CZ142693A3 - Thiadiazinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

Thiadiazinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ142693A3
CZ142693A3 CZ931426A CZ142693A CZ142693A3 CZ 142693 A3 CZ142693 A3 CZ 142693A3 CZ 931426 A CZ931426 A CZ 931426A CZ 142693 A CZ142693 A CZ 142693A CZ 142693 A3 CZ142693 A3 CZ 142693A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
tetrahydroquinolin
thiadiazin
formula
dimethyl
Prior art date
Application number
CZ931426A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Dr Jonas
Ingeborg Dr Lues
Klaus-Otto Dr Minck
Michael Dr Klockow
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ142693A3 publication Critical patent/CZ142693A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oblast technikv i <->
--- . i . . _ i...... ..*
Vynález se týká derivátů thiadiazinonu, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Deriváty thiadiazinonu, jejichž základní struktura odpovídá obecnému vzorci podle tohoto vynálezu, ale které jsou jinak substituovány, jsou známé z DE 37 19 031.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty thiadiazinonu obecného vzorce I, jakož i jejich soli
kde.
,
R a R představují vždy navzájem nezávisle atom vodíku nebo A; R^ představuje atom vodíku, A nebo Ac;
R^ představuje atom vodíku, A, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, Ar nebo Ar-alk;
r5 představuje Ar nebo Het;
A představuje alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku;
AC představuje zbytek vzorce A-CO-, Ar-CO-, Ar-alk-CO-, A-O-CO- nebo A-NH-CO-;
-alk představuje alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku;
Ar
He představuje fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaná zbytkem zvole ným ze souboru zahrnujícího A, OH, OA, F, Cl, Br, I, SA, SOA, SO2A, NH?, NHA, NA2, NKAc, NHSO-A, CN nebo NO2;
představuje nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičle ný heterocyklický zbytek s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován zbytkem zvoleným ze souboru
F, Cl, Br, I, OH, NO2, NH?, NHA, NA-,
SO2-A, SO2NH2 a/nebo SO^HA; a představuje číslo 2, 3 nebo 4.
zanrnunícino a, NHAc, NH-SO-,-Α, SO
Základním úkolem vynálezu je vyvine cennými vlastnostmi, zejména takové, jic užívat jako léčiv.
nové sloučeniny s by bylo možno poBylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují zároveň s vysokou snášenlivostí cenné farmakologické vlastnosti. Jedná se zejména o silný antiarytmický účinek, jakož i pozitivně inotropní účinek. Tyto látky dále účinkují jako vasodilatátory a podporují tedy prokrvení. Vasodilatační účin nost a vliv na činnost srdečního svalu lze stanovit například na narkotizovaných nebo bdících psech, kočkách, opicích nebo miniprasatech; pozitivní inotropní účinnost také na izolovaných srdečních preparátech (jako je například předsíň, papilární sval nebo perfundovaný srdeční orgán) krys, morčat, koček nebo psu. Při tom se postupuje podle metod popsaných v Arzneumittelforschung, díl 31 (I) č. la (1981), strany 141 až 170 nebo Schliep a další, 9th International Congress of Pharmacol., London, Abstracts of papers 9P.
Sloučeniny podle vynálezu svými vlastnostmi dále působí antithromboticky, inhibují agregaci krevních destiček a ovlivňují tvar erythrocytů. Vliv na funkci thrombocytů, ve smyslu inhibice jejich agregace, lze prokázat na krysách ex vivo zkouškou podle Borna (Nátuře 194, 927 až 929, 1962). Antithrombotický účinek se projevuje jako prodloužení doby krvácení, jak to popisnje Stella (Thrombos. Res. 7, 709 až 716, 1975), ve snížení hmotnosti thrombú při chladem indukované thrombotizaci jugulární vény u krys podle Menga (Ther. Ber. 47, 69 až 79, 1975) a zvýšením laserového impulsu potřebného k plné thrombotizaci mesenteriální vény v krys, podle obměny Kovac-~vy metody (Microvasc. Res. 194 a .01,
Příznivý účinek na tvárnost erythrocytů lze ověřit na nukleoporovém filtru metodou Schmid-Schonbein (?fluger’s Archiv 338 , 93 až 114 , 1973). Je možno také stanovit při.cn účinek na dobu fibrinolýza/euglobulinolýza, jak to popsal v. Kaulla (Progr. Chem. Fibrinol., Thrombol. 1, 131 až 149 1975; editor J. F. Davidson, Raven Press, New York).
vý
Sloučenin podle vynálezu je tedy možno používat jako farmakologicky účinných látek v humánní i veterinární medicíně. Dále je jich možno použít při výrobě dalších farmakologicky účinných látek jako meziproduktů.
Předmětem vynálezu jsou v souladu s tím sloučeniny obecného vzorce I, jejich adiční soli s kyselinami, jakož i způsob jejich výroby, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
Η (II) kde
R , R , R a η mají shora uvedeny vyznám nechá reagovat s imidchloridem obecného vzorce III
R5-CC1=NR4 (III) kde
5 - z
R a R mají shora uvedený vvznam, nebo že se keton obecného vzorce IV
(IV) kde
R1, R2 , R4 , R5 a n mají shora uvedený význam a Hal představuje- atom chloru, bromu nebo jodu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V h2n-nh-cs-or (V) kde
R představuje alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo jeden ekvivalent kationtu kovu nebo amonného kationtu;
nebo že se při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku, působí hydrolytickým nebo hydrogenolytickým činidlem na sloučeninu, která odpovídá obecnému vzorci I, ale na místě R nese chránící skupinu aminoskupiny;
4 - nebo že se při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku, nechá reagovat halogenmagnesiová sloučenina obecného vzorce VI .0 (VI)
kde
3
R , R , R , Hal a n mají shora uvedený význam, s nitrilem obecného vzorce VII
(VII) kde .
r5 má shora uvedený význam, a takto získaný produkt se následně hydrolyzuje;
nebo že se sloučenina obecného vzorce VIII kde
2
R , R ,
R4,
a n mají shora uvedeny význam, (VIII) nechá reagovat s acyl- nebo alkylderivátem oběžného vzorce _λ r
R -Hal (IX) kde 3 1
R představuje A nebo Ac a
Hal má význam uvedený vpředu;
derivátu thiadiazincnu obecného vzore . A ~ ...... _ t ztvtxv R a/neoo λ na jme zoyzxv r kaná báze obecného vzorce I převede p adiční sůl s kyselinou.
nebo že se popřípadě v převede jeden nebo oba a/nebo R^ a/nebo se zís bením kyseliny na svou
Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají v předchozím i dalším popisu významy R , R , , R^, , n, Hal a R významy uvedené u obecných vzorců I, IV popřípadě V.
V těchto obecných vzorcích představuje A alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, který je přednostně nerozvětvený a přednostně obsahuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomu uhlíku, přednostně methyl, dále přednostně ethyl nebo propvl a dále pak přednostně isopropyl, butvl, isobutyl, sek.butyl, terč. butyl, n-pentyl nebo isopentvl.
Zbytek Ar představuje nesubstituovaný fenyl, před nostně však jednou nebo dvakrát substituovaný fenyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a jsou vázány přednostně v poloze para, popřípadě v poloze para a meta. Zvláštní přednost se dává těmto substituentům: methoxy, chlor, NC^,
CN a NHSO^CH^, ale také hydroxy, alkylthio, alkylsulfiny1, alkyl sulfonyl a ethoxy.
Jednotlivě Ar představuje přednostně fenyl, p-nitrofenyl, p-kyanfenyl, p-methansulfonamidofenyl, p-chlorfenyl, p-methoxyf-enyl nebo 3,4-dimethoxyf enyl.
Skupina -alk představuje přednostně alkylenskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným, přednostně -Cí^- nebo -Cí^-Cl^
Cylkoalkyl může obsahovat 2 ; atcmř uhlí?··., př-však 5 nebo 6 atomů uhlíku a představuje přednostně cyklopentvL. nebo cyklohexyl.
Zbytky R nebo methyl.
R a R oředstavují oředncstně vždy atom vodík;
R^ představuje dále přednostně A-CO-, Ar-CO-, Ar-alk-CO-, A-O-CO- nebo A-NH-CO-, kde A, -alk, jakož i Ar mají zde již uvedené přednostní významy.
Zbytek R^ představuje přednostně ethyl, dále přednostně fenyl, benzyl nebo 2-fenylethyl, ale také cyklopentyl, methyl, propyl, isopropyl, bu-tyl nebo isopentyl.
Zbytek R představuje přednostně fenyl, dále přednostně substituovaný fenyl, přednostně p-nitrofenyl, p-methansulfonamidofenyl, p-kyanfenyl, p-chlorfenyl, p-methoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxy fenyl , dále přednostně 2-thienyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl.
Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden jmenovaný zbytek má shora uvedený před nostní význam.
Některé přednostní skupiny sloučenin lze popsat následujícími dílčími vzorci la až If, které odpovídají obecnému vzorci I a v nichž blíže nepopsané zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I, avšak v dílčím vzorci la je dihydrothiadiazinoncvý kruh vázán k
1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v poloze 6;
3 ......
R a R představují vždy nezávisle atom vociku něco metny_, představuje alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a představuje jednou nebo dvakrát subso-o ováný fenyl;
v dílčím vzorci Ib je dihydrothiadiazinonový kruh vázán k
1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v poloze €, r\
Rz a RJ představuj, nebo methyl, vždy navzájem nezávisle atom vodíku
R‘ představuje fenyl a r5 představuje jednou nebo dvakrát substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný fenyl?
v dílčím vzorci Ic je dihydrothiadiazinonový kruh vázán k
1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v poloze 6
3
R , R a R představují vždy navzájem nezávisle atom vodíku nebo methyl,
R představuje ethyl a
R^ představuje jednou nebo dvakrát substituovaný fenyl;
v dílčím vzorci Id je dihydrothiadiazinonový kruh vázán k
1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v poloze 6,
3
R , R a R představují vždy navzájem nezávisle atom vodíku nebo methyl,
R4 představuje alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 představuje fenyl, p-nitrofenyl, p-kyanfenyl, p-methansulfonamidofenyl, p-chlorfenyl, p-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl nebo 2-thienyl;
v dílčím vzorci Ie je dihydrothiadiazinonový kruh vázán k
1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v poloze 6,
R1, R2 a R3 představují vždy na· nebo methyl, íku
R' představuje benzyl nebo 2-fenylethyl a představuje fenyl, p-nitrofeny sulfonamidofenyl, p-chlorfenyl methoxyfenyl nebo 2-thienyl;
r-.<yanzenyl, p-metnanp-methoxyfenyl, 3,4-div dílčím vzorci If je dihydrothiadiazinonový kruh vázán k
1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v poloze 6,
Rx, R a RJ představují vždy navzájem nezávisle atom vodíku nebo methyl,
R představuje ethyl a
R5 představuje2-thienyl, p-nitrofenyl, p-kyanfenyl, p-methansulfonamidofenyl.
Sloučeniny obecného vzorce I lze ostatně připravovat o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Pracuje se za reakčních podmínek, které jsou pro tyto reakcí známé a vhodné. Při tom lze používat také o sobě známých, zde blíže nepopsaných variant.
Výchozí látky pro způsob výroby podle vynálezu je možno - je-li to žádoucí - připravovat také in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechávají reagovat dále za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Výchozí látky obecného vzorce II a 111 jsou zčásti známé. Pokud známé nejsou, je možno je připravit o sobě známými postupy. Příprava sloučenin obecného vzorce II je známa z
DE 37 19 031.
Konkrétně se reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III provádí popřípadě za přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě mezi asi -20 a asi 150°C, přednostně mezi 20 a ICL'0. IaL:o rc zoouŠně ilo se hodí například uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen nebo mešit; .lan; halogenované uhlovodíky, jako je dichlcrmethan, trichloret. plen nebo chlorbenzen; alkoholy, jako ja --.-thanoi, ethancl . bo isopropylalkohol; glykoly nebo glykolethery, jako je ethylenglykol, diethylenglykol, 2-methoxyethanol; nitrily, jako je acetonitril; ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako je dimethylformamid (DMF); sulíoxidy, jako je dimethvlsulfoxid. Vhodné jsou také směsi těchto rozpouštědel.
Ve sloučenině obecného vzorce IV Hal představuje přednostně atom chloru nebo atom bromu.
Ve sloučenině obecného vzorce V představuje R přednostně methyl nebo ethyl, ale také kation sodíku, draslíku nebo amoniový kation.
Je-li to žádoucí, mohou se výchozí látky připravovat také in sítu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechávají reagovat dále 2a vzniku sloučenin obecného vzorce I. Na druhé straně je možno reakci provádět stupňovitě, přičemž lze izolovat další meziprodukty.
Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zčásti známé. Pokud známé nejsou, je možno je připravovat o sobě známými postupy. Ketony obecného vzorce IV lze například získat Friedel-Craftsovou syntézou z odpovídajících tetrahydrochinolinových de· 2 rivátů a sloučeniny obecného vzorce Hal-CO-CHR -Hal.
Konkrétně je možno reakci ketonu obecného vzorce IV se sloučeninou- obecného vzorce V provádět za podmínek, které jsou uvedeny výše pro reakci sloučenin obecného vzorce II a III.
Dále je možno získat sloučeniny obecného vzorce I tak, že se na sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I, avšak namísto R nese chránící skupinu aminoskupiny, působí činidlem, které tutc chránící skůr: raduktivně odštěp;.
Jako chránící skupiny slouží předu;ceně CO^-CH^CgH, a zvláště přednostně hydroxyskupina, kterou lze odštěpit přednostně reakcí s karbonylem přechodového kovu, přednostně s pentakarbonylem železa, ale také sloučeninou vzorce Fe2(CO) při teplotě mezi asi -20 a asi 150°C, přednostně mezi 20 a 100°C popřípadě za přítomnosti inertního rozpouštědla.
Jako rozpouštědla se hodí ta, která jsou uvedena výše pro reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat tak, že se nechá reagovat halogenmagnesiová sloučenina obecného vzorce VI s nitrilem obecného vzorce VII a takto získaný produkt se následně hydrolyzuje.
Sloučeniny obecného vzorce VI a VII jsou známé nebo je možno je připravit o sobě známými postupy.
Tyto reakce se provádějí přednostně za podmínek, které jsou známé pro Grignardovu reakci nebo jiné organokovové reakce, účelně popřípadě za přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě asi -20 až asi 150°C, přednostně 0 až 150°C. Jako rozpouštědla se hodí shora uvedené látky, pokud samy nejsou schopny reagovat se sloučeninami obecného vzorce VI.
Dále lze získat sloučeniny obecného vzorce I také tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII s alkylnebo acylderivátem obecného vzorce IX.
Sloučeniny obecného vzorce VII“ jsou známé a lze je připravovat podobně jako sloučeniny popsané v DE 40 41 074 AI.
Alkyl- a acylderiváty obecného vzorce IX jsou Tyto sloučeniny lze připravovat oodle žedncžvchýck τ nickou syntézu, které ; · : v vzpsány rspiikl-: v i. Org. Chem. , 3. vydání., J. lev and Sons :< ' York rovněž známé, ředpisů pro orga are: i v .
(19 8 5,; .
Reakce obou sloučenin se provádí přednostně za podmínek které jsou známé pro alkyláci a acylaci primárních a sekundárních aminů. Reakce se provádí popřípadě za přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě mezi asi -10 a asi 180°C, přednostně 0 a 150°C. Jako rozpouštědla jsou vhodné látky, které již byly uvedeny výše, pokud se však samy nemohou účastnit reakce.
Pravě tak je možné jeden nebo oba zbytky R^ a/nebo R pře- 4 5 vest na jiný zbytek R a/n'ebo R . -Tak se například za použití o sobě známých reakcí může redukovat skupina NC^ na skupinu NH^, alkylovat skupina NI^- nebo NHA, etherifikovat hydroxyskupina nebo naopak rozštěpit arvletherskupina. Dále je možno
5 oxidovat substituenty těchto zbytků R a/nebo R , jako například
6 zbytky S-R - nebo SO-R pokud se reakce probíhají selektivně 4 5 na zbytcích R a/nebo R .
Báze obecného vzorce I lze převádět působením kyseliny na příslušné adiční soli s kyselinami. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Tak je možno používat anorganických kyselin, například kyseliny sírové kyseliny dusičné halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná, amidosulfonové kyseliny, dále organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jedno nebo vícesytných karboxylových kyselin, sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyseliny sírové, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionové, kyselina pivalevá, kyselina diethvloctová, kyselina malonové, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, -vselina salicvlová, 2- nebo 3-fenylprcpicncvá kyselina,kyselí: ;itronová, .
selina glukonová, kyselina askorbová, Kyselina nikotinová, ky selina isonikotinová, kyselina methan- a ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonové, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina nafta lenmono- a disulfonová a kyselina laurylsírová. Solí s kyselinami, jež nejsou fyziologicky vhodné, například pikrátů, lze pouzí vat pro čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center. V tomto případě se zpravidla vyskytují v racemické formě. Získané racemáty je možno za použití o sobě známých metod, mechanicky nebo chemicky rozdělit na své optické antipody. Diastereomery se z racemické směsi tvoří přednsotně působením opticky aktivního dělícího činidla. Jako dělící činidlo se pro bazické sloučeniny obecného vzorce I hodí například opticky aktivní kyseliny, jako jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné, kyseliny mléčné nebo různých opticky aktivních kafrsulfonových kyselin, jako beta-kafrsulfonové kyseliny, ale také opticky aktivní kyseliny kamfanové popřípadě jiných opticky aktivních terpenových kyselin.
Přirozeně je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými metodami, přičemž se použije výchozích látek, které již opticky aktivní jsou.
Kromě toho sloučenir.v obecného vzorce I vykazují stereoisomerii na necyklické dvcjné vazbě C=N, která je srovnatelná s E-Z-isomerii na dvojné vazbě C=C. Sloučeniny podle vynálezu se tedy mohou vyskytovat jeho směsi možných stereoisomerů nebo naopak jako čisté Ξ- nebo Z-isomery.
Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzor ce I a jejich fyziologicky vhodných solí cro v-rcbu farm??eutic kých přípravků, a to zejména cestcu nechzmick ;·:. Přň zézz ·.se sloučenina podle vynálezu převede spolu s alespoň jedním pevným, tekutým a/nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou popřípadě v kombinaci s jednou nebo více ; .-.Išími účinnými látka mi na vhodnou dávkovači formu.
Předmětem vynálezu jsou dále prostředky, zejména farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecné ho vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto přípravků je možno používat jako léčiv v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální), parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami podle vynálezu. Jako příklady lze uvést vodu, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly
- 15 glyceroltriacetát, želatinu, uhlohydráty, jako laktózu nebo škroby, stearan hořečnatý, mastek, vaselinu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální podávání čípky, pro parenterální podávání roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické podávání masti, krémy, tyčinky nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu je také možno lyofilizovat a takto získaných lyofilizátú použít například pro výrobu injekčních přípravků. Shora uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahovat pomocné látky, jako jsou například maziva, konzervační látky, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva, ochucovadla a/nebo aromatizační látky. Přípravky podle vynálezu také mohou, je-li to žádoucí, obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají při potlačování chorob, zejména arytmie a srdeční insuficience, jakož i při terapeutickém působení na lidská nebo zvířecí těl~.
Látky podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako známé pozitivně inotropní látky, jako amrir.on. Přednostní dávkování je 1 až 100 mg, zejména 2 až 20 mg účinné látky na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně mezi asi 0,02 a 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro konkrétního pacienta však závisí na nejrúznějších faktorech, například na účinnosti konkrétně použité sloučeniny, na stáří pacienta, jeho tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, stravě a pohlaví, na době a způsobu podání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a závažnosti onemocnění, které je léčeno. Přednost se dává orální aplikaci. V porovnání s glykosidy: Digitalis, používanými dosud k léčení srdeční insuficience, vykazují sloučeniny obecného vzorce I zlepšenou terapeutickou šíři a periferní odlehčení .
V následujících příkladech se pod výrazem obvyklé zpracování rozumí následující postup:
Je-li to žádoucí, přidá se voda nebo zředěný roztoh hydroxidu sodného, směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethyl acetátem, chloroformem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným, zbytek se přefiltruje, odpaří a přečistí chromatografií nebo krystalováním.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 2,6 g 5-(1,2,3,4-tetrahydrochinclin-€-yl)-6,6-aim.ethyl-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazi'n-2-onu (sloučenina A) /který lze získat z O-ethylesteru kyseliny hydrazinthiomravenčí a 6- (2-chlor-2-methylprcpicr.yl) -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinolinu ve 40 ml dichlormethanu a 1 ml pyri i inu a ca ;h.ia.. ;ní smísí s 2,1 g N-ethyl-3,4-dimechoxybenzir z icylehlc?'; ' u /který lze získat z N-ethy 1-3,4-dimethoxyber.zamidu reakci o thionvlchloridem/ rozpuštěného ve 20 mi dichlormethanu a směs se míchá po dobu 1 hodiny, načež se odstraní rozpouštědla. Po obvyklém zpracování se získá 5-/1-(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on o teplotě tání 188°C.
Podobným způsobem se za použití sloučeniny A, jako výchozí látky reakcí:
s N-ethyl-p-methoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-ethyl-p-methoxybenzimidovl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 244°C, ve formě hydrochloridu;
s N-fenyl-p-methoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-fenyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin· -6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 210°C, ve formě hydrochloridu;
s N-ethy1-p-chlorbenzimidoylcnloridem získá
5-/1-(N-ethyl-p-chlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 254°C, ve formě hydrochloridu;
s N-ethyl-2-thienylimidoylchloridem získá
5-/1-(N-ethyl-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplo tě tání 223°C, ve formě hydrochloridu;
s N-(2-fenylethyl)-p-methoxybenzimiáoylchloridem získá
5-/1-(N-(2-fenylethvl-p-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydro chinolin-6-y1/-6. ó -: - =hry1-3,S-dirydrc-2H-·1,2,4-tria ii?zir-2-on, o teplotě tur; ve formě hydrochloridu;
s N-ethyl-o-methoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-ethyl-o-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin -6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s N-ethyl-m-methoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-ethyl-m-methoxybenzimidoy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin -6-yl/-6,6-dimethýl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s N-ethyl-2,4-dimethoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-ethyl-2,4-dimethoxybenzimidoy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-vl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-cn;
s N-methyl-p-methoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-methyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1/-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
s N-ethyl-3,4-dichlorbenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-ethyl-3,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s N-ethyl-2,4-dichlorbenzimidoylchloridem získá
5-/1- (N-ethyl-2,3-dichlorbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochir.olin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,6-dihvdro-2H-i,3,4-thiadiazin-2-on;
s N-isopropyl-p-methoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-isopropyl-p-methoxybenzimidcyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thradiazin-2-on;
s N-cyklohexyl-p-methoxybenzimidcylchloridem získá
5-/1-(N-cyklohexyl-p-methoxyben.-. r.idcyl)-1 . 2,3 :-tetr. ••irz.rinolin-6-yl/-6,6-dimethy 1-3,6-dihydr; · ..H-l, 3 , -zkiadiaz j.n-2-cn;
s N-isopropyl-p-chlorbenzimidoylcrd ? ť.dem získá
5-/1-(N-isopropyl-p-chlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s N-isopropyl-2-thienylimidoylchloridem získá
5-/1-(N-isopropyl-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3, 4-thiadiazin-2-on;
s N-benzy1-p-methoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-benzyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s N-isopropyl-o-methoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1- (N-isopropyl-o-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
s N-isopropyl-ra-methoxybenzimidoylchloridem získá
5-/ 1-(N-isopropyl-m-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s N-isopropyl-2,4-dimethoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-isopropyl-2,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on s N-cyklohexyl-p-methoxybenzimidoylchloridem získá
5-/1- (N-cyklohexyl-p-methoxybenzimidoy 1) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dir.=thyl-3,6-dihytro-2H-l, 3 , 4-thiadiazin-2-on;
s N-isopropyl-3,4-dichlorbenzimidoylchloridem získá
5-/1- (N-isoprcpy 1 · ' - - lichlcrienztr í r, 2 ,3 , 4--.etrčhydrc ch:.· nolin-6-vl/-6,6-di: yl-3,6-dihydrc-21-1 . 2 4 - thiadiazin-2 -cn;
s N-isopropyl-2,4-dichlorbenzimidoylchloridem získá
5-/1-(N-isopropyl-2,4-dichlorbenzimidoy1)-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on
Příklad 2
Podobně' jako v příkladu 1 se za použití sloučeniny A jako výchozí látky reakcí s imidchloridem N-hydroxy-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získá 5-/1-(N-hydroxy-3,4-dimethoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y 1/-.6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Podobným způsobem lze za použití sloučeniny A jako výchozí látky reakcí s imidchloridem N-hydroxy-p-methoxybenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin -6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydroxy-p-fluorbenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-p-fluorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydrc:.j-< -chlcrbenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-p-chlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydrc-2K-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydroxy-p-methylthiobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxv-p-methylthiobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochino lin-6-yl/-6,6-dimethvl-3,6-dihvdro-2H-1,3,4-nniadiazin-2-cn;
s imidchloridem N-hydroxy-o-methcxybenzc ; ·.· á kyseliny získat
5-/1-(N-hydrcxy-o-methoxybenzimidoyl)-1,2,3.,-tetrahvdrochinolin -6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydroxy-m-methoxybenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-m-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-yl/ -6 ,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydroxy-2,4-dimethoxybenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-2,4-dimethoxybenzimidoy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on s imidchloridem N-hydroxy-p-methylsulfonylbenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-p-methylsulfonylbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocninolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on s imidchloridem N-hydroxy-3,4-dichlorbenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-3,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydroxy-2,4-dichlorbenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-2,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydroxy-p-ethylthiobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-p-ethylthiobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydroxy-p-methylsulfinylbenzoové kyse_iny získat
5-/1- (N-hydroxy-p-methylsulf inylbenzimidoyl) chinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,S-dihydro-2H-l
1.2.3.4- tetrahvdro3.4- tniadiazin-2-on s imidchloridem N-hydroxy-p-nitrobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-p-nitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydroxy-(p-N-dimethylamino)benzoové kyseliny získat
5-/1- (N-hydroxy-(p-N-dimethylamino)benzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydroxy-p-acetamidobenzoové kyseliny získat
5-/1- (N-hydroxy-p-acetamidobenzimidoy 1) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-hydroxy-p-methansulfonamidobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-p-methansulfonamidobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on; a s imidchloridem N-hydroxy-3,4-dinitrobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-hydroxy-3,4-dinitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocnino lin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 3
K roztoku 3,4 g 5-/1-(N-hydroxy-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinclín-6-yl/-6,6-dime~hyl-3,6-dihyčro2K-1,3,4-thiadiazin-2-onu ve 30 ml· tetrahydrofuranu se přikape 1 ekvivalent pentakarbonvlu železa. Reakční směs se vaří 2 hodiny, načež se podrobí obvyklému zpracování. Získá se 5-/1-(3,4 -dimethoxybenzimidoyl} - ' 2,4- ·„· -trahydr: :hinol:'.n-6-yl/-6,5-žimethyl-3,6-dihvdro-2K-l,_ ~thiaddazin-2-cn.
Podobným způsobem se z odpovídajících N-hydroxybenzimidoyl derivátů získá:
5-/1-(p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(p-fluorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (p-chlorbenzimidoy1) -1., 2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;.
5-/1-(p-methylthiobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(o-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (m-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetra’nydrochinolin-6-y 1/-6,6-dimethy1-3,6-dihvdro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(2,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y -6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(p-methy1sulfonylbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(3,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/ -6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(2,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinclin-6-yi/ -6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2K-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(p-ethylthiobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-vl/ -6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-i,3,4-thiadiazin-2-cn;
5-/1-(p-methylsulfinylbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (p-nitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahvdrochinolin-6-yl/-6,6 -dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(p-(N,N-dimethylaminobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochino lin-6-yl/'-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (p-acetamidobenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y 1/ -6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on ;
5-/1-(o-acetamidobenzimičoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-vl/
-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(p-methansulfonamidobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tniadiazin-2-on; a
5-/1-(3,4-dinitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 4
Roztok 1,7 g l-(N-ethyl-p-methoxybenzimidoyl)-6-(2-chlor-2-methylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu ve 40 ml acetonitrilu se smísí s 1 ekvivalentem O-ethylesteru hydrazinthiomravenčí kyseliny a vzniklá směs se vaří 2 hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 5-/1-(N-ethyl-p-methoxybenzimidcyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2K-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 244C2, ve formě hydrochloriiu.
Podobným způsobem se reakcí O-ethylesteru hydrazinthiomravenčí kyseliny s 1- (N-benzyl-p-methcxybenzimidcyl) -6- (2-ohlcr-2-methyle rop i onyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolinem získá:
5-/1-(N-benzyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,2.4- -etrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dinydro-2E-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s 1- (N-cyklopentyl-p-methoxybenzimidoyl)-6-(2-chlor-2-methy1propiony1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinem získá:
5-/1- (N-cyklopentyl-p-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y 1/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on s 1- (N-cyklohexyl-p-methoxybenzimidoyl) -6- (2-chlor-2-methylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinem získá:
5-/1- (N-cyklohexyl-p-methoxybenzimidcyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
ssh··:' s 1- (N-(2-fenylethyl)-p-methoxybenzimidoyl) -6 - (2-chlor-2-methy1propionyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinem získá:
5-/1-(N-(2-fenylethyl)-p-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on; a s 1-(N-(2-fenylethyl)-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-6-(2-chlor-2-methylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinem získá:
5-/1-(N-2-fenylethyl)-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad
Roztok 1,2 g 6-(6,6-dimethyl-2-cxo-3,6-dihydro-2H-l,3,4- . -thiadiazin-5-yl) -1,2,3,4-tetrahyárockinolin- 1-magr.esiumbromidu (sloučenina B) ve 40 ml tetrahydrofuranu se po kapkách smísí s ekvivalentem p-chlorbenzonitrilu a směs se 1,5 hodiny vaří. Po obvyklém zpracování se získá 5-/1-íp-chlorbenzinidoyl) -1,2,3,4-tetrahyčrz:lin-6-y1 . ' ť v·.?.·.·' 3,
-1,3,4-thiadiazin-2-cn.
Příklad 6
Roztok 2,8 g 5-/1-(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-onu o teplotě tání 188°C ve 40 ml dimethylformamidu se za chlazení ledem smísí s 0,3 g natriumhydridu a směs se míchá 1 hodinu. Poté se ke směsi přidá 1,5 ml ethyljodidu a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 5-/1-(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethvl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l> 3,4-thiadiazin-2-on.
Podobným způsobem se alkylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I v poloze 3 thiadiazinonového systému získá:
5-/1-(N-ethyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on
5-/1-(N-fenyl-p-methoxybenzimidovl)-1,2,3,4-tetrahydrochínolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihvdro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on
5-/1-(N-ethyl-p-chlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-cn
5-/1-(N-ethyl-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1/ -3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N- (2-fenvlethyl) -p-meťnoxyber.zimidoy 1) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-5,6-dthydr0-2H-1, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-ethyl-o-methoxybenzimidovl) .2 2 . i-ze-tahy i:. . :hinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyi-3,6-dihydr: 1 3 . ; -thiadiazin-2-on
5-/1-(N-ethyl-m-methoxybenzimidoyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-cn
5-/1-(N-ethyl-2,4-dimethoxybenzimidoy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-methyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on
5-/1-(N-ethyl-3,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
-6-yl/-3-ethvl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on
5-/1-(N-ethy1-2,4-dichlorbenzimidoy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
χζζπζ:-::·.':
5-/1-(N-isopropyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-cyklohexy1-p-methcxybenzimidoy1) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin -6-y1/-3-ethyl-5,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-1, 3,4-thiadiazin.-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-p-chlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropy1-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochir.olin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2K-l, 3,4-thiadiazin-2-or. ·
5-/1-(N-benzyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropy1-o-methoxybenzimidoyl)-1,2,3 lin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydrc-2H
4-tetrahydrochi.no1,3, 4-thiadiazin-2-on.
5-/1-(N-isopropy1-m-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahyorochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2ld-l, 3,4-thiadiazrn-2-on;
5-/1-(N-isopropy1-2,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isoporpyl-3,4-dichlorbenzimidovl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimetnyl-3,6-dihvdro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-cyklohexyl-p-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on
5-/1- (N-isopropyl-2,4-dichlorbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-ethvl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-fenyl-p-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-ethyl-p-nitrobenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochincIin-6-y 1/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-cn;
5-/1-(N-ethyl-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-iihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N- (2-fenylethyl) -p-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-ethyl-o-methcxybenz idey!) -1,2,3,4-tetrahydrochinoiin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-m-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-methyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-3,4-dichlorbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin
-6-yl/-3,6,6-trimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-2,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4 -tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-cyklohexyl-p-nitrobenzimidoy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-p-chlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-benzyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-o-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-di'nydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-m-methoxybenzimidoy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2K-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-2,4-dimethoxybenzimidcyl)-1,2,3,4-tetrahvdrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on
5-/1-(N-cyklohexyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-2,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-methyl-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihyďro-2H-l, 3 4 4-thiadiazin-2-on; a
5-/1-(N-methyl-p-nitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1/-3,6,6-trimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 7
Roztok 2,5 g 5-/1-(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimidovl)-1,2,3 , -tetrahydrochinolin-6-yl)-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thia diazin-2-on o teplotě tání 188°C ve 30 ml dichlormethanu se smísí s 0,5 ml triethylaminu. Vzniklá směs se po kapkách za míchání smísí s 0,8 ml acetylchloridu. V míchání se pokračuje ještě hodinu při teplotě místnosti, načež se takto vzniklá směs rozloží vodou. . Po obvyklém zpracování se získá 5-/1-(N-ethyl -3,4-dimethoxybenzimidovl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1/-3-acetyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Analogicky lze acylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I v poloze 3 thiadiazinonového systému (přičemž formylchlorid lze získat in sítu zavedením oxidu uhelnatého a plynného chlorovodíku do reakčního roztoku za přítomnosti chloridu hlinitého a chloridu měSného) získat:
5-/1- (N-ethyl-p-meth ·.···-'· -/..'.amid*'/.' -1,2,3,4-tetrahydrochinolir -6-yl/-3-acety1-6,6-io '1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-fenvl-p-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-formyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-ethyl-p-chlorbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochino'lin-6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-ethyl-2-thienylimidoyl) -1,.2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
- 31 5-/1-(N-(2-fenylethy1-p-methoxybenzimidoy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-formy1-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-o-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-formy1-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-m-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6yl/-3-acetyl-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-2,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin -6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-methyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-ethyl-3,4-dichlorbenzimidoyi/ -1,2,2 , -zetrshydroc/.inclin-6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2K-l,3, 4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-ethyl-2, 4-dichlcr ber.zimidoyl) -1,2,3,4-tetrahycrochincIin-6-yl/-3-formyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin -6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-t'niadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-p-chlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-o-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin -6-yl/-3-formy1-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropy1-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-acetyí-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-benzy1-p-methoxybenzimidoy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-isopropyl-m-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1/-3-formy1-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-2,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-formyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-11-(N-cyklohexyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-3,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinol'in-6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on
5-/1-(N-isopropyl-2,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin -6-yl/-3-acetyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinclin-6-yl/-3-butyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2K-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-fenyl-p-methoxybenzimidcyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-butyryl-6,6-dimetnyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-cn;
5-/1-(N-ethyl-p-chlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-propionyl-6,6-dimethyl-3,6-dihvdro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-cn:
5-/1- (N-ethyl-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-butyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-(2-fenylethyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-propionvl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-o-methoxybenzimidovl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-isobutyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-m-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-isobutyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-2,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-butyry1-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-methyl-p-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-butyry1-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-3,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahvdrochinolin-'6-yl/-3-propionyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-ethyl-2,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-isobutyryl-6,6-5..methyl-3,6-dihy 5r — 2H— 1,3 , 4-zhiadiazin-2-on
5-/1-(N-isopropyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-isobutyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N-cyklohexyl-p-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahy ?·; inc -6-yl/-3-isobutyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2K-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-p-chlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-butyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-y1/-3-butyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-benzyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-butyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1- (N.-isopropyl-o-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4- tetrahydrochinolin
-6-yl/-3-butvryl-6,6-dimethvl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on
5-/1-(N-isopropyl-m-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin -6-yl/-3-butyry1-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on
5-/1-(N-isopropyl-2,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocninolin-6-yl/-3-butyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-cyklohexyl-p-methoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinol'in-6-yl/-3-butyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
5-/1-(N-isopropyl-3,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochiin-6-yl/-3-propionyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4 - chiad. zin-2-on; a
1—(N-isopropyl-2,4-dichlorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahycrochiin-6-yl/-3-isobutyryl-6,6-dimethyl-3,6-dihvdro-2H-l,3,4-thiad. . zin-2-on.
Příklad 8
Podobně jako v příkladu 1 se z 5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin -6-yl) -3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu (sloučeniny B) použité jako výchozí látka /kterou lze získat z O-ethylesteru N-methylhydrazinthiomravenčí kyseliny a 6-(2-chlor-2-methylpropionyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu/ reakcí a N-/1-(N-(p-methansulfonamidofenyl)-3,4-dimethoxybenzimidoyIchloridu získá 5-/1-(n-(p-methansulfonamidofenyl)-3,4-d.5 υιοί boxy benzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-tlímethyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on.
Podobným způsobem se za použití sloučeniny B jako výchozí látky reakcí s imidchloridem N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-nitrobenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-nitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-kyanbenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-kyanbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem K- (p-methansulfonamidofenyl) -3,4-dimeuhoxybenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-(p-methansulfonamidofenyl)-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetraby ir - -.:-.:1 in-í - y 1/-3 ,í . suky1-3 , í-dihy
-2H-1,3,4-thiadiaz s imidchloridem N-(p-methansulfonamidcfenyl) -4-meuhansulfonamidobenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-methansulfonamidobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-nitrobenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-(p-methansulfonamidobenzyl)-4-nitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-(p-methansulfonamidobenzyl)-4-kyanbenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-(p-methansulfonamidobenzyl)-4-kyanbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-(p-methansulfonamidobenzyl)-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získá
5-/1- (N- (p-methansulfonamidobenzyl) -3,4-dimethoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-(p-methansulfonamidobenzyl)-4-methansulfonamidobenzoové kyseliny získá
5-/1- (N- (p-methansulfonamidobenzyl) -4-methar.sulfonamidobenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinclin-6-yl/-3,6,6-trimethyI-3,ó-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem Ν-/Σ- than:tlfonam; tcfer.yl) :-t?.yl/-4-nitrcbenzoové kyseliny zítkí
5-/1- (N- (2-p-methansu 1' /.smidofenyl) ethyl) -4-nitře?.-enzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochi:—in-6-yl,·'· í-orimethyl-S . lihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-/2-(p-methansulfonamidofenyl)ethyl/-4-kyanbenzoové kyseliny získá
5-/1- (N- (2- (p-methansulfonamidofenyl) ethyl) -4-kyanbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-/2-(p-methansulfonamidofenyl)ethyl-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získá
5-/1- (N- (2-(ρ-methansulfonamidofenyl)ethyl)-3,4-dimethoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-/2-(p-methansulfonamidofenyl) ethyl-4-methansulfonamidobenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-(2-(p-methansulfonamidofenyl)ethyl) -4-methansulfonamidobenzimidoy1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3,6,6-trimethyl3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 9
Podobně jako v příkladu 1 se za použití 5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methyl-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazin-2-onu (sloučeniny C) jako výchozí látky /kterou lze získat z O-ethylesteru 1-methylhydrazinthiomravenčí kyseliny a 6-(chloracetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu/
N-(p-methansulfonamidofenyl)-3,4 reakcí s imidchloridem ime th c x b e n z o ové k v s e 1 i n' získá 5-/1-N-(p-methansulfonamidofenyl)-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Analogicky lze za použití sloučeniny C jako výchozí látky reakcí s imidchloridem N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-nitrobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-nitrobenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-kyanbenzoové kyseliny'získat
5-/1-(N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-kyanbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-(p-methansulfonamidofenyl)-4-methansulfonamidobenzoové kyseliny získat
5-/1- (N- (p-methansulfonamidofenyl) -4-methansulf onamidobenzimidoyl) 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-(p-methansulfonamidofenylbenzyl) -4-nitrobenzoové kyseliny získat
5-/1- (N- (p-methansulfonamidobenzyl) -4-nitrcbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-(p-methansulfonamidobenzyl)-4-kyanbenzoové kyseliny získat
5-/1- (N- (p-methansulfor.amidoberryl) -kyar.banzimidovl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N- (p--eubao.=ulf onamidobenzyl) -3,4-dimethcxybzo.occvé kyseliny získat
5-/1- (N- (p-methansulí co. ' rbenzyl) -3,4-dimethoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochi:oolj.n-c-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-(p-methansulfonamidobenzyl)-4-methansulfonamidobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-(p-methansulfonamidobenzyl)-4-methansulfonamidobenzimidoyl) -1-,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-/2-(p-methansulfonamidofenyl)ethyl/-4-nitrobenzoové kysleiny získat
5-/1-(N-(2-(p-methansulfonamidofenyl)ethyl)-4-nitrobenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4 -thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-/2-(p-methansulfonamidofeny1) ethy1-4-kyanbenzoové kysleiny získat
5-/1-(N-(2-(p-methansulfonamidofenyl)ethyl)-4-kyanbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4 -thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-/2-(p-methansulfonamidofenyl)ethyl/-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-(2-(p-methansulfonamidofenyl)ethyl) -3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-/2-(p-methansulfonamidofenyl)ethyl/-4-methansulfonamidobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-(2-(p-methansulfonamidofenyl)ethyl) -4-methansulfonamidc benzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-vl/-3-methv1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-methyl-4-nitrobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-methyl-4-nitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiaaiazin-2-on;
s imidchloridem N-methy1-4-kyanbenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-methyl-4-kyaňbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-methyl-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-methyl-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochi nolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-methyl-4-methansulfonamidobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-methy1-4-methansulfonamidobenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on s imidchloridem N-ethy1-4-nitrobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-ethyl-4-nitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethyl-4-kyanbenzoové kyseliny získat
5-/1- (N-ethyl-4-kyanbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethyl-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimiioyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on; a s imidchloridem N-ethyl-4-methansulfončm.idobenzoové kyseliny získat
5-/1-(N-ethy 1-4-methansulf onamidobenzimidoy 1) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methyl-3,6-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 10
Podobným způsobem se za použití 5-(2,3-dihydroindol-5-y1)-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu (sloučenina D) reakcí s imidchloridem N-ethyl-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získá 5-/1—(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
- 41 Podobným způsobem se za použití sloučeniny D jako výchoz látky reakcí s imidchloridem N-ethyl-4-nitrobenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-ethyl-4-nitrobenzimidoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl/-3,6,6-trimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethyl-4-kyanbezoové kyseliny získá
5-/1-(N-ethyl-4-kyanbenzimidoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethyl-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethy1-4-methansul získá ivé KVséx:
5-/1-(N-ethy1-4-methansulfonamidobenzimidoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl/-3,6,6-trimethyl-3,6-dihvdrc-2H-l,3,4-thiadie ,ζη-2-οη.
Podobným způsobem se za použití 5-(2,3-dihydroindol-5-yl)-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu reakcí s imidchloridem N-ethyl-4-nitrobenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-ethyl-4-nitrobenzimidoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethyl-4-kyanbenzoové kyseliny získá
5-/1- (N-ethyl-4-kyanben.zimidoyl) -2 ,.3-dihydroindol-5-yl/-6,6dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethyl-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získá
5-/1- (N-ethy 1-3,4~dimethoxybenzimidoyl) -2,3-dihydroindol-5-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on a s imidchloridem N-ethyl-4-methansulfonamidobenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-ethyl-4-methansulfonamidobenzimidoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 11
Podobným způsobem se za použití 5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methoxykarbonyl-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazin-2-on (sloučeniny E) jako výchozí látky reakcí s imidchloridem N-ethyl-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získá 5-/1-(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimidovl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3methoxykarbonyl—3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Podobným způsobem se za použití sloučeniny Ξ jako výchc zí látky reakcí s imidchloridem N-ethyl-4-nitrobenzocvé kyseliny získá
5-/1-(N-ethyl-4-nitrobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methoxykarbonyl-3,6-dihvdro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethy1-4-kyanbenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-ethyl-4-kyanbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methoxykarbonyl-3,6- dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethyl-2,4-dimethoxyben.zoové kyse-liny získá
5-/1-(N-ethyl-2,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methoxykarbonyl-3,6-dihydrc-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on a s imidchloridem N-ethyl-č-methansulfonamidobenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-ethy1-4-methansulfonamidobenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methoxykarbonyl-3,6-dihydro-3H-l, 3 , 4-thiadiazin-2-on.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1 se za použití 5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6 -yl ) -3-methoxvkarbonyl-6,6-dimethy1-3,6-dihvdro-1,3,4-thiačiazin-2-onu (sloučeniny F) jako výchozí látky reakcí s imidchloridem N-ethyl-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny získá 5-/1-(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methoxykarbonyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Podobným způsobem se za použití sloučeniny F jako výchozí látky reakcí s imidchloridem N nitrccenzocve
5-/1-(N-ethy1-4-nitrcbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methoxykarbonyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethyl-4-kyanbenzoové kyseliny získá
5-/1- (N-ethy1-4-kyanbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahvdrochinolin-6-yl/-3-methoxykarbonyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thxadiazin-2-on;
s imidchloridem N-ethyl-2,4-dimethoxybenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-ethyl-2,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methoxykarbonyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on; a s imidchloridem N-ethy1-4-methansulfonamidobenzoové kyseliny získá
5-/1-(N-ethy1-4-methansulfonamidobenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-3-methoxykarbonyl-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravku, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její ediční sůl s kyselinou.
Příklad A
Tablety
Směs 1 kg 5-/1-(N-ethyl-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4 -tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu, 10 kg laktózy, 6 kg mikrokrystalické celulózy, 6 kg bramborového škrobu, 1 kg polyvinylpyrrolidonu,
0,8 kg mastku a 0,1 kg stearanu nořečnatého se obvyklým způsobem lisuje do tablet tak, že každá obsahuje 10 mg účinné látky, sloučeniny obecného vzorce I.
Příklad S
Dražé
Podobně jako v příkladu A se vylisují tablety, které se následně obvyklým způsobem potáhnou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad B
Kapsle kg 5-/1-(N-isopropy1-3,4-dimethoxybenzimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu se obvyklým způsobem plní tvrdé želatinové kapsle tak, že každá kapsle obsahuje 5 mg účinné látky sloučeniny obecného vzorce I.
Příklad D
Ampule
Roztok 1 kg 5-/1-(N-ethyl-p-fluorbenzimidoyl)-1,2,3,4-tetra hydrochinolin-6-y1/-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-1,3 ?4-thiadiaz in -2-onu ve 30 litrech 1,2-propandiolu se sterilně přefiltruje a naplní do ampulí. Ampule se sterilně uzavřou. Každá z nich obsahuje 2 mg sloučeniny obecného vzorce I jako účinné látky.
Podobným způsobem je možno získat tablety, dražé, kapsle a ampule, které obsahují některou ze zbývajících účinných látek obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami.
Právě tak lze sloučenin podle vynálezu použít pro výrobu jiných přípravků nebo aplikačních forem.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty thiadiazinonu obecného vzorce I, jakož i jejich soli kde 1 2
    R a R představují vždy navzájem nezávisle atom vodíku nebo A;
    R^ představuje atom vodíku, A nebo Ac;
    R představuje atom vodíku, A, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, Ar nebo Ar-alk;
    R3 představuje Ar nebo Ket;
    A představuje alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku;
    Ac představuje zbytek vzorce A-CO-, Ar-CO-, Ar-alk-CO-, A-O-CO- nebo A-NH-CO-;
    -alk představuje alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku;
    Ar představuje fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaná zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího A, OH, OA, F, Cl, Br, I, SA, SOA, SO2A, NH2, NHA, NA2, NHAc, NHSO2A, CN nebo ΝΟ£;
    Het představuje nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný héterocyklický zbytek s 1 až 4.atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího A, OA,
    II
  2. 2. Deriváty thiadiazinonu zvolené ze souboru zahrnujícího
    a) 5-/1-(N-ethyl-4-methoxybenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,4-dihydro-2H-l, 3,4-thiadiazin-2-on;
    b) 5-/1-(N-fenylbenzimidovl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,4-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
    c) 5-/1-(N-ethyl-4-chlorbenzimidoyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on;
    d) 5-/1- (N- (2-fenylethyl) -3,4-dimethoxybenzimidoyl) -1,2,3,4--tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethyl-3,6-dihydro-2K-_, s -thiadiazin-2-on; a
    e) 5-/1-(N-ethyl-2-thienylimidoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl/-6,6-dimethy1-3,6-dihydrc-2H-l,3,4-thiadrazin-2-on.
  3. 3. Způsob výroby derivátů thiadiazinonu obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich solí, vyznačuj ící se t í m , že se sloučenina obecného vzorce II
    III kde
    12 3
    R , R , R a n mají shora uvedený význam nechá reagovat s imidchloridem obecného vzorce III
    5 4
    R -CC1=NR
    Jíl) kde
  4. 4 5
    R a R mají shora uvedený význam, nebo že se keton obecného vzorce IV (IV) kde
    12 4 5
    R , R , R , R a n mají shora uvedený význam a Hal představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
    H2N-NH-CS-OR (V) kde
    R- představuje alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo jeden ekvivalent kationtu kovu nebo amonného kationtu;
    nebo ze se pn výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku, působí hydrolvtickým nebo hydrogenolyticIV kým činidlem na sloučeninu, která odpovídá obecnému vzorci I, d ale na místě R' nese chránící skupinu aminoskupmy;
    nebo že se při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku, nechá reagovat halogenmagnesiová sloučenina obecného vzorce VI kde
    12 3
    R , R , R , Hal a n mají shora uvedený význam, s nitrilem obecného vzorce VII
    R5-CN (VII) kde r5 má shora uvedený význam, a takto získaný produkt se následně hydrolyzuje;
    nebo že se sloučenina obecného vzorce VIII (VIII) v
    kde
    12 4 5
    R , R , R , R a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat s acyl- nebo alkylderivátem obecného vzorce IX
    R3'-Hal (IX) kde 3 '
    R představuje A nebo Ac a
    Hal má význam uvedený vpředu;
    nebo že se popřípadě v derivátu thiadiazinonu obecného vzorce I 4 5 4 převede jeden nebo oba zbytky R a/nebo R na jiné zbytky R a/nebo R° a/nebo se získaná báze obecného vzorce I převede působením kyseliny na svou adiční sůl s kyselinou.
    4. Způsob výroby farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce
    I podle nároku 1 a/nebo některá z jejích fyziologicky vhodných edičních solí. s kyselinou převede spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
  5. 5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některou z jejích fyziologicky vhodných aďičních solí s kyselinou.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinou pro potlačování chorob.
    VI
  7. 7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku I a/nebo jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinou pro výrobu léčiv.“
CZ931426A 1992-07-17 1993-07-16 Thiadiazinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon CZ142693A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4223537A DE4223537A1 (de) 1992-07-17 1992-07-17 Thiadiazinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ142693A3 true CZ142693A3 (en) 1994-02-16

Family

ID=6463436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931426A CZ142693A3 (en) 1992-07-17 1993-07-16 Thiadiazinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5378702A (cs)
EP (1) EP0579077A3 (cs)
JP (1) JPH06179672A (cs)
KR (1) KR950003291A (cs)
CN (1) CN1084172A (cs)
AU (1) AU4194393A (cs)
CA (1) CA2100622A1 (cs)
CZ (1) CZ142693A3 (cs)
DE (1) DE4223537A1 (cs)
HU (1) HUT66181A (cs)
MX (1) MX9304283A (cs)
NO (1) NO932590L (cs)
PL (1) PL299689A1 (cs)
SK (1) SK73693A3 (cs)
ZA (1) ZA935177B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19500558A1 (de) * 1995-01-11 1996-07-18 Merck Patent Gmbh 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone
KR100480350B1 (ko) * 1999-12-22 2005-04-06 주식회사 포스코 열간직송압연에 의한 고연성 열연강판의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
DE4041074A1 (de) * 1990-12-21 1992-06-25 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
PL299689A1 (en) 1994-04-05
NO932590L (no) 1994-01-18
NO932590D0 (no) 1993-07-16
US5378702A (en) 1995-01-03
EP0579077A3 (en) 1994-05-18
SK73693A3 (en) 1994-04-06
CA2100622A1 (en) 1994-01-18
KR950003291A (ko) 1995-02-16
AU4194393A (en) 1994-01-20
JPH06179672A (ja) 1994-06-28
HU9302058D0 (en) 1993-10-28
HUT66181A (en) 1994-09-28
ZA935177B (en) 1994-03-02
CN1084172A (zh) 1994-03-23
DE4223537A1 (de) 1994-01-20
MX9304283A (es) 1994-02-28
EP0579077A2 (de) 1994-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4916128A (en) Thiadiazinones
US5104890A (en) Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US6350749B1 (en) Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
CZ298805B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
US5081242A (en) 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl 2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
EP0135177A2 (en) Benzocycloalkane derivatives
JP2000511534A (ja) ベンゾオキサジノンドーパミンｄ４受容体アンタゴニスト
US4678785A (en) Thiadiazine compounds
CS268191B2 (en) Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production
CZ142693A3 (en) Thiadiazinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
US5137885A (en) Thiadiazinones
DK160422B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf
JP4025377B2 (ja) ３−アルコキシカルボニル−チアジアジノン化合物
US4179512A (en) 4-Substituted-2-arylimidazoles
US4305943A (en) 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
EP0379737A2 (en) Dihydropyridine derivatives for the treatment of angiospasm
HU192728B (en) Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0150463A1 (en) Substituted 4.5-dihydro-6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and 6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and process for producing the same
EP0084720B1 (en) (3,6-pyridazinediylbis(thio))bis-(2,2-dimethylalkanoic acids) and derivatives thereof, suitable as anti-arteriosclerotic agents, processes for the production of such compounds and pharmaceutical compositions including such compounds
JPH0215547B2 (cs)
US2755281A (en) Semicarbazones of phenanthrolinequinones
JPS63179840A (ja) 新規化学物質