CZ153797A3 - Nové dipeptidické p-amidinobenzylamidy s N-koncovými sulfonyl- nebo aminosulfonylzbytky - Google Patents
Nové dipeptidické p-amidinobenzylamidy s N-koncovými sulfonyl- nebo aminosulfonylzbytky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ153797A3 CZ153797A3 CZ971537A CZ153797A CZ153797A3 CZ 153797 A3 CZ153797 A3 CZ 153797A3 CZ 971537 A CZ971537 A CZ 971537A CZ 153797 A CZ153797 A CZ 153797A CZ 153797 A3 CZ153797 A3 CZ 153797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- hydrogen
- cycloalkyl
- proline
- Prior art date
Links
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 title description 3
- CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical class NCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- -1 heteroaryl radical Chemical class 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 5
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- KNWCDYSKJSREAQ-VKHMYHEASA-N (2s)-1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAUDSWFPPKSVMK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(n-phenylanilino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SAUDSWFPPKSVMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N (2s)-morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- SCOHOFSBWBAXLU-FTBISJDPSA-N CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)CNS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1 Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)CNS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1 SCOHOFSBWBAXLU-FTBISJDPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 2
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BCROMQFHHKBCQZ-MOPGFXCFSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-[(4-carbamimidoylphenyl)methylcarbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)NS(O)(=O)=O)CCC1 BCROMQFHHKBCQZ-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical class OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UGQGMWVWVNHXKW-PKTZIBPZSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-[(2s)-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC=CC=C1 UGQGMWVWVNHXKW-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- RRSYAACXBJFWRS-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRSYAACXBJFWRS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZPRHVPHDENDZTP-CABCVRRESA-N (2s)-1-[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZPRHVPHDENDZTP-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- OISYEZCXYOOZOU-FDOHDBATSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(4-cyanophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC=CC=C1 OISYEZCXYOOZOU-FDOHDBATSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DTGOUWNVHDROOR-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(dicyclohexylamino)propanoic acid Chemical compound C1CCCCC1N([C@@H](C)C(O)=O)C1CCCCC1 DTGOUWNVHDROOR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BMVOPRNONPLARR-IHLOFXLRSA-N (2s)-n-[(4-cyanophenyl)methyl]-1-[(2r)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 BMVOPRNONPLARR-IHLOFXLRSA-N 0.000 description 1
- LPHCTVUEYNELEM-PKTZIBPZSA-N (2s)-n-[(4-cyanophenyl)methyl]-1-[(2r)-3-phenyl-2-(propan-2-ylsulfamoylamino)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](NS(=O)(=O)NC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC=CC=C1 LPHCTVUEYNELEM-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- TXOJELPEDAZTCY-QHCPKHFHSA-N (2s)-n-[(4-cyanophenyl)methyl]-1-[2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)acetyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1CCCN1C(CNS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)=O)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 TXOJELPEDAZTCY-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PINLUAVTZLNOBX-RITPCOANSA-N (2s,3r)-2-(tert-butylamino)-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(C)(C)C PINLUAVTZLNOBX-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFIWXXXFJFOECP-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzonitrile Chemical compound NCC1=CC=C(C#N)C=C1 LFIWXXXFJFOECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QREZLLYPLRPULF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzonitrile;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(C#N)C=C1 QREZLLYPLRPULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SEKDCHANUTYCOB-OUPRKWGVSA-N CC(O)=O.C([C@@H](NS(=O)(=O)CCCCCCCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C(N)=N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](NS(=O)(=O)CCCCCCCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C(N)=N)C1=CC=CC=C1 SEKDCHANUTYCOB-OUPRKWGVSA-N 0.000 description 1
- RXHUZHSOKMZAFT-BHDTVMLSSA-N CC(O)=O.C([C@@H](NS(=O)(=O)N(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C(N)=N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](NS(=O)(=O)N(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C(N)=N)C1=CC=CC=C1 RXHUZHSOKMZAFT-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- BFVWIFBFSIWKIY-XZVFQGBBSA-N CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1 Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1 BFVWIFBFSIWKIY-XZVFQGBBSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 101800001194 Crustacean hyperglycemic hormone 2 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQFHUITFQZABL-NSLUPJTDSA-N acetic acid;(2s)-n-[(4-carbamimidoylphenyl)methyl]-1-[(2r)-3-phenyl-2-(propan-2-ylsulfonylamino)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](NS(=O)(=O)C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C(N)=N)C1=CC=CC=C1 YUQFHUITFQZABL-NSLUPJTDSA-N 0.000 description 1
- OMCWXFSQPKBREP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydroiodide Chemical compound I.CC(O)=O OMCWXFSQPKBREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FYCRNRZIEVLZDO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical class OC(=O)C1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGRDPCWQGGNEQL-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylsulfamoyl chloride Chemical compound CC(C)NS(Cl)(=O)=O AGRDPCWQGGNEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ORGUZAVAGHRLHN-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (2s)-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 ORGUZAVAGHRLHN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BDGAQQPNQKVFOD-YADHBBJMSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-[(2s)-2-[(4-carbamimidoylphenyl)methylcarbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C(N)=N)C1=CC=CC=C1 BDGAQQPNQKVFOD-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- RITFNTOBNVNPGP-INIZCTEOSA-N tert-butyl n-[2-[(2s)-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 RITFNTOBNVNPGP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Předložený vynález se týká dipept idických P~amidinobenzylamidů s N-koncovými sulfonyl- popř. aminosulfony 1 zbytky, jejich výroby a jejich použití jako inhibitorů trombinu.
Dosavadní stav techniky
EP 601459 popisuje heterocyklické inhibitory trombinu, které vykazují sulfonamidovou skupinu.
Pods tata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
jakož i jejich stereoisomerů a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, kde substituenty mají následující významy:
R1 Ci-C2o-alky1, Ci-C3-fluoralky1, C3-Ce-cykloalky1, ary 1-C1-C1oa1ky1, aryl, heteroaryl, OH nebo R3R2N, kde R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík,
C1 —C1o~a1ky1, aryl, aryI-C1-C1o-alkyl nebo dohromady C2-C7-alky1enový řetězec, na který je popřípadě nakondenzován aryl- nebo heteroarylzbytek nebo který může obsahovat heteroatom (0, S, NH popř. substituovaný Ν),
A znamená α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce II kde
R4
I
NH — C-COI
R5
II
R4 znamená vodík, Ci-Cs-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, aryl nebo aryl-Ci-C3-alky1,
R5 znamená vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-C7~cykloalkyl,
C3-C7-cykloalkyl-Ci-3~alkyl, aryl, aryl-Ci-C3-alky1, di(C3-C7-cykloalky1)-methy1 nebo difenylmethy1 nebojestliže R4 = H Ci-Cs-a1ky1zbytek, ve kterém je jeden atom vodíku nahrazen OR6 nebo CO-OR6 (R6 = vodík, Ci-Ce-alkyl nebo ary1-Ci-C3~alky1) nebo
R4 a R5 společně s C2~C6-alky1enový řetězec, který může obsahovat nakondenzovaný arylový zbytek,
B znamená cyklický α-aminokyse1 i nový zbytek obecného vzorce III
- N- (CH2)m
kde m znamená číslo 2, 3 nebo 4 a vodík na kruhu může být zaměněn hydroxy- nebo Ci-C3~alky1 skup inou a - jestliže m = 3 nebo 4 - CH2~skupina v kruhu může být zaměněna kyslíkem, sírou, NH- nebo N-Ci-Cz,-alkylem a/nebo dva sousední atomy vodíku dvojnou vazbou.
• · · · · 4 • · · · · « • · « • · ·
Výhodné jsou následující čtyři skupiny sloučenin:
1. Sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty mají následující významy:
R1 OH nebo R3R2N, kde R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, Ci-Cio-alkyl, aryl, aryl-Ci-Cio-alkyl nebo společně C2-C7-alkylenový řetězec, na který je popřípadě nakondenzován aryl- nebo heteroary1zbytek, který může obsahovat heteroatom (O, S, NH popř. subs t i tuovaný N),
A α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce II
R4
I
-NH— c-co- TT
R5 kde
R4 znamená vodík, Ci-Cs-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, aryl nebo aryl-Ci-C3-alkyl,
R5 vodík, Ci-Ce-alkyl, C3~C7-cyk1oalky1,
C3-C7-cykloalkyl-Ci-C3-alkyl, aryl, aryl-Ci-C3-alky1, di(C3-C7~cyk1oalky1)-methy1 nebo di fenyImethy1 nebo - jestliže R4 = H - Ci-Ce-alky1zbytek, ve kterém je atom vodíku nahrazen OR6 nebo CO-OR6 (R6 = vodík, Ci-Ce-alkyl nebo aryl-Ci-C3-alkyl) nebo
R4 a R5 společně znamenají C2-C6-alky1enový řetězec, který může obsahovat nakondenzovaný arylový zbytek,
B cyklický α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce III — N— (ΟΗ2)ιη
O kde m znamená celé číslo 2, 3 nebo 4 a vodík na kruhu může být zaměněn hydroxy- nebo Ci-C3~alkylskupinou a - jestliže m = 3 nebo 4 - CH2~skupina v kruhu může být zaměněna kyslíkem, sírou, NH- nebo N-Ci-C4-alky1em a/nebo dva sousedící atomy vodíku dvojnou vazbou.
2. Sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty mají nás 1edují cí významy:
R1 C1-C2o-alkyl, luoralkyl, C3-Cs-cykloalkyl, aryI-C1-C1o-alkyl, aryl nebo heteroaryí,
A α-aminokyse 1 i nový zbytek obecného vzorce II
R4
I
-NH— C-CO- II
I
R5 kde
R4 znamená Ci-Ce-alkyl, C3~C7-cyk1oa1ky1, aryl nebo aryl-Ci-C3-alkyl, C3-C7~cykloalkyl,
C3-C7-cyk1oa1ky1-C1-C3-a1ky1, aryl, aryl-Ci-C3-alky1, di(C3-C7~cykloalkyl)-methyl nebo difenyImethy1 nebo
R4 a R5 společně tvoří C2~C6~alky1enový řetězec, který může obsahovat nekondenzovaný arylový zbytek, • · • · ·
B znamená zbytek /-\ — N NH —Ν N— Ci-4-Alkyl >
V co— r
co—
Nx 'NH —Ν N— Ci-4-Alkyl , ' i-1 c0— co—
CO— co —
CO3. Sloučeniny vzorce I, kde substituenty mají následující význam:
R1 Ci-Cžo-alkyl, Ci-C3-fluoralkyl,C3-Cs-cykloalkyl, aryl-Ci-Cio-alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo OH,
A α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce
-NH-CH-COR5 kde
R5 znamená Ci-Cs-alkylzbytek, ve kterém je atom vodíku nahrazen OR6 nebo CCO-OR6 (R6 = vodík, Ci-Cs-alkyl nebo aryl-Ci-C3-alky1),
B znamená zbytek
— N NH
V co— Ν N-Cl-4-Alkyl nebo 'j_t
CO4. Sloučeniny vzorce I, kde. substituenty mají významy:
následuj ící
R1 Ci-Czo-alkyl , Ci-C3-f luoralkyl , C3-C8-cyk.loalkyl, ary1-Ci-Ci o-a 1ky1, aryl, heteroaryl nebo OH,
A α-aminokyse1 i nový zbytek vzorce
-NH-CH-COR5 kde ·· ·· ···· • · · · ·
R5 znamená Ci-Cs-alkylový zbytek, ve kterém je jden atom vodínu nahrazen ORe nebo CO-OR6 (R6 = vodík nebo Ci-Ce-alkyl),
B cyklický α-aminokyselinový zbytek vzorce III
-N-(CH2)m
kde m znamená číslo 2, 3 nebo 4 a vodík na kruhu je zaměněn hydroxy- nebo Ci-C3~a1ky1 skup inou.
Výraz aryl označuje mono- nebo bicyklické aromatické skupiny, které ve kruhovém systému obsahují 6 až 10 atomů uhlíku, např. fenyl nebo naftyl a mohou nést až tři stejné nebo odlišné substituenty.
Výraz heteroaryl se vztahuje na 5- až 6-členné aromatické kruhy, které mohou obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy jako je N, O nebo S a mohou být nekondenzovány na arylovém kruhu.
Ve skupinách 1 až 4 sloučenin vzorce I je třeba zvláště jmenovat sloučeniny s následujícími substituenty R1, A a B:
Sloučeniny skupiny 1
R1 NH2, Ci-Ca -mono- popř. dialkylamino nebo piperidinyl
A zbytky aminokyselin valinu, leucinu, isoleucinu, fenylglycinu, cyk1ohexy1g1yci nu, feny1alaninu, cyklohexylalaninu, difenylalaninu, dicyklohexylalaninu, přičemž ve zbytcích přítomné fenylové kruhy mohou být substituovány až třemi stejnými nebo různými Ci-4-alkyl-, Ci-4-alkoxy, OH-, F-, Cl- nebo COOR6-skupinami
B zbytky aminokyselin azetidin-2-karboxylové kyseliny, prolinu, pipekolinové kyseliny, dehydropro1 i nu, 4-hydroxypro1 i nu, oxaprolinu, thiaprolinu,
4-C1-4-alkyl-pipekolinové kyseliny, morfolin-2-karboxylové kyseliny, piperazin-2-karboxy1ové kyseliny, 4-C1 -4-a1ky1-piperazin-2-karboxy1ové kyseliny
Sloučeniny skupiny 2
R1 Ci-4-alkyl, CF3-CH2-, fenyl, naftyl, fenyl-Ci-4-alkylen (zejména benzyl a fenethyl), nafty1-C1 -4-alky1en, pyridyl, isochinolyl
A zbytky aminokyselin α-methy1-feny1 a 1 ani nu, α-methy1cyklohexy1alani nu, σ-methy1-fenylglyc inu, α-me thy1-cyk1ohexy1g1yc i nu
B zbytky aminokyselin dehydropro1 i nu, oxaprolinu, thiaprolinu, kyseliny pipekolinové, 4-C1 - 4-a 1ky1pipeko1 i nové kyseliny, morfo 1 in-2-karboxy1ové kyseliny, piperazin-2-karboxy1ové kyseliny, 4-Ci-4-alky1-piperazin-2-karboxylové kyseliny
Sloučeniny skupiny 3
R1 Ci-4-alkyl, CF3-CH2-, fenyl, naftyl, feny1-C1 - 4-a 1ky1en (zejména benzyl a fenylethyl), naftyl-Ci-4-alkylen, pyridyl, isochinolyl
A zbytky aminokyselin kyseliny asparagové, kyseliny glutaminové, šeřinu, homoserinu, threoninu, kde nespojené • · · · · I kyrboxylové kyseliny popř. hydroxyskupiny mohou být esterifikovány popř. ether ifikovány Ci-8-alky1ovým zbytkem (zejména terc.buty1-serin a terč.butyl-threonin)
B zbytek aminokyselin dehydropro1 i nu, oxaprolinu, thiaprolinu, morfo 1in-2-karboxy1ové kyseliny
Sloučeniny skupiny 4
Bi Ci-4-alkyl, CF3-CH2-, fenyl, naftyl, feny1-Ci-4-alky1en (zejména benzyl a fenethyl), nafty 1-C1 - 4-alky1en, pyridyl, isochinolyl
A zbytek aminokyselin šeřinu, homoserinu, hreoninu, ve kterých
OH-skupiny mohou být etherifikovány Ci-8-alkylem nebo kyseliny aspařagové, kyseliny glutaminové, ve kterých nespojené karboxylové kyseliny mohou být esterifikovány Ci-8-alkylem
B zbytek aminokyselin 4-hydroxypro1 i nu,
4-C1-4-alky1-pipekoli nové kyseliny
Zbytky Β1, A a B jsou jak je znázorněno ve struktuře I vzájemně spojeny, přičemž aminokyselinové zbytky v A jsou výhodně (D) -koní' i gurovány a aminokyselinové zbytky v B jsou výhodně (L)-konfigurovány.
Jako výhodné lze uvést následující substance; CF3-CH2-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb C4H9-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
C8H17-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
Ci6H3 3—SO2—(D)Phe-Pro-NH-pAMb i-propyl-S02-(D)Phe-Pro-NH-pAmb fenyl-SO2~(D(-Phe-Pro-NH-pAmb
2- naf tyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
3- pyridyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb 2-thienyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb N-p iperidinyl-S02-(D)Phe-Pro-NH-pAmb H2N-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
Me 2N-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAMb EtHN-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb Me-S02- (D) Phe (4-OMe) -Pro-NH-pAmb Me-SO2~(D)Phe(3-OMe)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D)Phe(2-C1)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D)Dpa-Pro-NE-pAmb Me-SO2-(L)Dpa-Pro-NH-pAmb Me-SO2~(D)Dpa(4,4'-OMe)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(L)Dpa(4,41-OMe)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D)Dpa(4,4’-Cl)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(L)Dpa(4,4'-Cl)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D,L)Phg(3,4-C1)-Pro-NH-pAmb Me-SO2~(D)Asp(OH)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(L)Asp(OH)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D)Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(L)Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb Me-SOz-(D)Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(L)Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D)Phe-Aze-NH-pAmb Me-SO2-(D)Phe-Pip-NH-pAmb 1-naftyl-SO2-Gly-Pro-NH-pAmb
V uvedeném přehledu použité zkratky mají následující význam:
Phe= fenylalanin, pAmb = p-amidinobenzy1, Pro = prolin, Cpa difenylalanin, Phg, fenylglycin, Asp - kyselina asparagová,
1 ·* ··· · tt ·
Aze = azetidin-2-karboxylová kyselina, Pip = kyselina pipeko1inová
Sloučeniny vzorce I mohou existovat jako takové nebo ve formě svých solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Příklady takových kyselin jsou: kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina hydroxyjantarová, kyselina sírová, kyselina glutarová, kyselina asparagová, kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina glukuronová, kyselina šťavelová, kyselina askorbová a acetylglycin.
Podstatou vynálezu jsou dále meziprodukty obecného vzorce IV R± SO2 A— 3— nh—CH2—Iy> kde R1, A a B mají již uvedený význam a které mohou sloužit k výrobě sloučenin vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit tak, že se vychází z α-aminokyse1 i η H-A-OH popř. z N-chráněných cyklických aminokyselin B-OH podle reakčních schémat I popř. II .
Schéma I
RiSO2Cl
OR8
OR8
R9
Schéma II
• · ρ · » · • · a · · • * · · * · « · · • « · • · · ♦ · · · • · · ·
V uvedených reakčních schématech znamená R7 H nebo Ci-C^-alkyl, R8 = Ci-C4-alkyl, výhodně methyl nebo terc.butyl, R9 = CN nebo
NH2 +X //
-C (X = Cl, Br, J, CH3COO) \
NH2 a P chránící skupinu, výhodně terč.butoxykarbony 1 (Boc) nebo benzyloxykarbonyl (Cbz).
Alternativně mohou být chráněné aminokyseliny P-A-OH a H-B-OR6 kopulovány k dipeptidu P-A-B-OR8 a po odštěpení P reagovat s R1SO2C1 popř. R8 s p-kyano- nebo p-amidinobenzy1aminem, přičemž sled reakcí může být libovolný.
R1-S02-A-OH může být také kopulován přímo s para-H-B-NHCH2C6H4R9 na konečný produkt I popř. meziprodukt TV.
Potřebné kopulační reakce, se provádějí podle standardních podmínek peptidové chemie (viz M. Bodansky, A.Bodansky The practice of Peptide Synthesis”, Springer Verlag, 1084).
Boc-chránící skupiny se odštěpí pomocí HCl/dioxanu nebo CF3COOH/methy1enchloridu, Cbz-chránící skupiny hydrogeno1yticky nebo pomocí HF. Zmýdelnění esterových funkcí se provádí pomocí NaOH nebo LiOH v alkoholickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. terc.Buty1 ester se zmýdelní kyselinami, např. CF3COOH.
Reakce se su1fony 1chloridem R1-SO2C1 za přítomnosti ·· ·· · · • · • · • · • · · ·99· ·· ··*· • · · • · · • · · • · * · ·« ·· » 9 ·· · · • · · 9 9 9
9 · ·
·· · organické báze jako je triethylamin, pyridin nebo
N,N-diisopropylethylamin se provádí v organickém rozpouštědle jako je CH2CI2, THF nebo DMF. V případě volných funkcí karboxylových kyselin se reakce provádí za přítomnosti vodných roztoků hydroxidů nebo uhličitanů alkalických kovů.
Výroba amidinů z nitrilových předstupňů se provádí podle klasické Pinnerovy syntézy (K.Roger a D.G.Neilson, Chem.Rev. 1961, 61, 179) nebo výhodně podle modifikované Pinnerovy syntézy, která probíhá přes iminothioesterovou sůl jako mezistupeň (H.Vieweg a spol., Pharmazie 1 984, 3 9 , 226). Katalytická hydrogenace N--hydroxyamid inů, které jsou dostupné adicí hydroxy1aminu na kyanoskupinu, Raney-niklem popř. Pd/C v alkoholických rozpouštědlech vede rovněž k amidinům (E . J . Broughton a spol., J. Med. Chem. 1975, 1 8 . 1117).
Nové sloučeniny je možno použít k terapii a profylaxi všech chorob, při nichž hraje roli trombin. Toto jsou zejména tromboembo1ytická onemocnění jako je infarkt myokardu, periferní arteriální uzavření, hluboká cévní trombóza, plicní embolie a mrtvice. Navíc mohou být použity k zabránění reokluzi po otevření arteriální cévy mechanickými metodami nebo lýzi.
Jejich zvláštní výhoda spočívá v tom, že jsou také účinné po orálním podání.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být obvyklým způsobem podávány orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenozně, intramuskulárně, intraperitoneálně, rektálně). Aplikace může být také provedena parami nebo spreji nosním-hltanovým prostorem.
• · ··· ·
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacientů jakož i na způsobu podání. Obvykle činí denní dávka účinné látky na osobu mezi asi 10 a 2000 mg při orálním podání a mezi asi 1 a 200 mg při parenterálním podání. Tyto dávky mohou být podány ve 2 až 4 jednotlivých dávkách nebo jednou denně jako depotní forma.
Nové sloučeniny mohou být používány v průmyslových galenických formách podání pevných nebo kapalných, např. jako tablety, filmem potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, mastě, krémy nebo spreje. Tyto formy mohou být vyrobeny obvyklým způsobem. Účinná látka může přitom být zpracována s běžnými galenickými pomocnými látkami jako jsou tabletová pojivá, plniva, konzervační čiidla, činidla, usnadňující rozpad tablet, činidla, regulující tekutost, změkčovadla, zesíťující činidla, dispergační činidla, emulgátorx, rozpouštědla, retardační činidla, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz H.Sucker a spol.: Pbarmazeutiscbe Technologie, Thieme-Ver1ag, Stuttgart, 1978). Takto získané dávkové formy obsahují účinnou látku normálně v množství 0,1 až 99 procent hmotnostních.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-Isopropylsulfonyl-D-f enylalanyl-prolin-(p-amidinobenzy1)amid-acetát
a) Boc-D-Fenylalanyl-prolin-(p-kyanobenzy1)amid
K roztoku 5,1 g (14,2 mmol) Boc-D-Phe-Pro-OH a 1,53 g (15,2 mmol) N-methylmorfo 1 i nu v 15 ml DMF se přidá při -15 °C během 2 min 2,0 g (14,6 mmol) isobuty1 esteru kyseliny chlormravenčí, míchá se ještě 10 min a pak se přidá roztok 1,9 g (14,2 mmol) p-kyanobenzylaminu (W.Walter a spol., Ann.,
1962, 660. 60) a 1,53 g N-methylmorfolinu ve 3 ml DMF. Po 3 h následujícího míchání při -15 °C není již podle TC-kontroly (CH2CI2/MeOH, 9/1) prokazatelná žádná výchozí sloučenina.
Pro izolaci se reakční směs nalije do 200 ml vody, vyloučí se přitom olej,který po krátkém stání tuhne a po rozmělnění se odsaje. Ještě vlhký zbytek se rozpustí ve směsi 250 ml ethylacetátu a 50 ml etheru a postupně se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, hydrogenuhličitanu a nasyceného chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo, zbytek se smísí s n-hexanem a pak odsaje. Rekrystalizací z 50 ml ethylacetátu se získá 5,6 g TC-čistého produktu, t.t. 156 až 157 °C.
b) D-Peny1alany1-pro1in-(p-kyanobenzy1)am id-hydroch1or i d
Uvedená sloučenina se rozpustí ve 100 ml 5 N HCl v dioxanu a 3 h se míchá při teplotě místnosti,přitom se vyloučí hydrochlorid. Tento se odsaje, promytím etherem se zbaví HCl a suší se ve vakuu nad KOH. Získá se 4,6 g (95 % teorie) bílých krystalů, t.t. 220 až 222 0 C.
c) N-Isopropylsulfonyl-D-feny1alany1-pro 1 in-(p-kyanobenzy 1) am i d
2,05 g (6,05 mmol) vzniklého hydrochloridu se suspenduje v 50 ml CH2CI2. Po přídavku 1,35 g (13,5 mmol) triethylaminu vznikne roztok, do kterého se při 0 až 5 0C přikape 0,9 g (6,1 mmol) chloridu kyseliny propan-2-sulfonové rozpuštěného v 10 ml CH2CI2· Reakční směs se dále míchá 5 h při teplotě místnosti a pak se vytřepe s vodou, 5% roztokem kyseliny • · ·· ···· • · · · citrónové a 5% roztokem hydrogenuhliči tanu sodného. Po sušení nad síranem sodným a oddestilování rozpouštědla vykrystaluje vazký, olejovitý zbytek ze směsi ethylacetát/ether (1:1).
d) N-Isopropylsulfonyl-D-fenylalanyl-prolin-(p-thioamidinobenzy1)amid
4,1 g uvedené sloučeniny a 4 ml triethylaminu se rozpustí ve 40 ml pyridinu, nasytí se při 0 °C H2S a nechají se stát přes noc při teplotě místnosti. Podle TC-kontroly (CH2C12/MeOH, 9/1) je reakce na thioamid úplná. Pro izolaci se pyridin oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do 250 ml ethylacetátu a promyje se roztokem chloridu sodného, 5% kyseliny citrónové a hydrogenuhliči tanu sodného. Po sušení a oddesti 1 ování rozpouštědla se získá 4,1 g čistého krystalického thioamidu.
e) N-Isopropylsulfonyl-D-fenylalanyl-prolin-(o-amidinobenzyl)amid-acetát
Thioamid se rozpustí ve 150 ml acetonu a po přídavku 7 ml methyljodidu se nechá stát přes noc. Po odtáhnutí rozpouštědla se amorfní zbytek vymíchá se suchým etherem a pak se suší. Hydrojodid methylesteru S-methy1-thioimidové kyseliny se rozpustí v 50 ml ethanolu, smísí se s 15 ml 10% roztoku octanu amonného a 3 h se zahřívá na 60 °C. Pro izolaci se rozpouštědlo odtáhne, zbytek se rozpustí ve 100 ml CH2C12, nerozpustné složky se odfiltrují a pak se oddestiluje CH2C12. Rozetřením se směsí ethylacetát-diethyl ether se oddělí přítomné v této směsi rozpustné nečistoty. Zbylá směsná sůl jodid-acetát se rozpustí v acetátu/vodě (3/2) a pomocí IRA-acetát-iontoměniče se převede na čistý acetát, který po zahřátí v acetonitrilu se vyloučí jako krystalický bílý •· ·· ···· • · · · · • · · · • · · · · · • · · • · · · · · » prášek, t.t. 148 až 152 °C (rozklad). FAB-MS (M+H)+ = 500.
Příklad 2
N-(Thi eny1-2-sulf onyl)-D-f enylalanylprolin-(p-amidinobenzy1)amid-acetát
a) Boc-D-fenylalany1-prolin-(p-amidinobenzy1)-amid
Boc-D-fenylalany1-prolin-(p-kyanobenzyl)amid (výroba viz příklad la) se analogicky postupu lc pomocí II2S převede na thioamid a pak analogicky ld na amidin. Amidin se získá ve formě bílých kystalů, t.t. 237 až 239 °C. FAB-MS (M-H)+= 347.
b) D-Feny1alany1-pro1in-(p-amidinobenzy1)amid-dihydrochlorid
Analogicky příkladu lb se z uvedené sloučeniny odštěpí 5N HCI v dioxanu Boc-chránící skupina. Dihydrochlorid se izoluje jako velmi hygroskopický prášek, t.t. 130 až 140 °C, FAB-MS (M-H)+
c) N-(Thi eny1-2-sulf ony 1)-D-f eny1alany1-pro1 in-(p-amidinobenzyl)amid-acetát
Roztok 3,9 g (12,6 mmol) N-feny1su1fony1-D-feny1 a 1 ani nu (Egypt., J.Chem. 1981, 23, 273) ve 40 ml THF se po přídavku
1,9 g (12,6 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 3,3 g (25 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu 4 h míchá při teplotě místnosti. Vyloučená močovina se odsaje a následně promyje malým množstvím THF.
K tomuto filtrátu se při 5 °C přidá roztok 4,1 g (12,6 mmol) N-(p-amidinobenzyl)prolinamid-dihydrochloridu a 1,6 g hydrogenuhličitanu sodného v 6 ml vody. Po 48 h míchání při ·· ···· · »· ·· ···· • · · · · · · β · · • · · · · · · » • · · · · ······ • · · · ·· · · • · ·· ······· ·· · >
teplotě místnosti se rozpouštědlo dobře oddestiluje, zbytek se vyjme do ethanolu, odfiltrují se nerozpustné látky a znovu se odpaří .
Zbytek se přečistí přes sloupec silikagelu pomocí směsi CH2CI2(MeOH/50% kyselina octová (45/5/1,5). Eluát jednotlivých frakcí se oddestiluje, ke konci s toluenem jako pří sadou a zbytek se rekrystaluje z 50 ml acetonu za přídavku malého množství vody. Izoluje se 3,3 g (48 % teorie) amidinacetátu ve formě bílých krystalů, t.t. 95 až 98 °C. FAB-MS (M-H)+= 540,5.
Příklad 3
N-(2-Naftylsulfonyl)-D-fenylalanylprolin-(p-amidinobenzy1)amid-acetát
a) Boc-Prolin-(p-kyanobenzyl)amid
276 g BocPro-OSu (0,88 mol) se předloží do 2 1 methylenchloridu při 0 °C. K tomuto roztoku se postupně přidá
163,9 g 4-kyanobenzylaminhydrochloridu (0,97 mol) a 230 ml diisopropylethylaminu (1,34 mol). Suspenze se roztáté ledové lázni míchá 48 hodin a pak se filtruje. Filtrát se extrahuje 20% roztokem hydrogensíránu sodného (4 x), nasyceným roztokem NaHCCb (3 x) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x), suší a odpaří se na rotační odparce. Po rekrysta 1 izaci zbytku z methy1-terc.butyletheru se izoluje 261 g (90 %) bílých krystalů, t.t. 124 až 125 °C.
b) N-(4-Kyanobenzyl)prolinamid-hydrochlorid
260 g (0,79 mol) uvedené Boc-chráněné sloučeniny se rozpustí v 1 litru diethyletheru a po přídavku přebytku etherického roztoku HCl se míchá přes noc. Vyloučený
9999 9 ·· ·· ««·« • · · ···· * « « ··· · 9999 • 9 99 9 ·····» • · 9 9 99 · 9 • · 9 9 9999999 99 9 hydrochlorid se odfiltruje, zbaví se HCI pomocí diethyletheru a pak se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 200 g (95 %) bílých krystalů, t.t. 209 až 211 °C.
c) N-(2-Naftylsulfonyl)-D-fenylalanylprolin-(p-kyanobenzy1)amid
5,9 g (21,3 mmol) uvedeného prolinamid-hydrochloridu se rozpustí ve 100 ml DMF a postupně se smísí se 7,8 g (21,3 mmol) N-(2-naftylsulfonyl)-D-fenylalaninu (A. Bernat a spol., FR 2593812), 2,15 g (21,3 mmol) triethylaminu a 3,25 g (21,3 mmol) 1-hydroxy-benzotriazolu (HOBT). Za míchání se přidá při 0 až 5 °C roztok 4,4 g (21,3 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 ml ethylacetátu a pak se 48 h míchá při teplotě místnosti.
Po odsátí vyloučené močoviny se rozpouštědlo pečlivě oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do 200 ml ethylacetátu a postupně se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 4% roztokem kyseliny citrónové a vodou. Po sušení a oddesti 1 ování ethylacetátu se olejovitý zbytek rozpustí ve 30 ml CH2CI2 a vykrystaluje přídavkem 50 ml etheru. Izoluje se 9,1 g (76 %) požadované sloučeniny.
d) N-(2-Naftyl sulfony 1)-D-f eny1 a lanylpro1in-(p-amidinobenzyl)-amid-acetát
Za nepřístupu vlhkosti se 80 ml methanolu při 0 °C nasytí plynným HCI, rozpustí se v něm 5,6 g (10 mmol) předchozí sloučeniny a nechá se stát 48 h při 0 °C. Potom se rozpouštědlo odtýhne při 20 °C, zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu a při 0 až 5 °C se přidá k 80 ml NH3~nasyceného methano1ového roztoku. Po 3 h vaření pod zpětným tokem se ochlazený roztok zfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje a • · · ·
• · · β ······· ·· 9 zbytek se převede pomocí acetátového iontoměniče na amidinacetát. Po rekrystalizaci z acetonu za přídavku malého množství vody zbyde 5,1 g (80 %) titulní sloučeniny jako bílých krystalů, t.t. 221 až 225 °C, FAB-MS (M+H)+ = 584,5.
Příklad 4
N-(pyridy1-3-sulf onyl)-D-f enylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetát
a) N-(pyridyl-3-sulfonyl)-D-feny1alany1-pro 1 in-(p-kyanobenzy1)amid
Analogicky příkladu lc se D-fenylalanylprolin-(p-kyanobenzyl)amid-hydrochlorid (výroba analogicky la a b) nechá reagovat s chloridem kyseliny pyridin-3-sulfonové. Pf = 0,57 (CH2C12/MeOH, 9/1).
b) N-(Pyridyl-3-sulfonyl)-D-feny1alany1-pro1in-(p-hydroxyamidinobenzyl)amid-acetát g předchozí sloučeniny, 0,74 g hydroxy1aminhydroch1oridu a 2,2 g triethylaminu se rozpustí ve 30 ml ethanolu a pod dusíkem se míchají 2 h při 60 až 70 °C. Potom již není podle TC-kontroly prokazatelný žádný výchozí materiál. Reakční směs se smísí s vodou a pH se upraví kyselinou octovou na 3 až 4. Vodná fáze se vícekrát extrahuje CH2CI2, spojené CH2CI2-extrakty se suší a methy1enchlorid se oddestiluje. Zbytek, který ještě obsahuje kyselinu octovou se použije přímo v následující reakci. Rf= 0,1 (CH2CI2/MeOH,
9/1) .
c) N-(Pyridy1-3-sulfony1)-D-fenylalany1-pro1in-(P-amid inoben• · · · · I zyl)amid-acetát
Roztok 2,4 g (5 mmol) předchozí sloučeniny se hydrogenuje ve 40 ml methanolu za přítomosti 0,4 g 10% Pd na uhlí 7 h při 50 °C. Potom se katalyzátor odsaje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se smísí s ethylacetátem a ohřeje. Přídavkem acetonu a malého množství vody se vytvoří čirý roztok, ze kterého při ochlazení vykrystaluje amidacetát. Izoluje se 1,3 g (49,5 %) bílého prášku, t.t. 201 až 202 °C, Rf= 0,28 (CH2C12/MeOH/50% kyselina octová, 8/2/0,5).
Příklad 5
N-(2-Naftylsulfony1)-glycyl-prolin-(p-amidinobenzy1)amidacetát
a) Boc-Glycyl-prolin-(p-kyanobenzyl)amid
K roztoku 7,0 g (40 mmol) Boc-glycinu ve 240 ml methylenchloridu se postupně při 0 °C přidá 30 ml diisopropy1ethy1 aminu, 10,6 g (40 mmol)
N-(p-kyanobenzy1)prolylamid-hydrochloridu a 32 ml (44 mmol) anhydridu kyseliny propanfosfonové (ethylacetátový 50% roztok). Po 2 h následného míchání se při 0 °C organická fáze promyje IN NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se a rozpouštědlo se oddetiluje. Izoluje se 14,8 g (96 %) bílého prášku, Rf= 0,57 (CH2CI2/MeOH, 9/1).
1H-NMR (DMSO-d6), 6 v ppm: 1,4 (s, 9H, (CH3)3), 1,7-2,2 (m,
4H, CH2-CH2), 3,3-3,6 (m, 2H,
N-CH2 z prolinu), 3,8 (m, 2H,
N-CH2 z glycinu), 4,3-4,5 (m, 3H,
CH a N-CH2-Ar), 6,8 (m, IH, BOC_) 7,4-7,5 (m (zdánlivý triplet díky • · · · · ······ «··· ·· · · • · ·· ······· ·· · druhému rotameru), 2H, Ar-H), 7,8 (d, 2H, Ar-H) 8,5 a 8,8 (každý m, tvoří dohromady 1H (dva rotamery), NH)
b) H-Glycy1-pro1in-(p-kyanobenzy1)amid-hydrochlorid
Analogicky lb se z předchozí sloučeniny odštěpí Boc-skupina. Izoluje se 8 g (64 %) bílého prášku.
1H-NMR (DMSO-d6), ó v ppm: 1,7-2,2 (m, 4H, CH2-CH2), 3,4-4,0 (m, 4H, N-CH2 - z prolinu
| a glycinu-), | 4,2- | 4,5 | (m, 3H, | CH |
| a N-CH2-Ar), | 7,5 | (d, | 2H, Ar) | , 7,8 |
| (d, 2H, Ar), | 8,3 | (s , | š, 3H, | NH3 + ) |
8,9 a 9,2 (vždy m, tvoří společně 1H (dva rotamery), NH)
c) N-(2-Naf tyl sulfony 1)-glycy1-prolin-(p-kyanobenzy1)amid
Analogicky lc se z předchozí sloučeniny reakcí se
2-naftylsulfonylchloridem získá 3,3 g bílého prášku, Rf = 0,59 (CH2C12/MeOH, 9/1).
!H-NMR (DMSO-d6), Ó v ppm: 1,6-2,0 (m, 4H, CH2-CH2), 3,3-3,5 (m, 2H, N-CH2 (prolin)), 3,7 (m, 2H, N-CH2 (glycin)), 4,1-4,4 (m, 3H, CH a N-CH2-Ar), 7,4-8,5 (13H, aromáty-H a 2 NH)
d) N-(2-Naftyl sulfony 1)-glycy1-pro1in-(p-thioamidobenzyl)amid
Předchozí sloučenina se převede analogicky ld na • · · · · 4 » · · ♦
I · ♦ · thioamid.
Výtěžek: 3,0 g (85 %) nažloutlého prášku
1H-NMR (DMSO-d6), 6 v ppm: 1,5-2,0 (m, 4H, CH2-CH2), 3,3-3,5 (m, 2H, N-CH2 (prolin)), 3,7 (m, 2H, N-CH2 (glycin)), 4,1-4,4 (m, 3H, CH a N-CH2-Ar), 9,5 (s, IH, thioamid), 9,8 (s, IH, thioamid)
e) N-(2-Nafty 1 sulfony1)-glycy1-prolin-(p-amidinobenzy1)amidacetát
Výroba se provádí analogicky le. Izoluje se 2,5 g (68 %) hydrojodidu, Rf =0,09 (CH2CI2/MeOH, 9 (1) a pak se převede pomocí acetát-iontoměniče (AMberlite) na acetát, čistota podle HPLC 99 %. FAB-MS (M-H)+= 493,5.
1H-NMR (DMSO-d6), 6 v PPm: 1,6-2,0 (m, 4H, CHH2-CH2), « 3,5 ((m, 2H, N-CH2 (prolin) - částečně překryt H2O-Signá1em), 3,7 (m, 2H, N-CH2 (glycin)), 4,1-4,4 (m, 3H, CH a N-CH2~Ar), 7,3-8,5 (13H, aromáty-H a NH), ~ 8,4-9,2 (4H, amidin)
Příklad 6
N-(1-Naf ty 1 sulfony 1)-glycy1-prolin-(p-amidi nobenzy1)amid
Analogicky příkladu 5 se za použití 1-nafty 1 sulfony 1chloridu získá titulní sloučenina. FAB-MS (M-H)+ = 493.
• · · · · · • · · • · · • · · · • · « · • · · · · I
Příklad 7
N-(n-Hexadecy1 sulfony1)-D-f enylalany1-pro1in-(p-amidinobenzyl)amid-acetát
Výroba se provádí analogicky příkladu 1, bílý prášek, t.t. 194 až 201 °C, FAB-MS (M-H)+ = 695.
Příklad 8
N-(n-Buty1sulfonyl)-D-f enylalany1-pro1in-(p-amidinobenzy1)amid acetát
Výrroba se provádí analogicky příkladu 1, bílý prášek, t.t. 203 až 211 °C, FAB-MS (M-H)+ = 526,5.
Příklad 9
Ν-(Isopropy1ami nosulf ony 1)-D-f eny1alany1-pro1 i n-(p-amidinobenzy1)-amid-acetát
a) N-(Isopropylaminosulfonyl)-D-fenylalanyl-prolin-(p-kyanobenzy1)-amid
Analogicky příkladu lc se
D-fenylalanylpro 1 in-(p-kyanobenzy1)amid-hydrochlorid nechá reagovat s chloridem kyseliny isopropylaminosulfonové.
b) Ν-(Is opropy1ami nosulf ony 1)-D-eny1alany1-pro1in-(p-hydroxyamidinobenzy1)-amid
Výroba této sloučeniny se provádí analogicky příkladu 4b reakcí 9a s hydroxy1aminhydrochloridem.
c) Ν-(Isopropylami nosulfonyl)-D-f enylalanyl-prolin-(p-amidinobenzy 1) -amid-acetát ·· ···· • · · · • · ·· ·
Hydrogenace 9b se provádí ve směsi rozpouštědel methanol/ledová kyselina octová/THF s Pd/uhlí při 40 °C (13 h). Potom se katalyzátor odsaje, roztok se odpaří ve vakuu, vícekrát současně destiluje s ethanolem, zbytek se vyjme do vody, vodná fáze se 3krát extrahuje ethylacetátem a pak se vodná fáze, která obsahuje požadovaný produkt lyofilizuje (bílá pevná látka, t.t. 199 až 205 °, FAB-MS (M+H)+: 515).
Příklad 10
N-(Dimethylaminosulfonyl)-D-f enylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amid-acetát
Výroba se provádí analogicky příkladu 9 (bělavá pevná látka, t.t. na 90 °C rozklad, FAB-MS (M+H)+: 501).
Příklad 11
N-Hydroxysulfony1-D-fenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzy1)amid
K roztoku 1,8 g (4,36 mmol)
D-feny1 a 1anyl-pro1in-(p-kyanobenzy1)-amid-hydrochloridu a 1,68 g (13,0 mmol) di isopropylethylaminu ve 20 ml DCM se pomalu při 20 °C za chlazení přikape 0,58 g (0,33 ml, 5 mmol) kyseliny chlorsulfonové v 10 ml DCM. Po 30 min míchání při teplotě místnosti se zředí s DCM na 100 ml, extrahuje se 2 M HC1, pak dvakrát 10 ml vody, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří na rotační odparce za vakua. Získá se 2,0 g N-hydroxysulfony1-D-f eny1 a lany1-pro1 in-(p-kyanobenzy1)-amidu jako surového produktu, který se bez dalšího čištění nechá reagovat v následující reakci.
2,0 g uvedeného surového produktu se společně míchá s 0,9 g (13 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 2,5 ml • · ·· ···· • · «· ···· diisopropylaminu v 50 ml ethanolu přes noc při teplotě místnosti, potom se odpaří a těkavé složky se odstraní ve vysokém vakuu za 1 h při 50 °C. Vzhledem k vysoké rozpustnosti produktu ve vodě nebylo možné zpracování extrakcí. Surový produkt (1,8 g) se použije přímo v následující hydrogenací.
Hydrogenace surového produktu se provádí za mírného přetlaku vodíku ve směsi 40 ml methanolu a 5 ml ledové kyseliny octové s 10% palladiem na uhlí v množství na špičku špachtle při 50 °C. Po 5,5 h se katalyzátor odfiltruje, roztok se za vakua odpaří na rotační odparce a vícekrát se oddestiluje současně s methanolem a toluenem. Po vícenásobném vymíchání vzniklého produktu z DCM se získá 1,5 g (73 % teorie ve 3 stupních) čistého N-hydroxysulfonyl-D-fenylalanyl-prolin(p-amidinobenzy1)-amidu, který je přítomen podle NMR jako betain. T.t. 220 až 224 °C, bílý prášek, FAB-MS 474 (M-H)+.
Analogicky příkladu 4 se vyrobí následující sloučeniny:
Příklad 12
N-Trifluormethylsulfonyl-D-fenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzy1)-amid-ace t á t
Bílé krystaly, t.t. 240 až 242 °C (rozklad), FAB-MS 526 (M-H) + .
Příklad 13
Ν-(β,β,β-Trifluorethylsulfonyl)-D-fenylalanyl-prolin-(p-amidino benzyl)-amid-acetát
Bílé krystaly, t.t. 87 až 89 °C (amorf.), FAB-MS 540 (M-H)+.
·· ··· · ·· ·· ·· · · ···· • · · · · • · · · • · · · · · • · · ····· ·· ·
Příklad 14
N-(n-Okty1 sulfonyl)-D-fenylalany1-prolin-(p-amidinobenzy1)-amid acetát
Bílé, amorfní krystaly, FAB-MS 570 (M-H)+.
Příklad 15
N-Methy1 sulfony 1-(D,L)-difeny1 a 1any1-pro 1in-(p-amidinobenzy1)amid-acetát
Bílé, amorfní krystaly, FAB-MS 548 (M-H)+.
Příklad 16
N-Methy1 sulfonyl-di(4-ch1orf enyl)alany1-prolin-(p-amidinobenzy 1) -amid-acetát
Bílé, amorfní krystaly, FAB-MS: 617 (M-H)+.
Příklad a
Na tabletovacím lisu se slisují obvyklým způsobem tablety následujícího složení:
100 mg složky z příkladu 2
240 mg kukuřičného škrobu 27 mg želatiny 90 mg mléčného cukru
4,5 mg AerosilR (chemicky čistá kyselina křemičitá jemně mikroskopicky dělená)
0,5 mg stearátu hořečnatého 4,5 mg talku
Příklad b
Obvyklým způsobem se vyrobí dražé následujícího složení:
200 mg složky z příkladu 3
300 mg jádrové hmoty
350 mg cukrové hmoty
Jádrová hmota sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů mléčného cukru a 1 dílu LuviskoluR VA 64 (vinylpyrrolidon-vinylacetát-směsný polymerizát 60:40, viz Pharm.Ind. 1962, 586). Cukrová hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu talku. Takto vyrobená dražé se pak opatří potahem odolným k žaludeční šťávě.
Příklad c
| 100 | s 1 ožky | z příkladu 1 | s e | rozpustí | v 5000 | ml | vody za |
| pří dávku | NaCl a | pH se upraví | na | 6,0 0, IN | NaOH, | aby | vznikl |
| isotonický roztok. Do ampulí | se | rozplní | vždy po | 5 | ml tohoto | ||
| roztoku a | s t e r i 1 | i zuje se. |
JUDr. Ivaik KOREČEK
AdvoKátm a pistova kance ar
160 00 PrahaXNáShaste sv. Jin 9 P O. BOX/5, 16\4) Praha 6 C/ská repubíť'
Claims (2)
1. Sloučeniny obecného vzorce I rí-so,-A- B-NH CH
NH
NH2 jakož i jejich s t ereo i sotnery a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, kde substituenty mají následující významy:
R1 Ci-CžO-alkyl, Ci-C3~f1uoralky1, C3~C8-cykloalkyl, aryl-Ci-Cioalkyl, aryl, heteroaryl, OH nebo R3R2N, kde R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík,
Ci-Cio-alky1, aryl, aryl-Ci-Cio-alkyl nebo dohromady C2-C7_a1ky1enový řetězec, na který je popřípadě nakondenzován aryl- nebo heteroarylzbytek nebo který může obsahovat heteroatom (0, S, NH popř. substituovaný N),
A znamená α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce II
R4
I
-NH- C - CO- (II)
I
R5 kde
R4 znamená vodík, Ci-Cs-alkyl, C3-C7~cykloalkyl, aryl nebo aryl-Ci-C3~alkyl,
R5 znamená vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-C7-cykloalkyl,
C3-C7-cykloalkyl-Ci-3-alkyl, aryl, aryl-Ci-C3-alky1, di(C3-C7-cykloalkyl)-methyl nebo difenylmethyl nebojestliže R4 = H - Ci-Cs-alkylzbytek, ve kterém je jeden atom vodíku nahrazen OR6 nebo CO-OR6 (R6 = vodík, Ci-Ce-alkyl nebo ary1-Ci-C3-alky1) nebo
R4 a R5 společně s C2-C6-alkylenový řetězec, který může obsahovat nakondenzovaný arylový zbytek,
B znamená cyklický α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce III
N- (CH2 ) m
III kde m znamená číslo 2, 3 nebo 4 a vodík na kruhu může být zaměněn hydroxy- nebo Ci-C3~alkylskupinou a - jestliže m = 3 nebo 4 - CH2~skupina v kruhu může být zaměněna kyslíkem, sírou, NH- nebo N-Ci-Ca-a 1ky1em a/nebo dva sousední atomy vodíku dvojnou vazbou.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití př potírání chorob.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4443390A DE4443390A1 (de) | 1994-12-06 | 1994-12-06 | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ153797A3 true CZ153797A3 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=6535046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971537A CZ153797A3 (cs) | 1994-12-06 | 1995-11-25 | Nové dipeptidické p-amidinobenzylamidy s N-koncovými sulfonyl- nebo aminosulfonylzbytky |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5852051A (cs) |
| EP (1) | EP0796271B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10509727A (cs) |
| CN (1) | CN1168673A (cs) |
| AT (1) | ATE189458T1 (cs) |
| AU (1) | AU699579B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509970A (cs) |
| CA (1) | CA2207874A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ153797A3 (cs) |
| DE (2) | DE4443390A1 (cs) |
| ES (1) | ES2143666T3 (cs) |
| FI (1) | FI972384L (cs) |
| HU (1) | HU222353B1 (cs) |
| IL (1) | IL116231A (cs) |
| MX (1) | MX9704050A (cs) |
| NO (1) | NO972559L (cs) |
| RU (1) | RU2152953C1 (cs) |
| TW (1) | TW336222B (cs) |
| WO (1) | WO1996017860A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9510295B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9900043D0 (sv) * | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Astra Ab | New use |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| CA2258915A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Michael Robert Wiley | Anticoagulant agents |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| DE19632773A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| CZ20013577A3 (cs) * | 1999-04-09 | 2002-07-17 | Basf Aktiengesellschaft | Inhibitory komplementních proteáz s nízkou molekulovou hmotností |
| BR0015120A (pt) * | 1999-10-28 | 2002-06-25 | Sankyo Co | Derivado de benzamidina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de benzamidina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável |
| NZ547626A (en) * | 2000-08-11 | 2007-10-26 | Wilex Ag | Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation |
| ATE517910T1 (de) | 2000-08-11 | 2011-08-15 | Wilex Ag | NICHT-KOVALENTE INHIBITOREN VON UROKINASE UND BLUTGEFÄßBILDUNG |
| DE10049937A1 (de) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Knoll Ag | Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten |
| CH695999A5 (de) | 2002-02-28 | 2006-11-15 | Wilex Ag | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
| DE102004029812A1 (de) * | 2004-06-19 | 2006-05-24 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Nitrilen aus Aldehydoximen durch Umsetzung mit Alkylphosphonsäureanhydriden |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| AU1025795A (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
-
1994
- 1994-12-06 DE DE4443390A patent/DE4443390A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-11-25 JP JP8517287A patent/JPH10509727A/ja active Pending
- 1995-11-25 ES ES95941015T patent/ES2143666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-25 HU HU9702107A patent/HU222353B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-25 CZ CZ971537A patent/CZ153797A3/cs unknown
- 1995-11-25 WO PCT/EP1995/004646 patent/WO1996017860A1/de not_active Ceased
- 1995-11-25 EP EP95941015A patent/EP0796271B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-25 CA CA002207874A patent/CA2207874A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-25 AT AT95941015T patent/ATE189458T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-25 AU AU42559/96A patent/AU699579B2/en not_active Ceased
- 1995-11-25 DE DE59507755T patent/DE59507755D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-25 FI FI972384A patent/FI972384L/fi unknown
- 1995-11-25 MX MX9704050A patent/MX9704050A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-25 RU RU97112398/04A patent/RU2152953C1/ru active
- 1995-11-25 US US08/849,364 patent/US5852051A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-25 CN CN95196669A patent/CN1168673A/zh active Pending
- 1995-11-25 BR BR9509970A patent/BR9509970A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-01 IL IL11623195A patent/IL116231A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-05 ZA ZA9510295A patent/ZA9510295B/xx unknown
- 1995-12-09 TW TW084113131A patent/TW336222B/zh active
-
1997
- 1997-06-05 NO NO972559A patent/NO972559L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4255996A (en) | 1996-06-26 |
| BR9509970A (pt) | 1997-11-25 |
| HUT77289A (hu) | 1998-03-30 |
| MX9704050A (es) | 1997-08-30 |
| FI972384A7 (fi) | 1997-06-05 |
| ES2143666T3 (es) | 2000-05-16 |
| TW336222B (en) | 1998-07-11 |
| ATE189458T1 (de) | 2000-02-15 |
| CA2207874A1 (en) | 1996-06-13 |
| IL116231A0 (en) | 1996-03-31 |
| EP0796271B1 (de) | 2000-02-02 |
| US5852051A (en) | 1998-12-22 |
| DE4443390A1 (de) | 1996-06-13 |
| AU699579B2 (en) | 1998-12-10 |
| JPH10509727A (ja) | 1998-09-22 |
| DE59507755D1 (de) | 2000-03-09 |
| EP0796271A1 (de) | 1997-09-24 |
| CN1168673A (zh) | 1997-12-24 |
| IL116231A (en) | 2001-01-28 |
| ZA9510295B (en) | 1997-06-05 |
| NO972559D0 (no) | 1997-06-05 |
| HU222353B1 (hu) | 2003-06-28 |
| FI972384A0 (fi) | 1997-06-05 |
| NO972559L (no) | 1997-08-05 |
| RU2152953C1 (ru) | 2000-07-20 |
| FI972384L (fi) | 1997-06-05 |
| WO1996017860A1 (de) | 1996-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6444817B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| CZ153797A3 (cs) | Nové dipeptidické p-amidinobenzylamidy s N-koncovými sulfonyl- nebo aminosulfonylzbytky | |
| KR100223662B1 (ko) | 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법 | |
| US20040235752A1 (en) | 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents | |
| CA2338524C (en) | Inhibitors of urokinase and blood vessel formation | |
| AU706834B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| AU2002302857A1 (en) | 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents | |
| CA2329881C (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| CA2114361A1 (en) | Piperazine derivatives | |
| IE68045B1 (en) | Renin inhibitors | |
| HUT74687A (en) | Pyrrole and thiazolidine derivatives of prolyl endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU624010B2 (en) | Peptidyl aminodiol renin inhibitors | |
| AU709088B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JP4942481B2 (ja) | 凝固因子Ｘａ阻害剤として用いるための塩基−置換ベンジルアミン類似体、それらの製法および使用 | |
| CZ322092A3 (en) | N-(alpha-substituted pyridinyl)carbonyl dipeptides, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| JP2005533749A (ja) | 凝固Ｘａ因子の阻害剤、それらの製造および使用 | |
| US5610308A (en) | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors | |
| CZ20002463A3 (cs) | Nové inhibitory trombinu | |
| NZ620271A (en) | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein | |
| NZ620271B2 (en) | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |