CZ153394A3 - 1-(arylalkylaminoalkyl)imidazoles, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

1-(arylalkylaminoalkyl)imidazoles, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ153394A3
CZ153394A3 CZ941533A CZ153394A CZ153394A3 CZ 153394 A3 CZ153394 A3 CZ 153394A3 CZ 941533 A CZ941533 A CZ 941533A CZ 153394 A CZ153394 A CZ 153394A CZ 153394 A3 CZ153394 A3 CZ 153394A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ941533A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Stephen Clegg
Ian Michael Hunneyball
Colin Gerhart Pryce Jones
Paul Rafferty
Leslie Steele
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of CZ153394A3 publication Critical patent/CZ153394A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Takové farmaceutické formulace mohou být použity při léčení zánětových nebo/a alergických onemocnění.
Dále používaný výraz účinná sloučenina označuje 1(arylalkylaminoalkyl)imidazolový derivát obecného vzorce I. Účinná sloučenina může být v rámci terapeutické aplikace podána perorálně, rektálně, parenterálně, topický, aurikulárně, nasálně, intravaginálně nebo do dutiny ústní a to za účelem dosažení lokálního nebo/a systemického účinku. Účinné slouče20 niny mohou být podávány také profylakticky. Vzhledem k výše uvedenému mohou mít terapeutické kompozice podle vynálezu formu libovolných známých farmaceutických kompozic používaných pro výše uvedené typy podání. Tyto kompozice mohou být formulovány o sobě známým způsobem tak, aby bylo dosaženo regulovaného uvolňování, například rychlého uvolňování nebo plynulého uvolňování, účinných sloučenin podle vynálezu. Farmaceuticky přijatelné nosiče , které jsou vhodné pro použití ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, jsou v odvětví farmaceutického průmyslu velmi dobře známé. Kompozice podle vynálezu vhodně obsahují 0,1 až 90 % hmotnosti účinné sloučeniny. Kompo zice podle vynálezu se obvykle připravují ve formě jednotkové dávky.
Kompozice pro perorální podání jsou výhodnými kompozicemi podle vynálezu a zahrnují známé farmaceutické formy pro perorální podání, například tablety, kapsle, granule, syrupy a vodné nebo olejové suspenze. Při přípravě těchto kompozic se používají pomocné látky, které jsou, v odvětví farmaceutického průmyslu známé.
Tablety mohou být připraveny ze směsi účinné sloučeniny s plnivy, jakými jsou například laktóza nebo fosforečnan vápenatý, desintegračními činidly, jakým je například škrob, mazivy, jakým je například stearát hořečnatý, pojivý, jakými jsou například mikrokrystalická celulóza nebo polyvinylpyrrolidon, a ostatními případnými o sobě známými přísadami, umožňujícími tabletizaci směsi známými postupy. Tyto tablety mohou být případně ovrstveny za použití známých metod a pomocných látek, přičemž toto ovrstvení může zahrnovat enterický povlak získaný použitím například hydroxypropylmethylcelulozoftalátu.
Tyto tablety mohou být formulovány o sobě známým způsobem tak, aby se dosáhlo plynulého uvolňování sloučenin podle vynálezu. Tyto tablety mohou být případně opatřeny enterickými povlaky, získanými například použitím acetát-ftalátu celulózy.
Obdobně mohou být připraveny kapsle (želatinové tobolky) například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou sloučeninu společně s přidanými pomocnými látkami nebo bez těchto pomocných látek o sobě známými postupy, přičemž tyto kapsle mohou být případně opatřeny o sobě známými postupy enterickými povlaky. Obsah kapslí může být formulován za použití známých postupů za účelem dosažení plynulého uvolňování účinné sloučeniny. Podle povahy účinné sloučeniny mo- hou být uvedené entericky ovrstvené kompozice podle vynálezu výhodnými kompozicemi. Každá tableta a kapsle může vhodně obsa hovat 1 až 1000 mg (například 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg,
400 mg nebo 800 mg) účinné sloučeniny. Další kompozice pro perorální podání zahrnují například vodné suspenze obsahující sloučeninu obecného vzorce I ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspendačního činidla,: jakým je natriumkarboxymethylcelulóza, a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, jakým je například slunečnicový olej.
Účinná sloučenina může být -také formulována do formy granulí a to bud společně5dodatečnými pomocnými látkami nebo bez těchto pomocných látek. Tyto granule mohou být buď pozřeny pacientem nebo mohou být před pozřením přidány do vhodného kapalného prostředí (například do vody). Tyto granule mohou obsahovat desintegrační činidla (například farmaceuticky přijatelný šumivý systém tvořený kyselinou a uhličitanovou nebo hydrogenuhličitanovou solí) za účelem usnadnění dispergování granulí v kapalném prostředí.
Kompozice podle vynálezu vhodné pro rektální podání jsou tvořeny známými farmaceutickými formami pro toto podání, například čípky, jejich základ je tvořen například ztuženým tukem, polosyntetickými glyceridy nebo polyethylenglykolem.
Kompozice podle vynálezu vhodné pro parenterální podání jsou tvořeny známými farmaceutickými formami pro toto podání, například sterilními suspenzemi ve vodném nebo olejovém prostředí nebo sterilními roztoky ve vhodném rozpouštědle.
Kompozice pro topické podání mohou být tvořeny substrátem, ve kterém je dispergována účinná sloučenina, takže když je tento pevný substrát držen ve styku s kůží, dochází k transdermálnímu podání sloučeniny vzorce I podle vynálezu. Alternativně může být účinná sloučenina dispergována v krému, gelu nebo masti anebo může být aplikována ve fiormě spreje.
Kompozice podle vynálezu vhodné pro inhalaci ústy nebo/a nosem jsou tvořeny známými farmaceutickými formami pro toto podání, například aerosoly, roztoky pro mlhové rozprašovače nebo prášky. Rovněž zde mohou být použity o sobě známé inhalační systémy uvolňující odměřené množství účinné sloučeniny.
Kompozice vhodné pro podání do dutiny ústní zahrnují pozvolna se rozpouštějící tablety, pastilky, žvýkací gumy, želé, pasty, prášky, ústní vody nebo výplachové vody.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž podávány plynulou infuzí bu3 z vnějšího zdroje, například intravenózní infuzí, nebo ze zdroje účinné sloučeniny umístěného uvnitř těla. Takové vnitřní zdroje zahrnují implantované zásobníky obsahující sloučeninu, která má být podána infuzí a která je takto plynule uvolňována, například využitím osmózy, a implantáty, které mohou být a) kapalné, například ve formě olejového roztoku nebo suspenze sloučeniny, která má být podána infuzí, například ve formě velmi málo ve vodě rozpustného derivátu, jakým je dodekanoátová sůl, nebo b) pevné ve formě implantovaného nosiče pro účinnou sloučeninu, která má být podána infuzí, přičemž tento nosič je tvořen například syntetickou pryskyřicí nebo voskovým materiálem. Tento nosič může být tvořen jediným tělesem obsahujícím ^veškeré množství účinné sloučeniny, které má být podáno, nebo sérií několika těles, přičemž každé z těchto těles obsahuje část množství účinné sloučeniny určeného k podání.
V některých formulacích může být výhodné použít slou23 ceniny podle vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, například částic získaných ve fluidních mlýnech.
V kompozicích podle vynálezu může být účinná sloučenina případně sdružena také s dalšími slučitelnými farmakologicky účinnými přísadami, jakými jsou například:
a) analgetika (například při léčení revmatoidní artritidy),
b) beta2~agonizující činidla (například při léčení astma), a
c) nesedativní antihistamin (například při léčení ostatních alergických stavů).
Farmaceutické kompozice obsahující terapeutické množství sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity k léčení zánětových nebo/a alergických stavů u lidských bytostí. Při takovém léčení činí množství sloučeniny obecného vzorce I podanédenně 0,1 až 3000 mg. Specifickými sloučeninami, které mohou být začleněny do kompozic podle vynálezu, jsou výše uvedené nové sloučeniny.
Terapeutická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána testy na standardních laboratorních zvířatech. Tyto testy například zahrnují perorální podání sloučenin podle vynálezu krysám, u kterých byl indukován zánětový stav. Sloučeniny obecného vzorce I jsou takto použitelné pro léčení zánětových stavů u savců. I když přesné podávané množství účinné sloučeniny bude záviset na množině ukazatelů, mezi které například patří stáří pacienta, závažnosti léčeného stavu a genežě nemoci a jejího léčení, a bude záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře, činí vhodná dávka pro enterální podání savcům, včetně lidí, obvykle 0,01 až 80 mg/kg/den, obvykleji 0,2 až 40 mg/kg/den, a tato dávka je bu3 podána nejednou nebo v několika dílčích dávkách. V případě parenterálního podání fčiní obvykle vhodná dávka 0,01-80. mg/kg/den, obvykleji 0,2 až 40 mg/kg/den, a tato dávka je podána bu3 najednou nebo v několika dílčích dávkách anebo plynulou infuzí. Perorální podání je v daném případě výhodným typem podání.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou indikovány pro použití při léčení zánětových nebo/a alergických stavů, jakými jsou například muskulárně-skeletální . poruchy, například revmatoidní artritida, osteoartritida, systemický lupus erythematodes, poranění svalů, pakostnice, ankylosní spondylitida, tendonitida a bursitida, respirační poruchy, například astma a rhinitida, gastroinstestinální poruchy, například gastritida, Crohnova nemoc, ulcerační kolitida a další zánětová omemocnění střev, onemocnění dutiny ústní, například periodontitida a gingivitida, kožní poruchy, například lupénka, kopř.ivka, alergická kožní onemocnění, popáleniny, oční'záněty a iritida. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být rovněž použity jako analgetika nebo/a antipyretika.
V souladu s tím vynález rovněž zahrnuje způsob léčení zánětových nebo/a alergických stavů, jehož podstata spočívá, v tom, že se podá terapeuticky účinné množsství sloučeniny obecného vzorce I.
I když přesný mechanismus účinku sloučenin obecného vzorce I není v současnosti znám, předpokládá se, že farmakologické účinky těchto sloučenin jsou odvozeny od jejich schopnosti inhibovat uvolňování kyseliny arachidonové z fosfolipidů V souladu s tím tvoří výhodné provedení vynálezu způsob léčení zánětových nebo/a alergických stavů, jehož podstata spočívá v tom, že se podá terapeuticky účinné množství inhibitoru obecného vzorce I uvolňování kyseliny arachidonové.
Vynález se rovněž týká použití sloučeniny obecného vzorce I při výrobě léčiva pro použití při léčení zánětového nebo/a alergického stavu.
V následující části popisu budou popsány způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I. Tyto způsoby rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rc a R, známe0 o nají atom vodíku, mohou být připraveny redukcí iminu obecného vzorce III
ve kterém , Rg, R^, R4, Rg, Rg, R^ a A mají výše uvedené významy, například za použití borohydridu .sodného v přítomnosti inertní organické kapaliny, výhodně rozpouštědla sloučeniny obecného vzorce III, například alkoholu, při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být kondenzací sloučeniny obecného vzorce IV připraveny
(IV) se sloučeninou obecného vzorce V
zahříváním obou těchto sloučenin na teplotu v rozmezí 0 až 200 PC, výhodně v rozmezí 15 až 150 °C, případně v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro obě reakčni složky.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny ve dvou stupních v jediné reakčni nádobě reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V zahříváním na teplotu 0 až 200 °C a potom přímou redukcí získaného meziproduktu, například za použití borohydridu sodného v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouš tědlem pro reakčni složky, například alkoholu, při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž připraveny v jednostupnovém procesu reakcí sloučeniny obecného vzor ce IV se sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti redukční ho činidla, například kyanoborohydridu sodného, v přítomnosti inertní organické kapaliny, výhodně rozpouštědla použitých reakčních složek, například alkoholu, při teplotě 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, znamená O atom vodíku, mohou byt připraveny redukcí iminu obecného vzorce VI
reakcí s redukčním činidlem, například borohydridem sodným, v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodné rozpouštědlem pro sloučeniny obecného vzorce VI, při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C a za atmosférického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny kondenzací sloučeniny obecného vzorce VII
I*
C-NHR, (VII) ve kterém Rg znamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce VIII
například zahříváním obou sloučenin na teplotu v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně v rozmezí 15 až 150 °C, případně v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro použité reakční složky, například alkoholu, za atmosfé rického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce -I mohou být připraveny dvoustupňovým postupem v jediné reakční nádobě reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém Rg znamená atom vodíku, se slou' ceninou obecného vzorce VIII, například zahříváním obou těchto sloučenin na teplotu v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně v rozmezí 15 až 150 °C, případně v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro použité reakční složky, například alkoholu, a potom přímou .redukcí’ získaného meziproduktu reakcí s redukčním činidlem, například borohydridem sodným, v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro použité reakční složky, například alkoholu, při teplotě 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny jednostupňovým postupem reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém Rg znamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce VIII v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného, v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro použité reakční složky, například alkoholu, při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
s redukčním činidlem, jakým je například boran nebo lithiumaluminiumhydrid, případně v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro sloučeninu obec ného vzorce IX, například etheru, při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně v rozmezí 15 až 150 °C, a za atmosférického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ a znamenají atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce X
s redukčním činidlem, například boranem nebo 1 ithiumaluminium hydridem, případně v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro sloučeninu obecného vzorce X, například etheru, při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, výhod ně při teplotě 15 až 150 °C, a za atmosférického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reak cí sloučeniny obecného vzorce XI . . - - —
R4 R6 I* ,6
C-N-R i
Rc (XI) ve kterém R^g vzorce XII znamená atom vodíku,- se sloučeninou obecného
ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu, například atom chloru nebo atom bromu, případně v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin, v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro použité reakční složky, při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R^g znamená hydrolyzovatelnou acylovou skupinu (například formylovou nebo acetylovou skupinu), se sloučeninou obecného vzorce XII, případně v přítomnosti silné báze, jakou je například hydrid sodný, a následnou hydrolýzou.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku, mohou být připraveny deprotekcí (odstraněním ochranných skupin) sloučenin obecného vzorce XIII
ve kterém PG znamená ochrannou skupinu aminové funkce. Příklady vhodných ochranných skupin pro aminy a způsoby zavádění a odstranění těchto ochranných skupin lze nalézt v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley and Sons, 1981, přičemž těmito ochrannými skupinami mohou být například formylová nebo acetylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg neznamená atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce RgMgX nebo RgLi, kde Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou) a X znamená atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, mohou být připraveny alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku, například za použití redukční alkylace, například působením aldehydu nebo ketonu v přítomnosti redukčního činidla, například borohydridu sodného.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIX
(XXIX) se sloučeninou obecného vzorce XXX
(XXX) ve kterém R^q znamená lithium nebo hořečnatohalogenidovou skupinu vzorce MgX, v přítomnosti organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro použité reakční složky, například etheru, při teplotě v rozmezí 50 až 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reak cí sloučeniny obecného vzorce XXXI
ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce V, například zahříváním v přítomnosti organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro použité reakční složky, při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C. Za účelem podpoření monoalkylace může být sloučenina obecného vzorce V před reakcí se sloučeninou vzorce XXXI modifikována, například zavedením ochranné skupiny a jej odstranění po reakci o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R,, R_, R_, R Rθ, Rg nebo R^g znamenají hydroxyalkylovou skupinu, mohou být připraveny redukcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2> Rg, Rg, Rg, Rg nebo R1q znamenají alkoxykarbonylovou skupinu resp. alkoxykarbonylalkylovou skupinu, osobě známými postupy, například za použití boranu.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou buď komerčně dostup né nebo mohou být připraveny o sobě známými postupy, které jsou například popsané v Comprehensive Organic Chemistry, sv. (vyd. J.F. Stodart-em), Pergammon Press 1979.
Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XIV
například v přítomnosti vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s hydrazinem
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou bu3 komerčně dostupné nebo mohou být připraveny o sobě známými postupy, například postupy popsanými v Comprehensive Organic Chemistry, sv.2 (redig. I.0.Sutherlandem), Pergamon Press, 1979. Výhodně mohou být sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém Rg zna mená atom vodíku, připraveny přesmykem v amidu obecného vzorce XXV
(XXV) například Hofmannovým přesmykem.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného VII, ve kterém Rg znamená atom vodíku, připraveny reakcí slouče35 nin obecného vzorce XXVI
I4
C-NO.
I
Re (XXVI) s redukčním činidlem, jakým je například vodík v přítomnosti katalyzátoru nebo železo v přítomnosti kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém A znamená skupinu -(CH2)2t mohou být připraveny reakcí akroleinu se sloučeninou obecného vzorce, ve kterém Y znamená skupinu obecného vzorce XXVII
případně v přítomnosti katalyzátoru, například kyseliny octo vé.
Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XV
ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, výhodně atom bromu nebo chloru,, se sloučeninou obec ného vzorce YH nebo M+Y , kde M+ znamená kation alkalického kovu a Y znamená anion odvozený od sloučeniny obecného vzorce YH, kde Y znamená skupinu výše uvedeného obecného vzorce XXVII, například zahříváním.
Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém A znamená skupinu -(O^^' mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
R4 Re 0 I4 I6 II
C-N-C-CH =CH2 Rc (XVI) se sloučeninou obecného vzorce YH, ve kterém Y znamená skupinu obecného vzorce XXVII, která byla definována výše, v přítomnosti katalyzátoru (jakým je například N-benzyltrimethylamoniumhydroxid) a případně v přítomnosti organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro výchozí látky, například pyridinu nebo 1,4-dioxanu, při teplotě v rozmezí 50 až 200 °C, výhodně v rozmezí 80 až 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
C-OH (XVII) se sloučeninou obecného vzorce NC-A-Y, ve kterém Y znamená skupinu obecného vzorce XXVII, například v přítomnosti silné kyseliny, jakou je například kyselina sírová. Sloučeniny obecného vzorce NC-A-Y mohou být připraveny o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce X.CO.A.Y, ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, a Y znamená skupinu vzorce XXVII, případně v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin. Sloučeniny obecného vzorce X.CO.A.Y mohou být :připraveny o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny reak cí sloučenin obecného vzorce XVIII
ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, výhodně atom chloru, se sloučeninou obecného vzor ce Rg-NK-CHg-A-Y, která může být připravena ze sloučenin obecného vzorce C o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XI a XII mohou být připra vény o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XIII mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce XIX
(XIX) ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu (například atom h loge.nu), se sloučeninou obecného vzorce YH nebo Μ'Υ , která byla definována výše, například zahříváním.
Sloučeniny obecného vzorce XIII mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XX
(XX) ve kterém R17 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, s imidazol-tvořícím synthonem, popsaným například v Advances in Heterocyclic Chemistry, sv.12,103 (1970), Academie Press.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém buď Rd nebo Rg znamená jinou skupinu než atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém PG znamená aktivující ochrannou skupinu (jakou je například bráněná acylová skupina nebo formamidinová skupina) a R^ nebo Rg znamená atom vodíku, s činidlem obecného vzorce R^ - Z, resp. Rg-Z, ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu (například atom halogenu), v přítomnosti báze, například n-butyllithia nebo hydridu sodného.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém oba R4 a Rg znamenají jinou skupinu než atom vodíku a jsou vzájemně odlišné, mohou být připraveny postupnou reakcí sloučeniny obecného vzorce. XIII, ve kterém PG znamená aktivující ochrannou skupinu (například bráněnou acylovou skupinu nebo formamidinovou skupinu) a oba a Rg znamenají atom vodíku, s činidlem obecného vzorce R^ - Z a potom s činidlem obecného vzorce Rg - Z nebo opačně, v přítomnosti báze, jakou je například n-butyllithium.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém a R^ jsou identické a neznamenají atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém PG znamená aktivující ochrannou skupinu (například bráněnou acylovou skupinu nebo formamidinovou skupinu) a R^ a oba znamenají atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce R^ - Z v přítomnosti báze, napříklas n-butyllithia nebo hydridu sodného. Výhodně se použijí alespoň dva moly činidla R^-Z a báze.
Sloučeniny obecného vzorce XIII mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII
(XXIII) se sloučeninou obecného vzorce X-Cí^-A-Y, ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, a Y znamená skupinu obecného vzorce XXVII. Sloučeniny obecného vzorce XIII mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce X-CO-A-Y a následnou redukcí. Sloučeniny obecného vzorce X-C^-A-Y a X-CO-A-Y mohou být připraveny o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce XIV mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI
ve kterém Z znamená odštépitelnou skupinu, například atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom bromu, se sloučeninou obecného vzorce YH nebo obecného vzorce Μ Y .
Sloučeniny obecného vzorce XV mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s acylhalogenidem obecného vzorce X.CO.A.Z, ve kterém Z znamená odštépitelnou skupinu, například atom halogenu, výhodně atom chloru, a X znamená odštépitelnou skupinu, například atom halogenu, v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XXII
II z —C-CH=CH2 (XXII) ve kterém Z znamená odštépitelnou skupinu, například atom halogenu, výhodně atom chloru.
Sloučeniny obecného vzorce XIX mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce X-Cř^-A-Z, ve kterém X znamená odštěpítelnou skupinu a Z znamená odštěpítelnou skupinu s výhradou spočívající v tom, že X je labilnější než Z. Sloučeniny obecného vzorce X-Cř^-A-Z-mohou být připraveny o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XIX mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecné ho vzorce X-CO-A-Z a následnou redukcí. Sloučeniny obecného vzorce X-CO-A-Z, ve kterém X a Z znamenají odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, mohou být připraveny o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XX, ve kterém R17 znamená formylovou skupinu, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XX, ve kterém R^7 znamená atom vodíku, o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XX, ve kterém R17 znamená atom vodíku, mohou být připraveny hydrolýzou sloučenin obecného vzorce XXIV
(XXIV) o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XXIII mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce VII, ve kterém Rc znamená atom b
vodíku, o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XXIV mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XXIII o sobě známými alkylačními postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XXV mohou být připraveny hydrolýzou sloučenin obecného vzorce XXVIII
CN (XXVIII) například za použití a) kyseliny nebo b) báze, případně v přítomnosti oxidačního činidla, jakým je například peroxid vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce XXVI, ve kterém buc R. nebo Rg znamená jinou skupinu než atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI, ve kterém Rd resp.
Rg znamená atom vodíku, s činidlem obecného vzorce Rd~Z, resp. Rg-Z, kde Z znamená odštěpitelnou skupinu (například atom halogenu) v přítomnosti báze, například n-butyllithia nebo hydridu sodného.
Sloučeniny obecného vzorce XXVI, ve kterém oba R. a Rc znamenají jinou skupinu než atom vodíku a jsou vzájemně odlišné, mohou být připraveny postupnou reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI, ve kterém oba R4 a Rg znamenají atom vodíku, s reakčním činidlem obecného vzorce R4~Z a potom s reakčním činidlem obecného vzorce R^-Z nebo opačně v přítomnosti báze, jakou je například n-butyllithium nebo hydrid sodný.
Sloučeniny obecného vzorce XXVI, ve kterém a Rg jsou identické a neznamenají atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI, ve kterém R^ a Rg oba znamenají atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce R^-Z v přítomnosti báze, jakou je například n-butyllithium nebo hydrid sodný. Výhodné se použijí alespoň dva moly činidla R^-Z a báze. Sloučeniny obecného vzorce YH, ve kterém Y znamená skupinu obecného vzorce XXVII, jsou bučí komerčně dostupné nebo mohou být připraveny o sobě známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XXVIII, ve kterém bučí R^ nebo Rg znamená jinou skupinu než atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII, ve kterém R4 resp. Rg znamená atom vodíku, s reakčním činidlem obecného vzorce R4~Z resp. Rg-Z, ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu (například atom halogenu) v přítomnosti báze, jakou je například n-butyllithium nebo hydrid sodný.
Sloučeniny obecného vzorce XXVIII, ve kterém oba R4 a Rg znamenají jinou skupinu než atom vodíku, mohou být připraveny postupnou reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII, ve kterém oba R4 a Rg znamenají atom vodíku, s reakčním činidlem obecného vzorce R4~Z a potom s reakčním činidlem obecného vzorce Rg-Z nebo opačně v přítomnosti báze, jakou je například n-butyllithium nebo hydrid sodný.
Sloučeniny obecného vzorce XXVIII, ve kterém R4 a Rg jsou identické a neznamenají atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII, ve kterém R^ a Rg oba znamenají atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce R4~Z v přítomnosti báze, jakou je například n-butyllithium nebo hydrid sodný. Výhodně se použijí alespoň dva moly činidla R4~Z a báze.
Sloučeniny obecného vzorce XXIX mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XXXII c=o
-- (XXXII) o sobě známými postupy, například zahříváním případně v přítomnosti organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro použité reakční složky, při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C, výhodně v přítomnosti prostředku pro odstranění vody, například dehydratačního činidla nebo kapaliny, která tvoří s vodou azeotropní směs.
Sloučeniny obecných vzorců XV, XVII, XVIII, XXI, XXII a XXXI mohou být připraveny o sobě známými postupy.
Některé sloučeniny obecných vzorců IV, V, VI, VII a VIII jsou známé a pro odborníka je samozřejmé, že nové sloučeniny uvedených vzorců mohou být připraveny způsoby, které jsou obdobné se způsoby pro přípravu známých sloučenin uvedených vzorců.
Předpokládá se, že některé z meziproduktů obecných vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII a XIII jsou novými sloučeninami. Všechny takové nové sloučeniny soadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou protizánětovvmi činidly a vykazují u standardních pokusných laboratorních zvířat terapeutickou účinnost v dávce 200 mg/kg nebo v dávce ještě nižší. Tato terapeutická účinnost sloučenin obecného: vzorce I byla prokázána alespoň jedním z následujících testů A a B.
Test A byl proveden následujícím způsobem.
Inhibice uvolňování kyseliny arachidonové ze zymosanem stimulovaných makrofagů
Myší samičky MF1 (s tělesnou hmotností 20 až 25 g) se usmrtí za použití rostoucí koncentrace oxidu uhličitého. Myši se potom uloží na hřbet a jejich bříška se otřou 70% alkoholem. Kůže se stáhne tak, aby se obnažila peritoneální stěna.
Do peritoneální dutiny každé z myší se injikuje 5 ml prostředí A (viz níže) a potom ještě asi 1 ml vzduchu za použití 20 ml injekční stříkačky a jedhly 21G x 40 mm za účelem vytvoření suspenze makrofagových buněk. Prostředí a buňky se potom odtáhnou za použití jehly 19G x 40 mm. Rezultující suspenze se zavede do sterilní kádinky uložené v ledu. Před značením kyselinou /^H/-arachidonovou se extrakty ze všech myší sloučí a tato celková buněčná suspenze se podrobí počítání v Coulterově počítacím zařízení a nastaví na finální počet buněk 1 θ až 1,3 x 10 buněk/ml. Obvykle pět myší poskytuje dostatečné množství buněk pro každou multijamkovou plotnu.
,
Kyselina / H/-arachidonova se prida k ethanolu v množství, které je dostatečné k dosažení finální koncentrace 1,6 /UCi/ml (ekvivalentní 40/UCi/plotna) a směs se vysuší k suchu profukování dusíkem. Kyselina arachidonová se potom resuspenduje v 1 nebo 2 ml výše uvedené buněčné suspenze a tato suspenze se potom smísí se zbylým podílem uvedené suspenze v odstře divkové kyvetě. Takto získaná značená buněčná suspenze se potom rozdělí na sterilní umělohmotnou 96-jamkovou plotnu (jamky této plotny mají plochá dna), přičemž připadá 250/Ul suspenze na jamku a obsah plotny se inkubuje při teplotě 37 °C a ve vlhké atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu.
Následující den se neadherující buňky odstraní trojnásobným promytím sterilním fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem. Adherující peritoneální makrofágy se potom
4Ί kultivují po dobu dalších 24 hodin v přítomnosti nebo nepřítomnosti účinných látek v prostředí B (viz níže) při teplotě 37 °C v atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého za účelem stanovení účinku uvedených účinných látek na spontánní uvolňování kyseliny arachidonové v nepřítomností stimulu. Po této inkubaci se supernatanty odstraní (prostředí 1) a skladují v zatavených multijamkových plotnách při teplotě 4 °C před scintilačním měřením. Účinné látky, které potencializují spontání uvolňování kyseliny arachidonové (125 % vůči kontrole) jsou považovány za toxické v koncentraci, při které dochází k tomuto jevu. Supernatanty se nahradí čerstvým prostředím C obsahujícím čerstvou účinnou látku a stimul. Byly testovány tři účinné látky v šesti koncentracích (100, 50, 20, 10, 5 a 1/UM) ve čtyřech replikách na každé plotně. Ostatní jamky obsahovaly kontrolní stanovení zahrnující pozitivní kontrolní stanovení (například dexamethasone), pouze prostředí B a pouze prostředí C.
V inkubaci se potom pokračuje po dobu dalších 5 hodin, načež se supernatanty odeberou (prostředí 2) a adherující buňky se promyji sterilním fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (PBS). Buňky se potom podrobí lyži lOO^ul 0,1% Tritonu X100 v 0,1% roztoku albuminu z bovinního séra v 0,9% fyziologickém roztoku a následnému mechanickému rozrušení za vzniku buněčného lyzátu. Tyto supernatanty (prostředí 2) a buněčné lyzáty (buňky) se rovněž skladují v zatavených multijamkových plotnách při teplotě 4 °C před scintilačním měřením. Měří se 200/Ul alikvoty prostředí a 100/Ul alikvoty buněk za použití 2 ml scintilátoru Oftiphase High safe (obchodní známka firmy LKB).
Vyhodnocení výsledků
Procentické .množství uvolněné kyseliny arachidonové se vypočte za použití průměrných hodnot získaných ze skupin po 4 jamkách pomocí následující rovnice:
Uvolňování kyseliny arachidonové (%)= cPm v prostředí 2 χ 1θθ cpm v prostředí 2 plus cpm v buněčném lyzátu cpm = rozpady za minutu.
Hodnota uvolňování kyseliny arachidonové v nepřítomnosti stimulu (spontánní, cpm v prostředí 2) z buněk, které ne byly exponovány ani stimulem ani účinnou látkou se odečte od všech ekvivalentních hodnot (cpm prostředí 2, stimulované v přítomnosti nebo nepřítomnosti účinné látky), čímž se získá hodnota čistého stimulovaného uvolňování. Procentická inhibice uvolňování kyseliny arachidonové způsobená účinnou látkou může být potom vypočtena za použití následující rovnice:
čisté stimulované uvolňování v přitominhibice (%) = 100 - nosti látky x 100_ čisté stimulované uvolňování v nepřítomnosti účinné látky
Sloučeniny obecného vzorce I byly testované v šesti . koncentracích (100, 50, 20, 10, 5 a 1^uM) a ze získaných výsled ků byly vypočteny hodnoty IC^q. Sloučeniny, u kterých byly vypočtené hodnoty IC^q nižší než IOO^uM, jsou považovány za účinné. Výhodné sloučeniny mají hodnotu IC^g nižší než 50/UM. Prostředí A (pro výplach peritoneální dutiny)
Do sterilního 100 ml odměrného válce se přidá:
ml TC199 s Earleovými solemi (desetinásobný koncentrát} (ICN), 4 ml teplem inaktivovaného vepřového séra (ICN), 10 ml hydrogenuhličitanu sodného (7,5% roztok ve sterilní vodě), 0,4 ml roztoku antibiotik (60 mg/ml benzylpenicilinu plus 100 mg/ml streptomycinu) a 0,72 ml heparinu (5000 U/ml). Tato směs se převede do sterilní baňky a její objem se doplní na 400 ml sterilní vodou.
Prostředí B (pro buněčnou kulturu)
Do sterilního 250 ml odměrného válce se přidá 65 ml TC 199 (desetinásobný koncentrát) s Earleovými solemi (ICN),
6,5 ml teplem inaktivovaného vepřového séra, 16,25 ml hydrogenuhličitanu sodného (7,5% roztok ve sterilní vodě), 0,65 ml roztoku antibiotik (viz výše) a 65 mg glutaminu. Tato směs se převede do sterilní kádinky a její objem se doplní na 650 ml sterilní vodou.
Prostředí C = prostředí B + stimulační činidlo (zymosan)
Zymosanové stimulační činidlo se připraví následujícím způsobem: zymosan (200 mg, dodávaný firmou Sigma) se přidá k 20 ml PBS. Získaná směs se zahřívá na teplotu varu po dobu 30 minut, načež se její objem upraví na 20 ;ml vodou. Zymosan se potom izoluje odstředěním při 500 x g po dobu 5 minut a promyje dvojnásobným resuspendováním v PBS (10 ml) a odstředěním. Po finálním oddělení se zymosan resuspenduje ve 20 ml PBS a skladuje jako 1 ml alikvoty při teplotě -20 °C. Připraví se 650 ml prostředí B obsahujícího 15 ml zymosanu = 12,5 částic/buňka a toto prostředí se skladuje v mrazničce ve formě 3 ml alikvotů.
Test B byl proveden následujícím způsobem.
Test s otokem krysí tlapky indikovaným karagénanem
Krysí samičky s tělesnou hmotností od 125 do 150 g se udržují přes noc v režimu půstu. Jedna ze zadních noh každého pokusného zvířete se označí stužkou v místě spojení mezi krychlovito-člunkovitou kostí a nadpatní kostí. Skupinám šesti krys se v nahodilém pořadí perorálně podá 10 ml/kg testované sloučeniny ve formě roztoku nebo suspenze v 10% vod ném roztoku akáciové klovatiny (hmot./obj.).
Jednu hodinu po tomto podání se hluboko do chodidlové plošky označené zadní nohy každé krysy injikuje 0,1 ml 1% (hmotn./obj.) sterilního karagénanu lambda v normálním fyziologickém roztoku a bezprostředně po této injekci se změří objem uvedené zadní nohy (až k místu vyznačenému stužkou) jejím ponořením do odměrného válce s vodou a odečtením rozdíl menisků. Tři hodiny po injekci se objem zadní nohy změří znovu a vypočte se procentické zvětšení objemu zadní nohy vzhledem k původnímu stavu. Stupeň inhibice otoku nohy - dosažené účinnou látkou se vyhodnotí porovnáním zvýšení objemu otoku nohy (tj. míra otoku) u pokusných zvířat ošetřených účinnou látkou se zvýšením objemu nohy u pokusných zvířat neošetřených účinnými látkami.
Sloučeniny jsou při tomto testu považované za účinné v případě, že způsobují 20% nebo vyšší inhibici otoku nohy při alespoň dvou ze tří testů při perorální dávce 100 mg/kg. Statistický význam získaných hodnot byl vyhodnocen použitím Student-ova testu pro studie s jedinou dávkou a Dunett-ova testu pro studie s násobnou dávkou. Výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny, které byly shledány účinnými jak při testu A tak i při testu· B.
Tabulka 1
Finální produkt Test A z příkladu č. IC5Q ^uM
Test B
Procentická inhibice při 100 mg/kg (%)
2.1 12
21 22
60 95 12 92 94 92 22
45 3 6 13 60 72
55 78
34
Tabulka 1 (pokračování)
Fi nální produkt Test A Test B
z příkladu č. IC50 /UM Procentická inhibice při 100 rngAg (%)
29 34 36
30 24 39
31 10 25
32 6 35
33 10 2
34 32 47
35 21 47
36 90 -
37 75 -
38 80 -
3 9 10 •35
40 50 31
41 58 29
42 8 -
43 49 33
44 3 0 ' 8
45 8 6
45 86 -
47 7 35
43 15 -
49 45 0
50 31 0
51 20 1
53 31 27
54 12 63
55 32 45
5 5 í 93 16 57
57 i 92 , 20 48
53 55 79
59 & 68 (1). 35 65
60 9 59
61 70 __
Tabulka 1 (pokračování
Finální produkt Test A Test B
z příkladu č. IC uM Procentická inhibice
j v/ při 100 mgAg (%)
62 21 42
63 7 -
64 ........... - 18 30
65 18 27
66 13 13
67 18 42
63 (2) 43 70
69 11 -
70 11 21
71 25 10
72 26 18
73 49 8
74 70 -
75 47 42
7 6 15 31
77 82 23
73 20 7
79 85 -
30 54 52
81 14 -
82 16 38
83 28 -
84 24 19
85 45 0
86 78 —
87 12 -
88 60 6
89 40 51
90 62 -
91 62 58
94 .20 -
95 4
Finální produkt z příkladu č. Test A IC50 < Test B Procentická inhibice při 100 mg mg/kg
95 75
97 - .....- ..... - ' 60 - * -
98 45 4
99 14 -
100 20 -
103 51 -
Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jak při testech A a B, tak i při následujícím testu. U krys se vyvolá karagénanem indukovaná pleuritida postupem popsaným Ackermanem a kol. v J.Pharmacol.Exp.Therap.1980,
215, 588-595. Migrující leukocyty se izolují promytím torakální dutiny 72 hodin po injekci 0,3 ml 1% karagénanu lambda ve sterilním isotonickém fyziologickém roztoku. Testované sloučeniny se podávají perorálně současně s podáním karagénanu a potom ještě po 24 hodinách a 48 hodinách.
Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jak při výše uvedených třech testech, tak i při pokročilé fázi následujícího testu. Raná a pokročilá fáze bronchokonstrikce u mořčat následující po podání antigenu se stanoví variantou metody popsané Hutson-em a kol. v Am.Rev.Respir.
Dis.1988, 137, 548-557. Morčata se senzibilizují jedinou intraperitoneální injekcí 1Q/Ug vaječného albuminu, načež se 15 až 17 dnů potom po ošetření mepyraminem za účelem zabránění anafylaxi exponují aerosolovaným antigenem (4%) po dobu pěti minut. Změny ve funkci plic se stanoví celotělovou pletysmografií provedenou v různých časových periodách po expozici antigenem. Testované sloučeniny se podávají perorál-
ně 24 hodin a 2 hodiny před expozicí antigenem.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou v těchto příkladech charakterizovány alespoň jednou z analýz z množiny zahrnující elementární analýzu, nukleární magnetickorezonanční spektroskopii, infračervenou spektroskopii a hmotovou spektroskopii. V těchto příkladech jsou použity následující zkratky:
IMS = průmyslový alkohol denaturovaný methylalkoholem c = koncentrace v gramech vzorku na 100 ml roztoku, s = singlet, d = dublet t = triplet m = multiplet.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Směs 4-chloracetofenonu (15,5 g) a 1-(3-aminopropyl)imidazolu (12,5 g) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin pod atmosférou dusíku, načež se ochladí na okolní teplotu.
b) Reakční směs se rozpustí v absolutním alkoholu (250 ml), k získanému roztoku se přidá 7,6 g borohydridu sodného a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin.
c) Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (220 ml). Vodná směs se extrahuje etherem a sloučené etherové frakce se extrahují 5M kyselinou chlorovodíkovou. Sloučené chlorovodíkové extrakty se zalkalizují vodným roztokem hydroxidu sodného a potom extrahují etherem. Sloučené etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší a zfiltrují a filtrát se odpa ří, přičemž se získá olej, který se rozpustí v etheru a získaný roztok se uvede do styku s etherem nasyceným plynným chlorovodíkem. Hygroskopický pevný podíl se izoluje filtrací. Tento pevný podíl se suspenduje v etheru a ponechá stát až do okamžiku, kdy dojde k odpaření rozpouštědla. Získaný pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získá požadovaný N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propy1amin-dihydrochlorid.
Teplota tání: 182-183 °C.
Příklady 2 až 23
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se připraví sloučenina obecného vzorce I a) reakcí acetofenonu obecného vzorce IV, ve kterém R^ znamená methylovou skupinu, s 1-(3-aminopropyl)imidazolem (amin v tabulce A) a b) zahříváním produktu v ethanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem s borohydridem sodným, jak je to sumarizováno v níže uvedené tabulce A (příklad 1 je uveden pro srovnání). Substituenty R^ , R£ a R^ ve sloučenině obecného vzorce IV znamenají atom vodíku, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeninami obecného vzorce I, připravenými v příkladech 2 až 6, jsou:
Příklad '2
N-/1 -(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 155-165 °C (1,33 Pa)
Příklad 3
N-/1-(3,4-dichlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin , teplota varu 180 °C ((6,65 Pa)
Příklad 4
N-/1-(4-fluorfenyl)ethy1/-3-(imidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 160 °C (6,65 Pa)
Příklad 5
N-/1-(4-benzyloxyfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 200 °C (5,32 Pa).
Olej se rozetře s etherem, přičemž se získá pevný produkt tající při teplotě 45-51 °C.
Příklad 6
N-/1-(4-dimethylaminofenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin teplota varu: 155-160 °C (6,65 Pa)
- 58 Tabulka
Poznámka
X 3 rd Ud ω X c X o <0 2 Množství Doba (g) (h)
Ethanol Objem (ml)
'rd c >o •š & podmínky Teplota Doba (°C) (h)
Amin Množství (g)
Acetofenon ^1r2^3 Množství (g)
Př.
T-(<NCNtN<NfSfN<N
CO vo vo VO VO vo vo VO VO vo vo VO
Γ*· Ή i-H r-4 rH τ—4 rH 1H i—I i—4 i—i r-i r-(
vo co co co co β o rd 03 Cd co o
E— n m m m ΓΊ m Γ4 n r-1 ΓΊ m
O O vn m CM o o o o rd rd
O O (N <N rd rd
O O (N CN rd rd
O O f ΓO O VO ÍN ud
vo τ—4 Γ* VO VO vo VO VO vo VO VO vo
o
O o O O O r r r—4
m rd un 1 r? 1 r-4 i—4 CN 1 03 i—4
O O LH 1 LT) 1 o i r f r 1 1T) I o I o i r
τ—4 (N Γ4 03 m o O 03 rq o
r—J rH r-4 rH rd r-4 r-4 r-4 rd r-4 rH
VO
O in o
Líd VO ΓΊ m ΓΊ ΓΊ o vo τ—1
r-4 in vo vo VO vo vo VO n n n
vn in n Cd m N r~ r- r~ o r~
Ud co Cd vo r-4 co c* p* VO in
rd rd
O rd
<N O
•ZZ —·* 1 Γ—4
rq (N CL· m o 1
r—1 »—} Γ4 ··*·
u u ϋ m
—“4 1 i O -- <—1 r—4 t- Cl,
o I T? Cs. | o i 2 ♦ o I O O I fc. U
T? Γ4 m ^5» 1 1 1 m £N 1 n n T?
o τ—i
r-4 ÍN m r VO r* CO 03 rH f—4
n vo
CJ i
m
O i
n
-Cl3 11.0 6.3 110 4 120 m
Γ4 m
- 59 <Ν<ΝπηηηηιηιηΓc •~j
Έ o
£
1C &
<D os *?
s (3 •§~
S£
M >
W >N Cn O <- mo + momomomomomomomo rH i—( i—i i-4 rd r-f t—( co η ιη mo os n cm o σ> a
COfMCMr-IrMt-lT-IcnrHCO 'O a
Tabulka A (pokračování)
O c
<0
4= jJ ω
?a oooooooooo cMcoounr^cn^ooun in
rtf —·» 'S’ uo co 'ώ \O «5 140 O m co
a rH rH r—f r*
> o o
Ή Γ 44 C Π3 o rd
><> 4J <N t—1
44 £ o r? 1
ro i—1 ťJ o in o o o O O o O o
& 0 CO rH o CM CM CM CM CM CM CM X?
uu rH rH r-1 T—i rH rH rH w T—Í
>
44
č co * ** >N tT> m co f—I <N 1—4 O o <N LH
•H 0 —
E c MO mo T? CM m CM CM ΙΓ) n CM
< ž
M
>
44
tn - o m o σι o σι CO Cl co O
>N Ol
0 »— o o C tn CM n tn
2? rd r-í
c •—4
0 rH a
c ,<v U_l O I m tn c
0 * «Μ 1
44 C\J * tn ΓΊ ΟΊ Cl
5> m r—( m *T* Γ1» o m X n
5 cs O T C4 o m *“ fc.
<N lu o. o u o nj o C)
c; a in O O o o CJ a o O
rH 1 «» I 1 1 1 1 1
K ΓΝ <N ni
>Ui in vo C co Cl o í-H £N m
& 1-H rH cH rH rH CM CN m ra
o
CM •H
Oj
O c
'(13 r*
O 'i-l
C
O c
(C >N □
a
Legenda k tabulce A
1) Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Zbytek získaný extrakcí se rozpustí v etheru, zpracuje aktivním uhlím, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá olej.
2) Stejně jako je to popsáno v příkladu 1, avšak získaný hydrochlorid byl hygroskopický a byl převeden zpět na volnou bázi za použití hydroxidu sodného. Získaný olej byl dále přečištěn destilací.
3) Jako extrakční činidlo byl použit dichlormethan. Zbytek získaný po odstranění dichlormethanu byl destilován za vakua.
4) Reakce b) '.byla provedena při okolní teplotě za míchání a směs byla ponechána v klidu při této teplotě po dobu 64 hodin
5) Zbytek získaný po odpaření extrakčního činidla {ethylacetát) byl rozpuštěn v diethyletheru a k získanému roztoku byl přidáván roztok kyseliny štavelové v etheru až do okamžiku, kdy směs byla právě kyselá. Vysrážený pevný podíl byl izolován filtrací a vysušen.
7) Po odstranění ethanolu byla přidána voda (75 ml) a koncentrovaný roztok hydroxidu sodného (10 ml, 20M) . Produkt byl extrahován do ethylacetátu. Po odpaření sloučených extraktů byl získán olej (3,9 g), který byl rozpuštěn v etheru (20 ml) a k získanému roztoku byla přidána kyselina citrobová (1,9 g) v absolutním ethanolu (50 ml). Směs se potom zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 5 minut, načež se ochladí a škrábáním tyčinky o stěnu nádoby iniciuje k vyloučení pevného podílu. Kapalný supernatant se dekantuje od polopevného podílu. Polopevný produkt se rozetře s etherem a směs se zfiltruje. Zbytek se bezprostředně uloží do vakuové sušárny, kde se ponechá při 60 °C po dobu 24 hodin a potom se suší při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin, přičemž se získá pevný hygroskopický produkt.
Sloučeninami obecného vzorce I připravenými v příkladech 7 až 23, jsou:
Příklad 7
N-/1-(3-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 180-185 °C (59,85 Pa)
Příklad 8
N-/1-{2-chlorfenyl)ethyl/-3-{imidazol-1-y1)propylamin, teplota varu: 130-140 °C (2,66 Pa)
Příklad 9
N-/1-{4-chlor-3-trifluormethylfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl) propylamin, teplota varu: 142-146 °C (2,66 Pa)
Příklad 10
N-/1 -(4-chlor-3-fluorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 199-201 °C (po rekrystalizaci z ethanolu).
Příklad 11
3-(imidazol-1-yl)-N-/1-(4-trifluormethylfenyl)ethyl)propylamin, olej nedestilován
Příklad 12
N-/1-(4-chlor-3-methylfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin, olej nedestilován
Příklad 13
N-/1-{2,3,4-trichlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin dihydrochlorid, teplota tání: 211-214 °C (po rozetřením s horkým 2-propanolem)
Příklad 14
N-/1 -(4-bromfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)-propylamin, teplota varu: 153-158 °C (1,33 Pa)
Příklad 15
N-/T-(2,5-dichlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 170-175 °C (6,65 Pa)
Příklad 16
3-(imidazol-1-yl)-N-/1-(4-fenoxyfenyl)ethyl/propylamin, teplota varu: 220 °C (6,65 Pa)
Příklad 17
N-/1 -(4-chlor-2-methoxyfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propyi amin, teplota varu: 180 °C (5,32 Pa)
Příklad 18
N-/1-(4-chlor-2-ethoxyfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin , teplota varu: 185 °C (6,65 Pa)
Příklad 19
N-/1-(4-terc.butylfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 130-140 °C (1,33 Pa),
Příklad 20 ethyl-4-/1-/3-( imidazol-1 -yl ).propylamino/ethyl/benzoát, teplota varu: 180 °C 13,3 Pa)
Příklad 21
N-/1-{4-ethylfeny1)ethy1/-3-(imidazol-1-yl)propylamin-hemioxalát, teplota tání: 201-202 °C
Příklad 22
N-/1-(4-butoxyfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin-dioxalát, teplota tání: 114-116 °C
Příklad 23
3-(imidazol-1-yl)-N-/1-(4-trifluormethoxyfenyl)ethyl/propylamin-seskvicitrát, teplota tání: 143-149 °C.
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se uvede v reakci amin obecného vzorce V, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce (CH2^nř s 4'-chloraceto fenonem (keton), jak je to sumarizováno v tabulce B. Substituenty Ηθ, R^ a R^g ve sloučenině obecného vzorce V znamenají atom vodíku, pokud není v tabulce B uvedeno jinak. Hodnota n je uvedena v tabulce B.
Reakce (a) Reakce (b)
c N £ tH fN
X
3
rp U-t
Φ Q KO KO KO KO
a o i—í t-H r-i i—J
Ή
>
P
ω jo c* O uc rH UC
(0 2 >N tp 0 r-i ca uc
—t •Ξ
0
c s=
to £ o
p & ~ O o lc c*
H O LC uc KO tH
ba ) uc
0 X •
c — UC LC KO UC
řC LC O
jj r-i uc uc rH
0 77 1 1 1
r—< ζ_) O o o UC
CO G) rH cc ca o
ř t—1 r*H t—Í rH
\η*
C > t—(
0 « -- tH r4 rH •
P >N Cp • • •
Φ 0 — C4 CC r*H
KZ c
s
'£ O
P ^t o r- •
Š 31 ca X? cc O rH
c ca ca CC ca
C
•H ca
ε
< cc
o »u
rH O LC
ca *— SX fC
σ í KO I SX
ca in O U
ca * 1 1
ca ca ca
>P LH ko c*
íp ca ca CN ca
T> 1
>φ •Η
P >Ρ
>w 3 α
0 ·»
Q> N —-
O □
P τ, ιο
O —ί
P ρ:
0 'Ρ
£ >Ρ
0 4-> 'P α >
c 0
Φ Λί
>P 10
to Q, •η
TJ Φ
0 •η □
0 ϋ
Q. ιο Ρ
'>1 α,
c 10 Ν
p: Φ
w 'Ρ 03
N •ο Φ
Pí r—)
Φ Ρ Ο
•
£
Ν (0 Ρι
£ <3
't0 <ρ
-Ρ ·.
φ I >
O —· to ta
H U N > O £ φ
-po -n
Φ σ 3 ί-)
Φ 1 •Ρ
•Γ-1 ιη ρ)
•Ρ 00 03
>Ν φ
□ • TJ
0 ·· TJ
α ο •Η φ
Ρ μ m
φ to Ο
03 > ι—1 £ •Ρ υ
0 to 0 Ρί
Ρ Ρ 0 (0
TJ 0 μ μ
•Ρ γ-Η Τ! Ρ)
C α X
•Ρ φ £ φ
>φ Ρ •Η
TJ O
'Ρ κ, CU
C '(0
>υ φ Ρί '>
Ρί •η Μ 3
Π3 3 'Ρ to
μ —1 Ν Ρί
Ρ •ρ 03
X Ρ Φ 'Ρ
·· φ 03 03 Ν
φ
0 Τ5 >Ν -σ
ε ρ; ε Φ
'to «3 Φ φ rp
C Τι 03 >ο Ο
Ν
0 ζ—<
(Ρ Γ\|
Sloučeninami obecného vzorce I, připravenými v příkladech 24 až 27, jsou:
Příklad 24
N-/1 -(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 205-207 °C (po rozetření s 2-propanolem a etherem)
Příklad 25
N-1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(2-fenylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid-hydrát, teplota tání: nižší než 100 °C (hygroskopický produkt)
Příklad 26
N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-4-(imidazol-1-yl)butylamin, teplota varu: 180-185 °C (5,32 Pa)
Příklad 27
N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 239-241 °C.
Příklad 28
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se směs 4-chlorbenzofenonu (8,0 g) a 1-(3-aminopropyl)imidazolu (4,6 g) zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 12 hodin. Směs se potom ochladí, rozpustí v absolutním ethanolu (100 ml) a k získanému roztoku se přidá borohydrid sodný (2,8 g), načež se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Olej získaný po zpracování reakční směsi za použití dichlormethanu jako extrakč66 ního rozpouštědla se destiluje, přičemž se získá požadovaný N-/alfa-(4-chlorfenyl)benzyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin. Teplota varu: 240 °C (3,99 Pa).
Příklad 29
a) K míchané směsi 3-chlorfenolu (74 g) a anhydridu kyseliny octové (64,6 g) se při okolní teplotě opatrně přidá koncentrovaná kyselina sírová (5 kapek). Směs se ponechá stát po dobu 18 hodin, načež se k ní přidá voda. Směs se extrahuje dichlormethanem a sloučené extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se destiluje za vakua, přičemž se získá 3chlorfenylacetát.
Teplota varu: 116-118 °C (2,66 Pa) .
b) Acetát ze stupně a) (74 g) se smísí s bezvodým chloridem hlinitým (85 g) a směs. se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu dvou hodin. Směs se potom ochladí) přelije směsí ledu a 5M kyseliny chlorovodíkové a směs se destiluje s vodní parou. Destilát se extrahuje diethyletherem, přičemž se získá 4'-chlor 2'-hydroxyacetofenon ve .formě oleje, který se použije přímo v následujícím stupni c).
c) Acetofenon (3,3 g) ze stupně b) a 1-(3-aminopropyl)imidazol (7,1 g) se rozpustí v methanolu. K tomuto roztoku se přidá methanol nasycený chlorovodíkem (3 ml) a potom ještě kyanoborohydrid sodný (0,84 g). Rezultující směs se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin, načež se ponechá stát po dobu 64 hodin. Přidají se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (6 ml) a voda (30 ml) a směs se míchá po dobu 10 minut. Směs se potom zředí vodou, promyje dichlormethanem, zalkalizuje 5M roztokem hydroxidu sodného a potom extrahuje dichlormethanem. Sloučené extrakty se vysuší a odpaří, přičemž se získá olej, který se rozpustí v diethyletheru a roztok se okyselí etherem nasycených chlorovodíkem. Získaný pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší za vakua, přičemž se získá 5-chlor2- /1-/3-(imidazol-1-yl)propylamino/ethyl/fenol-dihydrochlorid Teplota tání: vyšší než 300 °C.
Příklad 30
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se směs 4-chlorpropiofenonu (8,4 g) a 1 (3-aminopropyl)imidazolu (6,3 g) zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 9 hodin. Ochlazená reakční směs se potom rozpustí v absolutním ethanolu (100 ml), k získanému roztoku se přidá bo rohydrid sodný (3,9 g) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Olej získaný po zpracování reakční směsi se rozpustí v etheru a k získanému roztoku se přidává roztok kyseliny oxalové v etheru až do okamžiku, kdy se směs stane právě kyselou. Pevný podíl se odfiltruje a rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá požadovaný N-/1(4-chlorfenyl)propyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin-oxalát. Teplota tání: 189-190 °C.
Příklad 31
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se směs 4'-chloracetofenonu (4,0 g) a 1-(3-aminopropyl)-2,4-dimethylimidazolu (4,0 g) zahřívá na teplotu 115 až 120 °C po dobu 7 hodin, načež se redukuje boro hydridem sodným {2,0 g) v ethanolu (70 ml) po dobu 18 hodin. Získaný pevný podíl se rozetře s 2-propanolem a směs se zfiltruje, přičemž se získá požadovaný N-(1-(4-chlorfenyl)ethyl/3- (2,4-dimethylimidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid. Teplota tání: 218-220 °C.
Příklad 32
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3, se směs 4'-chloracetofenonu (7,9 g) a 3-(2-benzyl-4-methylimidazol-1-yl)propylaminu (11,7 g) zahří68 vá na teplotu 130 °C po dobu 6 hodin, načež se redukuje borohydridem sodným (2,0 g) v IMS (200 ml) po dobu 16 hodin. Získaným produktem je 3-/2-benzyl-4-methylimidazol-1-yl/-N-/1-(4chlorfenyl)ethyl/propylamin.
Teplota varu: 185-195 °C (5,32 Pa).
Získaný produkt obsahuje 12,7 % 3-(2-benzyl-5-methylimidazol1-yl)-N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/propylaminu (stanoveno chromatografií plyn-kapalina).
Příklad 33
Směs 3-(4-methyl-2-fenylimidazol-1-yl)propylaminu (5,3 g) a 4'-chloracetofenonu (3,8 g) se zahřívá na teplotu 120 až 125 °C po dobu 7 hodin. Po ochlazení se olej rozpustí v absolutním alkoholu (70 ml) a po přidání borohydridu sodného (7,0 g) se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po zpracování reakční směsi způsobem popsaným v příkladu 3 se získá olej, který se destiluje při teplotě 185 až 205 °C (7,98 Pa). Hlavní frakce se redestiluje, přičemž se získá požadovaný N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(4-methyl-2-fenylimidazol-1-yl)propylamin.
Teplota varu: 205 °C (5,32 Pa).
Analýza chromatografií plyn-kapalina prokázala přítomnost 14 % N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(5-methyl-2-fenylimidazol-1-yl)propylaminu.
Příklad 34
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se z benzofenonu (10,0 g) a 1-{3-aminopropyl)imidazolu (6,9 g) získá požadovaný N-benzhydryl-3-(imidazol- 1-yl)propylamin-dihydrochlorid.
Teplota tání: 243-244 °C.
Příklad 35
a) K míchanému roztoku 3,4-dichlorbenzaldehydu (8,75 g) v absolutním ethanolu (100 ml) se při okolní teplotě a pod dusíkovou atmosférou přidá 1-(3-aminopropyl)imidazol (6,3 g) a získaná směs se míchá po dobu dalších 6 hodin.
b) Potom se přidá borohydrid sodný (1,9 g) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě (přibližně 100 ml). Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) a sloučené extrakty se promyjí 5M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml). Sloučené kyselé promývací podíly se zalkalizují 10M vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení na ledu a produkt se zpětně extrahuje do ethylacetátu (3 x 100 ml). Sloučené extrakty se promyjí vodou (100 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá požadovaný N-{3,4-dichlorbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin ve formě oleje, který se nedestiluje.
Příklady 36 až 41
Sloučeniny z příkladů 36 až 41 byly připraveny způsobem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 35, reakcí sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém R^ znamená atom vodíku, s 3-(imidazol-1-yl)propylaminem (amin), jak je to souhrne uvedeno v tabulce C. Obecné symboly R^, R^ a znamenají atom vodíku, pokud v tabulce C není výslovně uvedeno jinak.
Příklad 36
N-(4-brombenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 185-200 °C (9,98 Pa)
Příklad 37
3-(imidazol-1-yl)-N-(4-trifluormethylbenzyl)propylamin-dihydro70 chlorid, teplota tání: 185-186 °C
Příklad 38
3-(imidazol-1-yl)-N-(4-trifluormethoxybenzyl)propylamin-dihydro chlorid, teplota tání: 160-163 °C
Příklad 39
3-(imidazol-1-yl)-N-(4-fenoxybenzyl)propylamin, teplota tání: 190 °C (2,66 Pa)
Příklad 40
N-(4-chlor-2-methylbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 212-214 °C
Příklad 41
N-{2,4-dichlorbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 140-150 °C (2,66 Pa)
Tabulka
XI o
o (0
0) (0
Q)
O
4X
CO
0) >.
Ί 'Gj c
N
X □
Ξ •o
O c
ít i— ±3
Ή >
JJ
CO — >N Ol
O 5
•ro i—i
>u
i—1 i—1 04 n
vo <o vo KO vo
r* i—1 r-i i—1 i—í
o CO CO o o ci
in CN o rH rH iH
co VO VO vo vo
r“f i—1 04 i—1
o o LíO uo o in
in 04 CO co m 04
1—( i—í i—í
CO VO CO vo r- ro
VO t* i—í i—í i—l vo
co 9 i—1 LřO i—í co
Cl o fS 04 CN CO
i—!
o
un **? 04
co M r—|
co L·. V£> ro O 1
u L· CJ O O*
ta O O O u
*5* 04 04
O* CO ci o 1—í
co co CO n
Legenda k tabulce C:
1) Olej získaný po extrakci se rozpustí v etheru a uvede v reakci s etherem nasyceným chlorovodíkem, přičemž se získá sůl, která se izoluje filtrací.
2) Jako extrakční činidlo se použije dichlormethan.
3) Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Dihydrochlorid se rekrystalizuje z 2-propanolu.
Příklad 42
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 35, se směs 4-chlorbenzaldehydu (3,8 g) a 1(3-aminopropyl)-2,4-dimethylimidazolu (4,1 g) v ethanolu (70 ml) míchá a potom redukuje borohydridem sodným (2,0 g). Hydrochloridová sůl se rozetře s 2-propanolem, získaná směs se zfiltruje a zbytek se promyje etherem a potom Vysuší za vakua při teplotě 45 °C, přičemž se získá požadovaný N-{4-chlorbenzyl)-3-(2,4dimethylimidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid.
Teplota tání: 208-210 °C.
Příklady 43 až 46
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 35, se aminy obecného vzorce V, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce (CHg)^, uvedou v reakci s 4chlorbenzaldehydem (aldehyd) za vzniku sloučenin obecného vzorce I, jak je to souhrne uvedeno v tabulce D. Obecné symboly Rg, Rg a R^g znamenají atom vodíku, pokud v tabulce D není uvedeno jinak.
i 'ra
Tabulka tu o
§ κ
Poznámky
X
3
<—(
U-l 0) VO vo
X fi Ή tH tp T”í
s
X oi —-
X >N CT> vn ·<? \£> O
(0 Q - • • •
z 2 rH Γ O CM
ra <U
X
Doba (h) kO kO vo rH vo
ř-H 0 c ra rIj § r—* •ΓΊ £ -G —' o o O o
X o n in r-i Γ*
Ό X tu Ό 'P 5 01 ϊΝ co r*H Γ- O Γ-
i—1 o σ' « Γη •
< i CN rH rH m
žství ) CO VO O r-
o σ> • m • •
c —» z Γ4 i—i rH m
c c na CN <N m
•H ε < o rp X σ' X ^rn m ťN m M O (
a X 2-C O l LT) kM
>p m MO
X ^3*
0 JJ u
ra £ r· ra •F^ c ra c
0 1 •f4
'U £
N n δ >o
f- ra □
o r- o
δ
> > 0 01
ra i— • P
> íč ε
ra jj 'P
ρ o 01 c >o
'P ra c
Jp (U
A , > P
1 tu lu
4-i ra tu
01 'ra ρ □ P
'0 01
N 3 'P
•ι—( Úl c
> 4J 'ra
03 c >
•3 0 0
P X P
tu ε 0 tu TI 03 0
03 •H ra o
1 3 'P
r-> X •1-1
>1 0 CU
<- u 0
1 i ra X
tu r- 03
ε .u 0
1 in ra tu N C P +J X 0 Ol
1 vra 01 •
>
> 0 'P —*
1— N c LT
4J Ή >o r*
tu rP c o
E ra ra <—
1 4J c
'T 03 0
> N LD
'P P (D σ*
01 >tu Pí P 0 Γ-
ε -P ΟΟ
01 'ra 0 o
P m
i—! jt 4J •
> •P tu ε
X >P c
+J σ> fC
C ra x:
•r4 r—1 ε &
ε IP •
ra Q Ή c <— 0
'P Jj P
N 'ra <
0 □ tu
ί- Ό r—í N
0 0 Pí • T-4
P 3 >
> X C
c
N
O
X
Sloučeninami obecného vzorce I připravenými v příkladech 43 až 46, jsou:
Příklad 43
N-(4-chlorbenzyl)-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 150-155 °C (2,66 Pa)
Příklad 44
N-(4-chlorbenzyl)-3-(4-methylimidazol-1-yl)propylamín-dihydrochlorid, teplota tání: 186-188 °C (z ethanolu)
Příklad 45
N-(4-chlorbenzyl)-3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 212-214 °C
Příklad 46
N-(4-chlorbenzyl)-4-(imidazol-1-yl)butylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 162-165 °C (z 2-propanolu).
Příklad 47
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 35, se míchá směs 4-chlorbenzaldehydu (5,6 g a 1-(3-aminopropyl)-2-benzyl-4-methylimidazolu (9,2 g) v ethanolu (100 ml), načež se redukuje borohydridem sodným (1,6 g), přičemž se získá požadovaný 3-(2-benzyl-4-methylimidazol-1-yl) N-(4-chlorbenzyl)propylamin.
Teplota varu: 190-200 °C (5,32 Pa).
Analýza provedená chromatografií plyn-kapalina a ^H-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií prokázala, že produkt obsahuje 21 % 3-(2-benzyl-5-methylimidazol-1-yl)-N-(4-chlorbenzyl) propylaminu.
Příklad 48
3-{4-Methyl-2-fenylimidazol-1-yl)propylamin (5,5 g) a 4-chlorbenzaldehyd (3,6 g) se míchají v absolutním ethanolu (70 ml) po dobu 16 hodin. Přidá se borohydrid sodný (2,0 g) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Po zpracování reakční směsi postupem uvedeným v příkladu 42 se získá požadovaný N-(4-chlorbenzyl)-3-(4-methyl-2fenylimidazol-1-yl)propylamin. Analýza provedená chromatografií plyn-kapalina prokázala, že produkt obsahuje 13 % (přibližně)
N-(4-chlorbenzyl)-3-(5-methyl-2-fenylimidazol-1-yl)propylaminu.
Příklad 49
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 35, se z methyl-4-formylbenzoátu (8,2 g) a
1- (3-aminopropyl)-2-methylimidazolu (5,9 g) získá methyl-4-/3-(2 methylimidazol-1-yl)propylaminomethyl/benzoát ve formě oleje (nedestilován).
Příklad 50
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 37, se z molárních ekvivalentů 4-methoxy-2,6dimethylbenzaldehydu a 1-(š-aminopropyl)imidazolu získá požadovaný 3-(imidazol-1-yl)-N-(4-methoxy-2,6-dimethylbenzyl)propylamin-dihydrochlorid.
Teplota tání: 212-213 °C (z vodného 2-propanolu).
Příklad 51
Kyselina 4-formylskořicová (1,76 g) a 1-(3-aminopropyl)2- methylimidazol (2,78 g) se míchají v methanolu (100 ml) po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Přidá se borohydrid sodný (1,14 g) a získaná směs se míchá po dobu dvou dnů při okolní teplotě. Reakční směs se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě (60 ml) a promyje dichlormethanem. Vodný roztok se neutralizuje 5M kyselinou chlorovodíkovou a potom promyje dichlormethanem. Vodná vrstva se odpaří k suchu, přičemž se získá surová kyselina 4-/3-(2-methylimidazol-1-yl)propylaminomethyl/skořicová, která se zahřívá v absolutním ethanolu (50 ml) na“teplotu varu pod zpětným chladičem za přídavku koncebtrované kyseliny sírové a za míchání po dobu 20 hodin. Směs se potom za horka zfiltruje a zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje do ethylacetátu, přičemž se získá olej, který se rozpustí v etheru a získaný roztok se uvede do styku s etherem nasyceným chlorovodíkem. Vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá požadovaný ethyl4-/3-(2-methylimidazol-1-yl)propylaminomethyl/cinnamát-dihydrochlorid.
Teplota tání: 109-110,5 °C.
Příklad 52
a) Směs 4'-chloracetofenonu (103,3 g), formamidu (98%, 123 g) a kyseliny mravenčí (97%, 8,3 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 180 °C. Voda produkovaná při reakci se odstraňuje destilací společně s určitým množstvím výchozího acetofenonu, který se potom odděluje a vrací do reakční nádoby. Přidá se kyselina mravenčí (70 ml celkem) v malých alikvotech v průběhu 8 hodin. Reakční směs se ochladí a důkladně extrahuje toluenem. Sloučené toluenové extrakty se promyjí vodou, vysuší, zfiltrují a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, extrahuje toluenem a vodná vrstva se zalkalizuje vodným 5M roztokem hydroxidu sodného. Roztok se destiluje s vodní parou až do okamžiku, kdy je v kolektoru obsaženo 1,4 1 destilátu a tento destilát se extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty se vysuší a zfiltrují a filtrát se odpaří , přičemž se získá olej, který se destiluje, přičemž se takto získá (+)-1-(4-chlorfenyl)ethylamin.
Teplota varu: 120-122 °C (2,53 kPa).
Malá část tohoto destilátu se rozpustí v bezvodém etheru a k roztoku se přidá stejný objem etheru nasyceného chlorovodíkem. Vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší, přičemž se získá (+)-1-(4-chlorfenyl)ethylamin-hydrochlorid.
Teplota tání: 186-189 °C.
b) K míchanému roztoku (+)-1-(4-chlorfenyl)ethylaminu (40 g) v dichlormethanu (260 ml) s triethylaminem (28,4 g) se v průběhu 45 minut a při teplotě 0 až 5 °C po kapkách přidá roztok 3-chlorpropionylchloridu (32,7 g) v methylenchloridu (40 ml). Teplota se ponechá vystoupit na 25 °C a směs se míchá po dobu dalších dvou hodin. Ochlazená reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (260 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší a zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s benzínem, pevný podíl se izoluje filtrací a rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá 3-chlor-N-/1-(4-chlorfenyl ) ethyl/propionamid.
Teplota táni: 86 až 91 °C.
Tento produkt se získá ve formě směsi s N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/akrylamidem, avšak je dostatečně čistý pro syntézní účely. Nezreagovaný akrylamid byl odstraněn v rámci zpracování reakční směsi v následujícím stupni.
c) Roztok 2-methylimidazolu (2,64 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) se v průběhu jedné minuty přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (1,54 g, 60% disperze v oleji) v tetrahydrofuranu (65 ml) pod dusíkovou atmosférou. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a ponechá vychladnout. Přidá se roztok 3chlor-N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/propionamidu (5,7 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) a reakční směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí, načež se za míchání po částech přidá voda 100 ml) a potom ethylacetát (200 ml). Kyselá vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem, načež se sloučené ethylacetátové extrakty extrahují kyselinou chlorovodíkovou (5M). Sloučené kyselé extrakty se zalkalizují koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahují ethylacetátem, přičemž se získá olej. Tento olej se potom rozetře s etherem a pevný podíl se odfiltruje, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(2-methylimidazol1-yl)propionamid.
Teplota tání: 135-137 °C.
d) K míchané suspenzi amidu, připraveného ve stupni c) (3,21 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (80 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá v průběhu 5 minut systém bora/tetrahydrofuran (1M, 55 ml). Směs se míchá po dobu 5 hodin, načež se ponechá stát po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odežene odpařením a zbytek se zahřívá pod dusíkovou atmosférou na teplotu 100 °c po dobu jedné hodiny. Přidá se kyselina chlorovodíková (1M, 40 ml) a směs se zahřívá po dobu další hodiny a 30 minut. Reakční směs se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného (5M) a extrahuje ethylacetátem, přičemž se získá N/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin ve formě oleje.
Příklady 53 až 57
a) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52b, se meziproduktové amidy obecného vzorce XV, ve kterém R^ = 4-chlor, R2/ R^, R5 a R6 = atoin v°úíku, R^= methylová skupina, A = skupina (C^) a Z = atom chloru, použité v příkladech 55 až 57, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém R^ = 4-chlor, R£/ R^, R^ a Rg = atom vodíku a R^ = methylová skupina, s příslušným acylchloridem, jak je to sumárně uvedeno v níže zařazené tabulce E (příklad 52b je uveden za účelem srovnání).
b) Za použití postupu, který je analogický s postupem po79 psaným v příkladu 52c, se sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R7 = 4-chlor, R2, R3, R$ a Rg = atom vodíku, R4 = methylová skupina, A = skupina (CH2)n a n jsou uvedena v tabulce F, připraví reakcí příslušného chloramidu obecného vzorce XV, ve kterém Z = atom chloru a R^, R2, R^, R^, Rg, Rg a A mají bezprostředně výše uvedené významy, se sodnou solí obecného vzorce Na+X~, vytvořenou reakcí sloučeniny obecného vzorce YH, ve kterém Y znamená skupinu obecného vzorce XXVII, s hydridem sodným, jak je to sumárně uvedeno v níže zařazené tabulce F (příklad 52c je uveden pro srovnání)
c) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52d, se sloučeniny obecného vzorce I připraví redukcí amidů obecného vzorce IX, připravených ve stupni b) a ve kterých A = skupina (CH2)n a ostatní obecné substituenty mají významy definované ve stupni b), s boranem, jak je to sumárně uvedeno v níže zařazené tabulce G (příklad 52d je uveden pro srovnání).
Tabulka 'P c
'(C
X>
f0
X>
O
Q, £
rp o
X o
n
x) ω
ό o •Ή c
O 03
Ή o >U U -i < u
Π3 IP C H •H > 3 tu tu >o u 3 P O O ι-J N CO >
t*
I o
r*
T-l 03 03
Ά >
X) ω
>N σ>
>
X>
ω — >n cn o —
Ή tn —» >n σ O *P
Φ ε
o •rH
XI c
to c
cu >p (X
O IM O O
O O- •'T Ul m *—ι ή *q< O σ O
C2 C* OJ =?
i—l i—I
C* σ CO rP oj σ co Π iP tP
OJ Ό OJ OJ σι-ic* o σ co σ iqi i—l i—l
Η -Η + I
A <0 <0 (0
CN σ kD o
in lo Lf)
'(0 •
P c
ύί 3
>tn p
3
(0 • Cu
0
s u P
tu τ o
N i-i P
ta 0
rp r-l
X3 ί-
0 U-. ο
0 C 0
i—l ω 1—
Ο- r-l '<u
Χ! >0 3
τ? 3
3 >
'-1 0 0
N 33
3 ř— 3
tu Ή >N
XJ 33 0
0 Cu
'> Cl
c •P
(0 '>- tn
> c >Φ
o > ε
X> tu tn
s Gi
(0 'P
X. '> 3 •
Q) '3 'P
Q 5 3
>u tn ><U
< 3 'P XI
□ 0 N tn
3 t—· •r«4
'P >1 * >u.
N >
C 0
a> r-J U X
X! > 0 'P
_O >tn
> σ 1—·
>N CO 3
□ tu 1 32
P >0 σ
ta 3 *5 N
> 3 (U
X
3 » ε
X> •—I <u Xl
0 U 3 •P
rd 3 'P >N
Cl N N 3
tu ·—1 3 0
Xl rp (U Cu
- 3 .G
ta XI i-!
c tn tn >
> X!
c P 3
'ta x: (U
> )P P
Ή tu XI tu
>P (U X)
x: N X
ta c 0
N tu P .
33 3
ř—l (U p 33
> > ο- •P
J2 •P χ ε
>P 3
X> Gi x> nH
xí X >
3 ε 3 P
'Τ- 'p ΓΠ x
>1 Ο 3 0 3
3Í P '3 P
ε x X3 X 3
'<a
c
N
O ---
cx — Ol
Tabulka
— - 1 (1) r-( CS m in
Ή C 3 o, $- - - 135-137 126-128
ρΪ 25 30 25 09 m ic 100
Sloučenina vzorce XV 5.7 7.38 5.7 10.7 20 15
Enan +1 H +í +1 ( + ) 1
c <N ΓΊ ΓΊ ^5« £N ra
105 70 105 160 tr m n 250
'r-1 2 S 1.54 1.2 1.54 2.74 5.73 4.3
Sloučenina vzorce YH 3* 2.64 2.62 2.64 3.97 0.3 6.2
HA 2methylimidazol. 2ethylimidazol 4(5)methylimidazol imidazol imidazol imidazol
Př. 52 c 53b 54b I 55b Λ <43 m 57b
•1-1
Φ r-!
O ε
c 'ra lu 0 c ♦H ε > 0 £ '0 c Ό 0 cn 3 Ό lu Ό J=
O
N lu
lu 0
O ε
04 0
Ul •*4
4J
C ra
0P c
o co o
II
II sloučenina 'Π3
UZ
O •H ε
0) o
ra lu
II ra c + 2 W —
Legenda k tabulce F ) Pevný podíl izolovaný po odpaření ethylacetátového filtrátu se použije bez jakéhokoliv dalšího čistění.
2) Etherové promývací podíly ze stupně rozetření s etherem se odpaří, přičemž se získá světležlutý olej, který se použije bez jakéhokoliv dalšího čistění.
3) Po zahřívání na teplotu varu se reakční směs za horka zfiltruje přes filtrační prostředek na bázi oxidu křemičitého. Zbytek se promyje horkým tetrahydrofuranem a potom etherem. Sloučené filtráty se promyjí vodou a voda se reextrahuje etherem, přičemž se získá olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití mobilní fáze tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:9. Silikagel se promyje methanolem, přičemž se získá olej, který.
se použije bez jakéhokoliv dalšího čistění..
4) Po zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se reakční směs zfiltruje a takto izolovaný pevný podíl se promyje horkým tetrahydrofuranem. Sloučený filtrát a promývací podíly se odpaří, přičemž se získá olejovitý zbytek. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití mobilní fáze tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:9. Získaný pevný podíl se použije bez jakéhokoliv dalšího čištění.
5) Postupuje se stejně jako v 4) s tím rozdílem, že se frakce eluátu s Rf = 0,30 odpaří, přičemž se získá pevný podíl, tající při teplotě 126 až 128 °C.
Amid ze stupně (b) T„F BII3/THF(1M) HCl (1M) ε
ω •o
Λ
O ε
o •m
Ο ι=
Φ •Γ-ι
XI
Ο σ>
Ή >
4J tn >Ν
Ο
C
Σ
Ό (0
Ή >U
Oj
ΙΓ>
ιη ο
C0 ιτ> ιη
Ο 00 VO \£>
ιη
ΓΊ rH \Ο ιη ιη > ο ιη ο ο
Γ~ <Ν Μ
ΓΊ í-t
τΗ t-
Γ4 <Ν f*
• • • • •
η Γ* ιη co <ν ιπ
το CN Φ η α ϋ ΙΛ ϋ φ Γ·
ιη tn ιη η tn η
Legenda k tabulce G
1) Zbytek se destiluje při 160 °C (13,3 Pa), rozpustí v etheru a uvede do styku s etherem nasyceným chlorovodíkem. Získaný pevný podíl se rozetře s etherem a po oddělení rozpustí v minimálním množství horkého ethanol. Získaný roztok se ochladí, vysráží etherem a dále ochladí na teplotu 0 °C, přičemž se získá produkt ve formě olejovité gumy. Tento produkt se vysuší a několikrát rozetře s etherem,přičemž se získá pevný podíl.
2) Žlutý olejovitý produkt se destiluje při teplotě 190 °C (13,3 Pa), přičemž se získá bezbarvý olej.
3) Čirý olejový produkt se rozpustí v etheru a získaný roztok se okyselí etherem nasyceným chlorovodíkem. Ether se oddělí dekantací a gumovitý produkt se opětovně rozpustí v etheru. Ether se ponechá odpařit, přičemž se získá olej, ze kterého se uvolní volná báze působením 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrakcí etherem k získání oleje. Tento olej se rozpustí v etheru a získaný roztok se okyselí roztokem kyseliny oxalové v etheru. Vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a rekrystalizuje z IMS, přičemž se získá sůl ve formě pevného produktu.
4) Olejovitý produkt se destiluje při teplotě 135 °C (13,3 Pa), rozpustí v etheru a okyselí etherem nasyceným chlorovodíkem. Vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a suspenduje v etheru. Ether se ponechá odpařit, přičemž se získá pevný podíl, který se rekrystalizuje z 2-propanolu.
5) Olejovitý produkt se rozpustí v etheru, roztok se okyselí etherem nasyceným chlorovodíkem. Vyloučený pevný produkt se izoluje filtrací a suspenduje v etheru. Ether se ponechá odpařit, přičemž se získá pevný podíl, který se rekrystalizuje z 2propanolu.
Sloučeninami obecného vzorce I, připravenými v příkladech 53 až 57, jsou:
Příklad 53
N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(2-ethylimidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid, teplota tání: 112-113 °C
Příklad 54
N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(4/5-methylimidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 190 °C (13,3 Pa)
Příklad 55
N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-5-(imidazol-1-yl)pentylamin-dioxalát, teplota tání: 93-94 °C
Příklad 56 (+)N-/1-(4-chlorf enyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 122-123 °c
Chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií byla stanovena enantiomerní čistota 98,2 %, /alfa/^2 = +21,9° (c = 0,9, EtOH).
Příklad 57 (-)N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 180 °C (nezřetelný s kypěním při teplotě 124—
127 °C).
Chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií byla stanovena enantiomerní čistota 86,8 %, /alfa/p2= -21,5° (c = 0,9 , Ethanol).
Příklad 58
a) K míchanému roztoku 1-(4-chlorfenyl)ethylaminu (7,0 g) a triethýlaminu (6,3 ml) v dichlormethanu (100 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě 0 až 5 °C přidá roztok“3-chlor-2,2-dimethylpropionylchloridu (7,0 g) v dichlormethanu (50 ml). Po ukončení tohoto přídavku se směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny a potom ještě při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se promyje 5M kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Směs se vysuší a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z petroletheru (teplota varu 60-80 °C), přičemž se získá 3-chlor-N/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-2,2-dimethylpropionamid.
Teplota varu: 95-96 °C.
b) Směs 3-chlor-N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-2,2-dimethylpropionamidu (5,0 g) a imidazolu (6,2 g) se zahřívá za míchání na teplotu 125 °C po dobu 6 hodin. Přebytek imidazolu se odstraní azeotropní destilací s toluenem za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5M kyselině chlorovodíkové a promyje dichlormethanem. Kyselá vrstva se zalkalizuje 5M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Sloučené extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)-2,2-dimethylpropionamid, který se použije přímo v následujícím stupni c).
c) Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52d, se N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)2,2-dimethylpropionamid (4,0 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se uvede v reakci se systémem BHg/THF (52,1 ml, 1M), přičemž se získá olej, který destiluje při teplotě 165 °C (6,65 Pa), načež se níževroucí frakce redestiluje, přičemž se získá N-/1-{4chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-Ί-yl)-2,2-dimethylpropylamin. Teplota varu: 160 °C (3,99 Pa).
Příklad 59
a) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52b, se 2-{4-chlorfenyl)-1-methylethylamin-hydro chlorid (20,0 g) uvede v reakci s 3-chlorpropionylchloridem (12,3 g) v dichlormethanu (250 ml) obsahujícím triethylamin (27,0 ml). Po zalkalizování nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného se produkt extrahuje do dichlormethanu, přičemž se získá směs 3-chlor-N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/propionamidu (26 % a N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/akrylamidu (74 %), která je použita v následujícím stupni b).
b) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52c, se směs imidazolu (1,05 g) a hydridu sodného (0,63 g, 60% disperze) v tetrahydrofuranu (35 ml) uvede ve styk s 3-chlor-N-/1-{4-chlorfenyl)-1-methylethyl/propionamidem (4,0 g) v tetrahydrofuranu (15 ml), přičemž se získá N-/1(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propionamid, který se použije přímo v následujícím stupni c).
c) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52d, se propionamid z výše uvedeného stupně b) (3,2 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) uvede v reakci se systémem BHg/tetrahydrofuran (43,8 ml, 1M), přičemž se získá N-/1-(4chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin.
Teplota varu: 180 °C (6,65 Pa).
Příklad 60
a) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52c, se směs 2-methylimidazolu (1,3 g) a hydridu sodného (0,63 g, 60% disperze) v tetrahydrofuranu (35 ml) uvede v reakci se směsí 3-chlor-N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/propionamidu (4,0 g) v tetrahydrofuranu (15 ml), přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(2-methylimidazol-1-yl)propionamid ve formě oleje, který se použije přímo v následujícím stupni b).
b) K suspenzi hydridu hlinitého (8,27 molu) v tetrahydrofuranu (18 ml) se při teplotě 0 až 5 °C a za míchání po kapkách pod dusíkovou atmosférou přidá propionamid získaný v předcházejícím stupni a) (1,9 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a potom ještě při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Směs se opatrně a za chlazení přelije směsí tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 1:1 (25 ml). Po zalkalizování 5M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrakci do dichlormethanu získaný produkt ještě obsahuje určité množství výchozí látky. Směs se rozpustí v tetrahydro furanu (5 ml)a přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,25 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) a to za míchání a pod dusíkovou atmosférou. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se ochladí a přelije ethylacetátem a potom vodou. Směs se zfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší a odpaří. Zbytek se destiluje, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(2methylimidazol-1-yl)propylamin.
Teplota varu: 160 °C (6,65 Pa).
Příklad 61
a) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52b, se k 4-chlorbenzylaminu (25,0 g) a triethylaminu (24,6 ml) v dichlormethanu (400 ml) přidá 3-chlor-2,2-dimethoxypropionylchlorid (27,4 g) v dichlormethanu (100 ml), přičemž se získá 3-chlor-N-(4-chlorbenzyl)-2,2-dimethylpropionamid.
Teplota tání: 97-98 °C.
b) 3-Chlorpropionamid (8,0 g), získaný v předcházejícím stupni a) se uvede v reakci s imidazolem (10,5 g) za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52c, přičemž se získá N-(4-chlorbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)-2,2dimethylpropionamid, který se přímo použije v následujícím stupni c).
c) Za použití postupu, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 52d, se propionamid (2,0 g) získaný v předcházejícím stupni b) uvede v reakci se systémem BH^/tetrahydrofuran (27,4 ml, 1M), přičemž se získá N-(4-chlorbenzyl)-3-(imidazol1-yl)-2,2-dimethylpropylamin.
Teplota varu: 180 °C (5,32).
Příklad 62
a) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52b, se 1-(4-chlorfenyl)-1-methylethylamin-hydro chlorid (4,0 g) uvede v reakci s 5-chlorpentanoylchloridem (3,0 g) v dichlormethanu (15 ml) obsahujícím triethylamin (8,1 ml), přičemž se získá 5-chlor-N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/pentanamid.
b) Chloramid získaný ve stupni a) (6,0 g) a imidazol (7,1 g) se zahřívají při teplotě 125 °C za míchání po dobu 6 hodin. Směs se zředí dichlormethanem a extrahuje 5M kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé extrakty se sloučí, zalkalizují 5M vodným roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-5-(imidazol1-yl)pentanamid, který se přímo použije v následujícím stupni
c) .
c) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52d, se roztok N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-5-(imidazol-1-yl)pentanamidu (5,1 g) v tetrahydrofuranu (125 ml) redukuje systémem BH^/tetrahydrofuran (63,7 ml 1M roztoku), přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-5(imidazol-1-yl )p'entylamin ve formě oleje.
Teplota varu: 195 °C (6,65 Pa).
Příklad 63
a)
Směs kyseliny 8-bromoktanové (26,4 g), thionylchloridu (40 ml) a acetonitrilu (40 ml) se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní destilací za vakua a zbytek se přečistí azeotropní destilací za použití acetonitrilu, přičemž se získá 8-bromoktanoylchlorid.
b) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v přikladu 52b, se 1-(4-chlorfenyl)-1-methylethylaminhydrochlorid (4,0 g) uvede v reakci s 8-bromoktanoylchloridem (4,7 g) v dichlormethanu (50 ml) obsahujícím triethylamin (8,1 ml), přičemž se získá 8-brom-N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/oktanamid, který se použije přímo v následujícím stupni c)
c) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 62b, se uvede v reakci směs bromamidu získaného v předcházejícím stupni b) (8,1 g) a imidazolu (7,9 g) , přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-8-(imidazol1-yl)oktanamid, který se potom přímo použije v následujícím stupni d).
d) Za použití postupu, který je obdobný s postupem popsaným v příkladu 52d, se roztok N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/ 8-(imidazol-1-yl)oktanamidu (5,9 g) v tetrahydrofuranu (130 ml) redukuje systémem BH^/tetrahydrofuran (64,5 ml 1M roztoku), přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-8-(imidazol1-yl)oktylamin.
Teplota varu: 210 °C (6,65 Pa).
Příklad 64
a) Směs N-(4-chlorbenzyl)akrylamidu (příklad V, 3,9 g),
4,5-dichlorimidazolu (2,7 g), benzyltrimethylamoniumhydroxidu (Triton B, 0,20 ml 40% roztoku v methanolu) a pyridinu (13 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlor methanu (100 ml). Tento roztok se promyje vodou (3 x 100 ml) a potom extrahuje 5M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml).
Sloučené kyselé extrakty se zalkalizují 5M hydroxidem sodným a produkt se extrahuje do dichlormethanu, přičemž se získá žlutý olej, který se rozetře s horkým petroletherem (teplota varu 60-80 °C, přičemž se získá pevný N-(4-chlorbenzyl)-3-(4,5-dichlorimidazol-1-ylJpropionamid, který je podle analýzy H-nukleár ní magnetickorezonanční spektroskopií dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni b).
b) Produkt získaný v předcházejícím stupni a) (4,2 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (70 ml) pod dusíkovou atmosférou, načež se k získanému roztoku v jediné porci a při okolní teplotě přidá komplex boran/tetrahydrofuran (51 ml, 1M roztok). Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny, načež se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 45 minut a potom ochladí, načež se k němu přidá 1M kyselina chlorovodíková (60 ml). Směs se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se směs zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného (12M) a extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se extrahují 5M kyselinou chlorovodíkovou a sloučené kyselé extrakty se zalkalizují 5M hydroxidem sodným a produkt se extrahuje do ethylacetátu, přičemž se získá olej, který obsahuje malý podíl pevné látky. Tento olej se rozpustí v etheru a získaný roztok se zfiltruje za účelem oddělení pevné frakce. Filtrát se odpaří, přičemž se získá olej, ke kterému se přidá ether nasycený chlorovodíkem, přičemž se získá N-(4chlorbenzyl)-3-(4,5-dichlorimidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid.
Teplota tání: 185-187 °C.
Příklad 68a (alternativní postup)
Směs N-/1-(4-chlorfenyl-1-methylethyl/akrylamidu (200 g), imidazolu (60,9 g), Tritonu (20 ml) a 1,4-dioxanu (1600 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (2000 ml). Směs se extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Sloučené vodné extrakty se zalkalizují 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahují dichlormethanem, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/3-{imidazol-1-yl)propionamid.
Teplota tání: 154-155 °C.
Příklady 65 až 88
Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém Rg, R^ a Rg mají významy uvedené v tabulkách H1 a H2 a Rg znamená atom vodíku, se uvedou v reakci se sloučeninami obecného vzorce YH, ve· kterém Y znamená imidazolovou skupinu obecného vzorce XXVII, ve kterém Rg, Rg a mají významy uvedené v tabulkách H1 a H2, postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v příkladech 64a a 68a (alternativní postup), jak je to souhrne uvedeno v tabulkách H1 resp. H2, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých A znamená (Cí^^ a R-| Rg mají výše uvedené významy. V případech, kdy vznikne směs dvou regioisomerů, složky směsi se rozdělí a jejich struktury se stanoví na základě jejich 1H-nukleárního magnetickorezonančního spektra nebo/a ^C-nukleárního magnetickorezonančního spektra srovnáním chemických posunů a kopulačních konstant s chemickými posuny a kopulačními vazbami známých substituovaných imidazolů. Tyto produkty se redukují postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 64b, jak je to souhrně uvedeno v tabulce I, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce I. V příkladech 79, 84, 85, 86 a 88 rovněž dochází i k redukci dalších funkčních skupin.
Tabulka
$ i-4 (N m
c 0 c •d - o <N O LD o un o O o i-4 o O *4 o o o LD fS o LD T“4 o LD Γ4 o r4 ID o CO m o LD r4 o
Pyridin Cbjam (ort) KO (N ťN 1“4 KO (N ID i-4 o r4 o r4 LD Γ4 LD <N ID r4 Γ4 r4 ID r4 o Tp D3 i-4
Imidazol 2 o D5 id id ID O o ID r4 ri-4 co n σκ i-4 o <N KO r4 •q< r4 m KO σκ o KO r~ <N
o T—( CO £ C X U r-4 o = •r· rU _£ O = X R—i £ £ X XJ W <N O O
O X *T- (X o »—1 o R- C *rδ r* δ kwM toa D O 2 »» f* ΓΓ δ
β X *r“ O 1 •H r δ J? r· α 1 -r4 ir *r u r* δ *r·
Akrylamid XVI 2 co tm co LD i—4 o o co (N co co θ' co o co LO i4 i-4 Ρ» n o o
id x r O f ρΟ £ X — C* *p· δ (* δ r* “ΤΟ JD X CK O C' — U m δ
x jy u r U _£ 5 £ t*a O r ΤΟ r X U *i- £ r O r •T· u r- *T* O LT •J— r\ U r- X CJ JJg. o
m £ CN £ i-4 £ «-4 U 1 1-4 o 1 1-4 o 1 i—4 O 1 •o· »-4 O 1 *-4 u 1 ι—4 O 1 *•4 O 1 r- δ 1 TP i-4 u 1 -c* r- δ Tp »-4 CJ 1 ·*? JJ Cs O O 1 «-4 u 1 xp
<0 LD KO <0 Ό ko <c KO IQ CO KO <0 CTi KO UJ o Ρ» (0 r4 r* (0 DJ θ' (0 n. θ' (0 •K? r~ <0 ID θ' (0 KO r- (0 r~ c- fl co
objem 40% roztoku v methanolu
P w
- 94 CN
Tabulka
1 Ν' tn
Triton B Cbjan (mL) Ν' CN CN Ch o tn n* o in o Uh o co CN co o to CN o CN
- - c (0 ' X ~ xs> o CN t-H rH o LH m CN tn r- to CN O tn CN o Ν' O CN rH O Uh CN
Imidazol % vo Ch r~ CN m rH CN CN Ν' rH CN ch MO CN o co to Ό
o t—1 X O X O \ X X *T- X O ΤΟ \ XX O T· G X
o X X o τα XX XX >·· o G O G o G
o X X T- *r X »T- X T-
H > X 6 •H ε (0 rH & Λ < 1>So> έ rr CN CN Γo o Uh tO to o tn o tO t—t O Ν' o co CN to CN
LD {£ r ΤΟ ΙΓ X r\ O cX o I JN O c\ pO I r O r“ XX O r O LT C\ O rr O
n* £ Γ*“ £ O ir X CN O f*“ o rT* O cX O r* XX O tr £ Ί\ o c? •ΤΟ
m X CN X r-Ί X r—) O t N* ·* £ Cl i Ν' ·—f O I Ν' 3,4-NAP C\ t-H O I Ν' rr X (X I Ν' MU. JZ X CN G o I N*
>i-l CL to Ch Γ to o co to CO to CN CO to rh CO to Ν' CO to uh a to Ό CO to co
I
X u
II *T* o
o
II
G
II
X <
Legenda k tabulkám H1 a H2
1) 2,4,5-trimethylimidazol se připraví postupem popsaným v Chem.Ber.86,96 (1953).
2) . Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu.
3) K reakčním složkám se přidá xylen (20 ml) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu hodin. Po zpracování reakční směsi, provedeném postupem popsaným v příkladu 62a, se směs rozdělí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití mobilní fáze tvořené směsí ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 9:1. První produktová frakce poskytne ethyl-1-/N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-2-karbamoylethyl/-4-methylimidazol-5-karboxylát ve formě oleje (nedestilován) (příklad 78a). Sloupec se potom propláchne methanolem, přičemž se získá ethyl-1-/N-/l-(4-chlorfenyl )-1-methylethyl/-2-kařbamoylethyl/-5-methylimidazol-4-karboxylát ve formě oleje (nedestilován), který se použije jako výchozí látka v příkladu 98.
4) Reakční směs se ponechá stát při okolní teplotě po dobu 18 hodin, načež se pevný podíl izoluje filtrací a dvakrát rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(4-formylimidazol- 1-yl ípropionamid (79a).
Teplota tání: 151-153 °C.
Tento produkt se použije v příkladu 79b.
Matečné louhy z rekrystalizace se sloučí a odpaří k suchu. Ke zbytku se přidá voda a tato směs se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se extrahují 5M kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé extrakty se sloučí, zalkalizují a extrahují dichlormethanem, přičemž se získá zbytek, který se rozetře s ethylacetátem, načež se směs zfiltrúje za účelem odstranění výše uvedeného izomeru. Filtrát se odpaří a zbytek se přečistí chromá96 tograficky na sloupci silikagelu za použití mobilní fáze tvořené směsí ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)1-methylethyl/-3-{5-formylimidazol-1-yl)propionamid (příklad 88a).
Teplota tání: 127-129 °C.
Tento produkt se použije v příkladu 88b.
5) Směs se ochladí na ledu, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu a pevný podíl se odfiltruje a rekrystalízuje z ethylacetátu, přičemž se získá N-/1-(3,4-dichlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(4-formylimidazol-1-yl)propionamid.
Teplota tání: 161-163 °C.
Dioxanový filtrát se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Sloučené dichlormethanové extrakty se extrahují 5M kyselinou chlorovodíkovou. Slou čené kyselé extrakty se zalkalizují koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahují dichlormethanem, přičemž se získá zbytek, který se rozetře s ethylacetátem a směs se zfiltruje. Pevný podíl se rozpustí v ethylacetátu a chromatografuje na sloupci silikagelu za použití mobilní fáze tvořené ethylacetátem. Získá se N-/1-(3,4-dichlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(5-formylimidazol-1-yl)propionamid.
Teplota tání: 180—181,5 °C.
Tento produkt se použije v příkladu 84b.
- 97 Tabulka
Tabulka I (pokračování)
Legenda k tabulce I
1) Produkt (volná báze) se extrahuje do dichlormethanu. Získaná hydrochloridová sůl je příliš hygroskopická a tak byla převedena zpět na volnou bázi 12M hydroxidem sodným. Uvolněná báze byla extrahována do dichlormethanu, načež se extrakty sloučí, vysuší a odpaří, přičemž se získá požadovaný produkt.
2) Produkt se extrahuje do dichlormethanu po předcházejícím zalkalizování, načež se destiluje.
3) Olej získaný po zpracování reakční směsi se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití mobilní fáze tvořené směsí ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 99:1.
Sloučeninami připravenými v tabulce H jsou:
Příklad 65a
N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propionamid ve formě oleje (nedestilován)
Příklad 66a
N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(2,4,5-trimethylimidazol-1-yl)propionamid, teplota tání: 141-143 °C
Příklad 67a
N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(4,5-dichlorimidazol-1-yl)propionamid ve formě oleje (nedestilován)
Příklad 68a
N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propion100
-< T” > Ό 70 θ’ ΓΟ
i—' CO s o σ OC
• —( -c o
Zoř > CZX o
o o σ <2 CO o
rr>.
c =c □c
—h o
«Μ» .....—’
amid, teplota tání: 154-155 °C (po rekrystalizaci z ethylacetátu)
Příklad 69a
Směs N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(4-methylimidazol1-yl)propionamidu a N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(5methylimidazol-1-yl)propionamidu
Příklad 70a
N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-{4,5-dimethylimidazol-1yl)propionamid
Příklad 71a
N-(4-chlorbenzyl)-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propionamid (olej)
Příklad 72a
N-(4-chlorbenzyl)-3-(2-ethylimidazol-1-yl)propionamid (olej)
Příklad 73a
3-(2-methylimidazol-1-yl)-N-/1-methyl-1 -(p-tolyl)ethyl/propionamid, teplota tání: 133-135 °C
Příklad 74a
N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(4-nitroimidazol-1-yl)propionamid, teplota tání: 165-166 °C
Příklad 75a
101
3-6-midazol- 1-yl) -N-/1 -methyl-1 - { p-tolyl) ethyl/propionamid , teplota tání: 120-121 °C
Příklad 76a
N-/1 -(4-chlorfenyl)-1-ethylpropy1/-3- (imidazol-1-yl)propionamid ve formě oleje ............
Příklad 77a
Ethyl-/1-/3-(imidazol-1-yl)propionamido/-1-methylethyl)benzoát, teplota tání: 118-119 °C
Příklad 78a
Ethyl-1-/N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-2-karbamoylethyl/4-methylimidazol-5-karboxylát ve formě oleje (nedestilován)
Příklad 79a
N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(4-formylimidazol-1-yl) propionamid, teplota tání: 151-153 °C
Příklad 80a
N-(1-ethyl-1-fenylpropyl)-3-(imidazol-1-yl)-propionamid ve formě oleje
Příklad 81a
N-/1 -(4-bifenylyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propionamid ve formě oleje
Příklad 82a
N-/1 -(4-chlorfenyl)cykloprop-1-y1/-3-(imidazol-1-yl)propionamid,
102 teplota tání: 135,5-136,5 °C
Příklad 83a
3-(imidazol-1-yl)-N-/1-methyl-1-(2-naftyl)ethyl/propionamid
Příklad 84a - - - ------N-/1-(3,4-dichlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(5-formylimidazol-1-yl) propionamid, teplota tání: 180-181,5 °C (viz tabulka H2,pozn.5)
Příklad 85a *
N-/1-(4-bifenylyl)-1-methylethyl/-3-(4-formylimidazol-1-yl)propionamid, teplota tání: 171-172 °C
Příklad 86a
N-(1-ethyl-1-fenylpropyl)-3-(4-formylimidazol-1-yl)propionamid, teplota tání: 142-143,5 °C
Příklad 87a
N-/1-(4-benzyloxyfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propionamid, teplota tání: 187-189 °C
Sloučeninami připravenými v tabulce I jsou:
Příklad 65b
N—/1 — (4-chlorfenyl)ethyl/-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propy1amin ve formě oleje (nedestilován)
103
Příklad 66b
N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(2,4,5-trimethy1imidazol-1-yl)propylamin ve formě oleje (nedestilován)
Příklad 67b
N-/1 -(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(4,5-dichlorimidazol-1-yl)propylamin-seskvihydrochlorid, teplota tání: 248-250 °C (za rozkladu)
Příklad 68b
N-/1 -(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin ve formě oleje, teplota varu: 180 °C (6,65 Pa) /příklad 68(1)/.
Vzorek tohoto oleje se rozpustí v etheru a k získanému roztoku se přidá ether nasycený chlorovodíkem. Vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací, vysuší a rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamid-dihydrochlorid, teplota tání: 216-218 °C /příklad 68(2)/
Příklad 69b
Směs N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(4-methylimidazol-1yl)propylaminu a N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(5-methylimidazol-1-ylJpropylaminu ve formě oleje, teplota varu: 160-170 °C (13,3 Pa).
Analýzou provedenou 1^C-nukleární magnetickorezonanční spektrografií bylo prokázáno, že poměr 4-methyl-isomer: 5-methylisomer je roven 2:1.
Příklad 70b
N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(4,5-dimethylimidazol-1yl)propylamin,
104 teplota varu: 165 °C (6,65 Pa)
Příklad 71b
N-(4-chlorbenzyl)-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)-propylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 189-192 °C . — - _.
Příklad 72b
N-(4-chlorbenzyl)-3-(2-ethylimidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 155-165 °C (13,3 Pa)
Příklad 73b
3-(2-methylimidazol-1-yl)-N-/1-methyl-1-(p-tolyl)ethyl/propylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 255 °C (za rozkladu)
Příklad 74b
N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(4-nitroimidazol-1-yl)propylamin ve formě nedestilovaného oleje. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití mobilní fáze tvořené směsí ethylacetátu a methanolu.
Příklad 75b
3-(imidazol-1-yl)-N-/1-methyl-1-(p-tolyl)ethyl/propylamin-dihydrochlorid, teplota tání: 206 °C (za rozkladu)
Příklad 76b
1-(4-chlorfenyl)-1-ethyl-3 ' -(imidazol-1-yl)dipropylamin-dihydro chlorid, teplota tání: 208-211 °C
105
Příklad 77b
Ethyl-4-/1-/3-(imidazol-1-yl)propylamino/-1-methylethyl/benzoát ve formě nedestilovaného oleje
Příklad 78b
Ethyl-1-/3-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethylamino/propyl/-4-methylimidazol-5-karboxylát ve formě nedestilovaného oleje
Příklad 79b
1-/3-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethylamino/propyl/imidazol-4ylmethanol, teplota tání: 103-104 °C
Příklad 80b
N-(1-ethyl-1-fenylpropyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 140-150 °C (2,66 Pa)
Příklad 81b
N-/1-(4-bifenylyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid , teplota tání: 222-226 °C
Příklad 82b
N-/1-(4-chlorfenyl)cykloprop-1-yl/-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid , teplota tání: 188-189 °C
Příklad 83b
N-/1-(2-naftyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin-di106 hydrochlorid-hemihydrát, teplota tání: 219-222 °C
Příklad 84b
1-/3-/1-(3,4-dichlorfenyl)-1-methylethylamino/propyl/imidazol5-ylmethanol, _ teplota tání: 117-118 °C
Příklad 85b
Zbytek získaný po zpracování reakční směsi se rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a ěthylacetátu v objemovém poměru 5:7, přičemž se získá
1-/3-/1-(4-bifenylyl)-1-methylethylamino/propyl/imidazol-4-ylmethanol, teplota tání: 128-129,5 °C.
Příklad 86b
Zbytek získaný po zpracování reakční směsi se rekrystalizuje z cyklohexanu, přičemž se získá 1-/3-(1-ethyl-1-fenylpropylamino)propyl/imidazol-4-ylmethanol, teplota tání: 82-84 °C.
Příklad 87b
N-/1-(4-benzyloxyfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid , teplota tání: 186-187 °C
Příklad 88b
1-/3-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethylamino/propyl/imidazol-5ylmethanol-dihydrochlorid, teplota tání. 165-169 °C
107
Příklad 89
a) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52b, se 2-(4-chlorfenyl)-1-methylethylaminhydrochlorid (2,5 g) uvede v reakci s 4-chlorbutyrylchloridem (1,7 g) v dichlormethanu (30 ml) obsahujícím triethylamin (3,4 ml), přičemž se získá 4-chlor-N-/1-chlorfenyl)-1-methylethyl/butyramid, který se přímo použije v následujícím stupni b).
b) Chlorbutyramid (3,1 g) získaný ve výše uvedeném stupni
a) a imidazol (3,8 g) se zahřívají na teplotu 125 °C po dobu hodin. Směs se ochladí, rozpustí v 5M kyselině chlorovodíkové a roztok se promyje dichlormethanem. Vodná fáze se zalkalizuje 5M hydroxidem sodným a potom extrahuje dichlormethanem. Sloučené extrakty se vysuší a odpaří, přičemž se získá N-/1(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-4-(imidazol-1-yl)butyramid, který se přímo použije v následujícím stupni c).
c) Butyramid (2,9 g) z předcházejícího stupně b) se reduku je systémem boran/tetrahydrofuran (37,1 ml, 1M) způsobem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52d, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-4-(imidazol-1-yl)butylamin.
Teplota varu: 160 °C (1,33 Pa).
Příklad 90
Ke kyselině mravenčí (1,2 g, 97%) se při teplotě 0 °C po částech přidá N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin-dihydrochlorid (1,7 g, připravený v příkladu 1). Přidá se formaldehyd (0,96 g, 37%) a směs se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,6 ml) a roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě, zalkalizuje 5M vodným roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje do etheru. Sloučené extrakty se vysuší a odpaří. Získaný olej
108 se rozpustí v etheru a k roztoku se přidá ether nasycený chlorovodíkem. Získaná hydrochloridová sůl je hygroskopická a tak se zalkalizuje 5M hydroxidem sodným, přičemž se získá N-/1-(4chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)-N-methylpropylamin ve formě nedestilovaného oleje.
Příklad 91
Ke kyselině mravenčí (11,75 g, 98-100%) se při teplotě 0 °C po porcích přidá N-/1-(4-chlorfenyl)propyl/-3-(imidazol1-yl)propylamin (13,9 g, volná báze z příkladu 30). Přidá se for maldehyd (9,6 g, 37%) a směs se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 6 hodin. Po zpracování, které je analogické se zpracováním popsaným v příkladu 90, se získá N-/1-(4-chlorfenyl)propyl/-3-(imidazol-1-yl)-N-methylpropylamin ve formě nedestilovaného oleje.
Příklad 92
a) Roztok (+)N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylaminu (5,3 g), připraveného postupem popsaným v příkladu 1 v ethanolu (10 ml) se smísí s roztokem kyseliny D(-)-vinné (3,0 g) v ethanolu (50 ml) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy se vyloučí bezbarvá sraženina. Směs se ochladí a pevný podíl se izoluje filtrací, promyje IMS a třikrát rekrystalizuje z IMS, přičemž se získá (-)N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin(-)-ditatrát.
Teplota tání: 180-183 °C (za rozkladu).
Chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií byla stanovena enantiomerní čistota 98,1 %.
Příklad 93
a) Roztok (+)N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylaminu (15,8 g), připraveného postupem, který je popsán
09 v příkladu 1, v IMS (50 ml) se smísí s roztokem kyseliny L(+)-vinné (9,0 g) v IMS (100 ml). Objem směsi se upraví na 300 ml použitím IMS a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za mírného míchání až do okamžiku, kdy se vyloučí pevný produkt. Směs se potom ochladí a pevný produkt se izoluje filtrací, promyje IMS a dvakrát rekrystalizuje z IMS, přičemž se získá ( +)-N-/1-( 4-chlorf enyl) ethyl/-3-( imidazol- 1-yl )propy lamin- (+)-ditartrát.
Teplota tání: 181-183 °C (za rozkladu).
Chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií byla stanovena enantiomerní čistota 94,1 %.
Příklad 94
Produkt z příkladu 49 (4,0 g), 1-propanol (50 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (2,0 ml) se zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin. Rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a roztok se zalkalizuje 5M hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje do ethylacetátu. Destilací se získá propyl-4-/3-(2-methylimidazol-1-yl)propylaminomethyl/benzoát.
Teplota varu. 185-195 °C (6,65 Pa).
Příklad 95
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 70, se 5-chlor-N-(4-chlorbenzyl)valeramid (10,3 g, připraven z 4-chlorbenzylaminu a 5-chlorvalerylchloridu) a methylimidazol (6,5 g) se uvedou v reakci za vzniku N(4-chlorbenzyl)-5-(2-methylimidazol-1-yl)valeramidu (6,5 g). Teplota varu:72-75 °C.
Tento produkt se redukuje systémem boran/tetrahydrofuran (86 ml, 1M), přičemž se získá N-(4-chlorbenzyl)-5-{2-methylimidazol1-yl )pentylamin. ... .
Teplota varu: 170-185 °C (13,3 Pa).
10
Příklad 96
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 90, se N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3(imidazol-1-yl)propylamin uvede v reakci s formaldehydem a kyselinou mravenčí, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl·)-N-methylpropylamin. -Teplota varu: 170 °C (3,99 Pa).
Příklad 97
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 90, se N-(4-chlorbenzyl)-3-(2-methylimidazol1-yl)propylamin uvede v reakci s formaldehydem a kyselinou mravenčí, přičemž se získá N-(4-chlorbenzyl)-N-methyl-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin.
Teplota varu: 160-166 °C (26,6 Pa).
Příklad 98 z
a) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 64b, poskytne směs ethyl-1-/N-/1-(4-chlorfenyl )-1-methylethyl/-2-karbamoylethyl)-5-methylimidazol-4-karboxylátu (28,8 g, z příkladu 78) a systému boran/tetrahydrofuran (303,4 ml, 400 ml THF, 1,OM roztok 1-/3-/1-(4-chlorfenyl)-1methylethylamino/propyl/-5-methylimidazol-4-ylmethanol.
Teplota tání: 97-99 °C.
b) K roztoku 1-/3-/1-{4-chlorfenyl)-1-methylethylamino/propyl/-5-methylimidazol-4-ylmethanolu (3,55 g) v dichlormethanu (88,8 ml) obsahujícím triethylamin (11,1 g) se při teplotě 0 °C a za míchání po kapkách přidá roztok acetylchloridu (8,7 g) v dichlormethanu (35,5 ml). Tato směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom ještě při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Směs se potom zředí dichlormethanem, promyje 5M roztokem hydroxidu sodného, vysuší a odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v etheru a roztok se okyselí etherem nasyceným chlorovodíkem. Vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a rekrystalizuje z vodného 1-propanolu, přičemž se získá 1-/3-/14-chlorfenyl)-1-methylethylamino/propyl/-5-methylimidazol-4-ylme thylacetát-dihydrochlorid.
Teplota tání: 188-189 °C.
Příklad 99 . _ - - - N-/1 -(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin (1,25 g) a kyselina citrónová (0,95 g) se rozpustí v teplém IMS (10 ml) a roztok se ponechá vychladnout. Po ponechání v klidu za občasného škrábání tyčinkou o stěnu kádinky vykrystalizuje sůl. Tato sůl se izoluje filtrací a rozetře ve směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 1:1. Směs se zfiltruje a pevný podíl se vysuší, přičemž se získá požadovaný N-/1 -(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-T-yl)propyl amin-citrát.
Teplota tání: 143-145 °C.
Příklad 100
N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin (2,57 g) a kyselina L-(+)-vinná (1,39 g) se rozpustí v teplém IMS (10 ml) a roztok se ponechá vychladnout. Po škrábáním tyčinky o stěnu kádinky vykrystalizuje sůl. Tato sůl se izoluje filtrací a rekrystalizuje z IMS, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin(+)-tatrát-dihydrát.
Teplota tání: 76-78 °C.
Příklad 101
a) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 68a (alternativní postup), se ze směsi N/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/akrylamidu (6,7 g), 2-isopropyl imidazolu (3,3 g), 1,4-dioxanu (100 ml) a benzyltrimethylamoniumhydroxidu (triton B) {5 ml 40% roztoku v methanolu) získá
N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(2-isopropylimidazol-1yl)propionamid ve formě nedestilovaného oleje.
b) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 64b, se ze směsi amidu ze stupně a) (5,8 g) a komplexu boran/tetrahydrofuran (70 ml, 1M roztok) získá N/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(2-isopropylimidazol-1-yl)- .
propylamin-dihydrochlorid.
Teplota tání: 156 °C.
Příklad 102
a) Sodík (26,7 g) se rozpustí v methanolu (600 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu -45 °C. Za intenzivního míchání a při udržování teploty -45 °C se po kapkách přidá brom (65,3 g) Jakmile dojde k vymizení zbarvení přidá se pomalu při teplotě -45 °C a v průběhu 20 minut roztok 2-methyl-2-(p-tolyl)propionamidu (69,3 g) v 1,4-dioxanu (257 ml) a methanolu (350 ml).
Směs se ponechá postupně ohřát na teplotu 20 °C, načež dojde k exotermní reakci, která zvýší teplotu směsi na 50 °C. Tato exotermní reakce se kontroluje externím chlazením. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 5M roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem, přičemž se získá methyl-N-/1-methyl-1-(p-tolyl)ethyl/karbamát. Teplota tání: 42-43 °C.
b) Směs karbamátu z předcházejícího stupně a) (4,0 g), N-bromsukcinimidu (3,8 g), tetrachlormethanu (80 ml) a azobisiso butyronitrilu (0,12 g) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, promyje vodou, vysuší a zfiltruje. Filtrát se zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, přičemž se získá N-/1-(4-brommethylfenyl)1-methylethyl/karbamát.
Teplota tání: 74-76 °C.
13
c) Ke směsi produktu ze stupně b) (60,0 g) v acetonitrilu (500 ml) se při teplotě 50 °C v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok kyanidu draselného (24,4 g) ve vodě 70 ml). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a extrahuje etherem, přičemž se získá zbytek, který se rekrystalizuje z -petroletheru (teplota varu 60-80 °C) a 2-propanolu, přičemž se získá methyl-N-/1-{4-kyanomethylfenyl)-1-methylethyl/karbamát.
Teplota tání: 88-90 °C.
d) K roztoku produktu ze stupně c) (28,0 g) v chloroformu (200 ml) se za míchami, při okolní teplotě a pod dusíkovou atmosférou přidá trimethylsilyljodid (24,0 g) v průběhu 5 minut. Tato směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se ochladí v lázni ledu a vody, přelije methanolem nasyceným chlorovodíkem (20 ml) a míchá při okolní teplotě po dobu další hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí etherem (250 ml) a míchá při okolní teplotě po dobu 64 hodin. Směs se zfiltrúje, přičemž se získá 4-(1-amino-1-methylethyl)fenylacetonitril.
e) Produkt ze stupně d) (8,0 g) a 6M kyselina chlorovodíková (100 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Kapalný supernatant se oddělí od nerozpustného podílu a potom odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přechovává nad oxidem fosforečným za vakua po dobu 16 hodin. Zbytek se zahřívá v 1-propanolu (300 ml) na teplotu 95 °Cpod zpětným chladičem v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové (5 ml) po dobu 64 hodin. Rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou a promyje etherem. Kyselá vodná vrstva se zalkalizuje 5M roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem, přičemž se získá 4-(i-amino-1-methylethyl)fenylacetát ve formě oleje.
-114
f) Ke směsi produktu ze stupně e) (4,32 g), triethylaminu (2,6 ml) a dichlormethanu (50 ml) se za míchání a pod atmosférou dusíku přidá po kapkách roztok akryloylchloridu (1,7 g) v dichlormethanu (50 ml). Tato směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom ještě při okolní teplotě po dobu 2,5 hodiny. Směs se zředí dichlormethanem, promyje vodou a organická vrstva se vysuší a odpaří, přičemž se získá olejovitý zbytek. Tento olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití petroletheru (teplota varu: 60-80 °) a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 jako mobilní fáze, přičemž se získá 4-(1-akrylamido-1-methylethyl)fenylacetát.
Teplota tání: 71-72 °C.
g) Směs produktu ze stupně f) (1,7 g), imidazolu (0,4 g), benzyltrimethylamoniumhydroxidu (triton B) (4,9 mg 40% roztoku v methanolu) a 1,4-dioxanu (20 ml) se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 18 hodin. Zpracování reakční směsi se provádí stejně jako je to popsáno v příkladu 6.8a (alternativní postup), avšak za použití et:ylacetátu jako extrakčního činidla, přičemž se získá propyl· -/1-/3-(imidazol-1-yl)propionamido/-1-methylethyl/fenylac tát ve formě oleje. Struktura byla potvrzena 1H~ nukleárním magnetickorezonančním spektrem.
h) Produkt ze stupně g) (460 mg), boran/tetrahydrofuranový komplex (3,9 ml 1M roztoku) a tetrahydrofuran (20 ml) se míchají při okolní teplotě po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku a přidá se 1-propanol (20 ml) nasycený chlorovodíkem. Tato směs se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu jedné hodiny, načež se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se zavede do vody a roztok se promyje ethylacetátem. Vodná kyselá vrstva se oddělí a potom zalkalizuje 5M roztokem hydroxidu sodného, načež se produkt extrahuje do ethylacetátu, přičemž se získá produkt ve formě oleje. Tento olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití mobilní fáze tvořené směsí methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá propyl-4-/1-/3-(imidazol-1-yl)115 propylamino/-1-methylethyl/fenylacetát, ve formě oleje.
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 ΜΗζ,ΟϋΟΙ^): 0,91(3H,t),
1,42(6H,s),
1,5(1H,šir.s),
1,65(2H,sextet),
1,83(2H,kvintet),
2,32(2H,t),
3,61(2H,s),
3,98(2H,t),
6,83(1H,s),
7,02(1H,s) a 7,2-7,45(5H,m).
Příklad 103
K roztoku 1-/3-(1-ethyl-1-fenylpropylamino)propyl/imidazol-4-ylmethanolu (10 g, z příkladu 86b) v dichlormethánu (18 ml) obsahujícím triethylamin (0,46 ml) se za míchání při teplotě 0 °C po kapkách přidá roztok acetylchloridu (0,24 ml) v dichlormethanu (6 ml). Tato směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom ještě při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Zpracování reakční směsi se provádí stejně jako v příkladu 98b, avšak s výjimkou spočívající v tom,že se vypustí zpracování etherem obsahujícím chlorovodík, přičemž se získá
1-/3-(alfa,alfa-diethylbenzylamino)propy1/imidazol-4-yImethy1acetát ve formě soli.
Příklad 104
V rámci výroby želatinových tobolek se 10 hmotnostních dílů účinné sloučeniny a 240 hmotnostních dílů laktózy rozdruží a smísí. Získaná směs se potom plní do tvrdých želatinových tobolek, přičemž každá tobolka obsahuje 10 mg účinné látky.
116Příklad 105
Připraví se tablety z následujících složek:
Hmotnostní díly
Účinná sloučenina Laktóza
Kukuřičný škrob Polyvinylpyrrolidon Stearát hořečnatý
190
Účinná sloučenina, laktóza a určité množství škrobu se rozdruží a smísí a takto získaná směs se granuluje za použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát se smísí se stearátem hořečnatým a zbylým podílem škrobu. Tato směs se potom lisuje v tabletovacím stroji, přičemž se získají tablety obsahující 10 mg účinné sloučeniny.
Příklad 106
Postupem uvedeným v předcházejícím příkladu se vyrobí tablety,které se ovrství konvenčním způsobem enterickým povlakem za použití roztoku 20 % acetát-ftalátu celulózy a 3 % diethylftalátu ve směsi ethanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:1.
Příklad 107
V rámci výroby čípků se 100 hmotnostních dílů účinné sloučeniny zabuduje do 1300 hmotnostních dílů polosyntetických glyceridů, použitých jako čípkový základ, a takto získaná směs se potom formuje do tvaru čípků, přičemž každý čípek obsahuje 100 mg účinné sloučeniny.
ηΐι·ιΙ,,ιι·»ιΙ11»Ι>Μ>|Τ>
Příklad 108
V rámci výroby želatinových tobolek se 50 hmotnostních dílů účinné sloučeniny, 300 hmotnostních dílů laktózy a 3 hmot nostní díly stearátu hořečnatého rozdruží a vzájemně smísí. Takto získaná směs se potom plní do tvrdých želatinových tobolek, přičemž každá-tato tobolka obsahuje 50 mg účinné sloučeniny.
Příklad 109
Účinná sloučenina se zabuduje do základu důkladnou homogenizací prováděnou až do okamžiku, kdy je účinná látka v základu rovnoměrně rozdělena. Mast se potom plní do 10 g janta rových nádobek s víčky opatřenými závitem.
Účinná sloučenina 0,1 g
Bílý měkký parafin doplnit do 10 g.
Příprava výchozích látek
Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou výchozí látky použité v příkladech komerčně dostupné a mohou být získány nahlédnutím do Fine Chemicals Directory.
2.4- dimethylimidazol a 2-benzyl-4(5)-methylimidazol lze získat u firmy Polyorganix lne MA.
4(5)-methyl-2-fenylimidazol se získá u firmy TCI (Tokyo Kasei Kogyo Co Ltd).
4-formylimidazol lze získat u firmy Maybridge Chemical Co Ltd.
Následující sloučeniny byly připraveny postupy podle odkazů uvedených v.závorkách:
4.5- dimethylimidazol /Chem.Ber.86,88(1953)/,
18
2,4,5-trimethylimidazol /Chem.Ber. 86,96 ( 1 953 )/,
2-benzoylimidazol /Synthesis 1978,675/.
Příklad A
a) K míchané suspenzi hydridu sodného (8,0 g, 60% disperze _ —v oleji) v bezvodém-dimethylformamidu (250 ml) se při okolní teplotě pod atmosférou dusíku po kapkách přidá v průběhu 2,5 hodiny roztok imidazolu (13,6 g) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml). Přidá se suspenze N-(4-brombutyl)ftalimidu (53,6 g) v bezvodém dimethylformamidu (80 ml) a směs se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a zbytek se extrahuje horkým toluenem. Sloučené toluenové extrakty se odpaří k suchu a zbytek se rozetře s etherem a vysuší, přičemž se získá N-/4-(imidazol-1-yl)butyl/ftalimid. Teplota tání: 76-79 °C.
b) Směs ftalimidu (19,5 g) a kyseliny chlorovodíkové (6M, 226 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, načež se ponechá stát při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin, načež se pevný podíl oddělí filtrací. Filtrát se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Sloučené dichlormethanové extrakty se vysuší a zfiltrují a filtrát se odpaří, přičemž se získá 4-(imidazol-1-yl)butylamin ve formě oleje, který destiluje při 120 °C (59,85 Pa) .
Příklad B
K míchané suspenzi hydridu sodného (4,0 g, 60% disperze v oleji) v bezvodém dimethylformamidu (125 ml) se při okolní teplotě pod atmosférou dusíku po kapkách přidá v průběhu 2 hodin roztok 2-f en.ylimidazolu (14,4 g) v bezvodém dimethylformamidu (25 ml). Přidá se suspenze N-(3-brompropyl)ftalimidu (25,5 g) v bezvodém dimethylformamidu (40 ml) a směs se zahří1 19 vá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje horkým toluenem. Sloučené toluenové extrakty se odpaří k suchu zbytek se rozetře s etherem a vysuší, přičemž se získá N-/3-(2-fenylimidazol-1-ylJpropyl/ftalimid.
Teplota tání: 109-110,5 °C.
b) Směs N-/3-(2-fenylimidazol-1-yl)propyl/ftalimidu (17,0 g), hydroxidu sodného (1,1 g) a vody (5,4 ml) se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení se ke směsi přidá směs koncentrované kyseliny chlorovodíkové (66 ml) a vody (13 ml) a směs se zahřívá na teplotu varu po dobu 6 hodin. Po 16 hodinovém' stání při okolní teplotě se směs zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (16 ml), načež se ochladí a přidá se k ní po porcích hydroxid sodný. Roztok se extrahuje diethyletherem a potom dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se vysuší a odpaří, přičemž se získá olej, který se destiluje za sníženého tlaku, přičemž se získá 3-(2-fenylimidazol-1-yl)propylamin.
Teplota varu: 128 °C (6,65 Pa).
Příklad C
K míchané směsi hydridu sodného (0,235 g, 60% disperze) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se při teplotě 5 °C a pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 4 ‘Z-chlor-2 '-hydroxyacetofenonu (1,0 g) v bezvodém dimethylformamidu. Po ukončení tohoto přídavku se směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom ještě při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Přidá se roztok jodmethanu (0,92 g) v bezvodém dimethylformamidu, přičemž se tento přídavek provádí po kapkách a směs se přitom udržuje na teplotě nižší než -10 °C. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 5 hodin, načež se ponechá stát po dobu 16 hodin. Za účelem zalkalizování směsi se přidá roztok uhličitanu draselného a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Sloučené extrakty se vysuší a odpaří. Zbytek se
120 rozpustí v etheru, promyje vodou, vysuší a odpaří, přičemž se získá 4'-chlor-2 '-methoxyacetofenon, který je dostatečně čistý pro použití při syntéze podle příkladu 17.
Příklad D ~ Zapoužití postupu, který je obdobný s postupem popsaným v příkladu C, se 4 '-chlor-2'-hydroxyacetofenon (1,0 g) uvede v
- reakci s hydridem sodným (0,235 g, 60% disperze) a potom s jodethanem (1,0 g) v dimethylformamidu (15 ml celkem), přičemž se získá 4'-chlor-2 '-ethoxyacetofenon.
Teplota tání: 92-93 °C (po rekrystalizaci z petroletheru s teplotou varu 69 až 80 °C).
Příklad E
K roztoku N,N,N '-trimethylethylendiaminu (7,9 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) se při teplotě -15 až -20 °C a pod atmosférou dusíku po kapkách přidá roztok n-butyllithia v hexanu (30,4 ml, 2,5M). Po ukončení tohoto přídavku se směs míchá při teplotě -23 °C po dobu 15 minut, načež se při teplotě -15 až -20 °C po kapkách přidá 4-chlorbenzaldehyd (10,0 g). Po ukončení tohoto přídavku se směs míchá při teplotě -23 °C po dobu 15 minut, načež se při teplotě -15 °C po kapkách přidá větší podíl n-butyllithia v hexanu (85,4 ml, 2,5M). Směs se míchá při τ teplotě -23 °C po dobu 3 hodin, načež se ochladí na teplotu
-40 °C a k takto ochlazené směsi se při teplotě -40 až -20 °C • přidá jodmethan (60,6 g). Po ukončení tohoto přídavku se směs míchá při teplotě -40 °C po dobu 5 minut, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu a potom se míchá při této teplotě po dobu 30 minut. Směs se potom pečlivě nalije do ledově chladného 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové (21) a ponechá stát po dobu 64 hodin. Směs se extrahuje diethyletherem, přičemž se získá olej, který se dvakrát destiluje za vakua, přičemž se získá 4-chlor-2-methylbenzaldehyd.
Teplota varu: 105-110 °C (1,99 kPa).
Tento produkt je dostatečně čistý pro použití při syntéze v
121 příkladu 40.
Příklad F
1) Za použití postupu, který je analogický s postupem podle příkladu A, se k suspenzi hydridu sodného (10,0 g, 60% disperze) v dimethylformamidu (300 ml) přidá směs 2,4-dimethylimidazolu (24,0 g). Po míchání (1,5 hodiny) se přidá dimethylformamid (80 ml) a potom ještě suspenze N-(3-brompropyl)ftalimidu (63,8 g) v dimethylformamidu (100 ml). Směs se ponechá zreagovat a reakční směs se zpracuje postupem, popsaným v příkladu A, a zbytek se rozetře s petroletherem (teplota varu 60-80 °C) a potom s vodou. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá N-/3(2,4-dimethylimidazol-1-yl)propy1/ftalimid.
Teplota tání: 191-122 °C.
Analýza provedená 1H-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií prokázala přítomnost přibližně 10 % N-/3-(2,5-dimethylimidazol-1-yl)propyl/ftalimidu.
2) Ftalimid ze stupně 1) (18,2 g) se rozpustí v IMS (600 ml) a k takto získanému roztoku se přidá hydrazinhydrát (19,3 g) a to při okolní teplotě a za míchání. Po 3 denním míchání se směs zfiltruje a zbytek se promyje IMS. Filtrát a promývací podíly se sloučí a odpaří k suchu. Ke zbytku se přidá 10M hydroxid sodný a směs se extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické extrakty se promyji solankou, vysuší a odpaří, přičemž se získá
3-(2,4-dimethylimidazol-l-ylJpropylamin ve formě oleje. Analýza provedená ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií proká- * žala přítomnost 10 % 3-(2,5-dimethylimidazol-1-yl)propylaminu.
Příklady G - J
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu F (1), se sloučeniny obecného vzorce XXI, ve kterém A znamená (CH2)2 a Z znamená atom bromu, uvedou v reakci s imidazoly obecného vzorce YH, ve kterém Y znamená skupinu
122 obecného vzorce XXVII, ve kterém Rg, Rg a R]Q mají níže uvede né významy, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce XIV jak je to souhrnně uvedeno v tabulce K.
Sloučeninami připravenými v tabulce J jsou:
Příklad G(1)
N-/3-(2-methylimidazol-1-yl)propyl/ftalimid, teplota tání: 119-121 °C
Příklad H(1)
N-/3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)propyl/ftalimid, teplota tání: 119-121 °C (po rekrystalizací z ethylacetátu)
Příklad 1(1)
N-/3-(4-methylimidazol-1-yl)propyl/ftalimid, teplota tání: 32-90 °C
Příklad J(1)
N-/3-(2-benzyl-4-methylimidazol-1-yl)prOpyl/ftalimid ve formě oleje
123 '(5
C
N £
Ή >
JJ
UJ >N
O c
cr>
kO kO kO CO o in o lti
CO *—I CO Γ·
ΟΊ r-l N N m co n tn r- n kc n
CN r-l C- U3 rH
Tabulka (O
M >
i) ω
>N s
cn kC
O N
CN
O O
CN O
Ή >
4J
M >N s
cn e
c\
Cí
CC
CH r
Π3 >kJ
CkO
Γ» n m CN N
CN m
C
2? ~
Čj in i.
CN N
1—i o
m
O i
N jn no
U m tN
O i
CN >
e '(0 c
N £
Olej získaný po odpaření toluenu se rozetře s horkým etherem (3 x 400 ml). Nerozpuštěný olej se oddělí a produkt se získá odpařením etheru
- 124 ra x ~ o *a ~ o
c (0
X
X
X τ' τ' τ' <N <N m o
o σι kO m
o o o in o o ΓΊ ÍN Ifl
Tabulka
I c
•P
N ra ρ
Ό ra ρ
Ό >
X 'P >
X
W tí >n σ» o —
Ή >
X ra tí >n σ> o “ o n cc
Τ'
T
O CC m τ a τ Τ' o o T C o
I
Τ'
ra
> tn
IP m
X o vo
Tp O O
X m *—· m ra
cn 2X I •τ- *T
X U m α O
co 1 * 1 I
X CN ^3* ra
ras
ra
r—1
Λί «F^
Ή ra CN ra ra
*—* *** *—*
O X H
>
X e
xra c
N
O
Q.
c 'ra >
•P
X ra
Φ '>
c ra x
ra
Ή
125
Sloučeninami připravenými v tabulce K jsou:
Příklad G(2)
3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin ve formě nedestilovaného oleje
Příklad H(2)
3-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)propylamin ve formě nedestilovaného oleje
Příklad 1(2)
3-(4-methylimidazol-1-yl)propylamin ve formě nedestilovaného oleje. Analýza provedená ^-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií prokázala přítomnost přibližně 33 % 3-(5-methylimidazol-1-yl)propylaminu.
Příklad J(2)
3-(2-benzyl-4-methylimidazol-1-yl)propylamin, teplota varu: 160-165 °C (46,55 Pa).
Analýza provedená chromatografií plyn-kapalina prokázala přítomnost asi 20 % 3-(2-benzyl-5-methylimidazol-1-yl)propyíaminu.
Příklad K
a) (+)1-(4-chlorfenyl)ethylamin se připraví postupem, popsaným v příkladu 52a.
(+)-Enantiomer (výchozí látka pro příklad 56) se připraví konvenčním následujícím postupem. Směs kyseliny (+)-(4-chlorfenyl)ethylaminu (73 g) a kyseliny D(-)-vinné (70 g) v IMS (4,2 1) se ponechá stát při okolní teplotě po dobu 2 dnů. Vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací, promyje IMS a rekrystalizuje
126
IMS, přičemž se získá (+)1-(4-chlorfenyl)ethylamin-(-)-tatrát. Teplota tání: 195-199 °C. Získaná sůl se suspenduje ve vodě a zalkalizuje vodným amoniakem (specifická hmotnost 0,88). Směs se extrahuje diethyletherem,přičemž sé získá (+)1-{4-chlorfenyl)ethylamin, který destiluje při 120-125 °C (3,99 kPa). Analýzou provedenou chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií byla-stanovena enantiomerní čistota 97,4 %.
(-)-Enantiomer (výchozí látka pro příklad 57) se připraví následujícím konvenčním postupem. Teplý roztok (+)1-(4-chlorfenyl )ethylaminu (101 g) a kyseliny L(+)-vinné (97,3 g) v IMS (7 1) se pomalu ponechá vychladnout a stát při okolní teplotě po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací, promyje IMS a dvakrát recykluje z IMS, přičemž se získá (-)1-(4chlorfenyl)ethylamin-(+)-tetrát.
Teplota tání: 195-196 °C.
Získaná sůl se suspenduje ve vodě a zalkalizuje vodným amoniakem (specifická hmotnost 0,88). Směs se extrahuje diethyletherem, přičemž se získá (-)1-(4-chlorfenyl)ethylamin (volná báze), která destiluje při teplotě 122—124 °C (4,724 kPa).
Příklad L
a) K suspenzi hydridu sodného (39,7 g, 60% disperze) ve vroucím tetrahydrofuranu (100 ml) se za míchání, zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 4-chlorfenylacetonitrilu (70 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) takovou rychlostí, že se var obsahu baňky udržuje bez vnějšího zahřívání. Po ukončení tohoto přídavku se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Potom se přidá větší podíl tetrahydrofuranu (100 ml) a směs se ochladí na teplotu 10 °C. K reakční směsi se potom v průběhu dvou hodin po kapkách přidá roztok jodmethanu (139 g) v tetrahydrofuranu (50 ml), přičemž se udržuje teplota reakční směsi nižší než 10 °C. Směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, načež se za udržování teploty nižší
127 než 10 °C po kapkách přidá methanol (30 ml) a potom ještě voda. Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu a potom se zahustí za sníženého tlaku za účelem odstranění tetrahydrofuranu. Zbytek se zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Sloučené extrakty se vysuší a odpaří, přičemž se získá olej, který se destiluje za vakua, přičemž se získá 2-{4-chlorfenyl)-2-methylpropionitril.
-Teplota varu: 90—94-°C (6,65 Pa).
b) K roztoku propionitrilu (10 g) z předcházejícího stupně a) v IMS (30 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (0,67 g) ve vodě (3,3 ml). Směs se potom ohřeje na teplotu 50 °C, načež se za míchání po kapkách přidá peroxid vodíku (14 ml, 60% hm./obj.). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin, načež se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Směs se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy se promyjí, vysuší a odpaří, přičemž se získá 2-{4-chlorfenyl)-2-methylpropionamid. Teplota tání: 125 °C.
c) K teplé (přibližně 50 °C) míchané suspenzi hydroxy(tosyloxy)jodbenzenu (165,3 g) v acetonitrilu (800 ml) se v jediné várce přidá vroucí roztok amidu z předcházejícího stupně b) (68,3 g) v acetonitrilu (500 ml). Probíhající exotermní reakce se reguluje vnějším chlazením. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za intenzivního míchání po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se intenzivně míchá s ethylacetátem (500 ml) a vodou (500 ml). Pevný podíl se izoluje filtrací přes filtrační prostředek (95% oxid křemičitý, promytý kyselinou, Celíte 521). Tento pevný podíl se potom přidá do horké vody (150 ml) za vzniku suspenze, která se zalkalizuje za vnějšího chlazení pevným hydroxidem sodným. Tato směs se extrahuje diethyletherem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se okyselí etherem nasyceným chlorovodíkem a vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a rekrystalizuje z vodného acetonitrilu, přičemž se získá 1-(4-chlorfenyl)-1-methylethylamin128 hydrochlorid.
Teplota tání: 246 °C.
d) K míchanému roztoku 1-(4-chlorfenyl)-1-methylamin-hydrochloridu (2,0 g) a triethylaminu (2,07 ml) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě -15 až -20 °C a pod dusíkovou atmosférou za míchání po kapkách přidá akryloylchlorid (0,88 g). Po ukonče ní tohoto přídavku se směs míchá při okolní teplotě po dobu 2,5 hodiny. Směs se potom zředí 5M roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Dichlormethanová vrstva se oddělí, přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/akrylamid.
Teplota tání: 114-117 °C (teplota tání: 122-123 °C po rekrystal zaci).
alfa,alfa-ďialkylsubstituované benzylaminy požadované v tabulce H jako výchozí látky se připraví postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu L, jak je to souhrně uvedeno v tabulkách L-0, které sumarizují odpovídající stupně a, b, c a d příkladu L.
V tabulce L se sloučeniny obecného vzorce XXVIII, ve kterém a Rg znamenají atom vodíku, alkylují za vzniku sloučenin obecného vzorce XXVIII, ve kterém R^ = Rg. V tabulce M se sloučeniny obecného vzorce XXVIII převádí na sloučeniny obecného vzorce XXV.
V tabulce N se sloučeniny obecného vzorce XXV převádí na sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém Rg znamená atom vodíku.
V tabulce O se sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém Rg znamená atom vodíku, převedou na sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém Rc znamená atom vodíku.
-i...................
29
Tabulka
130
Tabulka
131
o
Ol *» σ
o· tn σ
Tabulka
O ϋ
ε ρ
JO x
ε’
Ρ
JO
X
1-2
Ν •Η >
>
X
4J '3
Ν
Ο
JZ υ
'>
>
>
Ρ
Ο.
Ή >Ρ χ
132
Tabulka
13O-14O°C
116-117°C
133
Příklad S, stupeň c
K roztoku 3 molárního hydroxidu sodného (1712 ml) se při teplotě 0 °C a za míchání přidá po kapkách brom (139 g). Když se rozpustil veškerý brom, přidá se po částech a při teplotě 0 °C 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-methylpropionamid (201 g). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 hodin, načež se ponechá stát při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin. Směs se potom zahřívá na teplotu 95 °C po dobu jedné hodiny, načež se ochladí a extrahuje etherem. Sloučené etherové extrakty se promyjí 5M kyselinou chlorovodíkovou, přičemž dojde k vyloučení pevného podílu. Pevný podíl se izoluje filtrací, přičemž se získá 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-methylpropylamin-hydrochlorid.
Teplota tání: 238-239 °C.
Příklad O, stupeň b
K vroucímu roztoku hydroxidu draselného (40,3 g) v 1-pen tanolu (450 ml) se za míchání přidá- 2-(4-chlorfenyl)-2-ethylbutyronitril (104,9 g). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí a nalije do stejného objemu vody. Získaná směs se promyje etherem, načež se vodná vrstva extrahuje dichlormethanem, přičemž se získá olej, který v průběhu stání ztuhne. Pevný podíl se rozetře s cyklohexanem a zfiltruje, přičemž se získá 2-(4-chlorfenyl)-2-ethylbutyramid.
Teplota tání: 107-109 °C.
Příklad O, stupeň b
a) Směs methyl-4-(1-kyano-1-methylethyl)benzoátu (1,0 g), hydroxidu sodného (0,4 g), vody (2 ml) a IMS (5 ml) se zahřívá za míchání na teplotu 50 °C. Po kapkách se přidá peroxid vodíku (60% hm./obj., 1,23 ml) a reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C a potom ještě při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu za
134 sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (10 ml) a získaná směs se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí, promyje dichlormethanem, okyselí 5M kyselinou chlorovodíkovou a zfiltruje, přičemž se získá 4-(1-karbamoyl-1-methyl ethyl)benzoová kyselina.
Teplota tání: 218-219 °C.
b) Kyselina ze stupně a) (0,70 g), absolutní ethanol (7 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (2 kapky) se zahřívají na teplo tu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Ethanol se odežene za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Po extrakci dichlormethanem se získá ethyl-4-(1-karbamoyl-1-methylethyl)benzoát.
Teplota tání: 104-109 °C.
Analýzou provedenou chromatografií plyn-kapalina byla prokázána přítomnost asi 10 % ethyl-4-{1-ethoxykarbonyl-1-methylethyl)benzoátu.
Příklad V
a) K roztoku 4-chlorbenzylaminu (135,8 g) a triethylaminu (133,5 ml) v dichlormethanu (500 ml) se za míchání, pod dusíkovou atmosférou a při teplotě -15 až -20 °C po kapkách přidá akryloylchlorid (86,9 g). Po ukončení tohoto přídavku se směs míchá při okolní teplotě po dobu 2,5 hodiny. Směs se potom promyje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Dichlormethanový roztok se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá N-r (4-chlorbenzyl) akrylamid.
Teplota tání: 103-104 °C.
Příklad W
a) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 62a, se k 1-(4-chlorfenyl)ethylaminu (100 g) a triethylaminu (65,2 g) v dichlormethanu (400 ml) přidá směs
135 akryloylchloridu (58,2 g), přičemž se získá N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/akrylamid.
Teplota tání: 103-104 °C.
Příklad X al - Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu A, se 4(5)-methyl-2-fenylimidazol (25,0 g) uvede v reakci s hydridem sodným (6,3 g, 60% disperze) v dimethylformamidu a potom s N-(3-brompropyl)ftalimidem (40,4 g), přičemž se získá N-/3-/(4/5)-methyl-2-fenylimidazol-1-yl/propyl/ ftalimid, který se použije přímo v následujícím stupni b).
b) Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu F, se ftalimid (50,0 g) ze stupně a) uvede v reakci s hydrazinhydrátem (43,7 g) v IMS (1400 ml), přičemž se získá 3-(4-methyl-2-fenylimidazol-1-yl)propylamin ve formě oleje.
Teplota varu: 156-160 °C (5,32 Pa). ,
Tento olej se přečistí převedením na hydrochloridovou sůl za použití etheru nasyceného chlorovodíkem a zpětným převedením na volnou bázi za použití 5M hydroxidu sodného. Analýzou provedenou chromatografií plyn-kapalina bylo prokázáno, že produkt obsahuje přibližně 12 % 3-(5-methyl-2-fenylimidazol-1-yl)propylaminu.
DODr. Jormila Tropíová / v < v ·—· t
- 136 -

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    JAIOINISVU ΟΗ3Λ(Π3λΙΛ!0Η<Ι avy n
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    5 ΙΑ Ί Z i
    , oisoa ~
    I
    7, 0 £ ε H (•o ve kterém R
    R2 a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující i až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenoxy-skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, alkoxykarbcnylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, aminoskupinu obecného vzorce -NR.^R.,, ve kterém R.^ a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo Rjg a R^4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou váza137 ny, znamenají pvrrolidinový kruh, morfolinový kruh nebo piperidinový kruh, halogenovanou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, be.nzyloxyskupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylvinylovou skupinu, ve které alkoxykarbonylová skupina obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, skupinu vzorce -S(O)nR^, ve které R? znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a n znamená 0, 1 nebo 2, karbamoylalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxykarbonylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinu obecného vzorce -CONR^R^, ve kterém R^ 1 a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo R1 a Rg společně s fenylovým kruhem, ke kterému jsou vázány, znamenají naftylovou skupinu,
    R^ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy , nebo R^ a Rg společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, znamenají cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
    Ηθ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy nebo omega-hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    A znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 9 uhlíkových atomů, přičemž tato skupina může být přímá nebo rozvětvená,
    Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsa138 bující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy > nebo benzylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, nitro-skupinu, aminoskupinu vzorce NR3QR31 , ve kterém R3Q a R3] nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo aminomethylovou skupinu, s výhradou spočívající v tom, že když A znamená skupinu (CH2)2 a R2, Rg, R4, Rg, Rg, Rg, Rg a R1q znamenají atom vodíku, potom R.j neznamená atom vodíku nebo 4-chlor-substituent, a v tom, že když A znamená skupinu (Cři2)g a Rp R2, Rg, , Rg, Rg, Rg a R^g znamenají atom vodíku, potom Rg neznamená methylovou skupinu, a její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R.j, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxy139 skupinu, fenylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, amino-skupinu obecného vzorce -NR^R^, ve kterém R^ a R14 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, polyhalogenalkoxy-skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, polyhalogen-alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, benzyloxy-skupinu, hydroxy-skupinu, alkoxykarbonylvinylovou skupinu, ve které alkoxykarbonylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxykarbonylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, nebo R1 a R£ společně s fenylovým kruhem, ke kterému jsou vázány, znamenají naftylovou skupinu,
    R^ a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo R^ a R^ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
    Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    A znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, která může být přímá nebo rozvětvená,
    Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituo vána alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylovou skupinu, která může být případně substituová na alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    Rg a R.jg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atanY , atom halogenu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu
    140 obsahující 2 až 6 uhlíkových atomu, nitro-skupinu nebo alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného vzorce
    II - ......- - — ----- - - ve kterem R ‘1 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, fenoxy-skupinu, fenylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, perhalogenalkoxy-skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, perhalogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlí kové atomy, benzyloxy-skupinu, amino-skupinu obecného vzorce NR13R14, ve kterém R^ a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylvinylovou skupinu, ve která alkoxvkarbonylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxykarbonylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, nebo R1 a R2 společně s fenylovým kruhem, ke kterému jsou vázány, znamenají naftylovou skupinu,
    Rg a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, perhalogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy nebo hydroxy-skupinu,
    R^j a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo R4 a Rg společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
    Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 3 uhlíkové atomy,
    A znamená ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, 1,1-dimethylethylenovou skupinu nebo heptamethylenovou skupinu,
    Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
    Rg a Rjq nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující až 6 uhlíkových atomů , , nitro-skupinu nebo. alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoyl oxy-zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkvlový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, a její farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená atom bromu, atom chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, butoxy-skupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, dimethylamino-skupinu, trifluormethoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, 2-ethoxykarbonylvinylovou skupinu nebo R.j a Rg společně s fenylovým kruhem, ke kterému jsou vá- 142 zány, znamenají naftylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4 obecného vzorce II, ve kterém Rg znamená atom vodíku, 3-chlor-skupinu, 2-chlorskupinu, 3-fluor-skupinu, 2-methylovou skupinu, 3-methylovou skupinu, 2-methoxy-skupinu, 2-ethoxy-skupinu,- 2-hydroxy-skupi nu nebo 3-trifluormethylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku 2-chlor-skupinu nebo 3-chlor-skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 3, 4 nebo 5 obecného vzorce II, ve kterém R4 a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo R4 a Rg společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají cyklopropylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 3 až 6 obecného vzorce II, ve kterém Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
  8. 8. Sloučenina podle některého z nároků 3 až 7 obecného vzorce II , ve kterém A znamená ethylenovou skupinu, trime thylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle některého z nároků 3 až 8 obecného vzorce II, ve kterém Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
  10. 10. Sloučenina podle některého z nároků 3 až 9 obecného vzorce II, ve kterém Rg a R^ nezávisle jeden na druhém zna143 menají atom vodíku, methylovou skupinu, atom chloru, hydroxymethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, nitro-skupinu nebo acetoxymethylovou skupinu.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R.j ,-í<2 a Rg znamenají atom vodíku, R^ a Rg znamenají ethylovou skupinu, Rg znamená atom vodíku, A znamená ethylenovou skupinu, Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy a Rg a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo acetoxymethylovou skupinu.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom chloru, R2 znamená atom vodíku nebo 3-chlorskupinu, Rg znamená atom vodíku, R^, Rg a Rg každý znamená atom vodíku, A znamená ethylenovou skupinu, Rg znamenáatom vodíku nebo methylovou skupinu a R^-a R1Q nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I zvolená z množiny zahrnující
    N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin,
    N-/1-(2,4-dichlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin,
    N-/1-(3-chlorfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin,
    N-/1-(4-bromfenyl)ethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin,
    N-/1-(4-chlorfenyl}ethyl/-4-{imidazol-1-yl)butylamin,
    N-/1-(4-chlorfenyl)propy1/-3-(imidazol-1-yl)propylamin,
    N-(3,4-dichlorbenzyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin,
    144
    N-(4-chlorbenzyl)-3-(2-methylimidazol-1-yl)propylamin,
    N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl-3-(4-methylimidazol-1-yl)propylamin,
    N-/1-{4-chlorfenyl)ethyl/-3-(5-methylimidazol-1-yl)propylamin,
    N-/1-(4-chlorfenyl)ethyl/-5-(imidazol-1-yl)pentylamin,
    N-/1 -(4-chlorfenyl)-1-methylethyl/-3-(imidazol-1-yl)propylamin
    N-(1-ethyl-1-fenylpropyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamin,
    N-/1-(4-chlorfenyl)-1-methylethy1/-4-(imidazol-1-yl)butylamin,
    N-/1-(4-chlorfenyl)propyl/-3-(imidazol-1-yl)-N-methylpropylamin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  14. 14. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    R1 , R2 a R-j nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlí kových atomů, fenoxy-skupinu, která je případně substi145 tuována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, fenylovou skupinu, která je případné substituována alkylovou skupinou obsahující až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinou obsahující 1 až uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,_amino-.. skupinu’obecného vzorce -NR^R^, ve kterém R]3 a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo R13 a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají pyrrolidinový kruh, morfolinový kruh ne bo piperidinový kruh, halogenovanou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyloxyskupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsa/ bující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylvinylovou skupinu, ve které alkoxykarbonylová skupina obsahuje až 6 uhlíkových atomů, skupinu vzorce -S(O)nR^, ve které R? znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a n znamená 0, 1 nebo 2, karbamoylalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxykarbonylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, karbamoylovou sku- í pinu obecného vzorce -CONR^R^/ ve kterém R^ 1 a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo R1 a R2 společně s fenylovým kruhem, ke kterému jsou vázány-, znamenají naftylovou skupinu,
    R^ a R_ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    146 •v·' atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy , nebo a Rg společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, znamenají cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
    Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy nebo omega-hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    A znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 9 uhlíko-- — vých atomů, přičemž tato skupina může být přímá nebo rozvětvená,
    Ηθ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    Rg a riq nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, nitro-skupinu, amino skupinu NR30R31 ' ve které. Rgg a Rg 1 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo aminomethylovou skupinu, s výhradou spočívající v tom, že když A znamená skupinu (CHg)g fl, Rq a R1f) znamenají atom vodíku, potom
    Rg, Rg, R^, Rg, Rg, R
    JU»r. J. TRAPLGv Á A PASTKEŘj advokátní » řias-rrevA kancto?“ no-A) vji
    - 147 O c S> 1 .
    r- c. ! \j * ϊ
    -τ rn. O to
    ΟΊ
    O — o í/5.
    O o
    oo
    R1 neznamená atom vodíku nebo 4-chlor-substituerTtv~'—_ a jejích farmaceuticky přijatelných solí ~~ v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  15. 15. Farmaceutická kompozice ,vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nárokované v některém z nároků 1 až 13 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  16. 16. ' Sloučenina obecného vzorce I nárokovaná v některém z nároků 1 až 13 pro použití při léčení zánětlivých stavů.
  17. 17. Sloučenina obecného vzorce I nárokovaná v některém z nároků 1 až 13 pro použití při léčení alergií.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce I nárokovaná v některém z nároků 1 až 13 pro použití při léčení astmatu. '
  19. 19. Použití sloučeniny obecného vzorce I nárokované v některém z nároků 1 až 15 při výrobě léčiva pro použití při léčení zánětových stavů.
  20. 20. Použití sloučeniny obecného vzorce.I nárokované v některém z nároků 1 až 15 při výrobě léčiva pro použití při léčení alergických stavů.
  21. 21. Použití sloučeniny obecného vzorce I nárokované v někte148 rém z nároků 1 až 15 při výrobě léčiva pro použití při léčení astma.
  22. 22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém
    R^, R^ a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlí kových atomů, fenoxy-skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, aminoJUDr. Jarmila Traplová
    149 skupinu obecného vzorce -NR^R^, ve kterém R^ a R14 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázá ny, znamenají pyrrolidinový kruh, morfolinový kruh nebo piperidinový kruh, halogenovanou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyloxyskupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atomem halogenu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylvinylovou skupinu, ve které alkoxykarbonylová skupina obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, skupinu vzorce -S(O)nR·?, ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a n znamená 0, 1 nebo 2, karbamoylalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxykarbonylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinu obecného vzorce -CONR^R^/ ve kterém R11 a R^ nezávisle jeden na druhém.znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo R^ a Rj společně s fenylovým kruhem, ke kterému jsou vázány, znamenají naftylovou skupinu,
    R^ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy , nebo R4 a Rg společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, zna-. menají cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomu,
    Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo omega-hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    150
    A znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 9 uhlíkových atomů, přičemž tato skupina muže být přímá nebo rozvětvená,
    Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou a - - obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    Rg a R1q nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkově atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomem halogenu nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, nitro-skupinu, amino skupinu NR,nR, , ve kterém R— a R,- nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje *- 1 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje T až 4 uhlíkové atomy, nebo aminomethylovou skupinu, s výhradou spočívající v tom, že když A znamená skupinu (CH2)? R2, Rg, R^, Rg, Rg, Rg, Rg a R1Q znamenají atom vodíku, potom R1 neznamená atom vodíku nebo 4-ohlor-substituent, a v tom, že když A znamená skupinu (CK2)g a R], R2, Rg, R^, Rg, Rg, Rg a R1(g znamenají atom vodíku, potom Rg neznamená methylovou skupinu, a jejích farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený t í m , že se
    151
    a) redukuje imin obecného vzorce III
    -ÍIII) reakci s redukčním činidlem v přítomnosti inertní organické kapaliny, výhodně rozpouštědla pro sloučeninu obecného vzorce III, při teplotě 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku, nebo se
    b) sloučenina obecného vzorce IV
    C=O (IV) uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V
    52 zahříváním na teplotu 0 až 200 °C, načež se získaný meziprodukt přímo redukuje reakcí s redukčním činidlem v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro reakčni složky, při teplotě 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku, nebo se
    c) redukuje imin obecného vzorce VI (VI) reakcí s redukčním činidlem v přítomnosti inertní organické kapaliny, výhodně rozpouštědla pro sloučeninu obecného vzorce III, při teplotě 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku, nebo se
    d) sloučenina obecného vzorce VII
    153 ve kterém Rg znamená atom vodíku, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII) zahříváním obou uvedených sloučenin na teplotu 0 až 200 °C, výhodné na teplotu 15 až 150 °C, případně v přítomnosti inert ní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro reakční složky, načež se získaný meziprodukt přímo redukuje reakcí s redukčním činidlem v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro reakční složky, při teplotě 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku, nebo se
    e) sloučenina obecného vzorce IX
    54 (IX) uvede v reakci s redukčním činidlem, případně v přítomnosti inertní organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro sloučeninu obecného vzorce IX, při teplotě 0 až 200 °C, výhodně při teplotě 15 až 150 °C, a za atmosférického tlaku, nebo se
    f) sloučenina obecného vzorce X uvede v reakci s redukčním činidlem, případně v přítomnosti inertní organickétkapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro sloučeninu obecného vzorce X, při teplotě 0 až 200 °C, výhodně při teplotě 15 až 150 °C, a za atmosférického tlaku, nebo se
    g) sloučenina obecného vzorce XI
    155 '16 (XI) ve kterém R.r znamená 1 6 ninou obecného vzorce atom vodíku, uvede v reakci se sloučeXII ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu, například atom chlo ru, nebo se
    h) odstraní ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce XIII
    156 ve kterém PG znamená ochrannou skupinu aminové funkce, nebo se
    i) sloučenina obecného vzorce XXIX (XXIX) uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XXX (XXX) ve kterém znamená lithium nebo hořečnatohalogenidovou skupinu obecného vzorce MgX, v přítomnosti organické kapaliny, která je výhodně rozpouštědlem pro reakční složky, při teplotě -50 až 150 °C, nebo se
    j) sloučenina obecného vzorce XXXI
    157 (XXXI) *
    ve kterém L znamená odštěpítelnou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V zahříváním v přítomnosti inertní organické kapaliny na teplotu 0 až 150 °C.
CZ941533A 1991-12-23 1992-12-12 1-(arylalkylaminoalkyl)imidazoles, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof CZ153394A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919127304A GB9127304D0 (en) 1991-12-23 1991-12-23 Therapeutic agents
CN93107988A CN1037511C (zh) 1991-12-23 1993-06-22 1－(芳烷基－氨烷基)咪唑化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ153394A3 true CZ153394A3 (en) 1995-10-18

Family

ID=36822309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941533A CZ153394A3 (en) 1991-12-23 1992-12-12 1-(arylalkylaminoalkyl)imidazoles, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5547972A (cs)
EP (1) EP0618907B1 (cs)
JP (1) JP2633087B2 (cs)
CN (1) CN1037511C (cs)
AT (1) ATE179416T1 (cs)
AU (1) AU656839B2 (cs)
BG (1) BG98812A (cs)
CA (1) CA2126177A1 (cs)
CZ (1) CZ153394A3 (cs)
DE (1) DE69229057T2 (cs)
ES (1) ES2131574T3 (cs)
FI (1) FI943020A7 (cs)
GB (1) GB9127304D0 (cs)
HR (1) HRP921457A2 (cs)
HU (2) HUT67372A (cs)
IL (1) IL104168A (cs)
IN (1) IN174436B (cs)
MX (1) MX9207491A (cs)
NO (1) NO304373B1 (cs)
NZ (1) NZ246336A (cs)
PH (1) PH30660A (cs)
PL (1) PL172497B1 (cs)
RO (1) RO113985B1 (cs)
RU (1) RU2118957C1 (cs)
SI (1) SI9200411A (cs)
SK (1) SK75294A3 (cs)
WO (1) WO1993013075A1 (cs)
YU (1) YU48294B (cs)
ZA (1) ZA929914B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741800A (en) * 1993-06-22 1998-04-21 Knoll Aktiengesellachaft Azolyl-cyclic amine derivates with immunomodulatory activity
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
WO1995022327A1 (en) * 1994-02-22 1995-08-24 Knoll Ag Use of 1-(arylalkylaminoalkyl) imidazoles for treating neurological damage
US6060604A (en) * 1995-03-31 2000-05-09 Florida State University Pharmaceutical compounds comprising polyamines substituted with electron-affinic groups
US5700825A (en) * 1995-03-31 1997-12-23 Florida State University Radiosensitizing diamines and their pharmaceutical preparations
US5710171A (en) * 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6358060B2 (en) * 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
DE19850301A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
US8642016B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-04 Jsrnti, Llc Medicinal delivery system, and related methods
RU2339625C2 (ru) * 2006-11-02 2008-11-27 Российский химико-технологический университет (РХТУ им. Д.И. Менделеева) ЗАМЕЩЕННЫЕ N-[ω-АЗОЛ-1-ИЛ)АЛКИЛ]БЕНЗОЛСУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ С АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
US10350544B2 (en) 2015-02-04 2019-07-16 The Board Of Trustees Of The University Of Alabama Gas treating solutions containing imidazole-amine compounds

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
GB1341375A (en) * 1969-11-19 1973-12-19 Smith Kline French Lab Aminoalkylimidazoles and process for their production
DE2107487A1 (de) * 1970-02-26 1971-09-09 CIBA Geigy AG, Basel (Schweiz) Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2041771C3 (de) * 1970-08-22 1979-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen derivate
IE47132B1 (en) * 1977-08-19 1983-12-28 Roche Products Ltd Novel nitroimidazoles and pharmaceutical preparations containing these as well as their manufacture
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4404387A (en) * 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Aminoalkyl-substituted imidazoles
JPS5769089A (en) * 1980-10-17 1982-04-27 Fuji Photo Film Co Ltd Desensitizer composition
DK162882A (da) * 1981-04-13 1982-10-14 Searle & Co Imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf,deres fremstilling og anvendelse
GB2110663B (en) * 1981-12-04 1985-08-07 Farmos Group Ltd Imidazole derivatives
EP0105575B1 (en) * 1982-07-12 1987-03-04 G.D. Searle & Co. 1-(1h-imidazolyl), 1-n-morpholinyl and pyridyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3238006A1 (de) * 1982-10-13 1984-04-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolyl-methylamine, ihre herstellung und verwendung in mikrobiziden mitteln
EP0117462A3 (en) * 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
US4581370A (en) * 1983-07-12 1986-04-08 Schering A.G. Antiarrhythmic imidazoliums
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8412750D0 (en) * 1984-05-18 1984-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4728663A (en) * 1986-01-13 1988-03-01 American Cyanamid Company N-[(1H-imidazol-1-yl)alkyl]benz[cd]-indol-2-amines and use in inhibiting thromboxane synthetase enzyme
JPH0774205B2 (ja) * 1986-12-04 1995-08-09 三井石油化学工業株式会社 新規イミダゾ−ル誘導体
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
WO1991000858A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
FR2656610B1 (fr) * 1989-12-29 1992-05-07 Sanofi Sa Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
EP0485890A3 (en) * 1990-11-16 1992-07-08 Hoechst Aktiengesellschaft Use of 2,3-disubstituate 1-azolyl-propane for inhibiting the pathogenic growth phase of dimorph yeast cell
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2126177A1 (en) 1993-07-08
ES2131574T3 (es) 1999-08-01
FI943020A0 (fi) 1994-06-22
RU2118957C1 (ru) 1998-09-20
GB9127304D0 (en) 1992-02-19
IL104168A0 (en) 1993-05-13
RU94030470A (ru) 1997-04-27
HU9401453D0 (en) 1994-08-29
YU48294B (sh) 1998-05-15
AU3256393A (en) 1993-07-28
NO942374L (no) 1994-06-22
PL172497B1 (pl) 1997-09-30
JPH07502519A (ja) 1995-03-16
PH30660A (en) 1997-09-16
JP2633087B2 (ja) 1997-07-23
YU110592A (sh) 1996-01-08
EP0618907A1 (en) 1994-10-12
MX9207491A (es) 1993-07-01
RO113985B1 (ro) 1998-12-30
AU656839B2 (en) 1995-02-16
SI9200411A (en) 1993-09-30
DE69229057T2 (de) 1999-10-21
DE69229057D1 (de) 1999-06-02
BG98812A (bg) 1995-05-31
IN174436B (cs) 1994-12-03
WO1993013075A1 (en) 1993-07-08
ZA929914B (en) 1993-06-23
HU211598A9 (en) 1995-12-28
CN1096781A (zh) 1994-12-28
IL104168A (en) 1999-04-11
EP0618907B1 (en) 1999-04-28
ATE179416T1 (de) 1999-05-15
NZ246336A (en) 1995-12-21
FI943020A7 (fi) 1994-06-22
HRP921457A2 (en) 1996-02-29
NO304373B1 (no) 1998-12-07
SK75294A3 (en) 1995-04-12
US5547972A (en) 1996-08-20
HUT67372A (en) 1995-03-28
CN1037511C (zh) 1998-02-25
NO942374D0 (cs) 1994-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4226878A (en) Imidazole derivative
US6326500B1 (en) Imidazole derivatives for blocking the release of arachidonic acid from phospholipids
CZ153394A3 (en) 1-(arylalkylaminoalkyl)imidazoles, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US20030149089A1 (en) Antibacterial compounds
NZ189520A (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions
JPH06506003A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、その製造及びその治療への応用
IE47139B1 (en) 4-substituted-pyrazoles
CA2007127A1 (fr) Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
CZ117797A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US20060069135A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex
US4831151A (en) Antimicrobial imidazolium derivatives
EP0703913B1 (en) Imidazoles as lipoxygenase inhibitors
NL8005491A (nl) Heterocyclische verbindingen met therapeutische wer- king.
ES2228884T3 (es) Nuevos derivados de imidazol.
KR100248676B1 (ko) 1-(아릴알킬-아미노알킬) 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6031109A (en) Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents
HUT54125A (en) Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
OA12920A (en) 4-(3,5-dicyanophenoxy)pyrazole derivatives for useas reverse transcriptase modulators in the treatment of I.A H.I.V.
EP0354539B1 (en) Antiinflammatory carbinoloimidazoles
US4877801A (en) 1-Aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
JPS61254569A (ja) １，３−二置換イミダゾリウム塩
JP2843920B2 (ja) イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤
HU197729B (en) Process for producing triazol- and imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them