105 Pa za přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí (3 g) při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Katalyzátor se z reakční směsi odfiltruje filtrací přes celulózovou pomocnou filtrační látku a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje na světle růžovou pevnou látku. Triturací s chladným diethyletherem se získá bílý prášek (8,24 g).
Analýza pro C21H21NO4
Vypočteno: C, 71,44; H, 6,04; N, 3,94
Nalezeno: C, 71,78; H, 6,02; N, 3,98 % /
MnMR (CDCl3) : δ = l,25(t,3H), 2,22(m,2H), 2,35(m,2H), 4,15(q,2H), 4,30(t,2H), 6r95(d,2H), 7,32-7,45(m,3H), 7,65(s,lH), 7,70(d,2H), 8,47(m,lH) ppm. ;
Preparace 2 až 4
Následující sloučeniny obecného vzorce
se připraví hydrogenaci odpovídajících benzyletherů (viz příklady 3 9 až 41) podobnými postupy, jako je postup použitý v preparaci 1.
Preparace 5
3-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol
O
K mechanicky míchanému roztoku indolu (30,0 g) v diethyletheru vysušeném sodíkem (450 ml) se přikape roztok methylmagnesiumjodidu (85 ml 3,0M roztoku v diethyletheru). Směs se 1 hodinu míchá při 20 °C a potom se k ní přidá 4-benzyloxybenzoylchlorid (viz preparace 10) (67,3 g). V míchání při 20 °C se pokračuje po dobu 2 hodin a potom se ke vzniklé směsi přidá IN kyselina chlorovodíková (250 ml) a vzniklá reakční směs se nechá stát přes noc. Výsledná sraženina se odfiltruje a trituruje s horkým ethylacetátem (3 x 100 ml). Získá se požadovaná sloučenina ve formě světle růžové pevné látky (40,9 g).
Analýza pro C22H17NO2
Vypočteno: C, 80,70; H, 5,23; N, 4,28
Nalezeno: C, 80,67; H, 5,33; N, 4,25 % ’Η-ΝΜΚ (dg-DMSO) : δ = 5,20(s,2H), 7,15(d,2H), 7,20(m,2K),
7,30-7,50(m,6H), 7,80(d,2H), 7,90(s,lH), 8,23(d,lH),
11,95(s,br,1H) ppm.
Preparace 6 až 8
Indoly následujícího obecného vzorce
se vyrobí z odpovídajících 1H-indolů a odpovídajících chloridů kyselin (viz preparace 9 až 11) za použití podobných metod, jako je metoda použitá v preparaci 5.
9
| Analýza/NMR | o o no xr ™ - - ® >' uó CO O K> CO CM co ·· ^Cco ·σ* · — -J O C. IQ • - ^ -é $2 X co cx uo * Z> cm < “t ” ^ = Σ- O O X x- ·°- ” Z -; £~ - Ά N _rco á 22 T^fS <D _U * Z o O § O x J- ČS < v- | ř-- co . _ o co co X cS • X- CM X v-’ W co °° O e\< O ϋ to ‘^-ο'Χ co · -r «u O^rCP E — >y · c/) T S o «8^ 2oíi2Q OřS 9»<eí § „<-> “· z 2- t£ Ú o’ ŇT™g Sjsasr LQ** ? O g ° ° <0 , ? -O1 X W - - CM Z O _!_ O O-tD S r- |
| m/z | 1 | co Γ uo 2 co |
| +J U • 0 +> *· | t | uo sco co |
| b. rr | CM X o o 1 | c CM X o o 1 |
| o x | 22 | n -U o |
| to X | -T- | o Γ o |
| x | r> Ó | X |
| Prep. č. | co |
| 1 Analýza/NMR | χ po cm X -o - p: io o 2-3. - úl· 3^X3 .. X f= 0 co ®. o př ,Ρ'Ξ-αϊ „ 1 X £ « co ·: X. cm co. . x>o . '^JĚLš^.x • - Q ^5 -ρ; θ' iň' př χ 2 Ěcm 0 o-°lin E » 8 e.s ygz 4ί=ϊ= n ňg 2 2. σ;<·. αχ®- X O O O Ř £ z O X - π- n s 3 a |
| 2/IL1 | f |
| 4J <J • C 4J _ | 1 |
| ř*. X | o X O x / 0—ς \_) x / 0—< 0 / |
| Oí | X |
| v> X | X |
| X | X . |
| Prep. č. | 00 |
Preparace 9
4-benzyloxy-2,3-dimethylbenzoylchlorid ch3
Br2,CH3COOH
ch3 h0\J\^CH3
Br
(d) (COCI)2,DMF,CH2C!2
(a) 4-brom-2,3-dimethylfenol
Roztok 2,3-dimethylfenolu (40,0 g) v kyselině octové (300 ml) se ochladí na 10 °C a nechá reagovat s roztokem bromu (16,9 ml) v kyselině octové (100 ml). Po 30 minutách míchání se ke směsi přidá nasycený vodný roztok disiřičitanu sodného (300 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem a organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a odpaří. Získá se produkt ve formě voskovité pevné látky (64,7 g).
1H-NMR (CDC13): δ = 2,15(s,3H), 2,25(s,3H), 4,00(s,br,1H) , 6,60(d,lH), 7,15(d,lH) ppm.
Překrystalováním tohoto produktu z hexanu se získá analytický vzorek.
Analýza pro CgHgBrO
Vypočteno: C, 47,78; H, 4,51
Nalezeno: C, 48,00; H, 4,40 % (b) l-benzyloxy-4-brom-2,3-dimethylbenzen
Směs produktu z odstavce (a) (45,0 g) , benzylbromidu (28,30 g), uhličitanu draselného (38,60 g) a jodidu draselného (300 mg) v acetonu (500 ml) se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přefiltruje a odpaří na olej, který se rozpustí v diethyletheru. Vzniklý roztok se promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a potom se organická vrstva odpaří na olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (51,86 g).
Analýza pro C51H15BrO
Vypočteno: C, 61,85; H, 5,19
Nalezeno: C, 62,64; H, 5,31 % 1H-NMR (CDC13): δ = 2,30(s,3H), 2,40)s,3H), 5,00(s,2H), 6,60(d,lH), 7,30-7,50(m,6H) ppm.
(c) 4-benzyloxy-2,3-dimethylbenzoová kyselina
K roztoku produktu z odstavce (b) (33,8 g) v tetrahydrof uranu (THF) (500 ml) se při - 78 °C přidá n-butyllithium (48,4 ml 2,5M roztoku v hexanu). Směs se 30 minut míchá při - 78 °C, přidá se nadbytek tuhého oxidu uhličitého ve formě jemného prášku a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Tetrahydrof uran se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a potom odpaří na růžovou pevnou látku. Po překrystalování z ethylacetátu se získá požadovaná sloučenina (18,8 g) o teplotě tání 164 až 166 °C.
Analýza pro C16H16O3
Vypočteno: C, 74,98; H, 6,29
Nalezeno: C, 74,87; H, 6,21 % 1H-NMR (CDC13): δ = 2,10(s,3H), 2,40(s,3H), 5,10(s,2H), 6,95(d,lH), 7,30-7,50(m,5H), 7,60(d,lH) ppm.
(d) 4-benzyloxy-2,3-dimethylbenzoylchlorid
Produkt z odstavce (c) (2,0 g) se suspenduje v dichlormethanu (10 ml) a k suspenzi se přidá oxalylchlorid (1,3 ml) a dimethylformamid (DMF) (dvě kapky). Směs se přes noc míchá a vzniklý homogenní roztok se odpaří. Získaná bílá pevná látka se 3 x azeotropicky odpaří s toluenem a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě bílého prášku (2,24 g). V tomto stavu se látky ihned použije.
o **
Preparace 10
4-benzvloxybenzoylchlorid
Sloučenina jmenovaná v nadpise se připraví podobným postupem, jako je postup popsaný v preparaci 9 (d), pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije 4-benzyloxybenzoové kyseliny. Získané látky se ihned použije na další reakci.
Preparace 11
4-(l-[4-isobutylfenyl]ethoxy)benzoylchlorid
Sloučenina jmenovaná v nadpise se připraví podobným postupem, jako je postup popsaný v preparaci 9 (d), pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije 4-(l-[4isobutylfenyl]ethoxy)benzoové kyseliny (viz preparace 28 (b)). Získané látky se ihned použije na další reakci.
Preparace 12
1- (4-n-propylfenyl)butan-l-ol
Roztok 4-n-propylbenzaldehydu (7,4 g) v diethyletheru (60 ml) se ochladí na 0 °C a potom nechá reagovat s 2,0M roztokem n-propylmagnesiumchloridu v diethyletheru (27,5 ml). Reakční směs se míchá přes noc, potom se zředí diethyletherem a rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a vysuší síranem hořečnatým. Organická vrstva se přefiltruje a odpaří. Získá se bezbarvý olej, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru
4:1, jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědel z vhodných frakcí se získá požadovaný produkt (4,06 g), m/z = 192 (M+).
1H-NMR (CDC13): δ = l,00(m,6H), 1,20-1,40(m,2H), l,‘70(q,2H), 1,75-1,90(m,3H), 2,60(t,2H), 4,60(m,1H), 7,10(d,2H), 7,30(d,2H) ppm.
Preparace 13
1-(4-ethylfenyl)ethanol
K roztoku 4-ethylacetofenonu (10,0 g) v methanolu (50 ml) se při 0 °C po částech přidá natriumborhydrid (3,83 g). Směs se míchá přes noc při 20 °C a potom se rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na čirý olej (9,9 g). Tento olej se přečistí flash - chromatografii (silikagel, eluce směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1). Vhodné frakce se spojí a odpaří a tak se získá požadovaná sloučenina (8,9 g), m/z = 150 (M+).
^H-NMR (CDC13): δ = l,25(t,3H), l,55(d,3H), 2,65(q,2H), 4,90(q,lH), 7,20(d,2H), 7,35(d,2H) ppm.
Preparace 14
4-n-propylbenzylalkohol
K roztoku 4-n-propylbrombenzenu (10 g) v tetrahydro furanu (100 ml) se při - 78 °C přidá n-butyllithium (35 ml 1,6M roztoku v hexanu). Reakční směs se 15 minut míchá při této teplotě, potom se k ní přidá paraformaldehyd (1,6 g) a v míchání se pokračuje další hodinu. Reakční směs se rozdělí mezi diethylether a vodu a organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří na olej. Olej se podrobí mžikové chromatografii (oxid křemičitý, eluce směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1). Vhodné frakce se spojí a odpaří a tak se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje (2,7 g).
Preparace 15 (R,S)-1-(4-[2-methylpropyl]fenyl)ethanol
Roztok 4-isobutyrylacetofenonu (10,0 g) v methanolu (50 ml) se ochladí na 0 °C a potom se k němu po částech přidá natriumborhydrid (3,23 g). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se rozloží přídavkem IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Přidá se ethylacetát (100 ml) a organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě čirého oleje (10,02 g), m/z = 178 (M+).
Analýza pro C12H18O . 1/7 H20
Vypočteno: C, 79,68; H, 10,19
Nalezeno: C, 79,69; H, 9,90 % 1H-NMR (CDC13): 5 » 0,90(d,6H), l,50(d,3H), l,85(m,lH), 2,50(d,2H), 4,85(q,lH), 7,15(d,2H), 7,30(d,2H) ppm.
Preparace 16
1-(3,4-dichlorfenyl)ethanol
Sloučenina jmenovaná v nadpise se připraví podobným postupem, jako je postup popsaný v preparaci 15, pouze s tím
- 87 rozdílem, že se jako výchozí látky použije 3,4-dichloracetofenonu. m/z = 190 (M+).
1H-NMR (CDC13): S = l,45(d,3H), 2,25(s,br,1H), 4,85(q,lH), 7,20(d,lH), 7,40(d,lH), 7,45(s,lH) ppm.
Preparace 17 (R)-1-(4-[2-methylpropyl3fenyl)ethanol (a) ester (R,S)-l-(4-[2-methylpropyl)fenyl)ethanové kyseliny
K roztoku produktu z preparace 15 (5,0 g) v dichlor methanu (40 ml) se při 0 °C přidá suchý pyridin (2,5 ml) a potom předestilovaný acetylchlorid (2,2 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se přefiltruje a k filtrátu se přidá silikagel (10 g) a směs se odpaří do sucha. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 12 : 1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a zbaví rozpouštědel odpařením. Požadovaná sloučenina se získá ve formě čirého oleje (2,3 g).
1H-NMR (CDC13): δ = 0,90(d,6H), l,55(d,3H), l,85(m,lH), 2,05(s,3H), 2,45(d,2H), 5,85(q,lH), 7,15(d,2H), 7,25(d,2H) ppm.
(b) (R)-1-(4-[2-methylpropyl]fenyl)ethanol
Suspenze produktu z odstavce (a) (3,0 g) ve fosfátovém pufru o pH 7 (100 ml) se smíchá s lipasou SAM II (chráněná obchodní známka firmy Fluka Chemicals Limited) (50 mg) a vzniklá směs se intenzivně míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Potom se získaná směs extrahuje ethylacetátem (100 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a. ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Po spojení vhodných frakcí a jejich odpaření se nejprve získá (S )-1-( 4-[2-methylpropyl]fenylethylester ethanové kyseliny (1,47 g). Jako druhý produkt se eluuje sloučenina uvedená v nadpise, která po zpracování poskytne čirý olej, z něhož krystalizací vzniknou bílé jehličky (1,04 g) o teplotě tání 37 až 38 °C, [a]D + 32,3 ° (c = 2,7 v methanolu).
1H-NMR (CDC13): δ = 0,90(d,6H), l,50(d,3H), l,85(m,lH), 2,50(d,2H), 4,85(q,lH), 7,15(d,2H), 7,30(d,2H) ppm.
Preparace 18 (S)-1-(4-[2-methylpropyl]fenyl)ethanol
Na (S)-1-(4-[2-methylpropyl] fenylethylester ethanové kyseliny (viz preparace 17 (b)) (1,2 g) se působí IN roztokem hydroxidu sodného v absolutním ethanolu (20 ml) Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zbaví rozpouštědla odpařením. Vzniklý zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě čirého oleje (0,59 g), teplota tání 34 °C, [a]D - 32,7 ° (c = 2,7 v methanolu).
1H-NMR (CDC13): δ = 0,90(d,6H), l,50(d,3H), l,85(m,lH), 2,50(d,2H), 4,85(q,lH), 7,15(d,2H), 7,30(d,2H) ppm.
Preparace 19 a-cyklopentyl-4-n-propylbenzylalkohol
Roztok 4-n-propylbenzaldehydu (2,0 g) v diethyletheru (20 ml) se ochladí na 0 °C a potom se k němu přidá roztok cyklopentylmagnesiumchloridu (7,4 ml 2,0M roztoku v diethyletheru). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se k ní přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej. Tento olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se nejprve provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1a potom směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se požadovaná sloučenina ve formě čirého oleje (400 mg, m/z = 218 (M+).
^•H-NMR (CDC13): S = l,00(t,3H), 1,00-1,60 (m, 10H) ,
2,25(sextet, 1H), 2,60(m,2H), 4,40(d,2H), 7,30(d,2H), 7,40(d,2H) ppm.
Preparace 20 až 26
Následující alkylbromidy se získají tak, že se odpovídající alkohol (viz preparace 12 až 16 a 19) rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se za chlazení ledovou lázní nasytí suchým bromovodíkem. Reakční směs se krátkou dobu míchá a potom se odpaří za sníženého tlaku. Získaných alkylbromidů bylo přímo použito na další reakci bez charakterizace.
- yu -
| Preparace č. | Alkylbromid |
| 20 | 1-brom-l-(4-n-propylfenyl) butan |
| 21 | a-methyl-4-ethylbenzylbromid |
| 22 | 4-n-propylbenzylbromid |
| 23 | a-methyl-4-(2-methylpropyl) benzylbromid |
| 24 | a-methyl-3,4-dichlorbenzylbromid |
| 25 | α-cyklopentyl-4-n-propylbenzylbromid |
| 26 | a- (4-n-propylf enyl) -4-n-propylbenzylbromid |
Výchozí látka je popsána v EP-A-291245
Preparace 27
Ethylester 4 - (3 - [ 4- (1-hydroxyethyl)benzoyl ] indol-1-yl) butanové kyseliny
(a) τ
T
a) 3- (4- [ 1- (t-butyldimethylsilyloxy)ethyl ]benzoy 1) indol
Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí podobným způsobem, jako je způsob použitý v preparaci 5 z indolu a 4- (1- [ terč. butyldimethylsilyloxy]ethyl)benzoylchloridu, jako výchozích látek, m/z = 380 (M + 1) + .
Analýza pro c23H29NO2si
Vypočteno: C, 72,78; H, 7,70; N, 3,69
Nalezeno: C, 72,79; H, 7,73; N, 3,76 % 1H-NMR (CDC13): δ = 0,00(s,3H), 0,40(s,3H), 0,95(s,9H), l,45(d,3H), 4,95(q,lH), 7,30-7,50(m,5H), 7,70(m,lH), 7,80(d,2H), 8,40(m,lH), 9,20(s,br,1H) ppm.
b) ethylester 4-(3-[4-(l-(t-butyldimethylsilyloxy]ethyl)benzoyl]indol-l-yl)butanové kyseliny
K roztoku produktu z části a) (1,70 g) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá natriumhydrid (215 mg 60% disperze v minerálním oleji). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá ethyl-4-brombutyrát (0,7 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (50 ml) a postupně promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla odpařením.
Získaná žlutá pryskyřice se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě čiré pryskyřice (2,20 g), m/z = 494 (M + 1)+.
1H-NMR (CDC13): δ = 0,00(s,6H), 0,90(s,9H), l,20(t,3H), l,50(d,3H), 2,20-2,40(m,4H), 4,10(q,2H), 4,30(t,2H), 5,00(q,lH), 7,20-7,40(m,5H), 7,60(s,lH), 7,80(d,2H), 8,35(m,lH) ppm.
c) Ethylester 4-(3-[4-(l-(l-hydroxyethyl)benzoyl]indol-l-yl) butanové kyseliny
Produkt z odstavce b) se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) a k roztoku se přidá tetra-n-butylamoniumfluorid (4,92 g), načež se výsledná směs 1 hodinu míchá. Potom se reakční směs zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří na hnědou pryskyřici. Tato pryskyřice se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Vhodné frakce eluátu se spojí a odpaří. Tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpise (0,92 g) ve formě čiré pryskyřice, m/z = 380 (M + 1) + .
1H-NMR (CDC13): δ = l,20(t,3H), l,70(d,3H), 2,00 ( S ,'br, 1H) ,
2.20- 2,40(m,4H), 4,10(q,2H), 4,30(t,2H), 5,00(q,lH),
7.20- 7,60(m,6H) , 7,80(d,2H), 8,35(m,lH) ppm.
Preparace 28 (S)—4 — (3 — [4 — (l-[4-(2-methylpropyl)fenyl]ethoxy)benzoyl]indol 1-yl)butanová kyselina (a) Ethylester (R, S)-4-(1-[4-(2-methylpropyl) fenyl] ethoxy)benzoové kyseliny
Ethyl-p-hydroxybenzoát (5,16 g) se rozpustí v acetonu (50 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá bezvodý uhličitan draselný (4,40 g, tetra-n-butylamoniumbromid (0,44 g) a (R,S)-a-methyl-4-(2-methylpropyl)benzylbromid (viz preparace 23) (7,7 g). Výsledná suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se odpaří a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpise (13,5 g), které se přímo použije bez charakterizace.
(b) (R, S) -4- (1- [ 4- (2-methylpropyl) fenyl ] ethoxy) benzoová kyselina
Produkt z odstavce (a) (13,5 g) se rozpustí v 95% vodném ethanolu (108 ml), ke vzniklému roztoku se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (32 ml) a směs se 90 minut zahřívá na 60 až 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se voda (30 ml). Ke směsi se přidá 2N vodná kyselina chlorovodíková (50 ml) a vzniklá směs se extrahuje. ethylacetátem.
Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla, tj. ethylacetátu, se získá sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě bílé pevné látky. Triturací s n-hexanem se získá jemný bílý prášek (6,7 g).
1H-NMR (CDC13): δ = 0,95(d,6H), l,70(d,3H), l,88(m,lH), 2,51(d,2H), 5,40(q,lH), 6,95(d,2H), 7,17(d,2H), 7,30(d,2H), 8,00(d,2H) ppm.
(c) ( + )-efedrinová sůl (S)-4-(1-(4-(2-methylpropyl)fenyl ]ethoxy)benzoové kyseliny,
Produkt z odstavce (b) (10 g) se rozpustí v 95% vodném ethanolu (60 ml) a vodě (60 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá polohydrát (+)-efedrinu (5,84 g). Směs se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud se nedosáhne úplného rozpuštění pevné látky. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpise (5,20 g).
[a]20D - 21,9 ° (c = 1 v methanolu) 1H-NMR (CDC13): δ = 0,90(d,6H), l,10(d,3H), l,70(d,3H), l,85(m,lH), 2,45(S,3H), 3,15(m,lH), 5,45(m,2H), 6,88(d,2H), 7,10(d,2H), 7,30(m,7H), 7,90(m,2H) ppm.
Chirální analýzou HPLC tohoto produktu se zjistí, že produkt obsahuje enantiomery (S) a (R) v poměru 95 : 5.
(d) (S)-4-(1-(4-(2-methylpropyl)fenyl]ethoxy)benzoová kyselina
Na produkt z odstavce (c) (4,63 g) se působí 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná suspenze se 90 minut míchá. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Produkt se vysuší za vakua při 50 °C a tak se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky (2,94 g) o teplotě tání 128 až 131 °C.
[a]20D - 51,5 ° (c = 1 v methanolu)
Analýza pro ci9H22°3
Vypočteno: C, 76,48; H, 7,43; N, 0,00
Nalezeno: C, 76,76; H, 7,30; N, 0,00 % ^H-NMR (CDC13): 8 = 0,95(d,6H), l,70)d,3H), l,88(m,lH), 2,5l(d,2H), 5,40(q,lH), 6,95 (d, 2H) 7,17 (d, 2H) , 7,30(d,2H),
8,00(d,2H) ppm.
(e) (S)-4-(1-[4-(2-methylpropyl)fenyl]ethoxy)benzoyl chlorid
Produkt z odstavce (d) (2 g) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá pyridin (0,60 ml) a potom oxalylchlorid (0,64 ml). Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní 1 kapka dimethylformamidu a potom se směs míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se suchý toluen (40 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát obsahující požadovanou sloučeninu se odpaří na objem 10 ml. V tomto stavu se sloučeniny jmenované v nadpise použije bez charakterizace na další reakci.
(f) (S) — 3 -(4-[ 1-[4-[2-methylpropyl)fenyl]ethoxy)benzoyl)indol
Indol (715 mg) se rozpustí v toluenu (5 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá methylmagnesiumjodid (2,0 ml 3M roztoku v diethyletheru). Výsledný žlutý roztok se 10 minut míchá a potom se k němu přidá roztok (S)-4-(l-[4-(2-methylpropyl) fenyl ] ethoxy) benzoyl chloridu v toluenu (10 ml) (produkt z odstavce (e)). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se k ní za intenzivního míchání přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (30 ml, 40 ml, 15 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří na hnědou pryskyřici. Tento pryskyřičný zbytek se podrobí chromatografii (postup flash) na silikagelu za použití nejprve směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1a potom směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a zbaví rozpouštědel odpařením a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpise ve formě béžové pevné látky (1,05 g) o teplotě tání 150 až 152 °C.
Analýza pro C27^27NO2
Vypočteno: C, 81,58; H, 6,85; N, 3,52
Nalezeno: C, 81,69; H, 6,83; N, 3,58 % 1H-NMR (CDC13): i = l,00(d,6H), l,75(d,3H), l,95(m,lH), 2,55(d,2H), 5,45(q,lH), 7,05(d,2H), 7,25(d,2H),
7,39-7,54(m,4H), 7,70(m,lH), 7,85(d,2H), 8,45(m,lH), 9,10(s,br,lH) ppm.
(g) Ethylester (S)-4-(3-[4-(l-[4-(2-methylpropyl)fenyl]ethoxy)benzoyl]indol-lyl)butanové kyseliny
Na roztok produktu z odstavce (f) (500 mg) ve 2-butanonu (5 ml) se působí bezvodým uhličitanem draselným (695 mg) a ethyl-4-brombutyrátem (0,23 ml). Směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří na žlutou pryskyřici a ta se chromatografuje postupem flash na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpise (451 mg).
Tento produkt má stejné charakteristické vlastnosti při hmotnostní spektroskopii, HPLC a ^H-NMR, jako sloučenina z příkladu 33.
(h) (S)-4-(3-[4-(l-[4-( 2-methylpropyl) fenyl ] ethoxy) benzoyl ] indol-l-yl)butanová kyselina
Roztok produktu z odstavce (g) (108 mg) v 95% vodném ethanolu (2 ml se smíchá s 6 kapkami 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se 90 minut míchá a potom se k ní přidá voda (3 ml) a takové množství 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, aby se její pH upravilo na hodnotu 1. Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml) a spojené organické vrstvy se odpaří. Získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvé pěny (62 mg).
Tento produkt má stejné charakteristické vlastnosti při hmotnostní spektroskopii, zkoušce optické rotace a ^H-NMR, jako sloučenina z příkladu 9.
Farmakologická účinnost
Určité vybrané sloučeniny obecného vzorce I byly podrobeny zkoušení in vitro na inhibiční účinek proti steroid 5a-reduktase za použití tkáně z ventrální části prostaty krysích samců způsobem popsaným výše v textu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka i
| Příklad číslo | IC50(nM) |
| 1 | 2,19 |
| 2 | 1,2 |
| 3 | 2,3 |
| 4 | 56 |
| 5 | 6,9 |
| 6 | 3,6 |
| 7 | 361 |
| 8 | 0,67 |
| 9 | 1,15 |
| 10 | 30,2 |
| 11 | 6,3 |
| 12 | 2,8 |
| 13 | 42,5 |
| 14 | 449 |
| 15 | 16,5 |
| 16 | 2,64 |
| 18 | 207 |
| 19 | λ,76 |
| 33 | 42% inhibice při lOOnM |
| 34 | 47% inhibice při lOOOnM |
Toxicita
Sloučenina podle příkladu 1 byla orálně podávána myším až v dávce 1000 mg/kg a po dobu trvání této studie si zvířata zachovala normální vzhled a chování.
Claims (42)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Indoly obecného vzorce IR10 a jejich farmaceuticky vhodné soli, kdeY představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;jeden ze symbolůR6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorceR14 R141 I-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolu R, R a R°, a také ze symbolů R5 a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,100 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R10 představuje karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR11 nebo CONR12R13;R11 představuje biolabilní esterotvornou skupinu;R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cylkoalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylskupinu; a aryl či arylskupina v definicích symbolů R6, R7, R8 a R14 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylskupinou, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkanamidoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinou.
- 2. Indoly podle nároku 1, kdeY představuje alkylenskupinu s I až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;101R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;jeden ze symbolůR6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce r14 r14I I-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8, a také ze symbolů R5 a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R10 představuje karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR11 nebo CONR12R13;R11 představuje biolabilní esterotvornou skupinu;R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cylkoalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylskupinu; a aryl či arylskupina v definicích symbolů R6, R7, R8 a R14 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylskupinou, halogenalkylskupinou s l až 6 atomy uhlíku, nitroskupi102 nou, aminoskupinou, alkanamidoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, s těmito výhradami:i) když R7 představuje l-(4-(2-methylpropyl)fenyl)ethoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě;ii) když R7 představuje l-(4-(2-methylpropyl)fenyl)propoxyskupinu nebo 2,2-dimethyl-l-(4-(2-methylpropyl)fenyl)propoxyskupinu, všechny symboly R,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě;iii) když R6 představuje l-(3-(2-methylpropyl)fenyl)ethoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorceI v racemické formě;iv) když R7 představuje l-(4-(2-methylpropyl)fenyl)ethoxyskupinu, každý ze symbolů R5 a R6 představuje methylskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4,R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karbo103VÍ) vii) stavuje nároků, uhlíku.nároků, nároků, xyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě;když R7 představuje bis(4-(2-methylpropyl)fenyl)methoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 a R9 představuj í atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu;když R6 představuje bis(4-(2-methylpropyl)fenyl)methoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, r4, R5, R7, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu ? a když R6 představuje 4-(2-methylpropyl)fenoxymethylkupinu nebo 3 - (2-methylpropyl) fenoxymethylskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5,R7, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3~, nepředstavuje R10 karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu.
- 3. Indoly podle nároku 1 nebo 2, kde R10 předkarboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR11.
- 4. Indoly podle kteréhokoliv z předcházejících kde R11 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy
- 5. Indoly podle kteréhokoliv z předcházejících kde R10 představuje karboxyskupinu.
- 6. Indoly podle kteréhokoliv z předcházejících kde104Y představuje alky lenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;každý ze symbolůR3·, R2, R3 a R4 představuje atom vodíku;jeden ze symbolůR6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorceR14 R14I I-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8, a také ze symbolů R5 a R9 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a aryl, pokud se ho používá v definicích symbolů R6, R7 a R8, představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenu.
- 7. Indoly podle nároku 6, kdeY představuje methylenovou, propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou skupinu;105R představuje atom vodíku nebo methylskupinu;R představuje skupinu obecného vzorceR14 R14I I-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze symbolů R5, R6, R8 a R9 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R14 představuje atom vodíku, methylskupinu, n-propylskupinu, cyklopentylskupinu nebo 4-(n-propyl)fenylskupinu; a aryl, představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupiny, ethylskupiny, n-propylskupiny, isobutylskupiny a atom chloru.
- 8. Indoly podle nároku 7, kdeY představuje propylenovou skupinu;R představuje atom vodíku;R7 představuje skupinu obecného vzorceR14I-OCH-aryl a každý ze symbolů R5, R6, R8 a R9 představuje atom vodíku; R14 představuje methylskupinu;106 aryl, představuje fenylskupinu, 4-methylfenylskupinu, 4-ethylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu, 4-isobutylfenylskupinu nebo 3,4-dichlorfenylskupinu.
- 9. Indoly podle nároku 8, kde aryl představuje4-isobutylfenylskupinu.
- 10. Indoly podle nároku 1 nebo 2, v nichž jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce (C1 C6 alkyl)<^H — O W Aryl a zbývající ze symbolů R6, R7 a R8 a dále též ze symbolů Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13 a ''aryl mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2.
- 11. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího (R,S)-4-(3-[4-(l-[4-( 2-methylpropyl) f enyl ] ethoxy)benzoyl ] indol-l-yl)butanovou kyselinu, (S) - 4 - (3 - [4 - (1- [4 - (2-methylpropyl) f enyl ] ethoxy) benzoyl ] indol-l-yl)butanovou kyselinu, (R, S) -4- (2-methyl-3- [ 4- (1- [ 4- (2-methylpropyl) f enyl ] ethoxy) benzoyl]indol-l-yl)butanovou kyselinu a (S) -4- (2-methy 1-3- [ 4- (1- [ 4- (2-methylpropyl) f enyl ] ethoxy) benzoyl]indol-l-yl)butanovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.107
- 12. Farmaceutický přípravek, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
- 13. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo přípravek na jejich bázi podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a 12 pro použití jako léčivo.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a 12 pro výrobu léčiva pro inhibici steroid 5a-reduktasy.
- 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a 12 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktické ošetření acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismu u žen, benigní hypertrofie prostaty nebo plešatosti mužského typu.
- 16. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a 12 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktické ošetření adenokarcinomu humánní prostaty.108
- 17 . Sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ;sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII) nebo jejich soli s bázemi;sloučeniny obecného vzorce XIIICH2OH (XIII)109 sloučeniny obecného vzorce XIVJXIV);CH2OH sloučeniny obecného vzorce XV (XV) co2h nebo jejich soli s bázemi;sloučeniny obecného vzorce XVIII (XVIII) nebo jejich soli s bázemi;(XXI)110 nebo jejich soli s bázemi;a sloučeniny obecného vzorce XXIII kde Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10 mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2; R24 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu; jeden ze symbolů R25, R26 a R27 2 e 5 6 představuje hydroxyskupinu a zbývající symboly R , R a R27 mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2 pro zbývající symboly R6, R7 a R8; jeden ze symbolů R28, R29 a R30 představuje skupinu obecného vzorceR14 1 8 -CH-Za kde R14 má význam uvedený v nároku 1 nebo 2 a Z8 představuje odstupující skupinu a zbývající symboly R , R a R mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2 pro zbývající symboly R6,R7 a R8; jeden ze symbolů R31, R32 a R33 představuje skupinu obecného vzorceR14-CH-OH111 kde R14 má význam uvedený v nároku 1 nebo 2 a zbývající symboly R31, R32 a R33 mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2 pro zbývající symboly R6, R7 a R8, s výhradou, že ve sloučenině obecného vzorce XVIII, kde Y představuje methylenovou skupinu, R představuje o methylskupinu, R představuje methoxyskupiny, každý ze symbolu R , R , R , R a R představuje atom vodíku, každý ze symbolů R25 a R27 představuje atom bromu a R28 představuje hydroxyskupinu, nepředstavuje skupina R10 karboxyskupinu.
- 18. Sloučeniny obecného vzorce XXI nebo jejich soli s bázemi podle nároku 17, kde Z8 představuje atom halogenu, alkansulfonyloxyskupinu s i až 4 atomy uhlíku nebo alkylfenylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 19. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IR10 a jejich farmaceuticky vhodných solí, kdeY představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkvlskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;jeden ze symbolůR6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorceR14 R14I I-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8, a také ze symbolů R5 a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R10 představuje karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR11 nebo CONR12R13;R11 představuje biolabilní esterotvornou skupinu;R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cylkoalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylskupinu; a aryl či arylskupina v definicích symbolů R6, R7, R8 a R14 představuje fenylskupinu, která je popřípadě113 substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylskupinou, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkanamidoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, vyznačující se tím, žea) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se rozštěpí ester obecného vzorce II kde R15 představuje vhodnou odštěpitelnou esterotvornou skupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I;b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se hydrolýzuje za kyselých nebo bázických podmínek sloučenina obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce CONR^R·1-3 a Y, R,114R1 až R9, R12 a R13 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I;c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se hydrolýzuje za kyselých nebo bazických podmínek sloučenina obecného vzorce IVCN kde Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I;d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce COORJ· a Y, R, RazR9 a R11 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se esterifikuje sloučenina obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, alkoholem obecného vzorce R13OH, kde R11 má význam uvedený výše u obecného vzorce I;e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kdeY, R a R1 až R10 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se alkyluje sůl s bází sloučeniny obecného vzorce VIII115 (VIII) kde R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, sloučeninou obecného vzorceZ3-Y-COOR1:l nebo Z3-Y-CONR12R13 nebo se solí s bází sloučeniny obecného vzorce z3-y-cooh , kde Υ, R11, R12 a R13 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z3 představuje odstupující skupinu;f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R10 představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se oxiduje sloučenina obecného vzorce XIIICH2OH (XIII)116 kde Y, R a R3· až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I;g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde představuje karboxyskupinu a Y, R a R1 až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se oxiduje sloučenina obecného vzorce XIV nebo XVRR‘R' (XIV) (XV) nebo jejich soli s bázemi, kdeR24 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a Y, R a R3· až R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I;h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce117R14I-OCH-aryl a každý ze zbývajících symbolů R®, R7 a R8 a také každý ze symbolů Y, R, R1 * až R5, R9, R10, R14 a aryl má význam uvedený výše u obecného vzorce I, se sloučenina obecného vzorce XVIII (XVIII) kde jeden ze symbolů R25, R2® a R27 představuje hydroxyskupinu a každý ze zbývajících symbolů R25, 26 27R a R4' ma výše uvedený význam definovaný u zbývajících symbolů R®, R7 a R8 v obecném vzorci I; a Y, R, R1 až R®, R9 a R10 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, nebo její sůl s bází, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIXR14 7 IΖ'-CH-aryl (XIX) kde R14 a aryl mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I při tomto a Z7 představuje odstupující skupinu;i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce COOR11 nebo CONR12R13118 a jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorceR14I-OCH-aryl a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8 a také každý ze symbolů Y, R, R1 až R5, R9, R11, R12, R13, R14 a aryl'' má význam uvedený výše u obecného vzorce I, se sloučenina obecného vzorce XVIII, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce COOR11 nebo CONR12R13, Y, R, R1 až R5, R9, R11, R12 a R13, mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R28, R28 a R27 mají význam uvedený výše v části nároku 21 h), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXR14IHO-CH-aryl (XX) kde R14 a aryl mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, za přítomnosti dehydratačního činidla;j) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R8, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorceR14I-CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolů R8, R7 a R8 a také každý ze symbolů Y, R, R1 až R5, R9, R10, R14 a aryl má význam uvedený výše u obecného vzorce I, se sloučenina obecného vzorce XXI119 kde jeden ze symbolů R28, R29 a R30 představuje skupinu obecného vzorceR14 1 8 -CH-Z® a každý ze zbývajících symbolů R28, R29 a R30 má výše uvedený význam, definovaný u zbývajících symbolů R6, R7 a R8 u sloučeniny obecného vzorce I, Y, R, R1 až R5, R9, R10 a R14 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a Z8 představuje odstupující skupinu, nebo její sůl s bází, nechá reagovat se solí sloučeniny obecného vzorce XXII s bází aryl-OH (XXII) kde arýl’' má význam uvedený výše u obecného vzorce I;k) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R10 představuje skupinu obecného vzorce COOR11 nebo CONR12R13 jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorceR14-CHO-aryl120 a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8 a také každý ze symbolů Y, R, R1 až R5, R9, R11, R12, R13, R14 a ''aryl má význam uvedený výše u obecného vzorce I, se sloučenina obecného vzorce XXIII kde jeden ze symbolů R31, R32 a R33 představuje skupinu obecného vzorceR14-CH-OH a každý ze zbývajících symbolů R31, R32 a R33 má výše uvedený význam definovaný u zbývajících symbolů R6, R7 a R8 sloučeniny obecného vzorce I,R10 představuje skupinu obecného vzorce COOR11 nebo C0NR12R13 a Y, R, R1 až R5, R9, R11, R12, R13 a R14 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXII, kde aryl má význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, za přítomnosti dehydratačního činidla;přičemž po kterékoliv z variant způsobu a) až k) popřípadě následuje konverse produktu obecného vzorce I na jeho farmaceuticky vhodnou sůl.121
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující s e t í m , žeY představuje alkylenskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;jeden ze symbolůR6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce R14 R14I I-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8, a také ze symbolů R5 a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R10 představuje karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR3·1 nebo CONR^2R^·3;R11 představuje biolabilní esterotvornou skupinu;R^·2 a R^3 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;122R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cylkoalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylskupinu; a aryl či arylskupina v definicích symbolů R6, R7, R8 a R14 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylskupinou, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkanamidoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, s těmito výhradami:i) když R7 představuje 1-(4-(2-methylpropyl)fenyl) ethoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 a R9 představuj i atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce —(CH2)3—, nepředstavuje R10 karboxyskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě;ii) když R7 představuje 1-(4-(2-methylpropyl)fenyl)propoxyskupinu nebo 2,2-dimethyl-l-(4-(2-methylpropyl)fenyl)propoxyskupinu, všechny symboly R,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě;iii) když R6 představuje 1-(3-(2-methylpropyl)fenyl )ethoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y123
představuje skupinu vzorce -(CH2)3~, nepředstavuje R10 karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě; iv) Λ když R7 představuje 1-(4-(2-methylpropyl)fenyl)ethoxyskupinu, každý ze symbolů R5 a R6 představuje methylskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R a R představuji atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karbo- ♦ xyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, pokud je sloučenina obecného vzorce I v racemické formě; V) když R7 představuje bis(4-(2-methylpropyl)fenyl)methoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce nepředstavuje R10 karboxyskupinu; vi) když R8 představuje bis(4-(2-methylpropyl)fenyl)methoxyskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 a R9 představují atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3-, nepředstavuje R10 karboxyskupinu; a vii) • • když R6 představuje 4-(2-methylpropylJfenoxymethylkupinu nebo 3-(2-methylpropylJfenoxymethylskupinu, všechny symboly R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 a R9 představuj i atomy vodíku a Y představuje skupinu vzorce -(CH2)3~, nepředstavuje R10 karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu. 124 - 21. Způsob podle nároku 19 a) nebo 20, vyznačující se tím, že se štěpení provádí kyselou nebo bázickou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce II.
- 22. Způsob podle nároku 19 a), 20 nebo 21, vyznačující se tím, že R15 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 23. Způsob podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se tím, že se štěpení provádí bázickou hydrolýzou za použití hydroxidu sodného nebo draselného za přítomnosti vody.
- 24. Způsob podle nároku 19 e) nebo 20, vyznačující se tím, že se jako soli sloučeniny obecného vzorce VIII používá sodné nebo draselné soli.
- 25. Způsob podle nároku 19 e), 20 nebo 24, vyznačující se tím, že Z3 představuje halogen, alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylfenylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že Z3 představuje brom.
- 27. Způsob podle nároku 19 h) nebo 20, vyznačující se tím, že se použije soli sloučeniny obecného vzorce XVIII s bází.
- 28. Způsob podle nároku 27,vyznačuj ící se t i m , že se jako soli sloučeniny používá sodné nebo draselné soli.125
- 29. Způsob podle nároku 19 h) , 20, 27 nebo 28 vy značující se tím, že Z7 představuje halogen, alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylfenylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že Z7 představuje brom.
- 31. Způsob podle nároku 19 i), 19 k) nebo 20, vyznačující se tím, že se dehydratačního činidla používá v kombinaci s diethylazodikarboxylátem a trifenylfosfinem.
- 32. Způsob podle nároku 19 j) nebo 20 vyznačující se tím, že Z8 představuje halogen, alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylfenylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 33. Způsob podle některého z nároků 19 až 32, vyznačující se tím, že R10 představuje karboxy skupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR11.
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se t í m , že R11 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 35. Způsob podle některého z nároků 19 až 30 nebo 32, vyznačující se tím, že R10 představuje karboxyskupinu.
- 36. Způsob podle některého z nároků 19 až 35, vyznačující se tím, žeY představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;126R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;každý ze symbolůR1, R2, R3 a R4 představuje atom vodíku;jeden ze symbolůR6 , R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorceR14 R14I I-OCH-aryl nebo -CHO-aryl a každý ze zbývajících symbolů R6, R7 a R8, a také ze symbolů R5 a R9 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R14 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a aryl, pokud se ho používá v definicích symbolů R6, R7 a R8, představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenu.
- 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se t i m , žeY představuje methylenovou, propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou skupinu;R představuje atom vodíku nebo methylskupinu;127 aryl,33 ažYR každýR7 představuje skupinu obecného vzorceR14 R14I I-OCH-aryl nebo -CHO-aryl ( a každý ze symbolů R5, R6, R8 a R9 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;představuje atom vodíku, methylskupinu, n-propylskupinu, cyklopentylskupinu nebo 4-(n-propyl)fenylskupinu; a představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupiny, ethylskupiny, n-propylskupiny, isobutylskupiny a atom chloru.
- 38. Způsob podle některého z nároků 19 až 31 nebo 35, vyznačující se tím, že představuje propylenovou skupinu;představuje atom vodíku;ze symbolůR1, R2, R3 a R4 představuje atom vodíku;R7 představuje skupinu obecného vzorceR14I-OCH-aryl a každý ze symbolů R5, R6, R8 a R9 představuje atom vodíku;128R14 představuje methylskupinu;aryl, představuje fenylskupinu, 4-methylfenylskupinu,4-ethylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu,4-isobutylfenylskupinu nebo 3,4-dichlorfenylskupinu.
- 39. Způsob podle některého z nároků 19 až 38, vyznačující se tím, že aryl představuje 4-isobutylfenylskupinu.
- 40. Způsob podle nároků 19 nebo 20, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R6, R7 a R8 představuje skupinu obecného vzorce (C1 C6 alkyl)<^-O <S) Aryl a zbývající ze symbolů R8, R7 a R8 a dále též ze symbolů Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13 a aryl mají význam uvedený v nároku 21 nebo 22.
- 41. Způsob podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího (R,S)-4-( 3—[4 — (1—[4—( 2-methylpropyl )fenyl] ethoxy)benzoyl]indol-l-yl)butanovou kyselinu, (S)—4—(3 — [4 — (1—[4—(2-methylpropyl) f enyl ] ethoxy) benzoyl ] indol-l-yl)butanovou kyselinu, (R,S)-4-( 2-methyl-3- [ 4- (l-[ 4-( 2-methylpropyl) fenyl]ethoxy) benzoyl]indol-l-yl)butanovou kyselinu a (S )-4-( 2-methyl-3-[ 4 - (1- [ 4 - ( 2-methylpropyl) fenyl ]ethoxy) benzoyl]indol-l-yl)butanovou kyselinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 42. Způsob výroby farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se smíchá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl, vyrobená způsobem podle některého z nároků 19 až 41, s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919115951A GB9115951D0 (en) | 1991-07-24 | 1991-07-24 | Indoles |
| PCT/EP1992/001625 WO1993002050A1 (en) | 1991-07-24 | 1992-07-20 | Indoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ13694A3 true CZ13694A3 (en) | 1994-07-13 |
Family
ID=10698873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS94136A CZ13694A3 (en) | 1991-07-24 | 1992-07-20 | Indoles, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0598750A1 (cs) |
| JP (2) | JPH06511483A (cs) |
| CN (2) | CN1068816A (cs) |
| AU (2) | AU655662B2 (cs) |
| BR (1) | BR9206306A (cs) |
| CA (2) | CA2112689A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ13694A3 (cs) |
| FI (2) | FI940310A7 (cs) |
| GB (1) | GB9115951D0 (cs) |
| HU (1) | HU9400199D0 (cs) |
| IE (2) | IE922386A1 (cs) |
| IL (2) | IL102545A0 (cs) |
| MX (1) | MX9204342A (cs) |
| NO (1) | NO940237L (cs) |
| NZ (1) | NZ243687A (cs) |
| PT (2) | PT100717A (cs) |
| SK (1) | SK8494A3 (cs) |
| TW (1) | TW223060B (cs) |
| WO (2) | WO1993002050A1 (cs) |
| ZA (2) | ZA925546B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9204024D0 (en) * | 1992-02-25 | 1992-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indole derivatives |
| GB9302577D0 (en) * | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indole derivatives |
| JPH07507574A (ja) * | 1993-04-05 | 1995-08-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤用インドール誘導体 |
| GB9310092D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indole derivatives |
| GB9317096D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Pfizer Ltd | Indoles |
| US5760040A (en) | 1994-03-30 | 1998-06-02 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivative for treating overproduction of dihydrotestosterone |
| GB9409583D0 (en) * | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Pfizer Ltd | Indoles |
| US5543417A (en) * | 1994-10-21 | 1996-08-06 | Merck & Co., Inc. | Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents |
| US6670398B2 (en) | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
| DE69829966T2 (de) | 1997-05-14 | 2006-02-09 | Atherogenics, Inc. | Ein monoether von probucol und methoden zur hemmung der vcam-1 expression |
| US7417063B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| FR2893615B1 (fr) * | 2005-11-18 | 2008-03-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PE20090159A1 (es) | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
| WO2008118948A1 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes |
| US10703969B2 (en) * | 2016-09-27 | 2020-07-07 | Kaohsiung Medical University | Detection method for quaternary ammonium compound having γ-carboxyl group |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9011335D0 (en) * | 1990-05-21 | 1990-07-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof |
| WO1993005020A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
-
1991
- 1991-07-24 GB GB919115951A patent/GB9115951D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-30 TW TW081105178A patent/TW223060B/zh active
- 1992-07-17 IL IL102545A patent/IL102545A0/xx unknown
- 1992-07-17 IL IL102544A patent/IL102544A0/xx unknown
- 1992-07-20 EP EP92915417A patent/EP0598750A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-20 CA CA002112689A patent/CA2112689A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-20 CZ CS94136A patent/CZ13694A3/cs unknown
- 1992-07-20 AU AU23270/92A patent/AU655662B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-20 EP EP92915891A patent/EP0598754A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-20 SK SK84-94A patent/SK8494A3/sk unknown
- 1992-07-20 AU AU23271/92A patent/AU2327192A/en not_active Abandoned
- 1992-07-20 HU HU9400199A patent/HU9400199D0/hu unknown
- 1992-07-20 BR BR9206306A patent/BR9206306A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-20 JP JP5502592A patent/JPH06511483A/ja active Pending
- 1992-07-20 CA CA002112678A patent/CA2112678A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-20 WO PCT/EP1992/001625 patent/WO1993002050A1/en not_active Ceased
- 1992-07-20 JP JP5502591A patent/JPH06509336A/ja active Pending
- 1992-07-20 WO PCT/EP1992/001626 patent/WO1993002051A1/en not_active Ceased
- 1992-07-22 PT PT100717A patent/PT100717A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-22 PT PT100718A patent/PT100718A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 ZA ZA925546A patent/ZA925546B/xx unknown
- 1992-07-23 NZ NZ243687A patent/NZ243687A/en unknown
- 1992-07-23 ZA ZA925547A patent/ZA925547B/xx unknown
- 1992-07-23 IE IE238692A patent/IE922386A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 IE IE238792A patent/IE922387A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 MX MX9204342A patent/MX9204342A/es unknown
- 1992-07-24 CN CN92108675A patent/CN1068816A/zh active Pending
- 1992-07-24 CN CN92108665A patent/CN1068817A/zh active Pending
-
1994
- 1994-01-21 FI FI940310A patent/FI940310A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-01-21 FI FI940311A patent/FI940311A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-01-24 NO NO940237A patent/NO940237L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU655662B2 (en) | 1995-01-05 |
| ZA925546B (en) | 1994-01-24 |
| ZA925547B (en) | 1994-01-24 |
| FI940310A0 (fi) | 1994-01-21 |
| PT100718A (pt) | 1993-08-31 |
| WO1993002050A1 (en) | 1993-02-04 |
| NZ243687A (en) | 1994-12-22 |
| NO940237D0 (no) | 1994-01-24 |
| EP0598754A1 (en) | 1994-06-01 |
| SK8494A3 (en) | 1994-11-09 |
| BR9206306A (pt) | 1994-11-08 |
| AU2327192A (en) | 1993-02-23 |
| CA2112678A1 (en) | 1993-02-04 |
| IE922386A1 (en) | 1993-01-27 |
| WO1993002051A1 (en) | 1993-02-04 |
| TW223060B (cs) | 1994-05-01 |
| EP0598750A1 (en) | 1994-06-01 |
| FI940311A7 (fi) | 1994-01-21 |
| GB9115951D0 (en) | 1991-09-11 |
| IL102545A0 (en) | 1993-01-14 |
| FI940310A7 (fi) | 1994-01-21 |
| NO940237L (no) | 1994-01-24 |
| FI940311A0 (fi) | 1994-01-21 |
| HU9400199D0 (en) | 1994-05-30 |
| IL102544A0 (en) | 1993-01-14 |
| PT100717A (pt) | 1993-08-31 |
| JPH06511483A (ja) | 1994-12-22 |
| CN1068816A (zh) | 1993-02-10 |
| IE922387A1 (en) | 1993-01-27 |
| JPH06509336A (ja) | 1994-10-20 |
| CA2112689A1 (en) | 1993-02-04 |
| MX9204342A (es) | 1994-03-31 |
| CN1068817A (zh) | 1993-02-10 |
| AU2327092A (en) | 1993-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6306852B1 (en) | Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
| CZ13694A3 (en) | Indoles, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| ZA200301639B (en) | Non-steroidal inflammation inhibitors. | |
| ZA200210201B (en) | Benzofuran Derivatives. | |
| EP0628040B1 (en) | Indole derivatives as steroid 5 alpha-reductase inhibitors | |
| US5912357A (en) | Indole derivatives as 5-α-reductase-1-inhibitors | |
| US5922747A (en) | Indole derivatives as steroid 5α-reductase inhibitors | |
| JP2987643B2 (ja) | インドール誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| WO1995031453A1 (en) | Indole derivatives as 5 alpha-reductase 1 inhibitors | |
| WO1995023143A1 (en) | Indole derivatives as testosterone-5-alpha-reductase inhibitors |