CZ153594A3 - Therapeutically active substances - Google Patents

Description

Qblast_techniky ' i

j

Vynález se týká terapeuticky účinných, látek, zejména sub—^f stituovaných 4/5/-amino-l,8-naftyridinů, způsobu jejich výroby, farmaceutických kompozic, které je obsahují a jejich terapeutické účinnosti jako antirevmaticky účinných látek.

Dosavadní_stay_techniky

Revmatoidní artritida se běžně léčí protizánětlivými léčivy, která zmírňují symptomy, ais neovlivňují postup chorobného stavu, nebo pomocí antirevmatik. která zmírňují nemoc, jako jsou například sloučeniny zlata, D-penicilamin, sulfasalazin, azathioprin a methotrexat. Ovšem většinu antirevmatik, která chorobu mírní, provázejí vedlejší účinky, Často závažného charakteru. To znamená, že taková léčiva jsou často užívána pouze jako poslední východisko u nejvážnějŠích případů. Proto je zapotřebí mít k dispozici méně toxická .antirevmatika, která onemocnění mírní a která^-mohou být aplikována nemorálně.

ve kterém R značí alkylovou^- skupinu, cyklopropylovou skupinu, methylaminoskupinu a p-hluoríenylovou skupinu; R_ značí atom vohíku^nebo^nhkylo vo u—s-kupi-nu--s- -y&L2 -„&XApy. uhlíku í atom halogenu a A značí skupinu -ΰΞ- nebo atom dusíku. Je uvedeno, že tyto sloučeniny lze používat k léčení revmatoidní artritidy intraartikulární aplikací.

. .. , Japonská pat. přihláška č. 38774/69/čís. zveřejn§hí”J47^; -29519 /1972/, popisuje ethylester 4-anilino-7-methyl-l,8-naf tyridin-3-karboxylové kyseliny, zároveň s velkým počtem sloučenin, kterépjs.ou_? připravovány jako meziprodukty, použitelné / 'při-'sjT^tézeian^iJaKteriálních látek. Předpokládá se, že tyto meziprodUktyu.mají^antibakteriální a antiprotozoální aktivitu, ale nejsou uveďepjrťžáďné výsledky.

’' ” · 7r’· V-.hSL·*¹ v/ j-- ''

V časopise Australian Journal of Chemistry, 1984, 37, str. 1065, - je .uvedeno, že 2-diethylaminomethyl-4-/7 *-ffiethyl-l*,8*-naftýridin-4'-ylamino/fenol a 2-diethylaminomethyl-4-/l',s'-naftyridin-4-ylamino/fenol mají minimální antimalarickou účinnost, ......

Podstatajyynála :u.

Vynález* se týká sloučenin obecného vzorce I

/V a jejich farmaceuticky přijatéIných solí, fcde

Rj značí atom vodíku, alkylovou skupinu.s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxyalkenylcvou skupinu se 2 až 4 sterny uhlíku v alkenylové Části, alkoxykarbonylaikenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v a.lkoxykarbonylové části a se 2 až 4 -το my-uhlíku--valkenyloTé'Čá's'ti/hýnřc'VýJjj^lo^u^úpi'ňu’š’’픞^_ 5 ' atomy uhlíku, karhoxyalkyiovou skupinu s 1 es 4 atomy uhlíku v alkylové Části, alkoxykarbóhylalkylovcu skupinu se 2 až 6 a*..:my uhlíku v alkoxykarbonylc-ú části a ε i až 4 atomy uhlíku v /.kylové části, alkoxylovóu smupinu s 1 až 6 atomy uhliku, halcysnalkylovou skupinu s 1 'V z*

až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až .6 atomy uhlíku nebo alkanoy lamí no skupinu· s 1 až 6 atomy uhlíku;

E^ značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenoxyskupinu, která může být popřípadě 'substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

E^ značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

E^ značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzyloxykarb ony lovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atcmy uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebcJálkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ‘i benzoylovou skupinu, která může být popřípadě substituována ium, atomem nauogenu ne kýlovou skupinou s 1 až 4 atomy koxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlí; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až -6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1'až '6'atomy uhlíku; - · . .

karbamoylovoi.

;o al ku

R, značí atom vodíku nebo alkylovou skuoinu s 1 až 4 atomy uh5 líku;

Eg značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až ó atomy která může oyt popřípadě snosí •ana jemnou neoo více hydroxy lovými skupinami, atomy halogenu nebo aminoskupinani ™rcej!3₁₂a₁₃, a , Svisle -z sobě, _: vodíku nebo alkylovou—skupí nu-s-l—až -4—a-to-s-y— ahlíku._r spolu spojeny tvoří s atomem dusíku,na který jsoi pyrrolidinové, morfolinové„nebo piperidinové jádrozbytek alícyklického uhlovodíku se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylový zbytek,

Obecněna ;načí a tor .ne.opL který může'být popřípadě substituován alkylovou skupinou’s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, /cykloalkyl/alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo benzylovou skupinu, která může být popřípadě substituována azylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

Ih, značí atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 áž. 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

Ήθ žhačí . atom vod i ku, atom hal o genu, r i f lup rnet hy1 phfhU^sku pí. nu,. trifluormethoxylovou skupinu, akrylovou skupinu S...1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Rozumí se, še.skupina, která obsahuje 3 nebo více. atomů u~ „hlíku, může mít., řetě.zec .přímý nebo rozvětvený.,..například -prouyl·znamená n-propyl a iscpropyl a butyl zahrnuje n-butyl, sek.-butyl, isobutyl a terč,-butyl. klicyklické skupiny mohou být přemostěny. bb ' ‘“'7 . .“i' .

Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce- I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, je reprezentována obecným vzorcem li

ve kterém

R^ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy 'uhlíku, například methylovou, ..ethylovou, propylovou nebo butylovou,' hydroxylovou skupinu, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, alkoxykařbonylvinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, například methoxykarbonylvinylovou, ethoxykarbonylvinylovou nebo propoxykarbonylvinylovou, omega-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například hydroxymethylovou,. 2-hydroxyethylovou nebo 3-hydroxypropylovou, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například karboxymethylovou, karboxyethylovou nebo karboxypropylovou, alkoxykarbonylalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v. alkoxykarbonylové. Části a s- 1 as 4 atomy uhlíku v alkylové části, například methoxykarocnylmethylovou, ethoxykarbonylpropylovou nebo butoxykarbonylovou, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou nebo butoxylovcu, nebo polyhalogenovanou alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, například trifluormethylovou nebo pentafluorethylovou;

rriríau suuoru

Dromu

Rj značí, atom vodíku, atom halogenu, nebo chloru, alkoxylovou skupinu s 1 klad methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou nebo butoxylovou, nebo hydroxylovou skupinu;· atomy uhlíku, např značí atom vodíku;

R^ značí atom vodíku, atom halogenu, například bromu nebo c-hlc· ru, alkoxykarbohylovou skupinu se 2 až ? atomy uhlíku, například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonyloveu, propoxykarbonýlovou nebo butoxykarbonylovou, benzyloxykarb.cnylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až ó atomy uhlíku, například acetylo vou,3přopiohylo'vou^'butyrylovou- nebo isobuíyry lovou.,-..karbanu·_: ylovou skupinu, alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou, karboxylovou skupinu nebo alfa-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6

- 5 atomy uhlíkunapříklad hydroxýmethylovou, 1-hydroxyethylovou,

1-hydroxypro pylovou nebo 1-hydroxybutylovou;

R- značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí ku, například methylovou, ethylovou, pro pylovou;nebo butylovou;

S, značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 áž-6'-'atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo více hydroxylovými skupinami, atomy halogenu nebo ani no skupinami obecného vzorce ^13’ Rj.2 ^a ^Í3’ nezávisle na sobě, značí 'atom vodíku nebo alkylovou skupinu'· s'l až 4 atomy uhlíku, takže Rg například zna čí methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, hydroxyethylo... vou, hydroxy propylovou., dihyd.ro xy propylovou, trifluormethylovou . — ...g-i—di et-hylamino ethylovou· skupinu^-; 'něho' “zbyt~ek '7Íri^kHhk~é^ ~úhlovodíku'se 3 až 12 atomy uhlíku, například cyklopropyl, oyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl, .nebo fenylový nebo benzyíový zbytek;. ' ' ‘ o-.·;’.·

Ηγ značí atom vodíku, atom halogenu, například fluoru, bromu ^:.ne bo chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou, karboxyiovou skupinu nebo aikoxylovou...skupinu s..

až 4 atomy uhlíku, například methoxylovou, ethoxy lovou, propoxylovou nebo butoxylovou;

Ηθ značí atom vodíku, atom halogenu, například fluoru, bromu, nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou, nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxylovou, ethoxylovou. propoxylovou nebo butoxy.....' lovou; '.

značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí ku, například methylovou, ethylovou, nropylovou nebo butylovou,.

U výhodných sloučenin obecného vzorce 11 značí R^ atom vodíku nebo skupinu methylovou, ethoxylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, 2-karboxyvinyiovou, 2-karboxyethylovou nebo hydro xymethylovou. výhodněji značí R^ atom vodíku, skupinu methylovou, ethoxylovou, trifluormethylovou nebo hydroxylovou. Nejvýhodněji značí R^ skupinu methylovou nebo ethoxylovou.

U výhodných sloučenin obecného vzorce II značí Rg a^om vodíku, atom bromu nebo skupinu methoxylovou, ethoxylovou nebo· propoxylovou. Výhodněji značí R^ atom vodíku, atom bromu nebo skupinu ethoxylovou. Nejvýhodněji značí R^ a-tom vodíku nebo sku· pinu ethoxylovou.

U výhodných sloučenin obecného vzorce II značí R^ atom vo· díku.

ϋ výhodných sloučenin obecného vzorce II značí R^atóm vodíku, atom bromu, skupinu., ethoxykarbonylovou, 1-butyryl.ovou,'. karboxylovou, karbamoylovou, hydroxymethylovou nebo 1-hydroxybutylovou. Výhodněji značí R^ atom vodíku nebo skupinu ethoxykarbonylovou nebo 1-butyrylovou. Nejvýhodněji značí R^ atom vodíku nebo skupinu ethoxykarbonylovou.

C výhodných sloučenin obecného vzorce Ií značí R, atcm vodíku nebo. skupinu methylovou. Výhodněji značí R_s atom vodíku.

• U výhodných sloučenin obecného vzorce. II, značí R,- atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, 1-adamantylovou, fenylovou,

2-/diethylamino/ethylovou, 2-hydroxyethylovou, 2,3-dihydroxvpropylovou, trifluormethylovou nebo benzylovou. Výhodněji značí Rg atom vodíku, skupinu methylovou, fenylovou, 2-/'diethylam.ino/ethylovou, 2-hydroxyethylovou nebo , 2 ,-3-dihydroxypropylovou. Nej výhodněji značí Rg atom vodíku, skupinu methylť

-hydroxyethylovou.

značí

-i· arem vo — ^^-~νγ>ούη7Όη~'5ΐ-ο磫ηύ-η-οό-θοηί'ηο,,ν?οοονηΘ_ί.

díku, skupinu 2'-methylovou, 3'-methylovou, o'-methoxylovou,

3'-karboxylovou nebo Ί>'-čhíor.' výhodněji značí R? atom vodáku, skupinu 2'-methylovou, 3'-methylovou nebo 3 '-methoxylovou. Nejvýhodněji značí R^ atom vodíku nebo skupinu 3'-methylovou, ;· ' *

U výhodných sloučenin obecného vzorce II značí Ηθ atom vodíku, skupinu-5 -methylovou, 5'-methoxylovou nebo 5'-chlor. Výhodněji-- značí-. Ηθ atom vodíku, skupinu 5'-methylovou nebo 5'“ -methoxylovou. N.ej výhodněji značí Rg atom vodíku nebo skupinu 5'-methylovou.

Tj výhodných sloučenin obceného vzorce II značí Ry atom vodíku nebo methylovou skupinu. Výhodněji značí Ry atom vodíku.

_Jedna^ skupina jvýhodně jJsí.ch -s louč enin—ob e-cného - v-zo-ree—I—j-e · reprezentována ooecnvm vzorcem

V

R-^ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-karboxyvinylovou skupinu;

R^ značí alkoxylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;

. ..R^ značí., atom. vodí ku; ...............................

R^ značí alkoxykarbonyl o vou skupinu se 3 až 4 atomy, uhlíku;

Ry značí atom vodíku;

Rg značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou, trifluormethylovou, 2-hydroxyethylovou, 2-/diethylamino/ethylovou nebo 2,3-dihydro:íyuro_pylo_vou__s_k'upinu;__________

Ry značí atom vodíku nebo 2 '-methylovou skupinu a Ηθ· a Ry zr. ;í atom vodíku.

.Druha skupina výhodnějších sloučenin obecného vzorce I je reprezentována obecným vzorcem II ve kterém

H? (Ό

R^ značí atom vodíku nebo hydroxylovou, ethoxylovou nebo trifluormethylovou skupinu;

Rg značí atom vodíku;

ÍL značí atom vodíku;

>karbony

R^ značí alkokýlovou skupinu se 5 až 4 atomy uhlíku; značí atom vodíku;

Rg značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována jednou nebo více hydroxylovými skupinami, atomy halogenu nebo ami no skupinám i obecného vzorce -NR-j ,_?R-₄ , kde R^ a ,nezávisle na sobe, značí atom vodíku nebo alkylovou skup nu s 1 až 4 atomy uhlíku;. a

R„, a R_q značí atomy vodíku. í o a

Třetí skupina výhodnějších sloučenin obecného vzorce I je reprezentována obecným vzorcem 11, ve kterém

R^ značí alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku;

R2 značí alko xy lovou· skupinu-se . 2 až. 4 atomy uhlíku;

Rj, R^, Rg a Rg značí atomy vodíku;

Ry značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy 'uhlíku,

Ηθ značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu- s a as 4 suomy uhi su; a

-*9z na*čí ~atom-vo díku.- 10

Specifické” sloučeniny obecného vzorce I jsou.:

ethylester 6-ethoxy-4-/4-methoxyanilino/-7-methyl-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny,

3-ethoxy-5-/4-methoxyanilino/-2-methyl-l,8-naftyridin, ethylester 4-/4-methoxyanilino/-7-trifluormethyl-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, ethylester 6-ethoxy-4-/4~methoxyanilino/-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, •3-butyryl-6-etho'xy4-Z-Qe'thh xy an i.l i no/. ~7--m&hhy I-t-1-,-8-n&ft-y ri-di ethylester.7-ethoxy-4-/4-methoxyanilino/-1,S-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, ethylester 6—brom—4—/4—methoxyanilino/ — 7 -methyl—1₁8-ne~řt y τϊ π i n -3-karboxylové kyseliny.

3- brom—5.-/.4. -ni ethoxy ani li.no/ -2-methyl-l ,8—naítvrřdinj........... ' ethylester 6-ethoxy-4- J4-/ 2-hydr oxy ethoxy/ aniii.noj-7 -methyl-¹!·,; -naf tyri'din-3-karboxýlové kyseliny, ethylester 6-ethoxy~4^-/4*sethoxy-2-sethylanilino/-7-methyl-1,8· -naftyrid.in-3-karboxylové kyseliny,

-etho xy-5 -/ 4 -metho xy-2-methylan iJk. -naft yr-idin

4-{4-/2-die thy 1 am i no e t ho ry - an i 1 i n o ' - ó - e τ i. o xy - 7 -me t h y 1 -1,8 - v. 3 tyridin,

4-/6-ethoxy-7-methyl-1^-oafoyriňi vlí

-2,6-xylenoi,

5- |4-/l-adamantyloxy/anilino3-3-ethoxy-2-methyl-l ,8-naftyridin

3-ethoxy-5-/2-nethoxyanilino/ -2-methyl-1,8-naftyridin, ethylester 6-ethoxy-4_:-/.4-ethoxyanilino/-7-methyl-1,8-naftyrin din-3-karboxylové kyseliny., ethylester 6-ethoxy-7-methyl-4-J4-trifluormethoxyanilino/-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, ethylester 4-/4-benzyloxyanilino/-6-etho xy-7-sethyl-l ,8-naf tyridin-3-karboxylové kyseliny, ethylester 4- β· -/ 2,5 -dihy .Iroxypro po xy/. en i 1 i nqj -6 -etho xy-7.-me thyl-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, ethylester 6-ethoxy-4-/4-hydroxy-3-methylanilino/-7-methyl-1,8 -naftyridin-3-karboxylová kyseliny, ethylester 4- |4-/2-diethylaminoethoxy/anilineJ-6-e thyl-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, ethylester 6-ethoxy-4-/4-aethoxy-3,5~dim5thylaniiino/ -l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, i- uhvl

2,6-dichlor-4-/ 6-ethoxy-7-methyl-1,8-naftyridin-4-ylamino/fenol,

6-ethoxy-4-/ 4-methoxyanilino/ -7-methyl-1,8-r.af tyridin-5-karbox amid, . .

ethylester 4-/4-methoxyanilino/-7-methyl-6-propoxy-1,i-narxyri din-3-karboxylové kyseliny, ethylester 6-methoxy-4-/4-methoxyanilino/-7-methyl-1,8-naftyn din-3-karboxylové kyseliny,

6-břom-3~éthoxy-5-/4-methoxýánilino/-2-meťhyl--l,8-naí'tyridin,

5-/6-ethoxy-3-ethoxykarbonyl-7-methyl-l ,8-naf tyridin-4-ylamino/salicylová kyselina ,

3-ethoxy-5-/4-methoxyanÍlino/-2 ,7-dimethyl-l,8-naftyridin,

3-e tho xy-5 -/ 4 -tne tho xy anil i no/ -2,6 -dime thyl-1,8-naf tyri din, ethylester 6-ethoxy-7-ne thyl-4-/3,4,5-trimethoxyanilino/-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny,

3-f4-/6-ethoxy-7-methyl-l,8-naftyriďin-4-ylainíno/-fenoxy^jpro--------pair-lyž-ďiol;-------- ------ ‘ - —- 3- ethoxy-2-methyl-5-/4.-fenoxyanil.ino/-l,8-naftyridin, ethylester 6-ethoxy-7-methy 1-4-/ 4-f enoxyanilino/-l ,8-naftyridin-3-karboxylové· kyseliny,

4- /6-ethoxy-7-methyl-l ,8-na.f tyriá.in-4-ylamino/fenol..

ethylester ó-ethoxy-4-/4-methoxy-N -met hylan.il i no/ -7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylo~3 kyseliny,

-e tho xy-4 -/ 4-methoxy an i1í no/ -7 -m e thy 1 -1,8 -nain. y r i di n -3 -y 1 methanol,

3- [3-ethoxy-5-/4-methoxyanilinc/-l,8-naftyridin-2-yl jskrylová kyselina,

3- |3-ethoxy-6-ethoxyksrbúnyl-5-/4-methoxyas·‘ li no/ -1,8-r h/ryridin-2-yl^akrylová kyselina,

3- l_3-ethoxy-o-ethoxyksr ^%onyl-5-/ 4-ms-thoxyann i no/ -i ,8- .ni tyridin-2-ylJpropionová kyselina,

6-ethoxy-4 -/ 4-netho xyanilino/ -7 -methyl -1,8-naf tyrid.in-3-karboxylová kyselina, ethylester 4-/4-metboxyanilino/-7-oxo-7,8-dihydro-l,8-naftyridin-3--karboxylové kyseliny,

5- /4-methoxyanilino/-1,8-naftyridin-2-ylmethanol,

1- J_6-ethoxy-4-/4-methoxyanilino/-7-methyl-l,8-naftyridin-3-yljbutan-l-ol,

6- hydroxy-4-/4niethoxyanilino/“7-aethyl-l, 8-naftyridin-3-karbcxylová kyselina;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve formě individuálních enantiomeru, racemátů nebo jiných směsí enantiomerú.

Když sloučenina obecného vzorce I obsahuje jedno chirální centrum, může existovat ve dvou enantiomerních formách. Tento vynález zahrnuje jak individuální enantiomery, tak i směsi těchto isomerů. Enantiomery lze získat známými metodami. Pro tyto metody je typická rezoluce pres diastereomerní soli nebo komplexy, které se isolují, například krystalizací: dále rezoluce přes tvorbu diastereomerních derivátů nebo komplexů, které se izolují, například krystalizacíplynová nebo kapalinová .chromatografie; selektivní reakce jednoho enantiomeru reakcí se specifickým činidlem, například, enzymatická esterifikace, oxidace nebo redukce, následovaná rozdělením modifikováného a nemodifikovaného enantiomeru; nebo plynová nebo kapalinová chromatografie v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, jako je křemelina s navázanou chirální\.ligandeu nebo v .přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je třeba si uvědomit to, že když se žádaný enantiomer Ι—Ύ Í.lí £ .i 1 aX J _Μ·Γ i i ’-^J ί* 4—·. θ iii **. C — >- - U i . V. -1- — U*. ii t*J-tl vy ^lw' mocí některého výše 2mhi5KéhT~ÍŠOlhcnuh(o“pd^t3upu7~jtr'r:utn'ý^'ďa±--~ Ší stupeň, aby se uvolnila žádaná enantiomerní forma. Specifické- enantiomery lze alternativně syntetizovat asymetrickou syn- 14 tážou’s použitím'opticky aktivních reakčních složek_f'substrátu, katalyzátoru nebo rozpouštědel, nebo převedením jednoho enantiomeru v druhý pomocí asymetrické transformace.

Když sloučenina obecného vzorce 1'obsahuje více než jedno chirální centrum, může existovat vdiastereomerních formách. Diastereomerní dvojice lze rozdělovat známými metodami, například chromatografií nebo krystalizaci a individuální enantiomery v každé dvojici mohou být izolovány již popsaným způsobem. Tento vynález se týká i diasteřeomerů sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich směsí.

Některé sloučeniny obecného vzorce I- mohou existovat v různých táutomerňích~ formách ’ ~ktě ~ré ýs padají' _do7.ro z sáhu tohotový-„ nálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněžexistovat v po době solvátů, například hydrátů, které také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného. vzorce I mohou .tvořit, organické nebo .... anorganické...soli , ..například. sloučeniny .obecného .vzo.r.c.e I mohou....

tvořit adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodikovou, fumarovou_r vinnou, citrónovou, ’-sírovou, jodovodíkcvou, maleinovou, octovou, jantarovou, benzoovou, pamoovou /embonovou/., palmitovou, laurovou a s kyselými aminokyselinami, jako je kyselina glutamová. Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit bazické adiční soli, například s alkalickými kovy, například pomocí hydroxidu sodného, nebo s aminokyselinami, například, s lysinem nebo argininem. Je třeba vít v úvahu, že tyto sol.'., za předpokladu, že jsou farmaceuticky přijatelné, mohou býτ používány v terapií'mís~o odpovídajících sloučenin obecného vzorce I. Tyto soli’ se připravují reskcí sloučeniny obec ího vzorce I s vhodnou kyselinou nebo bází běžným z pus clem. ^.chou také existovat v podobě solvátů /například hydrátů/.

- 15 Některé sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve více než jedné krystalové formě a tento vynález zahrnuje každou krystalovou formu a jejich směsi.

Vynález se .také. týká farmaceutických kompozic, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinací s farmaceuticky přijatelným zřeúovadlen nebo nosi* čem. Takové farmaceutické kompozice mohou být užívány při léčbě revmatických onemocnění, například revmatoidní artrtidy nebo osteoartritidy.

Termín ' 'aktivní sloučenina*', jak je používán v dalším, označuje 1,8-naftyridin obecného vzorce I. Při terapeutickém užívání lze aktivní sloučeninu · podávat perorálněrektálně, parenterálně, místně, do očí, d.o uší, nazálně, intravaginálně nebo do ústní dutiny, a dosáhne se. místního a/nebo systémového účinku. Terapeutická kompozice podle tohoto vynálezu může tedy mít podobu jakékoliv·známé farmaceutické kompozice pro zmíněné způsoby podávání. Komposice mohou být upravovány známými způsoby tak, aby se dosáhlo kontrolovatelného uvolňování, například rychlého nebo zpomaleného uvolňování, Farmaceuticky přijatelné nosíce, vhodné pro takové dobře známy. Kompozice.podle vyná x srmaeix

4- ,~ι . X . b i.-. x a z :u mohou obsah;

Kompozice podle vynálezu vacích jednotek. S výhodo 1 až 500 mg aktivní sloěk ři výrobě těchto komposic axi známé.

9C /e hmot. aktivní sloučeniny, vykle upravují do podoby dávko huje jedna dávkovači jednotka cipienty, které se používají p excipienty ve farmaceutické pr

Preferovanými komposicemi v tomto vynále pro perorální aplikaci, a jsou známy x^armaceu takovou aplikaci, například tablety, tobolky, a vodné nebo olejové suspense.

se od — ob sa, Exj sou u jsou komoozice ické formy pro granule, sirupy

Tablety lze vyrábět ze směsi aktivní sloučeniny s plnivy, například laktózou nebo fosforečnanem vápenatým, rozvolňovadly, například'kukuřičným škrobem, klbuzadlý, napříkladstearanem horečnatým, pojivý, například mikrokrystalickou celulózou nebo polyvinylpyrrolídonem a případnými dalšími známými složkai/jjíMóiy·které dovolují tabletování směsi známými metodami. Je-li hH^^ýboj žádoucí, mohou být tablety potahovány známými metodami a s '-^rpoužitím známých excipientů, včetně enterálních potahů, napři '1- klad s použitím ftalátu hydroxypropylmethylcelulozy. Tablety mohou být známými způsoby upravovány tak, aby se dosáhlo plynulého uvolňování sloučenin podle vynálezu. Je-li to Žádoucí, mohou být takové tablety opatřeny známým způsobem enterálními •potahy, například s použitím ftalátu acetycelulózy.

Podobně lze známými způsoby vyrábět tobolky,' například ' tvrdl, , nebo „měkkě,„želat lnové_tcbclky.,^o.hs.ahp.hí.eí.,.akt.iy.ní^slo.u čeninu bua. samotnou nebo přísado.u emcipisntů_r. a.ierli to .Žá _t doučí, opatřené.-enterálním potahem. Tablety a tobolky mohou běžně obsahovat od'0,1 až. do 1000 mg aktivní sloučeniny /například 10 mg, 50 mg, ICO mg, 200 mg, 400 mg nebo S00 mg/. Ji né kompozice pro perorální aplikaci zahrnují například vodné suspenze, které obsahují aktivní sloučeniny ve vodném prostře dí, v přítomnosti netoxického disperzního činidla, jako-je na_ „..triumkarboxymethylcelulóza, a- olejové- -suspenze·, které- ob-sahuj sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například ve slunečnicovém oleji,.

.Aktivní sloučenina může být upravována jako granulát s přísadou nebo bez přísady excipientů. Granule mohou být užívá ny přímo pacientem nebo mohou být přidány ke vhodnému kapalné mu nosiči /například k vodě/ před užíváním. Granule mohou obsahovat rozvolňovadla /například farmaceuticky přijatelné efe. vescentní směsi, tvořené kombinací kyseliny s uhličitanem neb· hydrogenuhliČitanem kovu// aby se usnadnilo rozptýlení v kapa ném prostředí.

. Aompczice pro místní aplikaci jsou též výhodnými, kcmpo z i cemi podle vynálezu. Farmaceuticky aktivní sloučenina může bý' dispergována ve farmaceuticky přijatelném krému, masti nebo gelu. '/hodný krém lze připravit inkorporací aktivní sloučeniny do topického vehikula, jako je vazelína a/^ns^° lehký parafinový ole j , dispergovaný ve vodném mediu s použitím smácedel, mast lze připravit smícháním akťiyhílsloučeniny s topickým vehikulem, • » —· - *··.

jako je minerální olej, vazelína a/nebo vosk, například parafin nebo včelí vosk. Gel lze připravit smícháním aktivní sloučeniny s topickým vehikulem, jako je gelotvorné činidlo, například alkalizovaný Carbomer SP, v přítomnosti vody. Topický aplikovatelné komposice mohou rovněž obsahovat matrici, ve které je farmaceuticky aktivní sloučenina podle vynálezu dispergována, takže sloučeniny jsou udržovány v kontaktu s pokožkou, aby probíhala transdermální resorpce. Vhodnou transdermální kompozici lze připravit smícháním farmaceuticky aktivní sloučeniny s topickým vehikulem, jak již bylo popsáno· výše ,· v kombinaci s .potenciál- . ním transdermálním akcelerátorem,. jako je dimethylsulf oxid nebo propylenglykol.

Komposice podle vynálezu, které jsou vhodné pro rektální aplikaci, jsou známé farmaceutické formy pro takový způsob aplikace, například čípky s tvrdým tukem, syntetickými glyceriny nebo základy na bázi polyethylenglykolu.

Komposice podle vynálezu, které jsou vhodné pro pareutsrál· ní aplikaci, jsou známé farmaceutické formy pro takový způsob aplikace, například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozooustědle.

Komposice podle vynálezu, které jsou vhodr ústy a/nebo nosem, jsou známé farmaceutické foi způsob aplikace, například aerosoly, rozprašov? prásky. Lze používat i známé dávkovače.

pro i tkaj gr? y pro takový i roztokv nebo v

_________ Komposice vhodné pro aplikaci v ústní dutině na rozpustné tablety, pilulky, žvýkaci gumu, gely, ky, ústní vodu nebo výplachy.

shrnují zvolná št ý, ’ pra s - ” . . .. Sloučeniny... po dl-e-tohoto- vynálezu·'mohou být -rovněž apliko--vány kontinuální irďuzí buč s vnějšího zdroje, například intravenózní infuzí, nebo ze zdrojesloučeniny, umístěného v těle. Vnitrní zdroje zahrnují implantované zásobníky, obsahující sloučeninu, která má být infundována a která se kontinuálna uvolňuje například osmózou, dále implantáty, které mohou být a/ kapalné, jako je olejový roztok nebo suspenze sloučeniny, která má být infundována, například ve formě derivátu, který je ve vodě velmi omez'en'ě rozpustný, jako je sůl s dodekankyselinou, nebo b/ pevné, zejména.ve formě implantovaného nosiče sloučeniny, která má být infundována, jako je syntetická pryskyřice nebo vos kovitý materiál. Nosičem může být jedno těleso, které obsahuje celé množství sloučeniny, nebo několik různých těles, která..ob-.. sáhuj í vždy_j en _čás_t.._.slouceniny-,-kte-rá-se-má-uv-o-l-n-i-t-í------— ·' V některých recepturách může být prospěšné, když se sloučeniny podle tohoto.vynálezu používají v podobě částic nepatrné velikosti, které lze získat například fluidní desintegrací,

V kompozicích podle tohoto vynálezu může být aktivní sloučenina, je-li to žádoucí, kombinována s jinými kompatibilními, farmakologicky účinnými složkami, nanříklad s nestaroidníni orotizáriětlivýai léčivy, jako je ibuprofen, S/4-/-ibuprofen, flurbiprořen nebo S/ř/-flurbiprc-íen, nebo s ar.alg etikem nebo antipyretikem...... ......

Sloučeniny- obecného vzorce. I jsou indikovány pro užívání jako antirevmatika pro svou aktivitu, prokázanou testy na standardních laboratorních zvířatech. Tyto testy zahrnuj i například perorální.podávání sloučenin obecného vzorce Ϊ myším s expěri-m ent ální—ar-t-r-i-ti-dou- -v-y -vol- ano u -a nmá-geny.' TT o uÝenán y hb's čněno.....

vzorce I jsou vhodné pro léčbu revmatických. cc.emocněr-í, narrs.klad revmatoidní artritidy, osteoartritiiv, osteocorozv. kr-,-=.talové artropatie /například cca/, reaktivní artritidy ankvlospondylitidy nebo psořiatické khropatře.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být též vhodné pro léč- 19 bu onemocnění ústní dutiny, například periodontitidy, gingivitidy a alveolární resorpce kostí.

Z dalšího hlediska se vynález týká též způsobu léčení revmatických· onemocnění ,· zejména revmatoidní artritidy a osteo- yartritidy, jehož podstata spočívá v tom, že se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 savci, který to potřebuje,. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž podávány savcům, především lidem, profylakticky, u nichž bylo zjištěno, že jsou náchylní ke kloubním onemocněním. Zatímco přesné množství aktivní sloučeniny, které má být podáváno',' bude závislé na řadě faktorů, například na věku pacienta, vážnosti jeho' stavu a na předcházející anamnéze, vždy záleží na fundovaném-'rozhodnutí ošetřujícího lékaře;.obvyklá vhodná dávka pro perorální podávání'savcům, včetně člověka, je v rozmezí ód 0,2· až do 40 mg/kg/den, podaná v jedné nebo několika dílčích dávkách.' Pro parenterální aplikaci je obvyklá vhodná dávka v rozmezí od 0,001 až do SO mg/kg/den, výhodněji od 0,2 až do 40 mg/kg/den, podaná v jedné nebo několika dílčích dávkách nebo kontinuální infuzí. Vhodný přípravek pro topickou aplikaci obsahuje obvykle aktivní složku v rozmezí od 0,01 až do 20 .

hmot.,'výhodněji od 0,05 až do 5 $ hmot. Perorální aplikací se dává přednost.

farmaceutické kompozice, které obsahují -terapeuticky· učiň-,. né množství sloučeniny obecného vzorce 1, lze užívat při léčení revmatických onemocnění, jako je revmatoidní artritida.a oste™ oartritis. Při takové léčbě je množství sloučeniny obecného' vzorce I, které se aplikuje denně, v rozmezí od 0,1 až do 6000 mg.

jiného hlediska se tento ί nin obecného vzorce Z pro výrobu léčení revmatických onenocáíěhT~jhko^jm^rrevmatulu-ní---ar-t-ru a osteoartritida.

yrález týká používání slouč léčiv, která sí

a.·

i.U U.

Lď.A_

Nyní budou popsány způsoby výroby sloučenin obecného vzor- 20 ce I. Tyto způsoby představují další znak tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ značí karboxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, lze při pra vovat redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde>R_o značí karbo*··· *<_k -ta-a-í-£ CL'· xyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlí kuft^’alkenylové Části, například redukčním Činidlem, jako je vodík,i v přítomnosti katalyzátoru, například paladia.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ značí hydroxylovou skupinu, lze ^připravovat hydro lýzou sloučenin; obecného vzorce I, kde R^[ afkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy, uhlíku, například s použitím báze, jako je hydroxid sodný.

------Sloučeniny obecného-vzorce--/Γ-γ-kde -R—z-na-Sí—axx-a-h-ydresy----'alkylovou”'skup inu. ^_s~až 5 atomy nh¹ ívu, Iza připravovat redukcí' sloučeniny obecného vzorce Ϊ, kde R^ značí alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkánoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a to známými metodami, například s použitím lithiumaluminiumhydridu nebo lithiumtriethylborhydridn.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj ³-ačí hydroxylovou skupinu, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce 1, kde značí alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pcmocí desalkylačního činidla, například chloridu hlinitého.

Sloučeniny obecného vzorce Ϊ. kde R, značí karboxylovou skupinu, lze připravovat hydrolýzou sloučenin obecného vzorce I, kde R^ značí alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, známými metodami, například s použitím kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo báze, jako je hydroxid sodný.

Sloučeniny obecného νζ,/rce I, kde lovou skupinu s 1 až c atomy uhlíku, 1 sloučenin obecného vzorce 1, kde Ry su značí omega-hydroxyřioravovat redukcí a o xy kar b o n y I o v o u skupinu se 2 až 6 atom^ uhlíku, nebo alkoxykarbonylalkh.ovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové.Časti asi až 4 atomy uhlíku v alkylové části, známými metodami, například

- 21 s použitím lithiumaluminiumhydridu nebo lithiumtriethylborhydridu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ značí karboxyviaylovou skupinu, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R-j. značí methylovou skupinu, s glyoxylovou kyselinou, například zahříváním, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, například trifluoroctové kyseliny.

Sloučeniny obecného· vzorce I, kde Rg značí jinou skupinu než atom vodíku, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg značí atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce XVI ^ikó^J /ΓΖΣ/·, kde L značí snadno odštěpitelnou skupinu,'například atom halogenu, například zahříváním, popřípadě v přítomnosti netečné organické kapaliny, kterou je s výhodou rozpouštědlo reakčních složek, jako je N,N-dimethylformamid, sa teploty v rozmezí od 0 až do 150 C, s výhodou v rozmezí cd ρΰ až do 120 C, za atmosférického tlaku, s výhodou v přítomno: hydridu sodného,.

;áze. naoříkiad

- - Sloučeniny obecného vzorce 1 lze připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce III

R, ve kterém R^- značí snadno odštěpitelnou skupinu, genů, například bromu nebo chloru, merkapto skupi ra thíos'kuuinu7^se^loučeThin5u“oře‘c:Tďho^vzOrca~řV-— cetne ma^o· nebo netk’h

/IV/ nebo' s. její solí, zahříváním, popřípadě v přítomnosti netečné organické kapaliny, kterou je s výhodou rozpouštědlo reakčnich složek,;··například alkoholu nebo etheru, za teploty v rozmezí od 0 až. do 150 °C, s výhodou v rozmezí od 30 až do 120 °C, za atmosférického tlaku, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například chlorovodíkové,· nebo· báze, například uhličitanu nebo hydrogenuhlíčítánu “so dného:

Sloučeniny obecného. vzorce I, kde značí alkoxylovou skupinu· s 1 až 6 atomy' uhlíku, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII

ve kterém Rjq značí halogenu, s alkcxid zahříváním, popřípa

-----------k-t e-r ou - je- - s - -v-ýhode n koholu, při teplotě 150 až do 200 ^c’C, s snadno odštepitelnou skupinu, například atom m alkalického kovu s i až 6 atomy uhlíku, ě v přítomnosti netečné organické kapaliny, r os-po u-š-t ě-dl-o-' reakč nú-ch - si-o-žekp-uaDrúklad—ak' v rozmezí od 50 aš do 250 ^UC, s výh. :.ou od výhodou v uzavřené néicbě ca zvýšeného tisku.

Sloučeniny ooecneho vzorce 1... kde h- znač_ hydrox-loven skupinu, lze připravovat náhradou substituenta Rjq ^u sloučeniny obecného vzorce XVII, kde Rjq značí snadno odštšpitelnou skutinu, například atom halogenu, za hydroxylovou skupinu, například reakcí s hydroxidem alkalického kovu, v přítomnosti netečné organické kapaliny, nebo hydrolýzou, s použitím vodné kyseliny nebo báze, za teploty v rozmezí od 0 až do 200 °C.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R·^ značí atom halogenu, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V

s halogenačním činidlem, například s oxychloridem nebo oxybromi dem fosforečným, za teploty-v rozmezí od 0 až do 150 °C, s výhodou od 20 až do 100 °C, popřípadě v přítomnosti netečné organické kapaliny, kterou je s výhodou rozpouštědlo reakčních slovek. Sloučeniny obecného vzorce III, kde tnačí merkaptoskupinu nebo methylthioskupinu, lze připravovat ze sloučenin obecného vzorce V známými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce V,, kde R, značí atom vodíku. lz< připravovat termickou dekarboxylací sloučenin obecného vzorce VI ... .......... . .

/VI/ například zahříváním na-teplotu v rozmezí oř ICO do 350 ‘C, ve mu fenyl;

cm no n nu vhodné organické kapalině-_r nebo v parafinovém oleji.

Sloučeniny obecného vzorce V, kde značí jiný substituent než atom vodíku, lze připravovat zahříváním sloučenin obecného vzorce VII

. kde E·^ značí substituent jiný. než. .atom vodíku, v.přítomnosti — “Vhodnéh0-rozpou3 teďka 7^_napřrki~a'i“dúf unyletharu^-ne ho^- paraf i'ntf=· vého oleje, za teploty v rozmezí oď^-150 až do 350 °C·

Sloučeniny obecného vzorce V, kde E^ značí atom vodíku, lze připravovat, zahříváním sloučenin obecného vzorce V, kde E. značí skupinu COOE^g a E^g značí atom vodíku nebo alkylovou pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s vodným roztokem hydroxidu sodného v uzavřené nádobě nebo termickou dekarboxylací sloučeniny obecného vzorce I, kde E^g značí atom vodíku, popřípadě ^.přítomnosti organické kapaliny,.například chinolínu oleje.

nebo parafinového

Sloučeniny obecného vzorce YT lze připravovat oxidací sloučenin obecného vzorce' V, kde značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například dioxidem seleničitým, nebo oxidací sloučeniny obecného vzorce V, kde Ε_η značí karboxyvinylovou skupinu, · například manganistanem draselným.

Sloučeniny obecného vzorce VII lze připravovat zahříváním sloučeniny obecného vzorce Vlil

kde Η-,γ značí alkylovou. skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například difenýletheru nebo parafinového oleje, při teplotě v rozmezí od 150 až do 350 °C, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s oxychloridem fosforečným v přítomnosti polyfosfořečné kyseliny.

· - Sloučeniny-obecného vzorce Vlil, kde B-,. je substituent definovaný výše, ale jiný než atom vodíku, se zahřívají v přítomnosti organické kapaliny, například difenýletheru nebo parafin© vého oleje, na teplotu v rozmezí od 150 až do 350 °C, za vzniku sloučenin obecného vzorce V.

Sloučeniny obecného vzorce VIII.. kde 3^ značí atom vodíku, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

/ ise sloučeninou obecného vzorce X

R, •r ) coor₁₇ kde Sj? neoo nezávisle na sooe, značí alkylovou-pskupinu^ s 1 až 4 atomy uhlíku, neoo ss sloučeninou obecného vzorce XI o

II r₅-c-ch

C O O R 2_7 /XI/ nebo s její solí, například sodnou, kde značí alkylovou ^sku. pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti vhodného rozpouštědla například ethanolu, při teplotě v rozmezí od 50 až do 200 °C.

Sloučeniny obecného vzorce Vlil, kde.R^ značí atom vodíku, lze rovněž připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce IX s trialkylesterem kyseliny orthomravenčí, jehož alkylová skupina má'1 až 4 atomy uhlíku a. se sloučeninou obecného vzorce R^CII^^- .CO^Hq-y-,—-například^zahří-vá.ním,—po-případě—v~.př-í-tomnosti-r-o.3.pou3tědla,, například .acet anhydridu a/nebo >*·? -.i -t; vy kyseliny/ například chloridu zinečnatého.

k,p Ý. Ί v7.rn.tvm 'í'owÍqa-» - - — —γ ·- - -** ·*

Sloučeniny obecného vzorce IX, X a XI lze připravovat známými metodami.

Sloučeniny- obecného vzorce XII o₂n

/xii/ lze redukovat, například zahříváním v příto práškového železa a zřed ěné kyseliny, za v bscneho vzorce IVkde_R_ů_liačí_„s tom _vodíjun nosti. redukovaného niku sloučeniny o

Sloučeniny obecného vzorce XII. kde I- značí popřipt stituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo páde substituovaný řenylový zbyzek a substituent ORg je bo p-poloze k nitroskupine, lze připravovat reakcí slouc-s obecného vzorce XIII nu

O O) /ΧΠΙ/,

kde Hyg značí atom halogenu, koerý je v o- nebo p-poloze k nitroskupině, se solí obecného vzorce XIV

M Ofí_£ /XIV/, kde Rg značí popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1. aš 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který múze být popřípadě substituován, a ivi značí atom.'alkalického 'kovu, například· sodíkunebo draslíku, například zahříváním, popřípadě v přítomnosti organické kapaliny, což je s výhodou· rozpouštědlo reakčnich složek naoříklad Η^ΟΞ.

- o

Sloučeniny obecného vzorce 2ΪΙ stituovanou alkylovou skupinu, lze nin obecného vzorce 27 kde značí popřípadě sub •ioravcvat alkylaci slouče. v známými metodami, ce Σ7Ι

/rv/ například reakcí se sloučeninou obecného vzorkde L značí snadno odštšoitelncu skuoinu naonui m .oalogenu.

Sloučeniny obecných vzorců 2. vovat známými metodami.

, 217, 27/ a Ttx lze při pra- 28

Sloučeniny obecného vzorce XVII lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII

/XVIII/ kde B_a značí atom halogenu, například chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce IV, za podmínek analogických těm, které jsou popsány pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce.III a sloučeniny obecného vzorce IV,

Sloučeniny obecn»h.O-=.Vi--orc.e ZVÍII lze uřiuravovat =pbst-uoy, které jsou analogické těm .postupům, které byly popsány pro přípravu sloučenin obecného vzorce' III.

N-ěkteré meziprodukty obecných vzorců III až X jsou nové sloučeniny. Všechny tyto nové sloučeniny tvoří další znak tohoto vynálezu,-'. ..... Terapeutická aktivita.sloučenin podle tohoto vynálezu byla prokázána.testy, včetně psrorální aplikace, myším s experimentální artritidou, vyvolanou antigeneau. 'Sloučeniny projevily aktivitu v dále uv_edených testech.

Byly použity myší samice kmene IklB/c, ve stáří 8 měsíců:, každá kontrolní skupina obsahovala buu 35 nebo SO myší a každá pokusná skupina 15 nebo 20 myši. kyši__pyiy_ ořemenikovány podkožní injekcí do levého boku dávkou ).l ml'emulze, obsahující 0,1 mg methylovaného albuminu hovězí?

/0,15 M/ 'Sterilního rozvoku chloridu ního adjuvans, obsahujícího celkem C séra /m-BSh/ ^v 0,Qo ml sodného a 0,05 ml-komolel ,075 mg 'dycobacteria. Současně bylo každé myši.intraoeritoneálnš aoiikováno 0,05 ml vodné n

suspenze teplem usmrcené Bordeoella Pertussis /2 x 10' mikro- 29 organismů/. Stejné injekce byly aplikovány po 7 dnech. Po dalších 14- dnech byl do levého kolenního kloubu každé myši injikován roztok 0,1 mg m-3SA v 0,01 ml /0,15 k/ vodného roztoku chloridu sodného /intraartikulámi podnět/, lato procedura vyvolala chronickou erozivní artritidu, omezenou na zmíněný kloub.

Testované sloučeniny byly suspendovány ve vshikulu na bázi vodného roztoku karboxymethylcelulózy /0,25 % hmotnost/objem/, š obsahem Τ'ΌΕΝ 80 /1,5 0 hmotnost/objem/ v různých dávkách a po 0,1 ml bylo podáno žaludeční sondou každé testované myši. Kon trolní myši dostaly vehikulum bez účinné látky. Podávání probíhalo denně po 28 dnů, počínaje 14 dní po intraartikulámím podnětu. Po 42 dnech byl test ukončen a zvířata byla usmrcena zvyšováním koncentrace dioxidu uhličitého a artritická levá sadní noha byla oddělena.

femur a tioia byly uprostřed podélně rozříznuty a kolenní kloub byl zbaven kůže a svalů. Artritické klouby byly umístěny do-děrovaných plastikových držáků a byly fixovány v solném 10%ním roztoku formelu po dobu nejméně,4S h. Potom tyly dexalcifikovány v 5%ní kyselině mravenčí po dobu 72 h za stálého míchání /náhrada kyseliny mravenčí po prvních 24 h/, promytv vodou, odvodněny alkoholem a uloženy do parafinového vosku. Klouby byly rozřezány v sagitální rovině na tlouštku 5 ,um a obarveny Van Giesonovým barvivém. Každý kloub byl rozřezán ve dvou rovinách.

Závažnost artritidy byla odhadována ohledáním' prep.arovaných Sekcí. Vytvořená synovitis a panus byly podle zkušenosti zařazeny do stupnice od 0 až do 5 ss zřetelem k hypertrefii a hyper·plazii synovidinách buněk, infiltraci synovia lymfocyty, buňkami plazmatu, monccyty/makrcíágy, fibroblasty a-polymorfonukleámími /PiPí/ leukocyty a velikosti tvorby panu. Irone chrupavky a kosti byly rovněž podle zkušenosti odstupňovány od 0 ač do

5. Výsledek ukazuje poměr ůrcdbvéňěhb”'pov-ckuhziontnrku- hlOube-a—erozí. S použitím kombinace získaných dat byly účinky zkoušených látek vyjádřeny jako percentuální změna průměru výsledků u synovitidy a erozí ve srovnání s kontrolní skupinou. Výsledky bylý dále analyzovány s použitím U-testu podle Mann-iíbitneye.

Ty sloučeniny, které vyvolávaly statisticky významné potlačení erozí nebo synovitidy v-dávkách 100 mg/kg nebo nižších byly uznány jako účinné.· Získané výsledky jsou uvedeny v příkladech provedení.

Jako alternativa k histologa.ckésu stanovení je upotřebitelná analýza .macerovaných vzorků tibiální epifýzy s použitím systému obrazové analýzy, kterým lze hodnotit rozsah erozí tvr dých tkání. Účinné jsou ty látky, které tyto eroze signifikant ně zmenšují.

.Vynález—j .e—ilustrován- násleůuka-eí-mi-“^tj-?kk--l-a-d-y-’prev-ed-ení*7· al.e není jimi nijak omezen: v oř: uvedena ve hmotnostních jednotkách a směsi rozpouštědel v obje nových jednotkách. Nové sloučeniny byly charakterizovány elementární analýzou a jednou nebo několika'spektroskopickými technikami: nukleárně-magnetickou rezonancí, infračervenou a hmotovou spektroskopií.

... --V·-příkladech--proveden, zkratky: technický ethanol industrial nethylated spXr

Pokud;není uvedeno jí použity v příkladech prove kat s odkazem na Fine Chem l jsou· pouze:var /ethanol c.ena^ o ~ Iší S/ a líh tato 'označení',' resp zvaný methanolem, dimethylformamid/.

nak, jsou výchozí látky, které jsou cení, komerčně dostupné a lze je zís icals firectorv.

- 31 Příprava výchozích látek a meziproduktů

Příklad A 1 a/ 46,2 g kovového sodíku se rozpustí v 1 litru absolutního ethanolu za míchání, v atmosféře dusíku. Přidá se 200 g 3-hy- . droxy-2-methylpyridinu /připraven podle C. A. 48, P4557 h/.

Směs se míchá při teplotě místnosti 30 min a potom se přidá-, roztok 150 ml hromethanu ve 100 ml absolutního ethanolu. Směs se vaří pod zpětným, chladičem 5 h, potom se ochladí a zfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří. Odparek poskytne destilací 3-ethoxy-2-methylpyridin, t. v. SO až 84 °C /2,7 kPa/ . ..................... .....

b/ 132,5 g 3-ethoxy-2-methylpyridinu se přikape k 530 ml koncentrované kyseliny sírové za míchání a chlazení na teplotu pod 10 °C. Poté se- přikapává směs 81 ml koncentrované kyseliny dusičné a 97 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 4 h, sa udržování teploty pod 5 °C, Heakční směs se nechá zvolna ohřát na teplotu místnosti a potom se po částech přidává ke 2,5 litrům směsi ledu s vodou. Pevná látka sa oddělí filtrací ou C získá se 3“5rhoxy-2-methyl-6 dou a vysusi ve vakuu při -nitropyridin,.t. t. 82 až S4 °C.

c/ Směs 176 g získaného nitropyridinu, 1,6 litru technického ethanolu, 179 £ redukovaného práškového železa-a 350 ml vody se vaří pod zpětným chladičem. Zahřívání se přeruší a opatrně se přikape 67 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny v průběhu 20 min. Směs se dále vaří.pod zpětným chladičem po i potom se ochladí a zfiltruje přes pcmccnou ?rst> odpaří za sníženého tlaku, K odparku se přič z aíkalizuje. 5 M. roztokem, hydroxidu .so drzého. Zpracováním extrakcí dichlormethanem se získá 5-ethoxy-6-methyl-2-aminopyr din, t. t. 93 až 96 °C.

OSU u,

Filtrát se ΤΛ ě S £β i/' Směs I'3q g aminu'z c/ a' 19 6 g diethy 1 esteru''ethoxymethylenmalonové kyseliny ve 190 ml technického ethanolu, se vaří pod zpětným chladičem 3 h. Potom se směs ochladí, zfiltruje a zpracováním filtrátu poskytne diethylester 2-/5-ethoxy-o-metylpyrid-2-ylaminomethylen/malonové kyseliny, t. t. 132 až 138 °C.

e/ 118, 3 g malonanu z d/ se v průběhu 10 min přidává k 1,5 litru vroucího dífenyletheru, za míchání a odstraňování vznikajícího ethanolusestupnou destilací. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h, potom se ochladí a zředí 1,5 litrem petroletheru /t. v. 60 až 80 °C/. Pevná látka se odfiltruje, promyje petroletherem'/t. v. 60 až 80 °C/ a získá se ethyles.t .e.r^.6. - et ho xy-.4 rhy.dr o xy ethy λς!_, ?h naí*.t yr i din-3 -káro o xy 1 o v s~ kyseliny..., th t. .,.255,,238 °C., .., ,ssodřsné ?/ Směs 7,5 S ethylesteru 6-ethoxy-4-hydroxy-7-methyl-l -naftyridin-3-karboxylové kyseliny, 1,2 g pelet hydroxidu něho a 20 ml vody .se zahřívá na 180 °C za míchání, v usáv:

směs neklaní' na teplotu je. vodou. Po vysušení se -4-0.1t:.„..t^....2.7.S..až..282....

reakční nádobě, po dobu 16 h. Potom se místností, zfiltruje a sbyxek· se promy z-í-ská -6-ethoxy-7-methyl--!, 3-naftyridin /za rozkladu/.

Příklad ±-2

1pyridinu, 0,2 g chlor laku /hustota ,0,86/ sa bn 18 h. Po ochlazení 00 ml di chlo methanu.

a/ Směs 20,0 g 2-chlor-6-trifluormethy du měňného a 75 ml vodného roztoku amen zahřívá na 170 °C v tlakové nádobě po do' na teplotu místnosti se směs extrahuje Organický extrakt po vysušení a olpaře:h thyl-2-aminopyridin, t. τ. 74 az °C, o/ Směs 17,2 g 6-trifluc.rmethyi ethylesteru e tho xym e thy 1 e nm al o no v aminosyřidinu a 22,9 g divsslinv se zahřívá 8 h na

- 53 95 °C, ve vakuu. Potom se směs ochladí a zředí 50 ml petroletheru /t. v. 60 až 80 °C/. Pevná látka se odfiltruje a prekrystaluje z technického.ethanolu* Získá se diethylester 2-/6-trifluormethyl-2-pyridylaminomethylen/nialonové kyseliny, t. t.

125 až 128 °C. ' c/ 22,55 g získaného malonanu se přikape za míchání ke 250 ml vroucího difenyletheru. Směs se vaří 2 h, pak se ochladí a zředí petroletherem /t. v. 60 až 80 °C/. Pevná látka se odfiltruje a získá, se'ethylester 4-hydroxy-7-trifluormethyl-l,S-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. nad 250 °C.

Příklad A 3 a/ Směs 2,8 g ethylesteru 6-ethoxy-4-hydroxy-7-methyl-l,S-naftyridin-5-karboxylové kyseliny, 1,-5 g monohydrátu glyoxylové kyseliny, 20 ml octové kyseliny a 10 ml trifluoroctové kyseliny se zahřívá 2 h za mí cháni na 90 až 95 °C. Směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozmíchá s horkým ethanolem a zfiltruje. Získá se 3-/3-ethoxy-6-ethoxykarbonyl-5-hydroxy-l, —naft yri din-2-yl/akry1ová kyselina,

280

O.n □/ Roztok'10 g akrylové kyseliny z a/ ve 2,2 litru terč.-butanolu se připraví varem této směsi za míchání pod zpětným chladičem. Zahřívání se přeruší a rychle se přikape roztok 8,9 g uhličitanu draselného ve 250 ml vody. Potom se po dávkách v průběhu 2 h přidává roztok 62 g jodistanu sodného v 600 ml vody, předehřátý na 60 °C, načež se přikapává roztok 0,72 g manganistanu draselného v 500 ml vody do červeného zbarvení. Vzniklá směs se dále míchá při teplotě místnosti 7 h za přidávání přebytku roztoku manganistanu do trvalého červeného zbarvení. Pak se směs vaří pod zpětným chiadičema přidá se zbylý roztok mangahistanu. Dále se míchá 16 h při teplotě místnosti. Přidává se tolik metabisulfitu sodného, až se směs odbarví* Terč.-butanol se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se zředí 500 ml vody a okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Při extrakci této směsi dichlormethanem se vysráží pevná látka, která se odfiltruje, přidá ke zředěnému roztoku hydrogenuhli čitanu sodného a nerozpuštěné nečistoty se odfiltrují. Filtrát se okyselí a

r. · - .

při třepání s dichlormethanem se vyloučí pevná látka. Ta se. izoluje filtraci a poskytne 3-ethoxy-6-eťuoxykaroonyl-5-hydroxy-l,S-naftyridin-2-karboxylovou kyselinu, t. t. 270 až 272 °C.

c/ 1,0 g kyseliny z b/ se přidává po dávkách ke 100 ml vroucího difenyletheru za míchání pod zpětným chladičem. Po skončs* ' ^J .. í néia přidávání se směs vaří ještě 10 min a potom ochladí na teplo tu místnosti. Přidá se petrolether /t. v. 60 až 80 °C/’a pevná látka se izoluje filtrací. Získá se ethylester 6-ethoxy-4-hydro-xy.-l-,..8-naftyri.d.in-.3-kařb.o.xylo.vé-.-kys.e.l.íny_ickO- .dihydrát-,._t.._t._e.,-'_„_ ' 2’6‘2 až‘2'64~°'C~ —————

Příklad A a/ Směs 105,1 g butyryloctanu ethylnatého, 126 ml acetanhydridu a 117 ml orthomravenčanu ethylnatého se za míchání vaří pod zpětným' chladičem 1,5 h. Nízkovrcucí podíly se oddestilují za sníženého tlaku, odparek destilací vs vysokém vakuu poskytne ethýíěsteř 2-/ěthoxynethyle'ň/ -í-oxohexaňitýséiiňy“ť.“ v'.'l'09áš'.....

120 °C /53 ?a/.

b/ 22,4- g předešlého produktu se nřidá k susoenzi 14.^!5-ethoxy-o-methyl-2-aminopyridinu v Po odeznění počáteční exotermní reál kého ethanolu a směs se vaří pod zpA aš vznikne roztok* Ten se ochladí a est-er-2-/-5-etho xy-6-aet-hyip-y-r i a—2—y-1 ml technického ethanolu. :ce se přidá 100 ml technicitcýu chladičem tak dlouho, filtrací se izoluje .ethyl-.faní-nsme-th-yl-en/—3~o-xoh-ex-an— kyseliny, t. t. 117 až 120 ’C.

c/ -28 g produktu z b/ se d k 500 ml difenyletheru při 2 dičem 2 h, ochladí se,' zředí 60 °C/ a zfiltruje. Získá se ^VC. Směs se vaří pod 400'ml petroletheru /t. 1-/6-sthoxy-4-hydro xy-7 . rod ch á ti pětným chla v. 40 až methvlv

- 35 -1,8-naftyridin-3-yl/-1-butanon, t. t. 240 až 241 °C.

Příklad A 5 a/ Směs 8,0 g 6-ethoxý-2-aminopyridinu a 12,5 g diethylesteru ethoxymethýlenmalonové-kýšéíiny'se zahřívá na 95 °C ve vakuu 3 h a potom na 95 °C za atmosférického tlaku po dobu 18 h. Směs se o chladí na teplotu místnosti, zředí petroletherem /t. v, 40 až 60 °Č/' a zfiltruje. Získá se diethylester /6-ethoxy-2-pyridylamino/methylenmalonové kyseliny, t. t. 50 až 60 ^UC.

b/ ' 15,3 g malonanu z a/ se rozpustí v 50 ml difenýletheru a přikape se k 75 ml vroucího difenýletheru. Směs se vaří pod zpět ným'chladičem 45 min,potom se oc’niadí a zředí petroletherem /t. v. 60 až 80 °C/. Směs .se zfiltruje a získá se ethylester

7-ethoxy-4-hydroxy-l,8-nařtyridin-3-karboxylové, t. t. 175 až 179 °C.

Příklad A 6

Ethylester 6-brom-4-hydroxy ¹Ayselůny boxylové'} se připraví z 6-amino-5 věrného broaací 6-5111000-2-01010710, 1,000,982.

-methyl-1,8-naftyridin~3~ksrrom-2-methylpyridúnu /připraidinu/, jak je popsáno v uk

Příklad A 7

Směs 6,7 g ethylesteru 6-bromtyridin-3-karboxylové kyseliny, 1,7 tách a 50 mi vody se zahřívá na 130

h. Po ochlazení směsi a íiltrae -1,8-naftyridin-4-ol, t. t. nad 25

-hydroxy-7-methyl-1,8-ňafej hydroxidu sodného v peleC v tiskové nado o 3 no dobu

6-brom-7 --met;

Příklad A 8

Tento příklad se realizuje obdobně jako příklad A 1.

a/ 50 g 3-hydroxy-?-methylpyridinu se přidá k roztoku 11,6 g sodíku ve 250 al propan-l-olu, směs se nechá reagovat s 51 al 1-brompropanu v 50 al propan-l-olu, za vzniku 2-methyl-3-propoxypyridinu, t. v. 96 až 104 °C /4 kP/.

b/ 30 g přopoxypyridinu-.z a/ se rozpustí ve 100 al koncentrované kyseliny sírové, přidá se směs 17 ml koncentrované kyseliny dusičné a 20 ml koncentrovaná kyseliny sírové při teplotě 0 až 5 °C a získá se 2-methyl-6-nitro-3-propoxypyridin, t. t. 54 až 56 °C.

c/ Směs 36,1 g nitropyridinu z b/ , 42 g redukovaného práškové>Q.-.-šeleza·,—6-7-0-ml· technick-é-a.o--e-t.hano-lu -a-I-40-ml—vody—se-z.a-mí-—.....

cháni vaří pod zpětným ch... a vodíkové kyseliny.,Získá se uče a a příkap-áva se 15,3 ml cSj.oro 6 -methyl - 5 -propo xy -2 -amino pyridin v podobě oleje.

diethylestsru ethoxymethyho ethanolu, se vaří 2 h .ylester 2-/ó-methyl-5-?ro· .y s e i m y, t · c. 11 o .as d/ Směs 17,9 S produktu z c/, 22 ml lenaalonové kyseliny a 50 ml technické pod zpětným chladičem a získá se dieth po xy-2-pyri dy1aminomethy1e n/malo nov é k lis °c.

přidá ke ICO ml 'ďífeňýletheru za mívaří 1 h pod zpětným chladičem. Zís-.

-7 -methyl-ó-propoxy-1,8-naftyridin-3t„ 231 aš 235 °C /sa rozkladu/.

e/ 5 g produktu z d/ se cháni při 250 °C a směs Se ká se ethylester 4-hydroxy -karboxylové kyseliny, t.

Příklad Á 9

Tento příklad se uje obdzhně jako příklad 1 1.

a/ Směs 10,2 g methonidu sodného /o a 175 ml methanolu, 43.1 g 3--hydroxyfenyltriaethylamoniuachloridu a 400 m míchání vaří 5 h pod zpětným chladiče n/r¹ ς ·. ' 7 C t .· tr r r n oř·*-? n J. Sít.* w * - · Ξ λ. -J S v. -.... „...

-methyipyridinu, 61,9 1 dimethylformamidu ss ta v.atmosféře dusíku, pak se zfiltruje a destiluje. Jímají se frakce vroucí při 167 až 195 °C a čistí se rychlou chromatografií na křemelině, s použitím dichlormethanu a potom technického ethanolu jako mobilní fá ze. Získá se 3-methoxy-2-methylpyridin, který se bez dalšího čištění použije dále.

b/ 24,2 g methozypyridinu z a/ se rozpustí ve 100 ml koncentrované kyseliny sírové a nechá reagovat se směsí 16,5 ml koncentrované kyseliny dusičné a 20 ml koncentrované kyseliny sírové, která se přikapává za míchání při teplotě 5 °C. Získá se 3-methoxy-2-methyl-6-nitropyridin, t. t. 96 až 98 °C.

c/ Směs 18,0 g nitropyridinu z b/, 24,4 g redukovaného práškového železa, 390 ml. technického ethanolu a 32 ml vody se za míchání vaří pod zpětným chladičem, přičemž se opatrně přikapá: vá 9,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získá se 5-methoxy-S-aethyl-2-aminopyridin, t. t. 96 až 93 °C.

o pyridinu, 4,4 ml a 10 ml technick m. Získá se dieth ethyle n/m alo nov é d/ Směs 3,0 g tohoto amin xymethylenmalonové kyseliny ří 2 h pod zpětným chladiče: xy-5-methyl-2-pyridylaminom diethylesteru etho ého ethanolu se var ylester 2-/5~methOr kyseliny, t. t. 109 až 110 °C.

e/ 6,2 g malonanu z d/ se za míchání přidá ke 140 ml vroucího difenyletheru a směs se· potom za míchání vaří 45 min pod zpětným chladičem. Získá sa ethylester 4-hydromy-5-ethoxy-7-methyI-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t.t. 262 až 265 °C,

Příklad A 10

Směs 5,0 g 6-ethoxy-7-methyl-1,3-naftyridi ledové kyseliny octové se míchá při teplotě 15 průbě hul TO min seprikapě roztok2ti ml bromu”v seiny octové. Směs se míchá při teplotě místnos zfiltruje. Zbytek se promyje vodou, rozmíchá se

-4-olu a 60 ml

X .n \ o z 20 ca v ”ml·' ledové· kvi 1,5 b a potom s vodou a směs se zalkalizuje hydrogenuhíičitanem sodným a zfiltruje. Získaná pevná látka se rozmíchá v roztoku hydrogensiřičitanu sodného a odfiltruje. Získá se 3-brom-ó-ethoxy-7-methy1-1,8-naftyridin-4-ol, t. t. 266 až 267 °C.

Příklad A 11

Směs 22,0 g 5-sthoxy-6-methyi-2-aminopyridinu a 22,4 ml acetoctanu ethylnatého se míchá za teploty místnosti a pomalu se přidává 47 ml polyfosforečné kyseliny. Fo skončeném přidávání se směs postupně ohřívá opatrně na parní lázni, pokud nenastane exotermní reakce provázená značným pěněním. Jakmile se reakce uklidní., zahřívá se směs 75 min na .55 ^QC, potom.se ochladí a přiďá^ke^směsá—ledu-s-vo douT-vkiy-ž“5e--v-’-á-eehⁱ-----po 1 y-fouf o re.č.ná_ky.s.e-l.irr _____—4.5 , ___

ΧΌΖ puti oui^ o o-c τ·η ~ x .'-rn Ή vn '•‘I TŤ. QU -5:1,1 ného a potom se extrahuje dichloraethanem. Získá se 7-ethoxy“2,6-dimethylpyridc ri,2-aJ-pyrimidin-4-on, t. t. 112 až 114 °C. 12,3 ě této látky se přidá za míchání ke 150 mi parafinového oleje při 340 °C, v průběhu 10 min. Směs se zahřívá na 340 °C dalších 40 min, potom se ochladí na teplotu místnosti a zředí ISO ml petroletheru /ty v. 6C až 80 °C/. Směs se zfiltruje.a získáhá pěvhálátka se'promy j'e etherem; Překry stalo váním· -surového · produktu z technického ethanolu se získá 6-efhoxy~2,7-dimeohyl-1,8-naftyridin-4-ol, t. t. -251

Příklad A 12 kyp Oj.__

-j 1 Λ T q fr H ^:;drofuran a/ Směs 55,2 mravenčenu ethylnatého a 51,0 a propionanu ethylnatého se přikape za míchání k suspenzi 20/? £ hydridu sečného /-6Q?4ní- - d-i-s-pe-r z-e—v.. o.l.e.jú /_ - vn __26O_ _ml_ lem u.dhh o v atmosféře dusíku. Ke konci oři dávání ^re teza rychlého postupně zvyšuje z teploty vývoje vodíku. Reakční směs se· míchá 2 h. ~&k se ochladí a opatrně se přidá 400,ml vody. Alkalický roste..; se promyje etherem, potom se okyselí zředěnou kyselinou chlorcVodíkovou a extrahuje etherem. Získá se olej, který se destiluje a jímá se frakce, kte- 39 .4 >3 rá vře v rozmezí od 100 až do 160 °C; získá se 2-formylpropicnan ethylnatý.

b/ 19,0 g produktu z a/ se' přikapává ke 29 ml'5 M roztoku hydroxidu'sodného a 100 ml vody zaudržování teploty pod 15 °C. Tento roztok Se potom rychle přidá k roztoku- 20,0 g 5-othoxy-6-methyl-2-aminopyridinu ve 40 ml 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 200 ml vody. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h, potom se zfiltruje a získá se pevná látka, která krystalizací z vodného technického ethanolu poskytne ethylester 2-/5-ethoxy-6-ethoxy-6-methylpyridin-2-ylaminomethylen/propionové kyseliny,, t. t. 118 až 122 c/ --11,9 g produktu..z.. b/ so. přidá je, za míchání při teplotě 320 °C.

kračuje 50 min a pále se směs nechá vychladnout. Nalije se dol litru petroletheru /t. v..40 až 60 °C/ a po filtraci směsi se získá 6-ethoxy-3,7-dimethyl-l,8-naftyridin-4-ol, t. t. 235 až 242 °C.

Příklad A 13

C.

ř- uu'mi o ar au-noveno oí;

Zahřívání na tuto teolotu-noSměs 10 g ethylesteru 6-ethoxy-4-hyd tyridin-3-karboxýlové kyseliny, 500 mi 5 sodného, 64 ml technického ethanolu a 64' pod zpětným chladičem. Pak se směs ochlad a zfiltruje. Pevný podíl se rozpustí ve v ledovou kyselinou octovou na pH 5 a sfilt tření s horkým technickým ethanolem, ochla ne 6-ethoxy-4-hydro xy-7-m e thy1-i,8-nafnyr .roxy-7-nethvi-i ,8-nafií roztoku hyiroxidu mi vody se vaří- 2 h.....

í na teplotu místnosti odě, roztok se okyselí ruje. Zbytek po rozené ní a filtraci poskytidin-3-karboxylovou kv·· V selinu, t. t. 259.„až 261,

Příklad 3 1

2,5 g ethylesteru 6-ethoxy-4-hydroxy-7-methyl-i,5-nafxyridin-3-karboxylové kyseliny se za míchání přidá ke 2G mi oxychlo- 40 ridu fosforečného při teplotě místnosti, pak se směs zahřeje na 40 °C, udržuje po dobu 1 h při této teplotě a ochladí na 10 °C. Nalije se do přebytku směsi ledu s vodou a tato směs se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku /hustota 0,88/ za udržování teploty pod 5 °C. Produkt se extrahuje do dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se odpaří 2a sníženého tlaku při te- . plotě místnosti. Získá se ethylester 4-chlor-6-ethoxy-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. nad 250 °C.

Příklady až B 12

Obdobně jako v příkladu 3 1 poskytne sloučenina obecného -v-zorce-V—reakcí—s—oxychlc-nhúem-ih.sfO.r-2-čným_slouČh.ní.nu_ob_e_cní3}ip_ vzorce ΙΪΙ, ve kterém Κ_Ί.. značí' atom chlorů. 3hhs tfr ueuřy 3;;··“-··· ·«~

R_n, R, a R, ve sloučeninách obecných vzorců V a ΙΪ1 a reakčrlí 2 ’ 0 4 podmínky jsou uvedeny v tabulce 1. Substituent R^ značí ve všech oři nádech atom vodíku.

- 41 Tabulka

XJ \ mí cj c O Ρ -H o o a ík ό \

O o mh~ £j O* / i <D O 0 PÍP — o

ÍO o

CO in

Γ' o

CM o

in o

co o

ia.°

Ví m

CM o

co o

CO o

CM

O

CO

O

CD

O co o

eí

O

CA

O

Ol lA

O

K υ

XS3 o

ι-4

CO >>

p c

P

-H

P

CO

OQ ca r^t

O rj o ε

X — la

CM o

ca o

.^ř o

ia o

CM o

lf)

LA

P

O

CM o

CA

Ή N ·

OXJ h 3 O O

VaH >

> ω >

O)

LA

CM

CA o

u.

CM

o.

Ό co co

LA rA o

iaCA

LA

CM o

CA es ca

OS

CM es

LA es

CM a

o t—1 cs ca

G

T) M aJ >RPI ftmj or

X la *τ· (N o

o o

o la μ-*

CM u

O

O u

ca

O

O

O

LA

W* ř-M rd

O

O

O u

lf)

X

CM υ o O o

LA aj

U

O o

u

LA

Gd u

O

O

O <A

G

Lf) »-f—

P·»

Ol o

o

LA

X

CM

O

O ca

O μι

X X

CA ! ^U O

ΓΊ

X υ

o

LA

X

CM

O

O

LA

CM

O

O o; ; ca O I X u 1 u ,-η

LA

O

Sloučeniny připravené v příkladech Β 2 až Β 12:

Β 2:

Β 3:

Β 4:

5:

6:

BJ7.:

Β 8:

9:

ΒΙΟ;

311:

312:

5- chior-3-ethoxy-2-methyl-l,8-naftyridin, t. t. 164 °C.

ethylester 4-chlor-7-trifluormethyl-l,8--naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 250 až 252·°Ck · ethylester 4-chlor-6-ethoxy-l,6-naftyřidin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 243 až 2.50 °G.

1-/ 4-chlor-6-ethoxy -7 -methyl-1,8-naftyri din-I-yl/-l-hutanou, t. t. 137 až 139 °C.

ethylester 4-chlor-7-ethoxy-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 72 až 75 °C.

_e.thyle_sie.r_-.6-b.r.o.3.=4^chlo.nk7^meí₁.hyl=l-_;-£^nafty-r.i-din-3-k£r-b.o—-----“xy l'o‘vé'ky seliny7 17~t~22“a ST?V °GT—methylester 5“Chlox-I,8-naftýrÍdin-2-karboxýl6vs kyseliny., t. t. 128 až 133 °C.

ethylester 4-chlor-7-methyl-6-propoxy-l ,8-naftyridin-3~ karboxylové kyseliny, t. t. ICO až lo6 °G. ethylester 4-chlor-6-methoxy-7-methyl-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 130 °C.

6- brom-5-chlor-3-ethoxy-2-methyi-l ,8-naftyridin, t. t. 194 ' až '195 '°G,........................... .......... ...................... ......

5-chlor-2,6-dii tn-i-y-exho:

-I, S —nai tyri tun

140 a:

144 °C.

Příklad B 13

Obdobně jako v příkladu 3 1 se směs 3,7 g 6-brom-7-methyl-1,8-naftyridin-4-olu a 2,5 ml oxychloridu. fosforečného míchá 1 h př-i--tepl-o-t-ě— 95’--S—a-z-í-sv-l-s e-k^_^rom-5-~chkor-2--mathyl'-5t78- naf ty-' ’ ridin, t. t. 160 aš 16;. hj.

Příklad 3 14

8,7 g 6-ethoxy-4-hydroxy-7-methy lové kyseliny se přidá sa míchání při

-1,8-naftyridinLeplote místnos' kartoxyk 7 5 ml oxychloridu fosforečného. Směs ss zahřívá 45 min na 60 °C /vnitřní teplota/, potom' se ochladí na .10 °C a přikape k vodnému, roztoku amoniaku /hustota-0,58/ v průběhu 4 h, při teplotě 10 C,

Fo filtraci se získaná pevr.á látka promyje absolutním ethanolem . /7x po 100 ml/. Spojené promývací podíly se odpaří za sníženého tlaku a získá se 4-chlor-é-ethoxy-7-methyl-l,8-ňaftyridin-3-kar- boxamid, který’ se bez Čištění použije v dalším.

Příklad B 15

2,77 g 6-etkQxy-2,7-dimethyl-l,8-n’aftyridin-4-olu se přidá ke 25 ml oxychloridu fosforečného pří teplotě místnosti a směs se potom zahřívá 1 h na 95 °C. Zpracováním jako v příkladu B 1' -se získá 5vChl.or.-3-sthou7-2,7-dimet.hyl~l,S-naí'tyridin. t. t.

144 až 147 C.

Příklad C 1

4,0 g N,N-diethyl-2-/4-nítrofenoxy/ethylaminu /příprava viz Helv. Chim. Acta, 1560, £3, 1971/ se rozpustí ve směsi technického ethanolu, 10 ml vody a 2 ml koncentrované·kyseliny ehlorovodíkové. Směs se zahřej e k varu pod zpěným chladičem a potom se opatrně, pc dávkách, přidává 4,6 g redukovaného práškového železa. Tato směs se vaří pod zpěným chladičem po dobu 7 h a pak za horka zfiltruje¹.' Filtrát se zalhali zuje 5 H roztokem, hydroxidu sodného· a potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Získá se 4- 2-/N.,Ν-diethylamino/ethoxy anilin jako olej.

Příklad C 2

.. 4-/1-adamantyloiy/anilin se připraví tak, jak je popsáno v J, Med. Chem. 1979., -22, 65.

Příklad C 3 '

Roztok 5,0 g 3-/4-nitrofenoxy/propan-1,2-diolu ve 250 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku v přítomnosti 150 mg IC^ního paladia na uhlí. Po ukončené spotřebě vodíku se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku'a .získá se 3-/4-sminofencxy/propan-l,2-diol jako

Příklad C 4

S použitím postupu z příkladu C 3 se připraví 2-/4~aminofenoxy/ethanol, a to redukcí 2-/4-nitrofenoxy/ethanolu, který se získá zahříváním směsi 4^-chlornitrobenzenu, ethylenglykolu a uhličitanu sodného v uzavřené nádobě /3eil, 6, II, 222/.

“Příkiad~G~5'“— --— — ................—-------------------------4-amino-2,6-dimethylfenol se v podobě hydrochloridu připraví redukcí 2,6-dimethyl-4~nitrcfenclu postupem podle příkladu C 1. Zprvu, získaná volná báze se rozpustí v dichlormethanu a při dáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové k tomuto roztoku se získá žádaný produkt.

'Tříprávasloůčěhinbbé'cnshb''vzčrcě'I ........... ..............

Příklad 1

Směs 5,5 g ethylesteru 4-chlor-ó-ethoxy-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a 1,5 g 4-methoxyanilinu v 50 m' ethanolu se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se

- 45 Příklad 2 až 23

Obdobně jako v příkladu 1 se připraví sloučeniny obecného vzorce I, a to reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV, kde substituent -CPg je umístěn v poloze 4, jak je shrnuto v tabulce 2.

--

--

• c- — N O Ct!

i—(

03

AJ

a

-cr

A

LA

LO

o

-

«3 '

in

A

LA

A

A

A

<

(tí K

X> H

LA^

O

LA

ID

0-1

fi >

»

*

•

CO

CO

LA

A

rd

CO

Γ

rd'

CO

LO

co

m

co

co

X

rd

H

03

rd

rd

rd

03

rd

rd

A

X —

0 rd

LO

o

o

LP,

O

IA

LA

LA

o

in

LA

o

LA

O

LA

LA

Lfl

u a

03

kA

un

<7\

o

A

03

m

LA

m

rí

'‘T

-š*

w —

rd

•

-p

«3*

cn

C*

O

A

l—í

LO

A

LO

o> Λ

co

H

Γ-

M·

o

LO

co

σ\

Ob

A

co

LO

04

t

OL

A

A

0h b

t-*M •w**

o

rd

o

rd

a

O

o

o

o

rd

rd

rd

Ol

rd

O

i—1

rd

A

i i

*

►Je

<—Ί

’Τ-

S

U

μ_

OJ

O

z

Jj

Οί

1—«

c

«3 M

rs

X

<č

£

o,

o

Ό

i r

—

π

o

o

r~

rn

A

A

<-

^2

A

a

A

<

zx

A

03

H

co

X

.,

X

M

_____

X

o

X

•τ·

' χ

1

.r—

Ol

r—

«

>

X

O'

O

u

u

! U

o

(j

~~r

O

υ

X

—

·—

u

H

1-1

XJ

2

o

A

iH

M

- -qj· X

O

. ... ·

>> -P C.

r-

222

V

X

. ... -

X

X

X

X

X”1

·* - - ,

222

' · · ς·’· ·

I

1'

2

-P

•

1

•d

-p

. ,-r

.-v

ca

!

—

—

—

l

υ

‘ u

u

b· Pí

X

X

X

*r»

X

X

T*

03

CN

X

a

X

X

X

*

c -P H

J

o

OH-'

o

o-

co

A

σ,

r··

: /—

1

O

o

o

o

'*-

• O

OJ

A

—r

A

LC

j -i

A

nc

—

p;

ΓΝ

A

J'N

p;

. ,:,' *ř-· . ...

1

—

------

—

j---

—

—

—

—

H

1 1 1

cn

i

1

í

•

H

A?

co

nC

.H

ί

-

—:

Γ3

1 r:

A

CN

r-'

—

-i.

Pt

x

a

CO

Ώ

a

1 £;

-

1 ?

y*.

i

t 2?

A

E3

X

*

í

I

;

1

ί t

ř

í

O

ί ·-’ I

c-·

LO

T WW

1-

Ρ-»

A

cn

rs

í

í 1

CO

i C 1

; !

1 [

Tabulka

4 C Ν Ο tú

m

m

m

σ\

ΓΊ

Ch

M*

LQ

tn

OJ

tn

o

m

ο dmi

m

in

tn

in

Q >

co

co

Lf)

co

' OJ

co

OJ

OJ

OJ

.

-

03

co

r-i

rd

rd

-•7

rd

n

rs

ÍM

rd

•Ή

Μ

0 Η

o

o

n

ό

O

o

o

o

o

m

o

o

u a

o

n

m

tn

T?

in

Γ“ί

CM

o

o

tn

o

ω

OJ

P

rd

r-1

rd

T—1

m

m

n

• £

Ο > ,-,

JO

m

o

. co

o

o

o

o

o

o

n

o

r~

m

n

Pí

n

Ό

P

>

r—t

rd

TO

rd

co

rs

Ch

Οι

I>

I—t

o

P

P

P

ro

o

r-1

τ—1

τ—1

P

P

1—1

O

tí

CJ

o

o

rs

σ

OJ

X

|Ch

—

υ

ím

u

u

—

tí

*

X

o

2

o

oj

'

*T-<

X

o

P

u OJ

r

oj

r

p

p

P

. P

P

[-*

P

X

Ύ-

ϋ

τ·

T*

X

>

tí

□

O

u

tí

ΰ

ϋ

o

o

tí

o

o

u

u

Η

: ·

>.·

•

X)

8

f*

'

ο

0

\ %

rd

r-4

o

' ( *

ra

co

O t

O f

í

o γ

t ΐ - I

>>

tí

tí

tí

X

m

LO

X

*—*

rC

—

*~d

n

ρ

’ ·».

1

η

ť

φ

i

η

j

Ρ

!

•Η

Γ

ρ

n

r*

X

ο

Η-1

r—(

u

Ρ

ΰ

u-

u

u

Γ'

t

1

1

1

ω

tí

X

tí

m

tí

pi

ΓΊ

tí

tí

X

X

X

X

ro

C

P Ht

a

co

rx.

n

co

O Η —. S ι-ι o

ÍM

Γ-

o

Ch

o

i>

ro

co

o

co

O

o

S _

rd

OJ

o

OJ

OJ

OJ

JO

' '

OJ

,-η

r°

r;

rd

H

<r

q-

,

i |

H

co

rd

rd

r-f

r^_.

rj

r-i

—·

!—Í

—

—1

ř—·

r-d

OJ l!

H

α

tí

c

c

í£

ffl

c

X

,-h

tí ii

• >ú

Ch

o

rd

ÍM

ΓΊ

po

LO

o

CC-

CO

. Q.

ÍM.

I

Tú

rd

ÍM

CM

ÍM

rs

01

ÍM

rs

ÍM

rc

P

rto

Ji

Poznámky k tabulce'2;

/V /2/ /3/ /4/ /5/ /6/

Po zahuštění reakční směsi se nepřidává ether.

Reakční směs se nazahušfuje, ale zředí se etherem, aby se vyvolala krystalizace..

Reakční směs se nazahusťuje, ale zředí se etherem, aby se vyvolala krystalizace.

Reakční směs se ochladí a zalkalizujé triethylaminem. Tato směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a čisti rychlou chromatografií na křemelině s po u šití ní “ethy 1 a ce‘ táTu^Ťsko-jTOblrlnd“ ř evHH-avni—:f-řak-e e — s e spojí a odpaří, Odparek se rozpustí v technickém ethanolu a do roztoku se uvádí plynný chlorovodík. Roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Odparek se rozetře s etherem a filtrací se získá produkt.

Použije se hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce IV. Reakční směs po ochlazení a filtraci poskytne produkt.

Po přídavku etheru k ochlazené reakční směsi se lej .· Supernatant se dakantací oddělí cd oleje., a s větším množstvím.etheru se získá pevná látka, izoluje filtrací.

vyloučí οι rl.tur a cí. která /7/

Reakční směs se odpaří triturací s etherem ne je filtrací, rozpustí covou chromatograf i.í z řečnatého jako stacio··. mobilní fáze.

k suchu za sníženého tlaku a odpař?, kutné nevnou látku. která se izolu«/ - f technickém ethanolu a čistí sloupz -Τ» ř τ T áz~? ch nickéko ethanolu ' ak /3/ £ reakční směsi se na začátku nř vane kyseliny chlorovodíkové. Fo á několik kapek konce nor uhřátí se reakční směs o chladí a zfiltruje. Pevný podíl se překrystaluje ze směsi technického ethanolu. s etherem.

/9/ Postup jako v poznámce 7, ale jako mobilní fáze se použije dichlormethan.

Sloučeniny připravené podle příkladů 2 až 33:

Příklad 2

Hydrochlorid 3-ethoxy-5-/4-methoxyanilino/-2-me thyl-1,8-naftyridinu, t. t. 246 až 251 °C.

........Aktivní. /2/2/. při 3O.mg/kg.........

Příklad 3

Hemihydrochlorid ethylesteru. 4-/4-methoxyanilino/ -7-trifluoraethyl-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t, t. 214 až 21.7 ⁰

Aktivní /1/1/ při 30 mg/kg.

Příklad 4

Hydrochlorid ethylesteru 6-ethoxy -naftyridin-3-karboxylové kyseliny,’ t.

Aktivní /1/1/ při 30 mg/kg.

-/ 4 -methoxyanilino/ -1,8τ. 213 až 215 °C. ·

Příklad 5

H y dr o chl o r i d ? -b u t y r y 1 - 6 - e t h o xy - 4 -/ 4 thyl-1,8-naftyridinu, t. t. 235 až 240 “C

Mezní aktivita /1/1/ při 30 mg/kg.

:noxya ilino/-7-meFříklad 6 ...... ^J ~ ......~ .......--...... Hydrochlorid ethylesteru 7-ethoxy-4-/4-methoxyanilino/-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 156 až 160 °c.

Aktivní /3/3/ při 30 mg/kg.

Příklad 7

Hydrochlorid ethylesteru 6-brom-4-/4-methoxyanilino/-7-methyl-1,6-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 182 až 185 °C /sa rozkladu/.

Aktivní /1/2/ při 30 mg/kg. Mezní aktivita /1/2/ při 30^:'mg/kg.

Příklad 8 .3-brom-5.-/4-methoxyanilino/-2-methyl-l,.8-naftyridin, t. t. -1-6-4^-5-1-6-7-Gr—--—------—-—---——

Mezní aktivita /1/1/ při 50 mg/kg.

Příklad 9

Hydrochlorid ethylesteru č-ethoxy-4-[4-/2-hydroxyethoxy/-aniiino]-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 180 až 193 °C.

Aktivní /2/2/ při 30 mg/kg.

Příklad 10

Eeaihydrochlorid ethyl esteru 6-ethoxy .-4-/4-methoxy-2-aethylanilino/-7-methyl-1 ,S-naítvridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 145 až 147 °C.·

Aktivní /1/1/ při 50 mg/kg.

Příklad '11 ~ ' ” ........

Sesquihydrochlorid >-ethoxy-5-/4-a5tloxy-2-methýlanilinú/Λ

-2-methyl-l ,S-naftyridiou, t. t. 130 *'C /:a rozkladu/.

Aktivní /1/1/ při 30 mg/kg.

- 51 Příklad 12

Hydrát sesquihydrochlor i du 4-[4-/2-diethylaminoethoxy/ani linoj-6-e thoxy-7-methyl-1,8-naftyridinu, t. t. 154. až 158 °G.

ilezní aktivita /1/1/ při 50 mg/kg.

Příklad 15

Hydrochlorid 4-/6-ethoxy-7-methyl-1,S-naftyridin-4-ylami no/-2,ó-xylenoiu, t. t, 506 až 303 °C /sa rozkladu/.

Aktivní /2/2/ při 50 mg/kg.

Příklad 14 .

H y d r o chí o r i d 5 - f4 -/1 - a d am á; thyl-1,8-naftyridinu, t. .t. 248

Aktivní /1/2/ při 50 mg/kg.

styioxy/ ahilíno J-5-esuoxy až 252 °C.

2-me-Příklad 15

Hydrochlorid 5—ethoxy-2-methyl-5· tvridinu. t. t, 263 až 270 °C /sa rosíA /1/2/ 10 mg/kg, i /2/5/ 50 mg/1

Ί ο 'ΐ¹ , / i no/ -1,8 -naf Příklad 16..

Hydrochlorid- ethylesteru 6-ethoxy-4~/4-ethoxyanilino/-7-methyl-l_ř8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 215 - 215 °G.

Příklad 17

Hydrochlorid ethylesteru 6-ethoxy-7-m^;

4-/4-triílu methoxyanilino/-l_J8-naftyridin-3-karboxylo^é kyseliny, ΐ 245 až-250-°C.________-____________________ ________ _

- 52 Příklad 18 .

HydroChlorid ethylesteru 4-/4-benzyloxyanilino/-6-ethoxy-7~ . ^m^hyT-l ^-naítyridin-í-karboxylove kyseliny, t. t. 213 až 215 °C.

Příklad 19 , .#·.<- . .

Methylester p/4-methoxyanilino/-l,8-naítyridin-2-karboxylové kyseliny, t. t. 228 až 229 °C.

Příklad.20

Hydrochlorid ethylesteru 4.«=S.-.e£ho xy=7-*m ethyl--!-, 8-n e^t yri-d 1^24^.2-19 °C.

4-/2,5-dihy-droxypropoxy/anilino n-3—ka-rb ©-xylé>vb·—by-s el-i-ny-j-í -z—ty—Mezní .aktivita /1/1/ při 30 mg/kg?

Příklad 21

Hydrochlorid ethylesteru 5-ethoxy-4-/4-hydroxy-5 lino/-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, až -215 €·. .......-..........................- ’..........aethylanit. t, 210

Příklad 22

Sesquihydrochlorid ethylesteru 4- 4-/2-diethylamino ethoxy/anilino -5-ethoxy-7-methyl-I ,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 135 až 140 °C. .

kktivní /1/1/ při 30 mg/kg.

Příklad 23

Ethylester 6-ethoxy-4-/4-methoxy-3 -methyl -1,8 -naft yr i di n-3 -x arb o x y 1 o vá ky kktivoí /1/1/ při 30 mg/kg, sniethvlan;i i-n/ —7 iny, t. t. lóc až 1-61 °C.

Příxlad 24

Dihydrát sesquihydrochloridu 2,b-dichlor-4-/o-ethoxy-7-methy1-1,8-naftyridin-4-ylaaino/fenol, t. t. 181 as 184 C.

Příklad 25

6-ethoxy-4-/4-methoxyanilino/ -7-methyl-1 ,8-naftyridin.-3-karboxamid, t. t. 243 až 245 °C.

Příklad 26

Hydrochlorid ethylesteru 4-/4-mbthoxyanilino/-7-methy'l-6.....Tpropoxy-1 _í8-naí^,.tyridin,-'5-ks.rbcxylové kyseliny, t, t. 263 až 266 °C.

Příklad,27

Hydrát hemihydrochloridu ethylesteru 6-nethoxy-4-/4-mstho xyanílino/-7-methyl-l_l8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, t. t. 155 až 159 °G. '

Příklad 28

Hemihydrát hemihydrochloridu 5-brom-;-ethoxy-5-/4-methoxyaniliuo/-2-methyl-l,8-naftyridinu, t.-t, -134 až 137 °C /po krystalisací s ethanolu.

Příklad 29

Hemihydrát hydrochloriiu 5-/6-ethoxy-3-sthoxykarbonyl-7-methyl-1,8-naftyridin-4-ylamino/ salicy 242 až 246 °C.

ky

Příklad' 50·-·--··-·· —_________________„_______{_}______________ ___________________ gy dr o chlor id 3 - e t ho xy -5 -/ 4 -m e t ho xy an i 1 i no/ - 2,7 - di me t h y 1 -1,8-naftyridinu, t. t. 254 aš 256 °C.

Příklad 31

Hemihydrát hemihydrochloridu 3-ethoxy-5-/4-methoxyanilino/-2,6-dimethyl-l,8-naftyridinu, t. t, 135 až 140 °C.

Příklad 32

Hydrát hemíhydrochloridu ethylesteru ó-ethoxy-7-methyl-4-/3,4,5-trimethoxyanilino/ -1,8-naftyridin-3-karboxylové kyše liny, t, t. 162 až 164 °G.

Mezní aktivita /1/1/ při 30 mg/kg.

Příklad 33

Hvdr o chl orid^- 3- Í4-/ 6~a t ho x v -7 -m e t h v 1 -1.. 8 -naft v řidl n - 4. - vl _v - ,’_w * ’ — ·, ’ --- V — V amino/fenoxyjpropan-1,2-diolu, t, t. 229 až 233 °C.

Příklad 34

Obdobně jako v příkladu 1 se směs -2-methyl-l,8-naftyridinu a 1,05 £ 2-me technického-ethanolu -vař-í ó-h- pod-zpěr chladí a zfiltruje. Získá se hydrochlo xyanilino/-2-msthyl-l,6-naftyridinu, rozkladu/'.

Aktivní /1/1/ při 30 mg/kg.

Příklad 33

Obdobně jako v oříkladu 1 se směs -chlor-6-sthoxy-7-metkyl-I.3-nařtyridi á 1,33 g 4-fenoxyanilinu. ve -0 ml těch 2 h pod zpětným chladičem, liská se hy -ethoxy-7-methyl-4-/4-fenoxy ani li r.o/-1 lové kyseliny, t. t. 213 ač 215

Aktivní /1/2/ při 30 mg/kg.

2,0 g 5-chlor-3-ethoxyhomyanilinu ve 30 ml ý-s chladič em-,—pak - se· o- ~id 5-~thoxy-5-/2-metho252

5__g_ -?A7-^e_^sďmc karitxv? ?vé kvse^! ' ’*v .sho stkánolu se. vaří klorid ethylesteru ait y r i d i n - 3-karboiy

Příklad 56

Obdobně jako v příkladu. 1 se směs 2,3 g 5-chlor-3-ethoxy-2-methyl-l,8-naftyridinu a 1,13 g 4-amir.of enolu a 25 ml ethanolu vaří 1 h pod zpětným chladičem. Získá se hydrochlorid 4-/6-ethoxy-7-methy1/-1,8-naftyridin-4-ylamino/fenolu,t. t, 275' až 280 °C.

Aktivní /1/2/ při 50 mg/kg.

Příklad 37

Obdobně jako v příkladu 1 se směs 2,43 g ethylesteru 4-chlor6-ethoxy-7-methyl-l,8-naftyriain-3-karboxylové kyselin.)· a 1,13 g 4-methoxy-N-methylanilinu ve, 25 mi technického ethanolu se vaří.

h pod zpětným chladičem, potom se zahustí a při 0 ^C'C se přidá 10 ml etheru, kalé množství,pevné látky se odfiltruje. Filtrát se zalkalizuje triethylaminem a směs se rozdělí rychlou chromatografií na křemelině, s použitím ethylacetátu jako mobilní fáze. Získaný odparek se rozetře s petroletherem /t. v, 40 až 60 °C/ a získá se ethylester < 6-ethozy-4-/4-methoxy-N'-methyianilino/-7-methyl-l,8-naftyridin-5-karboxylové kyseliny, t. ΐ. I2M až 132 °C.

Příklad 38 ml 1 M roztoku lithiumtriethylborhydridu v tetrahydrofuranu sepřidává k roztoku 4,5 g ethylesteru 6-sthoxy-4-/4-methoxyanilino/-7-methyl-l,8-naftyridin-5-karboxylové kyseliny ve 150 ml tetrahydrofuranu za míchání, v atmosféře dusíku, při 0 až 10 °C. Směs se nechá Ohřát na teplotu místnosti a při této.teplotě se míchá 13 h. Přidá se dalších 15 ml roztoku lithiumtriethylborhydridu a roztok se míchá při teplota místnosti další 4 h. Reakční směs se ochladí na 5 °C, přidá sa 5 ml 5' M roztoku kyseliny chlorovodíkové-a-potom- opatrně' 50· mi vody. Organická - vrstva.....se. ..

oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Vodná vrstva se zalkalizuje 5..M roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Odparek, získaný odpařením ethylacetátových extraktů, se čistí

- 56 ‘rychlou čhromatogřáf ií ha křemelině j s použitím směsi' dichlOrrnethan-technický ethanol /15 : 1/ jako mobilní fáze; získá se 6-ethoxy-4-/4-methoxyanilino/-7-methyl-1,8-naftyrídin-3-ylmethanol, t. t. 193 až 197 °C.

Příklad 39

Ke směsi 5,0 g hydrochloridu 3-ethoxy-5-/4-methoxyanilinó/-2-methyl-l,8-naftyridinu, 2,2 g monohydrátu glyoxylové kyseliny a 50 ml ledové kyseliny octové se za míchání přikape 12,5 ml tri fluoroctové kyseliny. Směs se míchá a zahřívá na 95 °C po dobu 22 h, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Získaná pevná-látka se míchá- 15.min ve 100 ml-rozteku hydrogeniihličitanu ’ sodrTéKo^/ppě^TFfiTt^j ?T^ískan£~‘p5vna~r£'tka ~s~e~ „vody a.jokyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou na 1.

Po 1 h míchání se směs zfiltruje a získá se pevná látka. Filtrát se odpaří k suchu, odparek se rozetře s vodou a zfiltruje. Podíly pevné látky se spojí, rozpustí ve směsi dichlormethan-meth^:a.nol, roztok se vysuší, zfiltruje a odpaří. Odparek se rozetře s horkým ethylacetátem a za horka zfiltruje. Získaný pevný podíl .se spojí s podílem získaným, výše z. kyselé, směsi, rozetře se s ..horkým ...ethylacetátem. a.. 2a...horka... 2 filtruj e. .Získaná pevná, látka_ ’*íií na křemelině, s ooužitím směs^

1/ a potom 1 iharol /:

icruvm etnvlaceiatem a za se čistí rychlou chromato_&. ethylácetát-dichlormethan Eezultující pevná látka se ro: horka odfiltruje·,· Získá se .5-!3-ethoxy-5-/4-methoxyaniliao/-l,

8-naftyridin-2-yl3akrylová kyselina jako dihydrát hydrochloridu, t. t. 230 až 235 °C /za rozkladu/.

Příklad 40

Směs 4,75 g hydrochloridu evhylesta xyani 1 i no/ -7 -methyl -1,3 ~.r af ty r i din--k ax g glyoxylové kyseliny a 50 ml ledové ky.: h pod zpětným chladičem. Směs se o--.kládí je filtrací. Filtrát se okyselí koucenti kyselinou a filtrací se získá druhý podí

- e z ko xy - 4 -/ 4 -m etho vyloví kyseliny, 1,75 iny octové se vaří 24 pevná látka se i zahnanou chlorovodíkovou pevné látky. Oba podí- 57 ly se spojí, rozmíchají ve vodě a směs se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným. Pomocí koncentrované chlorovodíkové kyseliny se pH směsí nastaví na 6,· směs se extrahuje ethylacetátem a potom dichlormethanea, Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Odparek se rozetře s ethylacetátem a zfiltruje. Získá se hemihydrochlorid 3-(3-ethoxy-6-ethoxykarbonyl-5-/4-me- thoxyanilino/-l,8-naftyridin-2-yl]akrylové kyseliny, t. t. 259 až 261 °C.

Příklad 41

Směs 2,3 g 3-[3-ethoxy-6-ethoxykarbonyl-5-/4-methoxyanilxno/-l,8-naftyridin-2-yl]akrylové kyseliny, 0,5 g lOýíního paladia na uhlí, 250 ml technického ethanolu a. 0,4 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se třepe v atmosféře vodíku až do ukončeníjeho spotřeby. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozetře s horkým ethylacetátem a za horka zfiltruje. Získá se hydrochlorid'3- 3-ethoxy-6-ethoxykarbonyl-5-/4-msthoxyanilino/-l,8-naftyridin-2-yl propionové kyseliny, t. t. 215 aš 216 °C.

Příklad 42

Směs 6,33 g ethylesteru 6-ethoxy-4-/4-methoxyanilíne/-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylové. kyseliny, 40 ml vody a 150 ml 0,6 M roztoku hydroxidu sodného se za míchání vaří 2 h pod zpětným chladičem a nechá vychladnout. Potom se směs okyselí 100 ml 5 M chlorovodíkové kyseliny a zfiltruje. Filtrát po extrakci dichlormethanea. poskytne odparek, se kterého se po prosytí 5 ůi chlorovodíkovou kyselinou a filtrací získá ó-ethoxy-4-/4-methoxyanilino/-7-methyl-1,3-nařtyridin-3-kartoxylová kyselina, t. t. 259 aš 263 °C.

Příklad 43.....------------------------------------ ·· · - - -______· _______________________________________

Směs 2,6 g hydrochloridu ethylesteru 7-ethoxy-4-/4-methoxvanilino/-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a 60 ml 5 M roz- 58 toku. hydroxidu sodného se zahřívá 4 h na parní lázni. Směs se ochladí a zfiltruje. Zbytek se rozpustí v technickém ethanolu a roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík. K vyvolání krystalizace se přidá ether, a-po..·filtraci se získá ethylester 4-/4-methoxyanilino/ -7 -o xo’-r7ý8.-dihydro-l ,8-naftyridín-3-karboxylové kyseliny v podobě hemihyírátu hydrochloridu; t. t. 243 až 246 °C

Příklad 44

Směs 1,0 g methylesteru 5“/4-methoxyanilino/-l,8-naftyridin-2-karboxylové kyseliny a'100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při 0 °C a v průběhu 10 min se přidá 6,5 ml 1 H roztoku li· -t h-i-um-t -r-i-e -t h-y-l-b o rh-ydr-i- du-ot e tr-yb.-yd-r afurAnu·.—Po -m í-chá ní —1—h-při—

-Γ.Ί zrn.:r; h τ θ T jnt: Ί 7; ΟΧΊΐί jG.'⁷'^L ^’^,_Ι směs se míchá další 1,5 hpři.0 °G. Opatrně se přidá 100 mi vody_} směs se extrahuje ethylacetátem a tento extrakt pak Oj5 II chloro vodíkovou kyselinou. Kyselý extrakt se promyje ethylacetátem., zalkalízuje hydrogenuhličítaném sodným a extrahuje směsí dichlcrmethan-methanol /3 : 1/ /2x po 200 ml/. Získaný zbytek se rozetře- s methanolem-a zfiltruje se. Rezultující pevná látka se ro•2-etře-s· -ethylac-etátem -a CdfirLtru-j aZískáse· 5--/'4--methoxyaniii— no/ -1,8-naftyridin-2-ylmethanol, t. t. 275 až 281 ^U'C.

Příklad 45

Roztok 8 ,0 g ,3-butyry 1-6-ethoxy-4-/4-methoxyanilir.o/-7-methyl -1,8—naftyridinu ve 200 ml absolutního ethanolu se přikape při teplotě 0 °C v průběhu lhk roztoku 2,4 £ borhydridu sodné* ho ve 200 ml absolutního ethanolu. Směs__se..nechá__ohřát. na„te.plo tu místnosti a při réte? teplotě se míchá 1S h. Opatrně se rřidá· vá ledová kyselina cenová, aby se rozložil přebytečný uorhvdrid a reakčni směs se očoarí k suchu, za sníženého tlaku. Odparek o rozpustí ve 200 ml ry a srzrákre dichlormethanem. rezultujíi.' pevní podíl se rozcestí v technickém ethanolu a nasytí plynným chlorovodíkem. Přidá se ether k vyvolání krystalizace. Po filtraci se získá -1- jó-&thoxy-4-/4-methoxyanilino/ -7-methyl-1,8- 5$ -naftyridin-3-ylJbutan-l-cl, t. t. 120 až 124 °c.

Příklad 46 ' ·*+ · .

’ - '.Τ?¹· 46Λ

Roztok 2,9 g ethyle s.térU;/4’-/4-methoxyanilino/-6-ethoxy-7-methyl-1 ,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny ve 45 ml dichlormethanu se rychle, za mícháni,'přidá k suspenzi 12,8 g práškového bezvodého chloridu hlinitého ve 115 ml dichlormethanu.

Směs. se míchá 24 h při teplotě místnosti a potom nalije do směsi ledu s vodou. Směs se míchá 30 min a potom zfiltruje. Zbytek se zalkalizuje a rozdělí mezi dichlořmethan a vodu. Vodná vrstva se odpaří k suchu. Odparek se rozpustí ve 150 ml propan-2-olua potom Čistí sloupcovou chromatografií. Získá se 6-hydroxy-4.-/.4r^iethoxy.anilino/-7-methyl-l,8-nsftyridin-3-karboxylová kyselina v podobě hemihydrátu, t. t. 267 až 268 °C /za rozkladu/.

Příklad 47

Při. výrobě tobolek se 10 dílů účinné látky a 240 cílů laktózy desintegruja a smíchá,. Směs se plní do tvrdých želat lnových tobolek, každá tobolka obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad 48

Tablety se vyrábějí z těchto složek:

účinná látka laktóza kukuřičný Škrob polyvinylpyrrolidon stearan horečnatý

ÚČ'i nná Látkaj^laktoz a ~a~cás t ~škr o ’ hmotnostní díly 10

190

U’ se ~ de s integruje—smíchá a* ~ vzniklá směs se granuluje roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát se smíchá se stearanem horečnatým a zbylým škrobem. Směs se potom lisuje v tabletováním stroji na tablety, které obsahují 10 mg účinné látky.

'ři ΙΫ»ι [τ' 4ΐ .

• -ii.· .Ji,.···

Příklad 49

Tablety se vyrábějí stejně jako v předešlém příkladě a opatrí se obvyklým způsobem enterálním potahem s použitím roztoku 20 ^aý hmot. acetát-ftalátu celulózy a 3 hmot. diethylftalátu ve směsi ethanol-dichlormethan /1 : 1/.

Příklad 50

Pří výrobě čípků se ICO dílů účinné látky homogenizuje s 1300 díly polosyntetických glyceridů jako bází pro čípky. Směs potom . lisuje ..do....tvaru „čípků..s..,ob.sah.em ICO...mg ucitm.é látky.

Příklad 51

Při výrobě tobolek se 50 dílů účinné látky, 300 dílů laktózy a 3 díly stearanu horečnatého desintegrují a smíchají.

Směs se plní do tvrdých-žslatinových tobolek, každá tobolka obsahuje 50 mg účinné látky. ....

Příklad 52

Účinná látka se inkorpon homogenizací, až je stejnoměon 10 g do nádobek se šroubovacím je do nasňového základu dokonalou ě rozptýlena. Mast se balí po i víčky, opatřenými vroubkováním.

účinná látka 0,1 g bílá_v_azelina_do _______n9_r^_S_·

Claims (18)

1. P A T 3 N Τ O V Š NÁROKY

   Sloučeniny obecného vzorce I /1/ a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde

   R^ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karbcxyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, alkoxykarbonylalkenýlovóu skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbomylové části a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové.části, hydroxyalkylevou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu' s'l až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alko xykarb omylové Části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíků, halogenalkylovou skupinu s 1 až ó atomy uhlíku, karboxylovcu skupinu, -alkoxykarbonylcvou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkancylaminoskupinu s 1. až 6 atomy uhlíku,

   R^ značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenoxyskupinu, která může být popří pude substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou s i až 4 atomy uhlíku,

   R, značí atom vodíku nebo .OVQU

   Lučinu s i až 4 atomy uhlíku

   R^ značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxykarbomylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, která může být poořípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,.atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou š 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu, s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu , která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou sku pinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

   R- značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí značí'atom“vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

   -popři pa dě^.sub.si.ituozanc.....jedr.ou ..nebo..yí oe hydroxylovyml skupinu mi'. a+-nmv nnlosenu. nebo -mino sku tůnami c&ecnéno vzorce —>»?-·,. --'L· kde' R-j_2 ^a ^ijj nezávisle na sobě, značí atom vodíku nebo alkylo vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R·^ ^a ^13 spolu spojeny tvoří s atomem dusíku, na který jsou vázány, pyrrolidinové, mor folinové nebo piperidincvé jádro, zbytek alicyklického uhlovodí ku se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylový zbytek, který může být popřípadě substituován alkyle atomem- halogenu- -nebo· -aiko-xy/cykloalkyl/alkylovou skupí rou skupinou 3 I až. 4 . atomy uhlíku, levou - skupinou.,.s,..1.,.až 4.. .atomy Uhlíku n u se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkyl.ové části a s 1 až 4 benzylovcu skupinu, která kýlovou skupinou s 1 až 4 koxylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku v alkylové .části, nebo může být popřípadě substituována'alatemy uhlíku, atomem halogenu nebo ai 4 atomy uhlíku, značí atom vodíku, atom hal . trifluormetho xy loyou__skuphu, uhlíku, karboxylovot. skupinu n atomy uhlíku, genu, triíluormethylovcu' skupinu

   Hýlovou skupinu s 1 až 6 atomy

   Rg značí atom vodíku. atom halo nu, trifluormethoxyiov&u skupin atomy uhlíku nebo alkoxylovou s snu, triíiuórmetkylóvou skupi. alkylovou skupinu s 1 a i 6 opinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a

   R_q značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

   řj
2. 2.

   /11/ a jejich farmaceuticky, přijatelné soli, kde .značí atom vodíku, alkylovou ?skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxyalksnylovou skupinu se 2 až 4”atomy uhlíku v alkenylové Části, alkoxykarbonylvinylevou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,, omega-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,· karboxyalkylovou skupinu s 1 as 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxylovou skupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku nebo polyhalogenovanou alkylovou skupinu s 1 aá 4 atomy uhlíku,

   R^ značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu, značí atom vodíku,

   R^ značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzyloxykaťocnylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, karbanuylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, karboxylovou skupinu nebo alfa-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

   R^ značí atom vodíku něco alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R^ značí atom vodíku., alkylovou. skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo více hyároxylovými skupinami, atomy halogenu nebo aminoskupinami obecného vzorce “^12^13’ ^12 ^a ^13’ ^závisle na sobě,«značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek alicyklického uhlovodíku se 3 až 12 atomy uhlíku, fenylový nebo benzylový zbytek,

   Sy značí atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu,

   Hg_značí_._ato.m_VOdíku-_}._aŤom.-halogeTA7-,—tári-f-l-uorse-th-yl-o-vou—skup-i---— 'nuT^atbcylOvffU^skúYin^^T^^^tuříý^Iliěni' nebo' alkoxylcvcu skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, a ' ’

   Rq značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 2_yobecného vzorce II, ve k‘ značí atom vodíku, methylovou skupinu, ethoxylovou skup: fluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, 2-karbcx lovou skupinu, 2-karbcxyetkyic~cu skupinu nebo hydroxys· skupinu. .

   terén R.

   .nu, tn ethylovou
4. 4. Sloučeniny podle některého z nároků 2 nebo 3, obecného vzorce II, ve kterém.'Rg značí atom vodíku, methc-xylovou skupinu, e- y thoxylovou skupinu nebo propoxylovou skupinu nebo atom bromu.

   -----------
5. 5-,------Slouče-ni-ny·—pod-le— rbúknrerého-rns;roků’

   II, ve kterém R^ značí ar os vodíku.,
6. 6. Sloučeniny podle některého s nároků

   II, ve kterém R značí .atom vodíku, atom lovou skupinu, l-butyrylcvou skupinu, kem amoylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo 1-hydroxybu1 az 4_/ oce'cheho'vzorce

   2 až 5, obecného '.-mores b r cmu, exhc xykar'; ·;.· ny hoxvlovou skusinu. kar

   - 65 tylovou skupinu.
7. 7. Sloučeniny podle některého z nároků 2 až 6,obecného vzorce Π, ve kterém R_.značí atom ..vodíku nebo methylovou skupinu.

   •' ’ //Λί. ' '
8. 8. Sloučeniny - podle některého? z nároků 2 až 7, ooecného vzorce

   II, ve kterém Ηθ značí atom·:vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 1-adamantylový zbytek, fenylovou skupinu, 2-/diethylamino/ethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu/ trifluormethylovou skupinu nebo benzylovcu skupinu. k
9. 9., Sloučeniny podle některého z nároků 2 až S/Obecného vzorce II, ve kterém ft? značí atom vodíku, 2'-methylovou skupinu, 3*-methylovou skupinu, 5-methoxy lovou skupinu, 3''-chlor nebo ?'- -karboxylovou skupinu.
10. 10. Sloučeniny podle některého z nároků 2 až 9,obecného vzorce IX, ve kterém Ηθ značí atom vodíku, 5'-methylovou skupinu, -methoxylovou skupinu nebo 5-chlor.
11. 11.

    Π,

    Sloučeniny podle některého z ve kterém R^ značí atom vodíku úroků 2 nebo me až 10,obecného vzorce hýlovou skupinu.
12. 12. Sloučeniny podle nároku.2,obecného vzorce II, ve kterém R^ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo

    2-karboxyvinylovou skupinu, R,/značí alkoxylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R^ značí atom vodíku, R^ značí alkoxykarbonylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, R^ značí atom vodáku, Rg značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu. 2-hydroňyethylovou skupinu, 2-/diethylamino/ethylovou skupinu nebo 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, značí atom vodíku nebo 2'-aethylovou·skupinu,..a.Η_θ a R?.. značí atorny. vo dí ku.
13. 13. Sloučeniny podle nároku 2^obecného vzorce II, ve kterém R^ υυ značí atom vodíku, hydroxyíovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R^ značí atom vodíku, R^ značí atom vodíku, R^ značí alkoxykarbonylovou skupinu se 3 až' 4 atomy uhlíku/·· -R^ značí atom vodíku, R^ značí alkylovou skupinu s 1 až/^atÓmy uhlíku, která může být popřípadě substituována jedním^heboyvíce atomy halogenu, jednou nebo více hydroxylovými skupinami--neb o amino skupinami obecného vzorce -^^2^13 >

    R^2 ^a ^13» nezávisle na sobě, značí atom vodíku nebo alkylovou Skupinu s 1 až. 4 atomy uhlíku, a R?, Rg ar/, značí atomy vodíku.
14. 14. Sloučeniny podle nároku 2,obecného vzorce II, ve kterém R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R£ značí al· koxylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R~, R., R_ a R< zna<

    atomy./„vodíku. „..Ηγ^·&ΐ:θ-ϊΖ-ύνο.άί1:η^.ηο1.ο^.&.1?^/.1ον.&η—skupi-n-u—s-1— aš~i· torný uhlí kn , R„ značí atom vodíkn. r..-ho-al-^Iovc ’ - o ......

    4 atomy uhlíku, a R^ značí atom vodíku, ,nn. cťn-A·.
15. 15. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vybrané ze skupiny, která obsahuje:

    ethylester 6-ethoxy-4-*/4-methoxyanilino/-7-methyl-1,8-nařtyri.... din-3-karboxylové kyseliny,· ....

    .. _______...3..retho.^^5-V4~^aetkoxy&nillno/--2-meth-yi-l pS-ns^-tyri-ďřn-j -------------- ethylester 7-ethoxy-4—/4-methoxyanilino/-1,8-naftyridin-3-kartoxylové kyseliny,

    I ethylester < 6-ethoxy-4- {4-/2-hydroxy ethoxy/ anilinoJ-7 -methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny,

    4-/6-ethoxy-7-methyl-l, 8-naf tyri din-4-ylami no/ -2,6-xylenol, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
16. 16. Farmaceutické kompoz množství sloučeniny obeen . ⁰⁵shuj íc-í terapeut icky_.„úč.i.nné_____ vzorce 1 o-odle některého z nároků

    1 až 15,. v kombinaci s farsaceuticky přij skelným zře&óvadlem n-bo nosičem.
17. 17. Použití·sloučenin obecného vzorce 1 oodle některého z narok

    1 až 15 jako léčiv.

    značí atom vodíku, hydroxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, Rg snačí atom vodíku, R^ značí atom vodíku, R^.značí alkoxykarbonylovou^:skupinu se. '3 až 4 atomy uhlíku, R^ značí atom vodíku, Rg značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, jednou, nebo více hydroxylovými skupinami nebo aminoskupinami obecného vzorce ~^12^13’ ^de ^δ12 ^a ^13* ^nezávisle na sobě, značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R^, Rg a R^ značí atomy vodíku.

    14. Sloučeniny podle nároku 2,obecného vzorce II, ve kterém R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Rg značí alkoxylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R- , 3,, Ε_ς a R< značí atomy vodíku, R? atom vodíku nebo alkylovou skupinu sl až 4 atomy uhlíku, Εθ značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ηθ značí atom vodíku.

    15. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vybrané ze skupiny, která obsahuje:

    ethylester 6-ethoxy-4-/4-methoxyanilino/-7-methyl-1,8-naf tyri din-3-karboxylové kyseliny,

    3- ethoxy-5-/4-methoxyanilino/-2-methyl-l,8-naftyridin, ethylester 7-ethoxy-4-/4-methoxyanilino/-1,8-naftyrídin-3-karboxylovó kyseliny, ethylester 6-ethoxy-4- [4-/2-hydroxyethoxy/anilinoJ-7-methyl-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny,

    4- /6-ethoxy-7-methyl-1,8-naftyridin-4-ylamino/-2,6-xylenol, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

    Ϊ6. Farmaceutické kompozice, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným zřeúovadlem nebo nosičem.

    ..6.7..

    17. Sloučeniny vzorce I podle některého z nároků 1 až 15 pro léčení revmatických.onemocnění.

    ia. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého 2 nároků 1 až 15 k výrobě léčiva pro aplikaci při léčení revmatických onemocnění*

    L
18. 19. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky 'přijatelný čh solí, kde --R^-značí' atom vodíku”,' alkylovou skupinu š’l'’az 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxyalkenylcvou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, alko xykarthnylalkony lovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové čásui a se 2 až 4 avomy uhlíku v alkenylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1- až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhl ík-n v 5,1 kýlové části, alkoxykarbonylslkylovou skupinu se 2 až 6 atomy vil ku v alkoxykarbonylové části asi aí 4 atomy uhliku v alkylovc ... -části-_r..alko^lovou--skupí-nu-s-i--ak'--6--a-7nmy~kť’;íkuT'halogenalk'yÍ i skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxvlovou skupinu, alkoxyksr nyl o vou skupinu se 2, až 6 atomy uhlíku nsbo alkanoylamino skupin u - s 1 -až 6 atomy- uhlíku,

    Rg značí atom vodíku nebo atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu

    - 69 3

    I li

    ,.!t ·ΐ '4 · •j

    Ry značí atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 6 .atomy uhlíku,

    Rg značí atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, t rif luormethoxy lovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, a

    Ry značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyzná č°u jící se tím, že se sloučenina obecného vzorce III ve kterém značí snadno odstěpitelnou skupinu, a/ uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce IV

    QRj /IV/

    HN

    I nebo s její solí, zahříváním, popřípadě v přítomnosti netečné organické kapaliny, kterou je s výhodou rozpouštědlo reakčních složek, za teploty v rozmezí od 0 aš do 150 °G, za atmosférického tlaku, popřípadě v přítomnosti kyseliny nebo báze, nebo se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rg značí atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce rvi

    ..................- - ...............V ........... - .....,.....-................../ZVI/, . .

    ve kterém L značí snadno odstěpitelnou skupinu, například atom halogenu, zahříváním, popřípadě v přítomnosti netečné organické kapaliny,- kterou-j-e- s výhodou-rozpouštědlo reakčních-· složek--,---zateploty v rozmezí od 0 až do 150 ^C, za atmosférického tlaku, s výhodou v přítomnosti báze, nebo se c/ uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce XVII ye kterém R2Q - Z^ačí snadno.....odstepitolnou. skupinu,, s alkoxidem alkalického kovu s l'až 6.atomy uhlíku, zahříváním, popřípadě v přítomnosti netečné organické kapaliny, kterou je s výhodou rozpouštědlo reakčních složek, za teploty v rozmezí od 50 až do 25Ο °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ značí alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se d/ ...nahradí substituent R_r,_A ve sloučenině, obecného vzorce 7.VI k.de^značí..snadno. .od.3.t.ě.pit„el.non...skupiuu., „hydro xyl.o.v.o.u..skupinou., například reakcí s hydroxidem aikalickéhc :ovu, v pros třena netečné organické kapaliny, nebo hvdrolýzcu s použitím vodné seliny nebo báze,, za teploty o.

    0 do' rozmezí 00 .200 ^WC. za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R, ¹ ..... * ’ J_ značí hydroxylovou skupinu, nebo se e/ redukuje sloučenina karboxyalkenylovou skup·? části, redukčním činidle:

    oDecTiá*20 YZQ705 I se 2 a§ 4 atoniy Z 5, 1' 7Ϊ í k\'. 310 3 5 ve kterém

    1Π 7 O 0 í*· C Γ, η 2 F 7 í

    -7 .1 -. · ce I, ve kterém R, značí kartoxvalkvlovou skupinu ’ 1 my uhlíku v alkylové časti, něco se f/ hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce alkoxylovou skupinu s 1 aá 6 atomy uhlíku, báze, například hydroxidu sodného, za vznii ~ .......... “-----zpříkl&d s použití:;.

    .sloučeniny obecného

    - 71 vzorce I, ve kterém R značí hydroxylovou skupinu., nebo se = g/ redukuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ značí

    Φ alkoxykarbonýtovou skupinu se. 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkanoyloyou skupinu s 1 až. 6 atpm^uhlíku, za vzniku sloučeniny obecí ;.·'· -. ného vzorce. I, ve kterém^ŘWznačk alfa-hydroxyalkylovou „skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku,. nebo. sé .

    í¹ z h/.· sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R_? značí alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, uvádí do reakce s dealkyíř ¹ lačním činidlem za vzniku^sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg ²ⁿačí hydroxylovou skupinu.