CZ174094A3 - Bicyclic compound having a core formed by two conjugated six-mebered rings and a pharmaceutical preparation containing thereof - Google Patents
Bicyclic compound having a core formed by two conjugated six-mebered rings and a pharmaceutical preparation containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ174094A3 CZ174094A3 CZ941740A CZ174094A CZ174094A3 CZ 174094 A3 CZ174094 A3 CZ 174094A3 CZ 941740 A CZ941740 A CZ 941740A CZ 174094 A CZ174094 A CZ 174094A CZ 174094 A3 CZ174094 A3 CZ 174094A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- group
- mixture
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky <
Tento vuri/ii <·--· |-i;n.·iiu 11^· vy, podle přihiášky vynálezti ^_č-f «Ιο -08-/09622-0-,—podané—2-2-:—července—1993'τ·
Vynález se týká bicyklické sloučeniny, mající jádro tvořené dvéma konjugovanými šestičlennými kruhy, použitelné jakožto aritagonistQ glykoproteinu Ilb/IIIa pro Předcházení thrombose a farmaceutického prostředku, který ji obsahujeDosavadní stav techniky
Převažující cévní onemocnění se týkají omezování dodávání krve závislého na krevních destičkách, jako jsou například atherosklerosa a arteriosklerosa, akutní infarkt myokardu, chronická setrvalá angina a riesetrvalá angina, přechodná ischemická příhoda a mrtvice, Periferálrií cévní onemocněni, arteriální thrombosa, preeklampsie, embolismus, restenosis po arigioplasty, karotidrií endarterektomy a anastomosis cévních roubů. Tyto stavy představu♦ jí nejrúzhější poruchy, které jsou vyvolávány aktivací destiček na stěnách cév.
Adhese a shlukováni destiček se pravděpodobně významně podílejí na vytváření thrombu. Tato aktivita je zprostředkovávána četnými destičkovými adhesivními glykoproteiny-Místa vazby fibrinogenu, fibronektiriu a Jiných faktorů shlukování jsou lokalizována destičkovém membránovém glykoproteiriovém komplexu Ilb/IIIa.
tí
Jestliže se destičky aktivují agoriistem, například thrombinem, 6Plib/lila vazná místa jsou dostupná fibrinogenu, což vede případně k agregaci destiček a k vytváření shluku.
Proto se doporučuje blokování těchto míst vytváření thrombu použitím různých terapeutických činidel.
V americkém patentovém spise číslo 5 064814 se-popisují deriváty Ν-amidinopiperidinkarboxylové aminokyseliny jakožto aritithrombotická činidla.
V americkém patentovém spise číslo 5 039805 se popisuji rúzné deriváty kyseliny benzoové a feriyloctové, vhodné k inhibici vázáni fiririogeriu ná fibrinogeriový receptor glykoprotein II.b/IIIaV PCT mezinárodní zveřejněné přihlášce vynálezu číslo W0 ,[? 93/00095 se popisuje sedmičlenný kruh obsahující bicyklické sloučeniny jakožto antagonisty fibrinogenu.
V evropském patentovém spise číslo 456835 se popisují bicyklické sloučeniny mající kondenzované šestičlenné kruhy (deriváty chinazolin-3-alkarto0vé kyseliny), o nichž se uvádí, že mají inhibiční Působení na agregaci krevních destiček.
V PCT mezinárodní zveřejněné přihlášce vynálezu číslo W0 93/08174 se popisují nepeptidylové integrinové inhibitory, které jsou bicyklickými šestičlennými a sedmičlennými kondenzovanými kruhovými systémy a jsou terapeuticky použitelné Při onemocněních, pro která Je indikací agregače destiček.
Deriváty chirioliňu se v patentové literatuře popisují pro četná lékařská použití. Například v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 315399, v americkém patentovém spise Číslo 5041453, v PCT mezinárodní zveřejněné přihlášce vynálezu Číslo W0 89/04303 a W0 89/04304 se popisují deriváty chinolinu. vhodné jakožto inhibitory lipoxygenasy a/ňebo Jako antagonisty leukotrienu mající protizánětlivé a antialergičké vlastnosti. Tyto sloučeniny musí obsahovat tři aromatická jádra, vždy Přerušená atomem kyslíku ne' bo síry a po možnosti jinými skupinami·
V oboru kardiovaskulárních a mozkovaskulárních léčiv je včak stále zapotřebí jiných účinných látek, kterých by se mohlo používat pro předcházení vývoje thrombQ.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je bicyklická sloučenina mající Jádro tvořené dvéma konjugovariými šestičlennými kruhy A a B obecného vzorce I
A3 (Rio) tn '?2 β —(R0)n ,.B3 „B4_z-R3— (1) kde znamená
B1.B2.B3.B4 na sobě nezávisle atom uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku za podmínky, že alespoň dva z těchto symbolů znamenají atom uhlíku,
t.
R3 kyselou skupinu, n 2 až 6,
Ro na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, skupinu alkenylovou. alkinylovou. cykloalkylovou, arylo—.-vou, arylaikylovou; “hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aralkoxyskupínu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinum, karbamylovou skupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, sulfoskupinu. atom kyslíku =0 nebo atom síry =S —· - za podmínky . že v prťpáděí kdy Ró znamená “0 nebo =S.
pak pouze jeden ze symbolfl 81» B2 , B3. B4 může znamenat atom dusíku.
A1.A2.A3.A4 na sobě nezávisle atom uhlíku,, kyslíku, síry nebo-dusíku za podmínky, že alespoň dva z těchto symbolů znamenají atom uhlíku, m 2 až 6
R10 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, skupinu alkenylovou, alkinylovou. cykloalkylovou, arylovou, arylaikylovou, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aralkoxyskupínu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, riitroskupinu, sulfoskupinu, atom kyslíku =0 nebo atom síry =S, za podmínky.
Ze pouze jeden ze symbolů R-jo může znamenat =0 nebo =S, .
(L) vazbu nebo dvouvazriý popřípadě substituovaný řetězec;
s 1 až 10 atomy uhlíku sestávajíc! z atomů uhlíku, dusíku, síry a kyslíku a
Q organickou skupinu zahrnující zásaditý radikál, nebo její farmaceuticky vhodná sůl, solvát nebo derivát Prodro9y.
Vynález je založen na objevu, Že některé nové bicyklické sloučeniny blokují GPIIb/IIIa fibririoSenový receptor, čímž inhibují agregaci destiček a následné vytváření thrombu. Rovněž farmaceutické prostředky, obsahující bicyklické sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu inhibují agregaci destiček a následné vytváření thrombu a jsou proto vhodné k předcházení a ošetřování thrombogenriích onemocnění, jako jsou například infarkt myokardu, angína, mrtvíce, periferálril arteriální nemoci, roztroušenáá iritravaskulární koagulace a cévní thrombosa.
Podstatou vynálezu je tedy také farmaceutický prostředek, obsahující jakožto účinnou látku bicyklickou sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu.
Vynález se také týká inhibice agregace destiček, inhibice vázání fibrinogenu nebo prevence thrombosy podáváním bicyklické sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu savcům.
Vynález se také týká způsobu ošetřování lidí ke zmírnění patologického působení onemocnění, jako jsou například atherosklerosa a arteriosklerosa, akutní infarkt myokardu, chronická setrvalá angina a nesetrvalá angina, přechodná ischemická příhoda a mrtvice, Periforální cévní onemocnění, arteriální thrombosa, pre-· eklampsie, embolismus,., resteriosis po arigioPlastijfV karotidrií err darterektomýfa anastomosis cévních roubů, přičemž se lidem, kteří takové ošetření Potřebují, Podává sloučenina obecného vzorce I podle vynálezuVýrazem alkyl se zde vždy míní Jedriovazná uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylavá, isopropylová, η-butylová, isobutylová a η-hexylová skupina.
Výrazem atomem halogenu substituovaný alkyl, se zde vždy míní shora definovaná alkylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu a jodu- Příkladně se uvádějí skupina chlormethylová; bromethylová a trifluormethylová skupina·
Výrazem aryl se vždy míní homnr-.yklická aromatická popřípadě korijugovaná - Jakožto taková výhodná skupina se ně uvádějí skupina fenylová, bifenylová, fenaritrenylová cenylová skupina.
skupina Příklada naftaVýrazem substituovaný aryl se zde vždy míní arylová skupina, substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, chráněnou hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu a aminomethylovou skupinu- Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina 4-chlorfenylo-vá, 2-methylfenylová, 3-methyl-4-hydroxyfenylová a 3-ethoxyfenylová skupinaVýrazem aralkyl se zde vždy míní jedna, dyě nebo tři arylové skupiny, s uvedeným počtem atomů uhlíku, vázané na alkylovou skupinu s uvedeným počtrim atomú, uhlíku-Typickým - -přík-ladem; — takové skupiny je skupina benzylové- ‘
Výrazem alkenyl se vždy míní jedrtovazná skupina, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 6 atomy uhlíku, mající jednu dvojnou vazbu. Příkladně se uvádějí skupina 1-propenylová, 2-propeny lová, 2-methyl-1-rpropeny lová, 1-buteriylová a 2-butenylová skupinaVýrazem alkylen se vždy míní dvojvazriá skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 10 atomy uhlíku- Příkladně se uvádějí skupina vzorce -CH2- , -(CH2)2 , “(CH2)3- , -CH(CH3)- ,
-CH(C2H5)- , -CK(CH3)CH2- .
Výrazem alkenyleri se vždy míní dvojvazriá skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 10 atomy uhlíku se dvojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku- Příkladně se uvádějí skupina vzorce -CH=CH- , -C(CH3)=CH- , ~CH=CH-CH2- ,«-CH=C(CH3)CH2- a
-CH2CH(-CH=CH)CH2-.
Výrazem alkinylen se vždy mini dvoj vazná skupina S přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 10 atomy uhlíku se trojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku- Příkladně se uvádějí skupina vzorce -CH5CH- , -C®C-C-(CH3)- .
Výrazem amidino“ se vždy míní skupina vzorce NH
H nh2
Výrazem zásaditý radikál se vždy míní organická skupina, která je receptářem protonu- Příkladně se uvádějí amidinoskupina, piperidylová skupina, guanidínoskupina a aminoskupina,
Výrazem zásaditá skupina se. vždy míní organická skupina, obsahující jeden nebo několik zásaditých radikálu- Zásaditá skupina může obsahovat také jediný zásaditý radikálVýrazem kyselý radikál se vždy míní organická skupina, která je donorem protonu- Příkladně se uvádějí skupiny vzorce
Ií ~ - OH ' ll o
- P - OH’
I
OH
- O - P - OH
OH
O R ; I
- P - O - (CH2)n- N - R
OH
-O O
Ť
P - O ( . OH (CHDn- N - R
O =\ / - OH
obsahující Jeden nebo několik«kyselých radikálů. Kyselá skupina
Ιϊ může obsahovat, také jediný kyselý radikál.
Bicyklické jádro sloučenin obecného vzorce I je tvořeno konjugací dvou šestičlenných kruhů A a B majících uhlíkové můstkové atomy. Čárkované vazby v obecném vzorci I znamenají případnou přídavnou vazbu to znamená nenasycenast, která vede k aromatickému charakteru kruhové stý^x\i^ury. To znamená, že můstkové atomy uhlíku jsou buď nesubstituované nebo jsou substituované Catomem vodíku) v závislosti na stupni nenasycenosti bicyklického kruhového systému. Symboly B kruhu, Bi, Bz , B3 . Ebj. znamenají na sobe nezávisle atom uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku za podmínky, že alespoň dva z těchto symbolů znamenají atom uhlíku. Bicyklické jádro sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu může být tedy tvoreo příkladně kruhovými systémy Ca) až Cr)
i] i
i
Nevýhodnějším jádrem sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou skupina ísochinollnová. i soch i no 1 onová, naftalenová, tetrahyďronaftalenová. tetralonová, dihydronaftalenová a benzopyranová skupina.
Symbol fo znamená v obecném vzorci I kyselou skupinu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát (nebo derivát prodrogy této kyselé skupiny) a s výhodou kyselá skupina obsahuje karboxylový podíl. Skupina symbolu R3 může být jediným substítuentem atomu B3 - Nebo v přípoadě. kdy atom 63 může akceptovat dvě vazby, mohou být tyto vazby nasyceny dvojnou vazbou skupiny symbolu R3 Cse dvojnou vazbou skupiny R3 vázanou přímo na kruh B sloučeniny obecného vzorce I) nebo jinou skupinou symbolu fo nebo skupinou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu, skupinu alkenylovou s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinýlovou skupinu s;2 až »10 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se až 10 atomy uhlíku, arylovou, aralkylovou se 7 až 12 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyEkupínu s 1 až 10 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, karboxyskupinu.acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu a sulfoskupinu,
Kyselá skupina symbolu R3 je s výhodou volena ze souboru zahrnuj ícího skupinu vzorce
Vy™ o
Substituenty symbolu Ro. které jsou stejné nebo různé a jsou vázány -na~a tom ech symbolu^Bí-; Bz~, a~B4~, á~ různé se zřetelem na atomy symbolu Bi. B2 .
které~jsou stejně’ nebo a B4. jsou nezávisle,voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku sub-< stituovanou atomem halogenu, skupinu alkenylovou s 2 až 10 atomy uhlíku, alkínylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou, aralkylovou se 7 až 12 atomy uhlíku. hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, ary1alkoxyskupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu. sulfoskupinu. za podmínky, že pouze jedna skupina symbolu Bi , Efe . a může být také substítuovnán atomem kyslíku nebo síry.
Počet n substituentů Ro, vázaných na atomy symbolu Bi, B2 a B4 kruhu B je 2 až 6 υ závislosti na sumě počtu nenasycených vazeb v případě jednotlivých atomů symbolu Bi. Bz a &4- Jestliže je například kruh symbolu B nasycený, symbol B2 znamená atom kyslíku a symboly Bi a B4 vždy atom uhlíku, pak nemůže být na atomu symbolu B2 žádný substituent Ro. jak je zřejmé z následujícího obecného vzorce Ia
Ro Ro
V případě nenasyceného-kruhu symbolu B se snižuje počet ne12 nasycených vazeb na atomech Bi , B2 , a B4 a počet, odpovídajících substituentů symbolu Ro je odpovídajícím způsobem nižší. Například v případě, že je kruh B nenasycený, symbol B2 znamená atom dusíku a symboly Bi a B4 vždy atom uhlíku, pak nemůže být na atomu symbolu B2 žádný substituent Ro, jak je zřejmé z následujícího obecného vzorce lb
Ro db)
Jestliže kruh symbolu B má jeden substituent symbolu Ro. kterým je karbonylová skupina, je výhodným bicyklickým jádrem, bez záměru o jakékoliv omezení, skupina vzorce <s> až Cx).
Kruh symbolu A má atomy Ai , A2 , A3 , A-4 na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku za podmínky, že alespoň dva z těchto symbolů znamenají atom uhlíku.
Substituenty symbolu R10, které jsou stejné nebo různé a jsou vázány na atomech symbolu Ai, A3 , a A4, a které jsou stejné nebo různé se zřetelem na atomy symbolu Ai, A3 , a A4, jsou nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu, skupinu alkenylovou s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až’10 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou, aralkylovou se 7 až 12 atomy uhlíku, hydroxyskupinu. alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu s 7 až 12 atomy uhlíku, karboxyskupinu, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, sulfoskupinu. za podmínky, že pouze jedna skupina symbolu Ai.A3a_ft4. může být také substituovnán atomem kyslíku nebo síry, pokud jsou
Γ pro substituci dostupná dvě místa na jednom atomu /jestliže jedna nebo několik čárkovaných vazeb v kruhu symbolu A v obecném vzorci chybí a A znamená atom uhlíku).
Počet n substituentů R10, vázaných na atomy symbolu Ai, A3 a A4 kruhu A je 2 až 6 v závislosti na sumě počtu nenasycených vazeb v jednotlivých atomech symbolu Ai, A3 a A-j. podobně jako v případě substituentů symbolu Ro v případě kruhu B. Atom Aa kruhu A je substituován samotnou skupinou symbolu -CL)-, pokud má skupina symbolu A2 pouze jednu nenasycenou vazbu, jestliže má však skupina symbolu A2 dvě nenasycené vazby, může být tato druhá vazba nasycen skupinou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkýlovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíkuí alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu, skupinu alkeny14 lovou s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou, aralkylovou se 7 až 12 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu. sulfoskupinu a zásaditou skupinu.
Skupina symbolu -CL)-, vázaná na atom symbolu ft2 kruhu ft je Ci) vazbou nebo Cii) dvouvazným substituovaným nebo nesubstituovaným řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku Cto znamená, že řetězec mezi dvěma vazbami má 1 až 10 atomfi uhlíku a jiné atomy jsou na něm Zavěšeny). Pro případ, že -CD- znamená vazbu, jde o sloučeninu obecného vzorce Ic
(R0)n (Ic)
Nebo v případě, že -CL)- znamená vazbou skupinu vzorce jde o sloučeninu obecného vzorce Id
(Rio) m
Vhodnými vaznými skupinami jsou akylenové. alkenylenové a a 1 kiny lenové skupiny. Výhodné vazné skupiny nají 1 aš 4 atomy uhlíku a odpovídají obecným vzorcům
rr “1
Z2
Z3
kde znaemená dusík, síru
Zi. Za, Z3 a 24 atomy ze souboru zahrnujícího uhlík, a kyslík. Může se také používat vazných skupin obsahuj ících tri atomy, například vzorce
Z
M l
R kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
ObzvláStě výhodnými jsou vazné skupiny obsahující dva atomy v řetězci. Příkladně se uvádějí skupina vzorce —r°— o
•C:
H <H
CH2
-ch2
Vazná skupina
-NH
C‘
C=
H :CH
má cis a trans formu, přičemž obě tyto formy a jejich kémkoliv podílu vynález zahrnuje.
Asymetrické skupiny například skupiny vzorce nebo mohou být obráceny svým bodem vazby mezi jádrem A skupinou Q, jak je naznačeno v následujících vzorcích směsi v jaa zásaditou Cle) a CIf>:
WH
OH
Jakožto vhodné zásadité radikály se uvádějí aminoskupina, iminoskupirna. amidinoskupina. aminomethylenaminoskupina, iminomethylaminoskupina, guanidinoskupina, aminioguanídinoskupina, alkylawinoskupina, dialky1aminoskupina, trialkylaminoskupina, alkylidenaminoskupina, skupina pyranylová, pyrrolylová, imidazolylová. pýrazotýlová, pyriďylová, pyrazinylová. pyrimidinylová, pyridazinylová. indolizinylová, isoindolylová, 3H-indolylová, indolylová, ΙΗ-indazolylová. purinylová, 4H-chinolizinylová, isochínolylová, chinolylová. ftalazinylová, nafthyridinylová. chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, pteridinylová, 4aH-karbozolylová. karbozolylová, β-karbolinylová, fenanthridinylová, akridinylová, pyrimidinylová. fenantrolinylová, fenazinylová, fenarsazinylová. fenothiazinylová, pyrrolinylová, imidazolidínylová. imidazolinylová, pyrazolidinylová, pyrazolinylová, piperidylová. piperazinylová, Indolinylová. isoindolinylová, chinuklidínylová, morfolinylová nebo kterákoliv ze shora uvedených skupin substituovaná aminoskupinou, iminoskupinou, amidinoskupinou, aminomethýlenaminoskupinou, iminomethýlaminoskupinou, guanidinoskupinou, alkylamirioskupinou. dialkylaminoskupinou, trialkylaminoskupinou nebo al-
ky1idenaminoskupinou. Jakožto výhodné zásadité radikály se uvádějí aminoskupina, piperidylová skupina, guanidinoskupina a amidinoskupina.
Zásaditou skupinou Q je organická skupina obsahující alespoň jeden zásaditý radikál. Výhodná skupina Q má vzorec (zásaditý radikál)
substituent)
jako například specifická zásaditá skupina vzorce
Výhodnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IX
V obecném vzorci II. má zásaditá skupina na atomu A2 jádra dvě části, jmenovitě (i) šestičlenný kruh 0, který se výže na skupinu -(L)- a (ii) zásaditou skupinu nebo zásadité skupiny Q (kde znamená *> celé Čísle 1· až 3), vázané na kruh 0.
_Sy.mbx).ly_0_í.,__0.2-.—0-3-0-4-.—D-s—a—0-6—znamena jí~ria—sob·®—rrezáv^fsTgr atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry za podmínky, že alespoň dva ze symbolu Ot, D2, O3 O4. &$ a De znamenají atom uhlíku- Výhodnými kruhovými strukturami, majícími zavěšenou skupinu Q1, jsou struktury, kde atomy symbolu D-ι, O2, D3 O4, O5 a De vytvářejí kruh vybraný ze souboru zahrnujícího skupinu benzenovou, Pyridinovou, piperidiriovou, 1,2-piperazinovou, 1 , 3-piperaz.inovou,
1,4-piperazinovou, pyrariovou. thiopyranovou, thiabenzenovou, cyklohexeno-vou a cyklohexanovou, benzenově přičemž nej výhodnější je skupina
Vhodné skupiny symbolu Q1 obsahují jeden nebo dva atomy dusíku; jakožto takové výhodné skupiny se uvádějí amirioskupina, imlnoskuPxnal- amidimóskupiná, aminomethylenaminoskupina, imiriometbylaminoskupina, SuanidihoskuPina, amirioguanidinoskuPiria. alkylaminoskupina, dialkylaminoskupiria, tri-alkylaminoskupina, alkylidenamirioskupina, skupina Pyr ar-»y lová, pyrrolyl-ová, imidazolylová, Pyrazolylová, Pyridylová., pyrazinylová, Pyrimidinylová, pyridaziriylová, indoliziriyíová, isoiridolylová, 3H-indol.ylová. indoly lová,
1H-indazolylová, puriny lová, 4H-chinolizirtyIová, isochiriolylová, chinolylová, ftalaziriylová,. r.»af thyridiriy lová, chinoxaliriylová-. chiriazolinylová, cinnolinylová, pteridinylová, 4aH-karbozolylová, karbozolylová, fi-karbolinylová, f enanthridiriylová, akridinylová, pyrimidinylová, fenantrolinylová, fenazinylová, feriarsezinylová, fenothiaziriylová, Pyrrolinylová, imidazolidinylová, imidazoliriylová, Pyr azolldiriy lová, pyrazoliriylová, plperidylová, Piperazirtylová, iridolinylová, isoiridolinylová, chinuklidiriylová, morfoliriylová nebo kterákoliv ze shora uvedených skupin substituovaná aminoskupinou, , iminoskupínou, amidinoskupiriou, aminomethylenaminoskuPinou, iwinomethylamirioskupinou, guariidlrioskupinou. alkylaminosk.upi.nou., dialkylaminoskupinou. trialkylaminoskupinou nebo alky lidi?nami.noskupi.r»ou- Jakožto výhodné dusík obsahující skupiny se uvádějí aminoskupína, piperidylová skupina, guanidinoskupina a amidinoskupina. Jakožto nejvýhodnější zásaditá skupina symbolu Qi se uvádí organická skupina obsahující amidinový podíl nebo samotná amidinoskupina..
Skupina symbolu R20 je stejná nebo různá na každém atomu symbolu te, D3 Db a Dů a stejná nebo různá mezi atomy symbolu D2, D3 Db a D6 a je na sobě nezávisle volena ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou. arylovou, arylalkylovou, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, skupinu karbamoylovou, karboxyskupínu, skupinu acylovou, kyanoskupinu atom halogenu, nitroskupinu a sulf cts kup i nu. Počet p substitunetů R20 je 0 až. 8 v závislosti na sumě počtu nenasycených vazeb jednotlivých atomů symbolu D2, D3 Dfe a De.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň jednu aminoskupinu. guanidinoskupinu nebo amtdinoskupinu.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou na bázi benzamidinovou skupinou substituovaného jádra isochinolinového, isochinolenového. naftalenového, tetrahydronaftalenového, dihydronaftalenového, benzopyranového a tetřalonového. jak je zčásti objasněno následujícími obecnými vzorci III až VII:
kde má -CL)-, n, m, p, Ro, Rio a R20 shora uvedený význam* Nejvýhodnějšími jsou sloučeniny, kde znamená R10 a R20 atom vodíku a skupina symbolu -CL)- má dva atomy uhlíku.
Jakožto specifické sloučeniny, podle, vynálezu isochi.nrjllnového typu, které jsou vysoce výhodné, se uvádějí sloučeniny vzorce X až XXXIa nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. solváty nebo prodrogové deriváty:
(XI) (XII)
O
(XXIII) co2h (XXIV)
CO2H (XXV)
co2h (XXVI ι
(XXVII)
Η
OH
(XXXIa) ά směsi sloučenin vzorce X až XXXIa.
Jakožto jiné specifické sloučeniny podle vynálezu se uvádějí sloučeniny naftalen/tetralinového typu, které jsou vysoce výhodné a mají vzorec XXXII až XLIX nebo jejich farmaceuticky vhodné so— li, solváty nebo prodroaové-derJ-váty-:-NH
OH
(XLI)
O
O
χ.
NH
a směsi sloučenin vzorce XXXII až XLIX.
Jakožto jiné specifické sloučeniny podle vynálezu sé uvádějí sloučeniny vzoreč L až LXIII nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, solváty nebo prodrogové deriváty:
(L) (LI) (LU)
CO-Ή
(LXII)
co2h (LXIII) a směsi sloučenin vzorce L až LXIII.
Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň lednu kyselou funkční skupinu CR3 v obecném vzorci I) a isou proto schopny vytvářet soli. Jakožto representativní farmaceuticky vhodné soli se bez zájmu na jakémkoliv omezení uvádějí soli s alkalickými kovy a s kovy al káli ckých kovo, jako Jsou Příkladně lithium, sodík, draslík'.· vápník, hořčík a hliník. Soli se zpravidla Připravují 2'volné kyseliny zpracováním kyseliny v roztoku zásadou nebo vystavením kyseliny působení anexové Pryskyřice..
Vynález zahrnuje farmaceutic.ky vhodné soli, které jsou v podscaue rw1 nebo zásadou Například e-oriiuf ly, odvozené od dusíkatých zásad mají dostatečnou a kol -, kvarterní amoretům _LV5 MU. UU^X^atyt·'4 .1 ÍA »Cl *J. IHOJ1 kA‘.J tvoření soli Podle vynálezu (S.M. Berge [Farmaceutické soli], J, Phar - Sel·-, 66,
Zásaditý Podíl sloučenin obecného vzorce I (.symbol 0 v obecném vzorci 1 a Qi v obecném v?o
Salts* 157 7) .
c.k ou kyselinoua min o v é p .'. .< d. í ~ ásditost k vy— P h a ι-m a c eu ti ca 1 str- 1 až 19,
Podle vynálezu cl. 11) se měíe nechávat reagovat se vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vytvoření soli podle vynálezu- Jakožto Příkladné farmaceuticky vhodné soli se uvádějí: acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, bydrogensulfát, hydrogefitartrát, borát·; bromid, kamsylát, uhličitan, chlorid, clavulanát, citrát, dihydrochlorid , edetát, edisylát, estolát, esvlát, fumarát, sluceptát, glukonát, glutamát, glykollvlarsanllát, hexylresorcinát. hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynafthoát. jodid, isothic.nát, . laktát,. lakotionát, -laurát, -malát, manseát, mandelát', mesylát, .methylbromid, methylnitrát, methylsulf át,. mucát, napsylát. nitrát, oleát, oxa lát., palmitát, Pantotheriát, fosfát, polygalakturonát, salicylát. stearát, subaeetát, sukcinát, tannát, tartrát . tosylát, trif luor acetát, trif luormethansulf onát., valerátSloučeniny Podle vynálezu mohou být rovněž ve formě obo* jetných iontů, jelikož obsahují jak kyselé tak zásadité funkční skupiny a jsou schopny autoprotonace
Určité sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v opticky aktivní formě.. Podobně sloučeniny, které obsahují alkenylovou nebo alkeriylenovou skupinu.
mohou být v cis nebo v trans formě. Vynález zahrnuje P a S isomery a jejich směsi včetně racemických směsí, a směsi cis a formy. Substituenty, například alkylová skupina, mohou obsahovat další asymetrické atomy uhlíku. Všechny takové isomery, jakož také jejich .směsi, vynález zahrnuje. Pokud ie žádooucí určitý steroísomer , muže se připravoval o sobě známými způsoby v oboru za použit í s lereosi »ec i f i ckývli reake í » výhodzím i mate r i á 1 y . k Levé obsahají asymetrická (.‘eiii ra a jsou liz rozštěpeny, nebo se muže používat způsobu přípravy , které vedou ke směsím s lereos i somerů a produkty se pak štěpí o sobě známými způsoby.
Prodrogy isou deriváty sloučenin podle vynálezu, které mají metabolický odštěp i tel né skupiny a stávají se solvoiysou za fysio!onických podmínek sloučeninou podle vynálezu. která je farmaceuticky aktivní in vivo. Například esterové deriváty sloučenin podle vynálezu jsou často aktivní in vivo, niko*·, i v vsak in vitro. Jiné deriváty sloučenin podle vynálezu nají účinnost ve formě kysel, iriy a ve formě derivátu kyseliny, avšak v·..· formě derivátu kyseliny mají často výhodnější rozpustnost. kompatibilitu s tkání nebo prodloužené uvolňování v organismu savců CH- Bundgard, Design oř Flodruvs (Konstrukce prodrogj, str. 7 až 9, 21 až 24. E-sevler Amsterdam, 19B5>. Piodrogy zahrnutí kyselinové deriváty o sobě známé v oboru, například est-sry, připravované reakcí materské kysel inv se vhodným a ikono]em, nebo amidy, připravované reakcí mateřské kyseliny se vhodným aminem, .Jednoduché alifatické riebo aroma! ické estery. odv'oze?íé od kyselých skupin, zavěšených na sloučenině podle vynálezu, _ jsou přednostu ínri proďrogami . V ííěkteiých případech ie žádoucí připravovat drogy typu podvojného esteru- například <acy oxy >aIky lestery nebo > · a 1 koxykarbony i > oxy j a i ky í es i e ry .
Obzvláště v», h·'duým i jsou eLby i estery sloučenin podle vynálezu /obecnéh·.* vzorce Ji například sloučeniny v?_orce XXXV lat a XLVIJIa.
H
I ,N, (XXXVIa)
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vyxnálezu se připravují podle dále uvede ných obecných schémat 1 až 8. V těchto schématech se používá ná sledujících zkratek:
TBAF tetra-but.y lamou iumf luorid
Tf (triflát.) - trifluormethansulfonát
Boc terč i árn í butoxykarbony 1
Bn benzy1
But — terciární buty l DMF dimethy lf οϊτβamid
ΊΡΑ trifluoroctová kyselina
CbTr* benzy Loxy karbony 1
EDCI < l-(3-dimethylaiiiinoprapyl )-3-ethylkarbodiimid
DMAP d imethy l am Inopýr i. d i n '
LHMDS i i t h i umh exam et hy 1 d i s i 1 azan
THF tetrahydrofuran
DIBRH diisobutylamoniumhydríd
B0C2O di-terc.-butyldikarbonát
HříDS hexamethy 1 dis i lazan
TSOH p-toluensulfonová kyselina
MCPBA meta-chlorperoxybenzoová kyselina
NMO 4-methyImorfolin-N-oxid
TFAA trifluoracetanhydrid
TBSCL terč.-buty1dimethyIsilylchlorid
Reakce, popsané v reakčním schéma í. 2. 3, 'L'rj, f>, 7 a 0 s provádějí o sobě známými způsoby z chemie a jsou popsány ve stan dardních příručkách. Výchozí látky jsou obchodně dostupné a reak ce se mohou provádět v obvykleném skleněném laboratorním nádobí za o soi.-ě známých reakcních podmínek teploty a tlaku, pokud není jinak uvedeiío.
Schéma 1
H
PLHU
ox:
Me
OBu‘
Γ 6 R = Boc, X=Bu’ 7 fi«X=H
Todle schéma 1 i soch i no i ony mai í c í lepb-iě zpětného i.oku. čímž: Tato sloučenina se nechává se připravuji v poloze 2 a 6 disubstituované etherově vázaný arg inenový isoster na C& a zbytek kysel lny octové v poloze 2- Podle prvního stupně schéma I se i sochinolin <í> nechává reagovat s benzy1bromidem v přítomnosti uhličitanu draselného v aceicrfu o se získá benzylem chráněný fen·)’· <2>.
reagovat s hydridem sodným a potom s^- alkyluje na atomu dusíku buď e-brom-teí c .-bu tylacetátem nebo «-brommethyiaceíátem, č ímž se získá v poloze 2 substituovaný i soch inol on <3a> <U“dimeLhy lethy 1es ber G-benzyloxy-3,4-d i hydr o-1-oxo-2<H> iSoch i nulonoctové kysel i ny> nebo <3b>. Γ& beazylová skupina se následně odstraní vodíkem a palladiem a následně se provede alkylace 6-hydruxyskupiny za použití uhličitanu draselného a alkyl bromidu. čímž se získá disubst i tno.vaný isochinolou ťá). Isochinolou se pak převede na bor; chráněný amidin <ó> za použití tudy reakcí, jmenovitě <i> reakcí nílfilu :-e s i i ovi » í kom. . < i i > alky lácí Ihioemolu jakožto mez i produktu methy i jod idem. C i 1 i > reakci íhioimidátu jakožto meziproduktu s emoniumacetatem a Civ) následným chráněním Boc vytvořeného amid inu za získání sloučeniny <6>, Ze sloučeniny Cf.') se chránící skupina odstraní ti iί1uoroctovou kyselinou, čímž se zís.ká_CZX™V,e™f.oj.'.!;!ě__soi-i—s — L-r-i-t-l-u<^t-f->»^4a-avou—kyse-l-inou--Schéma 2
ρ 14a-b R « Boc, X - Bu' <-----znamená případnou nenasycenos l,) 15λ4»Η·ΧβΗ
Schéma 2 popisuje způsob přípravy vhodný pro získání substituce na atomu uhlíku v poloze 6 bicyklického jádra. Podle tohotif schéma se sloučenina *'4) C 1,1-d imethy lei hy Ϊ es ter ó-hydroxy3,4-dihydr o-i-oxo-2< rt) isock iiiulorioctové kyseliny) podle schéma 1 převádí na l.rif lát <8? použitím trif1íkanhydridu a pyridinu. Sloučeuina se pak nechává reagovat s acetylenovou sloučeninou <9a> nebo CSt?) v při toinnosi i palladia, čímž se získá acetylenem c JOb).. Sloučenina (liti) nebo <|0b> ledem reakcí jako k převedení xlouvázaný benzen itri 1 C1Oa) nebo se opět 11 ansí·.frmu it:.* sleinýu ceniny <5> (1 ,1-dimethy lei.hy lester 6-[ (4-kyanofeny 1 imethoxy]-3.4dihydro-l-oxo-2( lil) isochinolonoctové kyseliny) na sloučeninu (6) (1,1-dimethylethylester 6-[[(4-<1.1-dimethy1ethoxykarbonylaminoi minomethy 1 )feny1Imethoxy] -3,4-d i hydro- l-oxo-2( lil) isochinolonoctové kyseliny), čímž se získá amidinový produkt (11a) nebo (lib). Sloučeniny (11a) nebo (11b) se mohou opět zbavovat chránící skupiny působením kyseliny trifluoroctové za získání sloučeniny (12a) nebo (12b). Nebo se meziprodukt (10a) nebo (10b) nuže buď částečně nebo plně hydrocenovat podle schéma na alkylenem nebo alkenylenem vázanou sloučeninu (13a) nebo (13b). Sloučeniny (13a) nebo (13b) se opět mohou transformovat za použití nitrilů na amidin shora popsanou konversí (schéma 1, stupně 5 až 6) čímž se získali sloučeniny (14a) nebo C14b), ze který cti se následně odstraní chránící skupiny působením kyseliny trifluoroctové za získání sloučeniny (15a) nebo (15b).
Schéma 3 rf
f 23 R « Boc, X » Bu'
Schéma 3 popisuje způsob přípravy isochinolunů se substitucí dusíku na Ce . Podle tohoto schéma se vychází z triflatu Cí3>. jehož příprava je popsána ve schéma 2. Trif lát se převádí na arylester ¢16) použitím palladia, oxidu uhelnatého a methanolu.
Est-er se— pz&ii—gnydéTňujě—hydroxidem lithným ve vodném tetrahydrofuranu. Volná kyselina (7) se podrobuje Curtiusovu přesmyku <vytvoření isokyanátu tepelným rozkladem acylazidů). Žádaný acylazid se vytvoří s trifeny1fosforylazidem a pyrolyzuje se in šitu za získání isokyanátu. který se pak strhává benzylalkoholem za získání Cbz chráněného anilínu ¢18). Anilin ¢18) se pak převádí na volný amin ¢19) katalytickou hydrogenaci para-kyanobenzoovou kyselinou v přítomnosti propy i)-3-ethy1karbod í im i du CEDCI) a <DMAP), čímž se získá amidem vázaná sloučenina ¢20). Sloučenina ¢20) se převádí na Boc chráněný amídin ¢21) opět za podmínek podle schéma 1 a pak se chránící skupina odstraňuje trifluoroctovou kyselinou za získání sloučeniny ¢22).
Amin (19) se acyluje <l-C3-diniethy laminod i m e t hy 1 am i n opy r i d i nu
Schéma 4
OMe
R e Me
R = H a·®
Aminy Ca) až Ce); Ca) hexylamin Cb) benzylamin Cc) p-methoxyfenethylamin Cd) methylamin
Ce) £-amino-terč.-butylalanin Schéma 4 popisuje způsob přípravy v poloze 2, & disubstituovaných isochinílonů, jejichž poloha 2 je substituována podílem asparagaové kyseliny. Podle tohoto schéma se vychází ze sloučeniny C3b). jejíž příprava je popsána ve schéma 1- Sloučenina C3b) se zbavuje chránící skupiny použitím 1ithiumhexamethyIdisilazanu CLHMDS) a na získaný anion se působí c-brom-terč --butylaeetátem za získání sloučeniny C23). 6-Benzylová skupina se ze sloučeniny C23) odstraní palladiem a vodíkem za získání volného fenolu C24). Sloučenina C24) se alkyluje způsobem, popsaným pro přípravu sloučeniny C5) podle schéma 1. Methylester C25) se pak zroýdelní hydroxidem lithným v tetrahydrofuranu, čímž se získá volný karboxylát C2G). Volný karboxylát se kopuluje na různé aminy v přítomnosti Cl-C3-dimethylaminopropy 1 )-3-et,hylkarbodiimidu CEDCI) a dimethylaminopyridinu CDMAP), čímž se získají poloviční amidestery C27a) až C27e).Poloviční amidestery C27a) až <2?e) se opět transformují způsobem popsaným podle schéma 1 Cstupeň 5 až G5. čímž se získají Boc chráněné amidiny <28a) až C28e). Z Boc chráněných amidinů C28a) až C2Ce) se chránící skupina odstraňuje trifluoroc-. Levou kyselinou za získání sloučeniny C2?a) až C29e).
Schéma 5
BnO.
BnO.
c a-g R'» Bn a-g R‘ = H a-g
NH
.....γ,Ύ
CO2Bu£
C03X a-g R' » Boc, X -· Bu' a-g R' β X « H
Typy kyselin^ Ca) 4-ethoxybutanoová Cb) pentanoová Cc) hexanoová
Cd) 2- C2-methoxyethoxy)octová Ce) butanoová
Schéma 5 popisuje způsob přípravy v poloze 2, 6 disubstit.uovaných isochinilomů, jejichž poloha 2 je substituována aspartátisosteren- Sloučeniny podle schéma 5 se liší od sloučenin podle schéma 4 tím, že skupina symbolu R sloučeniny C36) podle schéma ‘3 neobsahuje amidovou vazbu jako sloučeniny C29a) až C29e) podle schéma 4. Podle schéma 5 se vychází ze sloučeniny C2)„ jejíž příprava je popsána ve schéma 1. Sloučenina C2) se acyluje různými aktivovanými kyselinami Chalogenidy nebo anhydrídy kyše42 lin) za získání odpovídajících imidů (30a) až (30e). Pak se imid selektivně redukuje na svém exocyklickém karbonylu diisobutylaluminiumhydridem (DIBAH) a strhává se kyselým methanolem za získání a-methoxyamidů <31,a) až Ole). Nebo se a-methoxyamidy (31a) až <31e) mohou připravovat reakcí sodné soli (2) se vhodným a-chloretherem (37). Všechny a-methoxy amidy Ola) až Olg) se nechávají reagovat s bortrifluoridetherátem v přítomnosti ketenacetalu, čímž se získají v poloze 0-disubstituované propionáty (32a) až O2g). Benzylová skupina se pak z polohy 6 odstraní katalytickou hydrogenaci a fenoly se mohou alkylovát opět stejným způsobem, jako je popsáno podle schéma 1 (.stupen 4 až 5) za získání etherem vázaných nitrilů (34 a) až O4g). Nitril se může převádět na Boc chráněný amidin (35a) až O5g) podle schéma 1 (stupeň 5 až 6), načež se chránící skupina může odstranit za získání sloučenin Ota) až O6g).
Schéma 6
COnEt
Schéma 6 popisuje způsob přípravy sloučenin podle vynálezu, které mají tetralinové jádro- Nechává se reagovat &-methoxy2-tetralon ¢38) s terč.-butyldiethylfosfonoacetátem za získání nenasyceného esteru ¢39)- Následující hydrogenaci se nenasycenost odstraní za získání sloučeniny ¢40). Sloučenina ¢40) se zpracovává bortribromidem a surový produkt se reesterifikuje chlorovodíkovou kyselinou a ethanolem, čímž se získá sloučenina ¢41)- Fenol ¢41) se pak alkyluje stejným způsobem, jako je popsáno podle schéma 1 ¢stupeň 4 až 5) za získání nitrilu ¢42). Nitril ¢42) se může převádět na Boc chráněný amidin ¢43) podle schéma 1 <stupeň 5 až 6). Amidinoester ¢43) se pak zmýdelní hydroxidem sodným za získání sloučeniny ¢44) načež se chrániči skupina může odstranit trifluoroctovou kyselinou a anisolem za získání konečného produktu <45).
Schéma 7
Schéma 7 popisuje zpftsob přípravy sloučenin podle vynálezu. které mají guanidinovou skupinu jakožto bazickou funkční skupinu- Fenol ¢4) se připravuje podle schéma 1. alkyluje se bromidem ¢51) (připraveným z bromidu a z f.tal imidu draselného) za získání aduktu ¢46). 2 tohoto aduktu ¢46) se odstraňuje chránící skupina vodným hydrazinem za získání aminu ¢47)- ftmin ¢47) se převádí na chráněný guanidin ¢49) použitím N„N -bisíterc.-butoxykarbonyl)-S-methylisothiomočoviny. Ze sloučeniny ¢49) se chránící skupina odstraňuje trifluoroctovou kyselinou, Čímž se získá produkt ¢50) ve formě trifluoroctové soli.
Schéma 8
R = Boc, X = Bu' R = X = H
Schéma δ popisuje způsob přípravy sloučenin podle vynálezu, které mají aminoskupinu jakožto bazickou funkční skupinu. Sloučenina (33a). připravená podle schéma 5, se kopuluje s alkoholem (51) (připraveným z 3-<4-py.ridy 1 >propanolu za použití^ o sobě známého způsobu) za„použití—trřřený-l-f'osfěnuijíai:::d:ret;fiy'lazo-dl-7 karboxylátu za získání sloučeniny (52). Ze sloučeniny (52) se chránící skupina odstraňuje trifluoroctovou kyselinou, čímž se získá produkt (53) ve formě trifluoroctové sol i.
Schéma 9
r“ 65 R sSoc R' = Bu*- ’ »_ex»-66 RsR* sH
Schéma 9 popisuje způsob přípravy v poloze 2,6 disubstitucnvaných tetralinfl, které mají v poloze 2 zbytek ar-alkoxyoctové kyseliny a v poloze 6 etherem vázaný benzamidinový nebo etherem vázaný 4-alkylpiperidinový podíl. Vychází se z 6-methoxy-2-Větral onu (60), který se postupně zpracovává borhydridem sodným a diisobuty1aluminiumhydridem (DIBAH) za získání dihydroxysloučeni ny (62). Fenolické hydroxylové skupiny se mohou selektivně alkylovat buď cí-bromTp-tolunitrilem nebo vhodným 4-alkylpipferidinem za získání sloučeniny (63) nebo (67). Obě sloučeniny se pak alkylu jí terč.-butylbromacetátem za podmínek fázového přenosu za získání sloučeniny (64) nebo (68). Nítril (64) se převádí na Boc chráněný amidin (65) a pak na produkt (66) stejným sledem reakcí jako podle schéma 1. Ze sloučeniny (68) se plně chránící skupina odstraňu je tr i f1uoroctovou kyše1 i nou.
Schéma 10 oocN 'W
BocN
HN
OH
BffcN'
Schéma 10 popisuje způsob přípravy v poloze 2,6 disubstituovaných tetralinfl. které mají v poloze 2 zbytek «-aminooctové kyseliny a v poloze 6 etherem vázané 4-alkylpiperidinové emanáty. Alkohol (67), připravený podle schéma 9, se oxiduje DMSO a anhydridem kyseliny trifluoroctové za podmínek podle Sverna, čímž se získá keton (70), který se redukčně, aminuje glycin-terc.-buty 1esterem za získání sloučeniny (71). Ze sloučeniny (71) se chránící skupina odstraňuje trifluoroctovou kyselinou za získání sloučeniny (72).
Schéma 11
ρ 79 R - Boc R‘ = Bu’ 80 R χ R' : H
Schéma 11 popisuje způsob přípravy v poloze 2,6 disubstituovaných Větrallnů._____které-mají -v poloze 2 zbytek a-aminpoctově kyseliny a v poloze 6 etherem vázanou skupinu benzamidinovou. Při přípravě se vychází z alkoholu (63), připraveného podle schéma 9, který se oxiduje DMSO a anhydridem kyseliny trifluoroctové za podmínek podle Swerna, čímž se získá keton (73), který se redukčně aminu je glycin-terc.-buty1 esterem za získání sloučeniny (74). Sekundární dusík se pak buď Boc chrání (76) nebo se acyluje (75). Boc derivát se pak převádí na chráněný amidin (77) stejným sledem reakcí jako podle schéma 1. Z& sloučeniny se plně chránící skupina odstraňuje trifluóroctovou kyselinou za získání sloučeniny (7Q). Stejným způsobem se acetylovaný derivát (75) převádí na sloučeninu (BO).
Schéma 12
Schéma 12 popisuje způsob přípravy tetralinů. které mají v poloze 2 zbytek octové kyseliny a v poloze 6 amidem vázanou skupinu benzamidinovou. V prvním stupni se redukuje tetralon ¢81) borhydridem sodným a získaný nestálý alkohol se dehydratuje TsOH v benzenu za získání dlhydronaftalenu ¢82). Osymylací dihydronaftalenu ¢82) se získá diol ¢83), na který se působí TsOH za udržování zahříváním na teplotě zpětného toku v benzenu. Takto vytvořený nestálý 2-tetralon se neizoluje. nýbrž sě nechává reagovat se sodnou solí terč.-butyIdiethylfosfonoacetátu za získání nenasyceného esteru ¢84) ve formě směsi olefinových isomerů. Produkt se hydrogenuje na palladiu, tím dojde k nasycení olefinů a odstraněním benzy1oxykarbony1ové skupiny se získá anilinu ¢85)- Sloučenina ¢85) se acyluje 4-kyanobenzoOvou kyselinou v přítomnosti Cllaminopropy 1 )-3-ethylkarbodiimidu ¢£001) a získaný amid ¢86) se převádí na Boc chráněný amidin ¢87) za podmínek jako podle schéma 1. Ze sloučeniny se plně chránící skupina odstraňuje a herc.-buty1esterová skupina se odstraňuje trifluoroctovou kyselinou za získání sloučeniny C83).
Schéma 13
Γ 91 R' « Bn. R . Cbz 0 t«=>92 R' = R“ β H
Schéma 13 popisuje způsob přípravy tetralinfl, které mají v poloze 2 zbytek «-alkooxyoctové kyseliny a v poloze 6 amidem vázanou skupinu benzamidinovou. Sloučenina ¢82) podle schéma 12 se nechává reagovat s hydridem sodným a benzy 1bromidem za získání terciárního karbamátu <88). Tento produkt se podrobuje osmylácí a dehydratací stejně jako je popsáno pro sloučeninu ¢83) ve schéma 12. Takto vytvořený nestálý 2-tetralon se bezprostředně redukuje na alkohol ¢90) borhydrídem sodným. Produkt se a 1 kýluje terč.Hnity Ibromacetstem za podmínek fázového přenosu za získání etheru ¢91). Katalytická hydrogenace uvplňňje 6-aminopddíl <92), který
- 50 se acyluje 4-kyanobenzoovou kyselinou v přítomnosti <l-<3-dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodiimidu CEDCI) za získání nitrilu <93). Nitril <93 ) se převádí na Boc chráněný amídín <94) za podmínek jako podle schéma 1. Současně se odstraňuje chránící skupina z amidinu a z kyselinového podílu trifluoroctovou kyselinou za získání sloučeniny <95).
Schéma 14
Schéma 14 popisuje zpftsob přípravy tetralinfl, které mají v poloze 2 zbytek octové kyseliny a v poloze 6 amidem vázaný benzamidinový nebo amidem vázaný 4-alkylpiperidinový podíl- Vychází se z tertralonu (96). který se nechává reagovat s glyoxylovou kyselinou v přítomnosti hydroxidu sodného za získání kondenzačního produktu <97>. Nenasycený, ester (97) se redukuje zinkem v kyselině octové a získaná sloučenina se převádí na anilin <98) odstraněním acetátu 6N kyselinou chlorovodíkovou a pak esterifi-51kácí kyselinového podílu ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se acyluje 4-kyanbenzoovou kyselinou v přítomnosti (1-(3dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodiimidu (EDGI) za získání (99). Nitrilový podíl (99) se převádí na Boc chráněný amidin (100) za podmínek jako podle schéma 1. Zmýdelněním esterového podílu hydroxidem sodným a zpracováním trifluoroctovou kyselinou se získá sloučenina (102).
Sloučenina, mající amidem vázaný 4-alkylpiperidinový podíl, se může připravovat, acylací anilinu (98) použitím sloučeniny (103) a odstraněním chránící skupiny trifluoroctovou kyselinou za získání sloučeniny (106).
Schéma 15
f 112 R'= 3oc STzEtT
U-113 R'sH R = Et 114 ffaR-sH
Schéma 15 popisuje způsob přípravy tetralinŮ, které mají v poloze 2 zbytek nenasycené kyseliny a v poloze 6 amidem vázaný benzawidinový nebo amidem vázaný 4-aIfcylpiperidinový podíl. Nej52 dříve se sloučenina <97> (podle schéma 14) převádí na anilin <107) odstraněním acetátu 6N kyselinou chlorovodíkovou· a pak esterifikací kyselinového podílu ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se acyluje buď 4-kyanbenzoovou kyselinou nebo se nechává reagovat se vhodným 4-alkylpiperidinem <103). V prvním případě se nitril (111) může převádět, na amidin <112) stejným sledem reakcí jako podle schéma 1. Zmýdelněním C112) a zpracováním triíluoroctovou kyselinou se získá sloučenina (114). Piperidinový adukt <108) se může podrobovat zmýdelnění a zpracování trifluoroctovou kyselinou za získání sloučeniny C110) podobným způsobem.
Schéma 16
Γ 116 R* = Boc R = Et~i -»»117 S' = H R’:El
118 R’ = R = H J
Schéma 16 popisuje způsob přípravy dihydronaftalených derivátů obsahujících podíl kyseliny octové v poloze 2 a v poloze 6 amidem vázaný benzamidlnový podíl. Tetralon <100) .(podle schéma 14) se nechává reagovat s borhydridem sodným a získaný nestálý alkohol se dehydratuje TsOH v tetrahydrofuranu za získání dehyd53 rabovaného produktu C116). Ester se zmýdelní a chránící skupina z amidinu se odstraní trifluoroctovou kyselinou za získání sloučeniny C118).
Schéma 17 ___
I— 121 R = Et L-s-122 RtH
- -.....Schéma 17- popisuje obecný způsob přípravy 2,6-di substituovaných tetralonů obsahujících podíl kyseliny octové v poloze 2 a v poloze 6 amidem vázaný, halogenem substituovaný benzamidinový podíl. Anilin (98) (připravený podle schém^a 14) se nechává reagovat s kyselinou benzoovou C119)(připravenou ze 4-amíno-2-fluortóluenu o sobě známými způsoby) v přítomnosti Cl-C3-dimethylamtnopropy1)-3-ethyIkarbpdíimidu CEDCI) a dirnethylaminopyridinu CDMAP). Výsledný amid C120) se převádí na Boc chráněný amidin C121) stejně, jako je popsáno ve schéma 1. Esterový podíl se pak hydrolyzuje, čímž se získá kyselina C122) a zpracováním trifluoroctovou kyselinou sloučenina C123).
ΐ
Schéma 18
= ειΊ
R- = H r«sEi 130 R's R - R
Schéma 18 popisuje obecný způsob přípravy 2,6-disubstituovaných naftalenů obsahujících podíl kyseliny octové v poloze 2 a v poloze G etherem vázaný argininisoster. V prvním stupni se podle schéma 18 bromnaftalen <124) podrobuje transmetalací te.rc.butyllithiem a získaný anion se nechává reagovat s ethyloxalátemZískaný adukt <125) se redukuje borhydridem sodným a vytvářený alkohol se acyluje’ acetanhydridem. Katalytická hydrogenace odstraňuje benzilický acetát a uvolňuje G-hydroxypodí1 za získání sloučeniny <126). Volný fenol se pak aikyluje o^brom-p-tolunitrilem v přítomnosti uhličitanu draselného za získání disubstituovaného naftalenu <127). Nitrilový podíl se převádí na Boc chráněný amidin <128) stejně, jako je popsáno ve schéma 1. Esterový podíl se pak zmýdelní, čímž se získá sloučenina <128) a zpracováním trifluoroetovou kyselinou žádaná sloučenina <130).
Schéma 19
R°m
Os^NBoc
NC
O.
|- 139 R sBn R’ = Bu‘ U-140 R sR'sH
Schéma 19 popisuje způsob přípravy 2,6-disubstituovaných derivátů tetrahydroisochinolinu obsahujících .podíl .kyseliny octové iv poloze 2 a v poloze 6 etherem vázaný benzamidinový nebo etherem vázaný 4-alkylpiperidinový podíl. Vychází se z ísochinolinového jádra, připraveného redukcí benzylem chráněného isochinolonu (2) (schéma 1) 1ithiumaluminiumhydridem. Produkt se zpracovává buď zavedení chránící skupiny Boc za získání sloučeniny (131) nebo alkylací terč.-butyLbromacetátem za získání sloučeniny (132) . Boc chráněný produkt se hydro^enuje. čímž se uvolní Ce fenol.^který se alkyluje a-brom-p-tolůnitrilem za získání sloučeni56 ny ¢137). Skupina Boc se odštěpí zpracováním trifluoroctovou kyselinou a získaný amin se alkyluje terč.-butyIbromacetátera za získání sloučeniny ¢138). Tato sloučenina se převádí na Boc chráněný amidin (139) a potom na nechráněný derivát (140) způsobem jako podle schéma 1. Na atomu dusíku alkylovaná sloučenina <132) se podobně podrobuje hydrogenaci a získaný fenol se alkyluje vhodným 4-alkylpiperidinem za získání produktu C134). Odstraněním chránící skupiny trifluoroctovou kyselinou se získá produkt (135).
Schéma 20
Schéma 20 popisuje způsob přípravy 2.6-disubstituovaných derivátů tetrahydroisochinolinu obsahujících podíl kyseliny octové v poloze 2a v poloze 6 amidem vázaný benzamidinový podíl. Příprava začíná kyselou hydrolýzou 6-acetamidoskupiny isochínolonu (141) za získání anilinu (142). Surový materiál se nechává reagovat s benzy1bromidem a uhličitanem draselným v methyIkyanidu za získání směsi mono- a dibenzylového chráněného isochinolonu.
Tato směs se redukuje 1ithiuroaluniniumhydridem za získání tetrahydroisochínolinu, který se bezprostředně zpracovává di-terč.-buty Idikarbonátem. Takto získaný Boc chráněný produkt se pak hydrogenuje na pallladiu za získání anilínu (143). Tento anilín (143) se—acyluje—p-kyanoběhzoovou kyselinou za získání sloučeniny (144), jejímž zpracováním kyselinou trifluoroctovou se získá sekundární amin, který se alkyluje terč.-buty1bromacetátem za získání sloučeniny (145). Konverzí sloučeniny (145) na Boc chráněný amidin (146) a odstraněním chránící skupiny se získá sloučenina (147) stejně, jako je popsáno ve schéma 1.
Schéma 21
Schéma 21 popisuje způsob přípravy 2,6-dlsubstituovanýeh derivátů tetralinu obsahujících propiohátový nebo propenoátový podíl v poloze 2 a v poloze 6 amidem vázaný benzamídinový podíl.
V prvním stupni se nitroester (148) redukuje 1ithiumborhydridem a získaný alkohol se chrání ve formě svého terč.-butylďimethýlsilyletheru. Sloučenina (149) se pak hydrogenuje a vytvořený anilin se bezprostředně zpracovává v přítomnosti (l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI) a p-kyanobenzoové kyseliny za získání amidu (150). Silylová skupiny se ze sloučeniny (150) odstraní a alkohol se podrobuje oxidaci DMSO a oxalylehlořidem (způsob podle Sverna). Takto připravený aldehyd se nečistí, spíše se nechává reagovat se sodnou solí terč.-butyldiethylfosfonoacetátu, čímž se získá rozdělitelná směs (151)(cis) a l52)(trans) olěfinových isomerů. Trans isomer (152) se převádí na Boc chráněný anilin a pak se odstraňuje chránící skupina ze sloučeniny (155) reakčním sledem podle schéma 1. Isomer cis se podrobuje hydrogenaci na palladiu. Čímž se získá nasycený analog (153). Tato sloučenina se převádí na Boc chráněný amidin, který se odstraněním chránící skupiny převádí na sloučeninu (154) způsobem podle schéma 1.
Schéma 22
160
161
Schéma 22 popisuje způsob přípravy 2,6-dísubstituovaných derivátů tetralinu, které mají v poloze 2 zbytek «-alkoxyoctové •kyseliny a v poloze 6 karboxylem vázaný benzamidinový podíl. Vychází se z 6-brom-2-tertralonu (156), který se redukuje borhydridem sodným a získaný-alkoholse-chrání—jakožto—feťcr^IjStylBT^ methylsilyl CTBS) ether za získání sloučeniny (157). Zpracováním této sloučeniny terč.-butyllithiem se dochází k záměně halogenu a kovu a na vytvořený anion se působí oxidem uhličitým. Získaný karboxylát se bezprostředně převádí na benzylester benzylalkoholem v přítomnosti <í-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethy1karbodiimidu (EDCI). Odstraňuje se terč --buty1dimethylsilylová (TBS) skupina v průběhu zpracování tetra-butylamoniumfluoridem (TBAF), čímž se získá alkohol (158). Volná sekundární hydroxyLová skupina se alkylu je terč.-butylbromacetátem za podmínek fázového přenosu a
6-karboxylát se uvolní katalytickou hydrogenaci za získání sloučeniny (159). Amid (160) je produktem reakce sloučeniny (159) se - 4-kyanoani línem v přítomnosti (l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethy1karbodiimidu (EDCI) a dimethylaminopyrídínu (DMAP). Nitril (160) se převádí na Boc chráněný amidin a pak se plně odstraňuje chránící skupina ze sloučeniny (161) za podmínek podle schéma 1.
Schéma 23
165
165
Schéma 23 popisuje způsob přípravy 2.6-disubstituovaných derivátů tetralinu, které mají v poloze 2 zbytek octové kyseliny a v poloze 6 kar boxy lem vázaný benzamidinrjvý podíl- Vychází se z 6-brom-2-tertralonu (156), který se zpracovává ethylen»? lýko lem a TsQH za dehydratačních podmínek, čímž se získá ketal (162). Tento ketal se zpracovává terč --butyllithiem a na vytvořený anion se působí oxidem uhličitým. Získaná kyselina se bezprostředně esterifikuje benzyialkoholem v přítomnosti (l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarboďiimidu (EDCI), Čímž se získá sloučenina (163). Štěpí se spiroketal. obsažený ve sloučenině (163), vodnou kyselinou chlorovodíkovou v acetonu a vytvořený keton se nechává reagovat se sodnou solí terč.-butyIdiethylfosfonoacetátu za získání produktu (164) ve formě směsi olefinových isomerů. Katalytickou hydrogenaci na palladiu se odstraňuje nenasycenost a uvolňuje se Ce karboxylát, čímž se získá kyselina (165). Kondenzací této kyseliny (165) 4-arainobenzonitrilem se získá amid (166). Konverze amidu (166) na Boc chráněný amidin (167) a pak na sloučeninu (168) se provádí stejným sledem reakcí jako podle schéma 1.
Schéma 24
- 61 R * HN
OR’1 *
OH
Γ 169 R’ = Ac R = H 171
170 R' * Cbz R = Ac
Schéma 24 popisuje způsob přípravy 3.7-disubstituovaných derivátů benzopyranu, které mají v poloze 3 podíl α-aIkoxyoctové kyseliny a v poloze 7 amidem vázaný benzamidinový podíl. Vychází se z allylem substituované aromatické sloučeniny <1G9). Acetamidová hydrolysá se provádí hydroxidem sodným v ethanolu CClaisonova alkalie) a získaný anilin se opět chrání ve své benzyloxykarbonylové Části. Volný fenol se pak acyluje acetanhydridem za získání sloučeniny <170). Olefín se nechává reagovat s meta-chlorperoxybenzoovou kyselinou <MCPBA), čímž se získá odpovídající epoxid, který se přesmykuje v přítomnosti jodidu sodného za získání směsi 3-hydroxybenzopyranu a 3-acetoxybenzopyranu. Tato směs se zpracovává hydroxidem lithným za získání alkoholu <171). Alkoholový podíl sloučeniny <171) se převádí na terč.-butyIdimethylsilýletherový podíl a získaná sloučenina se alkyluje na atomu dusíku. čímž se získá plně chráněná sloučenina <172). Uvolněním C3 hydroxyskupiny tetra-butylamoniumfluoridem CTBAF) a následnou alky lácí terč.-butylbromacetátera za podmínek fázového přenosu se získá sloučenina <173). Katalytickou hydrogenací se získá anilin <174). který se acyluje 4-kyanobenzoovou kyselinou za získání
T amidu <175>- Tento produkt se nejprve převádí na odpovídající chráněný benzamídin <176) a pak se chránící skupina odstraňuje za získání sloučeniny <177) za podmínek podle schéma 1.
Schéma 25
Schéma 25 popisuje způsob přípravy 2.6-disubstituovaných derivátů tetralonu, které mají v poloze 2 podíl octové kyseliny a v poloze 6 alkoxyskupinou vázaný benzamidinový podíl nebo alkoxyskupinou vázaný 4-alkylpiperidinový podíl. V prvním stupni se zpracovává tetralon <178) hydroxidem sodným a glyoxylovou kyselinou za získání aduktu <179). Tento aduktu <179) se redukuje zinkem v kyselině octové a získaná kyselina C180) se nechává reagovat s difenyldiazomethanem za získání benzhydrylesteru <181). Volný fenol se pak alkyluje ot-brom-p-tolunitri lem za získání nítrilu <184) nebo vhodným 4-alkylpiperidlnem za získání sloučeniny <182). Nitril <184) se pak převádí na odpovídající Boc chráněný amidin ¢185) a pak se chránící skupina plně odstraňuje reakčním sledem podle schéma 1. Ze sloučeniny (182) se odstraňuje chránící skupina trifluoroctovou kyselinou za získání sloučeniny ¢183)Schéma 26 ____
f“ 192 R « Sec R s Me 193 RsR-sH h
Schéma 26 popisuje způsob přípravy 2,6-dísubstituovaných derivátů tetraisochinolinu. které mají v poloze 2 podíl oxamové kyseliny a v poloze 6 etherem vázaný benzam idi nový podíl nebo etherem vázaný 4-alkylpiperidinový podíl- V prvním stupni se zpracovává isochinólon C2) 1ithlumaluminiumhydridem a získaný redukční produkt se acyluje methyloxalylchloridem za získání sloučeniny <187). Tento produkt C187) se hydrogenuje a získaný fenol se alky luje buď a-bromto.lunitri lem nbebo vhodným 4-alky lpiperidínem za získání sloučenin ¢191) a C1R9). Nitrílový podíl sloučeniny (191) se převádí na Boc chráněný amidin (192) způsobem podle schéma 1Amidin C192) se pak zmýdelní hydroxidem sodným a získaná kyselina se zpracovává trifluoroctovou kyselinou za získání sloučeniny (193)- Sloučenina (190) se získá podobným způsobem zmýdelnění a odstranění chránící skupiny.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují- Uváděná čísla sloučenin odpovídají Číslům uváděným na schéma 1 až 26.
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava trifluoracetátu 6-[[4-(aminoiminomethyl)feny13 methoxyl3,4-dihydro-l-oxo-2(1H-)-i sochinol inoctové kyseliny, sloučeniny vzorce (7)*-
Část A:
Směs fenol (1) (6-hydroxy-3.4-dthydro-l-oxo-2(lH)-isochínolonu (1,0 g, 6,14 mmol), benzylbromidu (1,0 g, 6,14 mmol), uhličitanu draselného (0,93 g, 6,74 mmol) a acetonu (15 rol) se udržuje Zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Směs se zředí ethylacetátem a promyje še vodou. Organický materiál se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se. Surový zbytek se překrystaluje ze systému ethy1acetát/hexany, Čímž se získá 1,53 g (93 & teorie) (2) (6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-oxo-2(lH)-isochinolonu) ve formě bílé pevné látky.
Část «
Do roztoku laktamu (2) (0,1 g, 0,39 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá hydrid sodný (0,017 g 60X disperze v minerálním oleji, 0,43 mmol). Výsledná směs se udržuje zahříváním ria teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti- Směs se zpracuje terc-butylbromoacetátem (0,07 g, 0,43 mmol). Po jedné hodině se směs prudce ochladí přidáním vody (10 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentrují se· Surový produkt se čistí chromatografií (silikagel, 2:1 hexan : ethylacetát), čímž se získá 0,14 g (99 X teorie) sloučeniny (3a) ve formě, bílé pevné látky.
Část C:
V prostředí vodíku (v balónu) se míchá směs sloučeniny (3a) (0,13 g, 0,37 mmol), palladia na uhlí (0,14 g, 10S na uhlí) a ethylacetátu (5 ml) po dobu 1,5 hodiny a pak se zfiltruje- Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 0,13 g (100 % teorie) sloučeniny (4) ve formě v podstatě čisté bílé Pevné látky.
Část 0:
Směs sloučeniny (4) (1,00 g, 3,60 mmol), a-brom-p-toluriitrilu (0,71 g, 3,60 mmol), uhličitanu draselného (0,50 g 3,60 mmol) a acetonu (35 ml) se udržuje zahříváním ria teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin a pak se nechá vychladnout na teplotu místnostiVýsledná směs se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (1:1 hexan/ethylacetát), čímž se získá 1,38 g (98 % teorie) sloučeniny (5) v podobě Čirého oleje.
Část £:
Směs sloučeniny (5) (0,385 g, 0,982 mmol), pyridinu (5,5 ml) a triethylaminu (0,55 ml) se nasytí sirovodíkem a nechá se stát dva dny. Pak se roztok rozředí vodou a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se zkoncentruje- Surová izolovaná látka se vyjme do směsi acetonu (5 ml) a methyljodidu (2,5 ml) a udržuje se zahříváním ria teplo tě zpětného toku po dobu Jedné hodiny Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a zkoncentruje se- 66 Surová izolovaná látka se vyjme do methanolu (5 ml) a zpracuje se acetátem amonným. Výsledný roztok se udržuje po dobu dvou hodin
D na teplotě 60 C a zkoncentruje se. Surová izolovaná látka se vnese do roztoku tetrahydrofuranu a vody (1:1 6 ml) a zpracuje se uhličitanem draselným (0.179 g, 1,30 mmol) a B0C2O (0.202 g, 0,95 mmol) a výsledná směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organický materiál se zkoncentruje a surová izolovaná látka se čistí chromatografií (silikagel 200 až 400 mesh [75 až 38 mikrometrů 1 . 30:1 chlomeroform/methanol), Čímž se získá 0,311 g <62 % teorie) sloučeniny (6) ve formě Čirého oleje.
Cást F:
Směs sloučeniny (6) (0,311 g. 0,612 mmol) trifluoroctové kyseliny <5 ml) se udržuje po dobu jedné hodinu při teplotě místnosti a pak se zkoncentruje- Zbytek se vyjme do vody. a směs se promyje diethyletherem- Zbylý vodný materiál se lyofi lizuje za získání 0,31 g sloučeniny (7) ve formě bílé pevné látky.
1 HNMR (300 MHz. CD3OD) 3.03 Ct. J=6,5 Hz, 2H) . 3.68 (t. J-6,5 Hz. 2H), 4,29 (s, 2H), 5.30 (s. 2H). 6.94 (d. J=l,9 Hz, IH), 7,0 (dd, J=l,9, 8.6 Hz. 2H). 7,69 (d, J=8,5 Hz, 2H). 7,8.4 Cd. JM3.5 Hz,
2H). 7.87 Cd, J«8.6 Hz, IH)
IR (CHCI3) 2928. 1695, 1435. 1286 cm1
MS (FAB) m/e 354,1451 (354.1454 vypočteno pro C19H20N3O4)Příklad 2
Příprava trifluoracetátu 6-[[4-(aminoiminomethyl)fenyl]ethinyl]3,4-d i hydro-1 -oxo-2 ( IH ) - i soch i no 1 i noctrjvé kyše líny, s 1 oučenl ny vzorce <12a)í
12a
Část A:
Do roztoku sloučeniny (4) (9,5 g, 34,2 mmol) čí čerstvě destilovaného pyridinu (250 ml se za teploty 0 *C přidá anhydrid. kyseliny trifluormethansulforiové (5,8 ml), 34,2 mmol). Výsledný roztok se nechá ohřát na teP.lo.tu_místnosti-a-pak—se—př-i-dá—voďa(125 ml). Smés se extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší (sír.anein hořečnatým) a zkoncentru je se- Surový produkt se čisti chromatograf ií (silikagel, 4:1 hexan/ethylacetát) za získání sloučeniny 11,54 g (82,4 « teorie) (8) (1,1-dimethylesteru 6[[(trif luormethyl) sulf orty 1] oxy ] - 3,4-dihydro- i -oxo-2 (1H) isochinolorioctové kyseliny ve formě bílé Pevné látky.
Část 8:
Směs sloučeniny (8) (0,325 g, 0,79 mmol), sloučeniny (9a) (0,141 g, 1,11 mmol), bis (trifenylfosfin)-paladium (II) chloridu (0,014 g, 0,02 mmol), bezvodého dimethylformamidu (2,5 ml) a čei— stvě destilovaného triethylaminu (0,5 ml) sé míchá po dobu jedné ♦ hodiny při teplotě 90 ‘C- V té době se přidá voda (245 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 75 ml). Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se- Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 5:2 hexan/ethylacetát), čímž sé získá 0,173 g <57%) sloučeniny (10a) ve formě oranžové Pevné látkyČást C;
Obecným způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6), (příklad 1, Část Ε), se připraví sloučenina (11á.) ve výtěžku 53 X teorie) z 0,13 g sloučeniny (10a)část 0'
Obecným způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7), (příklad *1, část Ε) , se připraví sloučenina (12a) (trif luor acetát,
6-((4-(aminoiminomethyl)fenyl] ethinyl]-3,4-dihydro~1-oxo-2(1H)isochiriolirioctové kyseliny) ve výtěžku 76 % teorie z 0,089 g sloučeniny (11a)68 1HNMR <300 MHz. ClbOD) 3.11 CL, J=6.6 Hz. 2H), 3.73 <t. J=6,5 Hz. 2H), 4.34 <s. 2H), 7.51 <s, 1H). 7.55 <d, J=7,8 Hz. 1H>'. 7.78 Cd, J=8.7 Hz. 2H). 7.83 <d, J=7.4 Hz. 2H), 7,97 <d, J=8.0 Hz. 1H)
IR (KBr) 3355. 3085. 1709, 1610, 1183 cm'1
MS (FAB) m/e 348.1332 <348.1348 vypočteno pro C2oHieN303>.
Příklad 3
Př í prava tr i f1uoracetátu 6-[2-14-(am i no im i nomethy1)f eny11ethy1J3,4-d ihydro-1-οκο-2 <1H >-i soch i no1 inocLové kyšeliny, s1oučen i ny vzorce <l5a).
15a
Část A:
V prostředí vodíku <v balónu) se míchá směs sloučeniny <l-0a) <0,10 g, 0,26 mmol), paladium na uhlí <0,10 g, 10¾ na uhlí) a ethylacetátu <15 ml) po dobu 1.5 hodiny a pak se zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje. čímž se získá 0.10 g C100 ¾ teorie) sloučeniny <13a) ve formě v podstatě čisté bílé pevné látky.
Část
Obecným způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6). Cpříklad 1. část E), se připraví sloučenina C14a) ve výtěžku 78 £ teorie z 0,095 g sloučeniny (13a).
Část C:
Obecným způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny C7), Cpříklad 1, část F), se připraví sloučenina <15a)ve výtěžku 60 ¾ teorie z 0,09 g sloučeniny <14a).
1HNMR <300 MHz. CD3OD) 3,01 <m. 6H), 3,64 <t, J=«6,6 Hz, 2H) ,
4,28 <s. 2H>. 7,10 <m. 3H>, 7,39 <d. J=8.2 Hz, 2H), 7.67 Cd.
J=8,2 Hz, 2H). 7,77 <d. J=8.4 Hz, 1H)
IR (KBr) 3337, 3112, 1641, 1188 cm1
MS (FAB) m/e 352.1655 (352,1661 vypočteno pro C2OH22N303).
Příklad 4
Příprava-tr ifiuoraceVái;u''6-’[[4'--_(aminGitninomet,hy 1 )benzoy 1 lamino]
3,4-di hydro-1-oxo-2(1H)-isoch1nolinoctove kyše1iny, sloučenina vzorce ( 22) '·
Část A; Roztok sloučeniny (8) (příklad 2, část A) (5,0 g, 12,2 mmol), dimethylformamidu (25 ml), acetátu palladnatého (0,082 g, 0,37 mmol), trimethylfosfinu <0,19 g. 0,73 mmol), čerstvě destilovaného triethylaminu (3,4 ml, 24,4 mmol) a bezvodého methanolu (9,9 ml, 244 mmol) se míchá v prostředí oxidu-uhelnatého (balón) po dobu 15 hodin při teplotě 65 C.Reakční směs se nechá vychladnout a zředí se vodou. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentrují se. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 3:1 hexan/ethy1acetát), čímž se získá 2,80 g (72 % teorie) sloučeniny (16) (1,1-dimethytesteru 6-methoxykarbony 1)3,4-di-hydro-l-oxo-2(lH)isochinolonoctové kyseliny ve formě špinavě bílé pevné látky.
Část B:
Roztok sloučeniny (16) (2,8 g. 8,7 mmol) a tetrahydrofuranu <87 ml) se zpracovává vodným roztokem hydroxidu lithného (87 ml 0,IM-roztoku. 8,7 mmol) a vzniklý roztok se udržuje 1 hodninu na teplotě místnosti- Rekačrtí směs se koncentruje rta poloviční objem, a extrahuje se ethylacetátem. Část vodného materiálu se okyselí (hodnota pH=5) IN kyselinou chlorovodíkovou a tato směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší (síranem horečnatým) a zkoncentrují se za vzniku 0,37 g sloučeniny (17) ve formě viskozního oleje- Zbylý vodný materiál se lyofilizuje, čímž se získá 2,06 g sloučeniny (17) ve formě lithné soliČást C:
Roztok sloučeniny (17) (0,200 g, 0,66 mmol) a bezvodého toluenu (50 ml) se zpracuje diferiylf osf orylazidem (282,3 ml, 1.31 mmol) a čerstvě destilovaným triethylaminem (0,18 ml, 1,31 mmol) a výsledný roztok se uchovává po dobu dvou hodin při teplotě 85 ’C. Reakční' směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, zpracuje se benzylalkoholem (0,14 ml, 1,31 mmol) a míchá se další hodinu. Reakční směs se zkoncentruje a surová izolovaná látka se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel,1:1 hexari/ethylacetát) za získání 0,21 g (79 % teorie) sloučeniny (18) (1,1-dimethyles teru kyseliny 6-[(benyzloXykarboriyl)amino] -3,4-di.h.ydro-1 -oxo 2(1H) isochiriolon octové ve formě bílé pevné látky.
Část D:
V prostředí vodíku (v balónu) se míchá směs sloučeniny (18) (0,20 g, 0,49 mmol), ethanolu (20 ml), ethylacetátu (20 ml) a palladia na uhlí (0,2 g, 10S rta uhlí) po dobu jedné hodiny a Pak se zfiltruje a zkoncentruje, čímž se získá 0,138 g (100 X teorie) sloučeniny (19) (1,1-dimethylethylesteru 6-amino-3,4-dihydro_1' oxo-2(1H)isochiholon kyseliny octové v podobě bílé Pevné látky.
část E
Roztok sloučeniny (19) (0,125 g, 0,45 mmol), bezvodého dichlormethánu (2,5 ml), kyseliny para-kyanobenzoové (0,066 g, 0,45 mmol), 1-(3-dimethylaminoPropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (EDCI) (0,095 g, 0,50 mmol) a 4-dimethylaminoPyridinu (DMAP) (10,0 m) se udržuje na teplotě místnosti Po dobu dvou hodin a pak se zkonoentru je - Surová izolovaná látka se čisti sloupcovou chromatografií (silikagel, 2:1 ethylacetát/hexan), čímž se získá 0,176 g (96 % teorie) sloučeniny (20) ve formě bílé pevné látky.
Část. F:
Obecným způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6), ixjsi. , se Připraví sloučenina (21) ve výtěžku 36 X teorie z 0,17 g sloučeniny (20).
Část 0:
Obecným způsobem. Používaným pro přípravu sloučeniny (7), (příklad 1, Část F) , se připraví sloučenina (22) ve výtěžku 76 % teorie z 0,07 g sloučeniny (21).
iHNMR. (300 MHz, CDgOO) 3,09 (t, J=6,6 Hz, 2H) , 3,72 (t, J*6,6 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 7,67 (d, 1M), 7,80 (br.s, 1H), 7,94 (d, J=8,3
Hz, 3H.)., 8 , 1 6 (d ,· J=8,2 Hz , 2H) .
IR (CHC13) 3354, 3007, 1634, 1538, 1196 Cm-1
MS (FD) m/e 367.
Analyzá Pro C21Ηί9F3N4OG) :
vypočteno: C 52,50 H 3,99 N 11,66 nalezeno: - -C 52-62 H 4,21.......N 11,41
Příklad 5
Příprava trif luor acetátu C+ -)-6-( [4- (amirioinvinomethyl) f eriyl] methoxy] -3,4-dihydro-1 -oxo-|3_ [hexylaminokarbonyl] - 2 (1H) —isóchinolortProPanoové kyseliny, sloučeniny vzorce (29a):
,29a
Část A:
Obecným způsobempoužívaným pro přípravu sloučeniny (3a), (příklad 1. část Β), se připraví sloučenina (3b) ve výtěžku 60 % teorie, přičemž se vychází z laktamu (2) a z methyl.br omace tátu.
Č ást B :
Rroztok (3b) (1,95 g, 6,0 mmol) čí tetrahydcrofuranu (10 ml) se přidá do lithiumhexamethyldisila2ariu (|_HMOS) (připraveného z n-butyllithia a z hexamethyldisilazanu (HMOS) o sobě známým způsobem 6,6 mol) Při teplotě -78 ’C. Po jedné hodině se roztok zpracuje terč--butylbromacetátem (1,1 ml, 6,6 mmol) a nechá se o~ hřát na teplotu místnosti- Směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se vodou- Organický produkt se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se- Chromatografie (silikagel, 200 až 400 mesh [75 až 38 mikrometrů], 2:1 hexari/ethylacetát) Poskytuje 2,17 g (82 % teorie) sloučeniny (23)'ve formě čirého oleječást C:
Obecným způsobempoužívaným, pro přípravu sloučeniny (3a) (příklad 1. část C), se připraví sloučenina (24) ve výtěžku 94 X teorie, přičemž se vychází z 2,17 g sloučeniny (23)Část D:
Směs sloučeniny (24) (1,79 g, 5,12 mmol), a-brom-p-tolurritrilu (1,11 g, 5,64 mmol), uhličitanu draselného (0,78 g, 5,64 mmol), BujNI (kat·) a dimethylformamidu (10 ml) se míchá po dobu tří hodin při teplotě 80 *C a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti- Směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se vodou- Organický podíl se zkoncentruje a surový produkt se čistí sloupriovou chromatografií (silikagel. 200 až 400 mesh [75 až 38 mikrometrů] , 1,5:12 hexany/ethylacetát) čímž se získá 2,3 2 g (98 X teorie) sloučeniny (25) ve formě čirého oleječást E:
Směs sloučeniny (25) (0,46 g, 1,0 mmol), vodného roztoku hydroxidu lithného (11 ml 0,1N roztoku, 1,1 mmol) fi tetrahydrofuranu (11 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu tři hodiny čí pak se zkoncentruje na Poloviční objem. Zbylý vodný materiál se promyje jednou diethyletherem a okyselí se na hodnotu pH 3 IN kyselinou chlorovodíkovou. Směs_se_extrahuje—ethy-l-aeetátem—a—spoje-~ né extrakty se zkoncentrujl- Surový zbytek se vyjme do dichloi— methanu (5 ml) a zpracuje se hexylaminem (0,15 ml, 1,1 mmol), 1(3-dimethyl.aminoPropyl) -3- ethylkarbodiimidhydrochloridem (EOC [j (0,28 g. 1,50 mmol) a 4-dimethylaminopyridiriem (DMAP) (kat.). Získaná směs se udržuje ria teplotě místnosti Po dobu čtyř hodin, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se zkoncentruje a surový zbytek se čistí chromatografií (silikagel* 200 až 400 mesh [7 5 až 38 mikrometrů], 1:1 hexany/ethylacet-át), čímž se získá 0,52 g (92 X teorie) sloučeniny (27a) ve formě čirého oleje.
Část F:
Obecným způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6), (příklad 1, část Ε), se připraví sloučenina (28a) ve výtěžku 75 % teorie, přičemž se vychází z 0,52 g sloučeniny (27a).
Část 6:
Obecným způsobem, Používaným pro přípravu sloučeniny (7), (příklad 1, část F), se připraví sloučenina (29a) ve výtěžku 82 X teorie, přičemž se vychází 2 0,47 g sloučeniny (28a).
1HHMR (300 MHz, C030D) 0,83 (m, 3H) , 1,27 (m, 6H), 1,45 (m, 2H) 2,71 (dd, 3=8,0 15,9 Hz, 1H), 3,1 (m, ,5H), 3,59 (m, 2H),ř5,28 (s, 2H). 5,48 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,98 (dd,
J=2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, 3=8,2 Hz. 2H), 7,83 (d, ->^87Ζ~ΗζΓ
2H), 7,90 (d, J=8,7 Hz, 1H) ..
ÍR (KBr) 3331, 1668, 1605,'1278, 1188 cm-1
MS (FAB) m‘/e 495,2612 (495,2607 vypočteno pro C27H35N4O5).
Příklad 6
Příprava trif luor acetátu (+ “) -6-[(4~(aminoiminomethyl)fenyl]met-’ hoxy) -3,4-<iihydr<i~1 -οχο-β- [ [ (fenylmethyl)amino]karbony1]-2 (IH) -isochinolin propanoové kyseliny, sloučeniny vzorce (29b):
TFA
Část A:
Obecným způsobem, používaným Pro .přípravu, sloučeniny. (27a), (příklad 5, část Ε), se připraví sloučenina (27b) ve výtěžku 84 % teorie, přičemž se vychází z 0,46 g sloučeniny (26) (příklad 5, část E) a z 0,12 g berizylaminu Část B:
Obecným způsobem, Používaným pro přípravu sloučeniny (6) , (příklad 1, část Ε) , se připraví sloučenina (28b) ve výtěžku 76 £ teorie. Přičemž se vychází z 0,45 g sloučeniny (27b).
Část 0:
Způsobem, Používaným pro Přípravu sloučeniny (7), (příklad 1, část F) , se Připraví.sloučenina (29b) ve výtěžku 72 » teorie, přičemž se vychází z 0,41 q sloučeniny (28b).
1HNMR (300 MHz, CD30D) 2,70 (dd, J=7,2, 16,1 Hz, IH), 2,90 (br-t. J=6,/ Hz, 2H), 3,08 (dd, J=7,9, 15,8 Hz, IH), 3,60 (m, 2H), 4,30 (dd, J=5,7, 14,9 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=6,3, 14,9 Hz.. IH) , 5,28 (s, 2H), 5,50 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1H) ,
6,97 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,71 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 1K) ·
IR (KBr) 3333, 3092, 1666, 1604, 1278, 1185 cm-1
MS (FAB) m/e 501,2151 (501,2138 vypočteno Pro C2SH29N4O5).
Příklad 7
Příprava t.rif luoracetátu (+ -) -6-[ [4-(aroinoimiriomethyl)fenyl)rnetboxy]-3,4-dihydrn-l-oxo-iW t (4-methoxyferiylethyl.)amino]karbonyl)2( 1H)-isochiriolonpropanoové kyseliny, sloučeniny vzorce (29c):
29:
čfíst A:
Způsobem, používaným pro Přípravu sloučeniny (27a), (příklad 5, část Ε) , se připraví sloučenina (27c) ve výtěžku 76 X teorie, přičemž se vychází z 0,46 g sloučeniny (26). a z 0,17 g pmethoxyfenethylaminu
Část. B:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, část Ε), se připraví sloučenina (28c) ve výtěžku 85 & teorie, Přičemž se vychází z 0,44 g sloučeniny (27c)·
Část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, Část F), se Připraví sloučenina (29c) ve výtěžku 80 £ teorie, přičemž se vychází'z 0,45 g sloučeniny (28c).
1HNMR (300 MHz, CD300) 2,75 (m, 5H), 3,05 (dd, J<7,4, 15,8HZ?
1K.),. 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,66 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H), 5,47 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (m, 1K), 6,96 (dd, J=2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d. J=8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J8,4 Hz. 2H), 7,81 (d. J=8,4 Hz, 2H),'7,9O (d„ J = 8,.5 Hz, 1H)
Příklad 8
Příprava trif luor acetátu (+ -) [ [4- (amirioimiriomethyl) f enyl] met hoxy] - 3,4-d.ihydro-beta- C C (4-methylamino)karbony!] -1 -oxo-2 (1H) -i sochinolinpropanoová kyseliny, sloučeniny vzorce (29d)
Část A:
Obecným způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny. (27a) se připraví sloučenina (27d) ve výtěžku 60 X teorie, přičemž s vychází z 0,46 g sloučeniny (26), z 0,07 g methylamirihýdrochlori du a s 0,15 ml triethylaminu· část B;
Způsobem, Používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad část Ε) , se připraví sloučenina (28d) ve výtěžku 63 3» teorie Přičemž se vychází, z 0,37 g sloučeniny (27d)·
Část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad část F). se připraví sloučenina (29d) ve výtěžku 76 % teorie přičemž se vychází z 0,30 g sloučeniny (28d).
1HNMR (300 MHz, 00300) 2,75 (m, 4Ή), 3,0 (m, 2H), 3,10 (dd. J=7,
7?
15,9 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H). 5,29 (s. 2H) , 5,44 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=2,2 8,4 Hz, 1H), ' 7,69 (d, 3=8,2 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,89 (d, J=8,4 Ηζ, 1H).
IR (KBr) 3335, 310.5, 1668,, 1605, 1480, 1278, 1 185 cm“ 1
MS_(.EAB.)_tr>/e—4-2-5-,-b8-1'9—(-4-2-S‘H-8-2-5--vypočtei'ffj~Př-7;r-C-j2'H:25N70'š')-:
Příklad 9
Příprava trif luorace.tátu (+ -) -6-[ [4-(amirioiminamethyl)fenyl.3methoxy) -|3- [ [ (2-k.arboxyethyl) amino) karbony 1.-3,4-dihydro] -1~oxo-2 (1H) IsoohinoliriProParioové kyseliny, sloučeniny podle vzorce. (29e):
Část A:
Obecným způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (27,a), (příklad 5, část E) se připraví sloučenina (2?e) ve výtěžku 74 X teorie, přičemž se vychází z 0,46 g sloučeniny (26), z 0,2 g (3-amino-terc.-butylalariinhydrochloridu a z 0,15 ml triethylaminu·
Část B:
Způsobem, používaným pro Přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, část Ε), se připraví sloučenina (28e) ve výtěžku 65 «teorie, Přičemž se vychází z 0,42 g sloučeniny (2'7e).
Část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, část F), se Připraví sloučenina (29e) ve výtěžku 89 % teorie. Přičemž se vychází. 2 0,45 g sloučeniny (28e).
| 1HNMR (300 | MHz, CO3OO) | 2,48 | (t. J=6,2 Hz, 2H) , 2. | ,65 (dd, | J= | 8,2 |
| 15,8 Hz, | 1H), 3,05 (m, | 3H), | 3,35 (m, 2H), 3,50 (m | , 2H), 5, | 28 | (s, |
| 2H), 5,49 | (t, J=7,7 Hz, | 1H) , | 6,89 (m, 1H), 6,95 | (dd, J=2, | 2 | 8,4 |
| Hz, 1H)., 7 | ,68 (d, J-8,5 | Hz, | 2H), 7,84 (d, J=6,5 Hz | . 2H), 7, | 90 | (d, |
J=8,4 Hz, 1H).
IR (KBr) 3338, 3108, 1669, 1604, 1278, 1187 Cm-1
MS (FAB) m/e 483,
Analýza pro C26H27N4G9F3):
vypočteno: C 52,35 H 4,56 N 9,39 nalezeno: C 52,43 H 4,82 N 9,13
Příklad 10
Příprava trif luor acetátu (+ -)-6-[(4-(aminoimiriomethyl)feriyl]met~ hoxy]-β”(3-ethoxypropyl) -3,4-rd.ihydro-l-qxq-2 (1H)-isochinolinproParioové kyseliny, sloučeniny vzorce (36a):
Část A:
Roztok sloučeniny (2) (příklad 1, část A), (6,53 g, 25,8 mmol) a tetrahydrofuranu (100 ml) se zpracovává hydridem sodným (1,13 g 60X disperze v oleji. 28,3 mmol) a výsledná směs se udržuje na teplotě zpětného toku podobu Jedné hodiny. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se zpracovává 4-ethoxy-bu79 tanoylchloridem (28,4 mmol, připraveným z kyseliny o sobě známým způsobem) a dimethylaminopyridiriem (kat..) - Výsledná směs se míchá po dobu 16 hodin Při teplotě místnosti a se zředí ethylacetátem. Organická směs se promyje vodou a zkoncentruje se- Surový produkt se čistí chromatografií (silikagel 200-400 mesh [75 až 38 mikro•metrů-lvh exarty /ethy-lacet-át—4-:-1-)-7—Čímž - sé- získá 6-,-1-2—g—(-65—X - teorie) sloučeniny (30a) ve formě čirého oleje.
část B: ·
Roztok sloučeniny (30a) (6,12 g, 16,7 mmol) v tetrahydrofurariu (10 ml) se zpracuje diisobutylamoniumhydridem (OIBAH) (3,9 ml, 21.68 mmol) při teplotě -78 *C. Po jedné hodině se do reakčni směsi Přidá methanolická kyselina chlorovodíková (79 ml 1,1M roztok) . Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se zkoncentruje a surový produkt se čistí chromatografií (silikagel 200 až 400 mesh [75 až 38 mikrometrů], hexany/ethylacetót/triethylamin, 3:1:0,01),čímž se získá 4,09 g (64 % teorie) sloučeniny (31a) ve formě čirého oleječást C:
Směs sloučeniny (31a) (3,25 g, 8,48 mmol), dimethyl-terc· butylsiloxy-1“terč.-butoxyethenu (9,24 g, 42,4 mmol) a methylenchloridu (30 ml) se zpracuje BF3.£t20 (1,1 ml, 8,48 mmol) při teplotě -78 ’C. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu dvou hodin a pak se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se zkoncentrují- Surový produkt se čistí chromatografií (silikagel 200-400 mesh [75 až 38 mikrometrů], hexariy/ethylacetát 4:1), čímž se získá 3,1 g (78 Ϊ teorie) sloučeniny (32a)*ve formě čirého oleječást 0:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (4), (příklad 1, část C) se připraví sloučenina (33a) ve výtěžku 88 X teorie, Při81
Část, A:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (30a) . (přiklad! 10 část A) se připraví sloučenina (30b) ve výtěžku 90 X teorie, přičemž se vychází z 0,3 g sloučeniny (2) a 0,24 g’ anhydridu kyseliny pentanoovéCást B:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (31a) (příklad 10, část. B), se připraví sloučenina (31b) ve výtěžku 83 % teorie. Přičemž se vychází z 0,39 g sloučeniny (30b),
Část 0:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (32a) (příklade 10, část C), se připraví sloučenina (32b) ve výtěžku 52 X teorie,_ přičemž se vychází z 0,33 g sloučeniny (31a).
Část D:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (34) (příklad '1, část C), se připraví sloučenina (33b) ve výtěžku 98 X teorie, přičemž se vychází z 0,22 g sloučeniny (32b).
Část E:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (25) (příklad 5, část D), se připraví sloučenina (34b) ve výtěžku 95 X teorie, přičemž se vychází z 0,17 g sloučeniny (33b).
Část F:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, část Ε), se připraví sloučenina (35b) ve výtěžku 56 % teorie, přičemž se vychází z 0,23 g sloučeniny (34b).
Část G:
Způsobem, Používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad ·, část F), se připraví sloučenina (36b) ve výtěžku 89 X teorie, přičemž se vychází z 0,14 g sloučeniny (35b).
I
| 1HNMR (300 MHz, | CD3OD) | 0,89 (t, , | J=7,15 Hz, | 3H) , | 1 , | 35 (m, 4H), | » | |
| 1,65 (m, | 2H), 2 | ,60 (m, | 2H), 2,,95 | (m, 2H), 3 | ,50 | (m, | 2H), 5,05 | (m, |
| 5,29 (s, | 2H) , | |||||||
| 6,95 (m, | 2H)4, 7 | .70 (d, | J=6,4 Hz, | 2H), 7,64 | (app | t, | J=8,2 Hz, | 3H) |
| IR (KBr) | 3333, | 3107, II | 567, 1604, | 1138 cm-! |
MS~( F*AB) m/e 4'2’4
Analyzét pro Cs&H^oNííOevypočteno: C 58,10 H 5,12 N 7,82 nalezeno: C 57,85 H 5,56 N 7,56
Přiklad 12
Příprava trifluoracetátu (+ -)-6-((4-(aminoiminomethyl)fenyljmethoxy3 ] -3,4-dihydr o~1 -oxo-fi-pentyl-2( 1H) -isochinolinproPanoové kyseliny, sloučeniny vzorce (36c):
35c
Část A:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (30a)., (příklad 10, část A) se připraví sloučenina (30c) ve výtěžku 95 Si teorie, Přičemž se vychází ze sloučeniny (2) (0,75 g) a z hexanoylchloridu-(0,43 g).
část B:
; Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (31a), (příklad
10, část Β) , se připraví sloučenina (31c) ve výtěžku 64 & teorie, přičemž se vychází z 1,1 9 sloučeniny (30c).
Část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (32a), (příklad. 10, část C), se připraví sloučenina (32c) ve výtěžku 70 X teorie, přičemž se vychází z 0,80 g sloučeniny (31c)Část 0:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (4), (příklad 1, část C) , se připraví sloučenina (33c) ve výtěžku 8-7 X teorie, Přičemž se vychází z 0,69 g sloučeniny (32c).
Část E:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (25) , (příklad 5, část 0), se připraví sloučenina (34c) ve výtěžku 88 X teorie, přičemž se vychází z 0,13 g sloučeniny (33c).
Část F:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6), (příklad 1, část Ε) , se připraví sloučenina (35c) ve výtěžku 65 X teorie, přičemž se vychází z 0,18 g sloučeniny (34c).
Část β:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7), (příklad 1, část F), se Připraví sloučenina (36c) ve výtěžku 80 X teorie, Přičemž se vychází ze sloučeniny (35b).
1HNMR (300 MHz, CO3OO) 0,90 (m, 3H), 1,30 (m, 6H),1,6O (m, 2H) , 1,26 (m, 2H), 2,97 (ra, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,88 (ra, 1H), 6,94 (ra, 1H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7, 85 (d, J=9 Hz. 1H)
IR (KBr) 3335, 3115, 1668, 1481, 1188 cm-1
MS (FAB) m/e 438,2366 (438,2393 vypočteno pro C25H32N3O4. ·
Příklad 13' říprava trifluoracetátu ( + -)-6-((4-(aminoiminomethyl)fenyl)methoxy] ] -3,4-dihydro_ 1 -oxo-(Í-( 1 ,4-dioxyhexyl) -2 ( 1H) -i3ochinolin.“ propanoové kyseliny, sloučeniny vzorce (36d):
36d
Část A:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (30a), (příklad 10 část. A) se připraví sloučenina (30d) ve výtěžku .8IX teorie. Přičemž se vychází ze sloučeniny (2) (2,0 cj) a z 2-methoxyethoxyacetylchloridu (2,35 g).
Část. B:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (31a), (příklad 10, část Β), se připraví sloučenina (31d) ve výtěžku 52 X teorie, Přičemž se vychází z 2,35 g sloučeniny (30d)Část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (32a), (příklad 10, část C), se připraví sloučenina (32d) ve výtěžku 42 X teorie, přičemž se vychází z 0,57 g sloučeniny . (3Id).
<·
Část 0: ,
Způsobem, Používaným pro přípravu sloučeniny (4) (příklad 1, část C), se připraví sloučenina (33d) ve výtěžku 96 X teorie, přičemž se. vychází z 0,30 g sloučeniny (32d) .
Část E:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (25) (příklad 5, část 0), se připraví sloučenina (34d) vé výtěžku 91 X teorie,.
Přičemž se vychází z 0,23 g sloučeniny (33d).
Část. F:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (přikladl T, část. E), se připraví sloučenina (35d) ve výtěžku 15 X teorie.
Přičemž se vychází z 0,27 g sloučeniny (34d)-
Část 6:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (přikladl 1 část F), se Připraví sloučenina (36d) ve výtěžku 98 X teorie přičemž se vychází z 0,05 g sloučeniny (35d).
1HNMR (300 MHz, CD30D) 2,70 (t, J=6,2 H2, 2H), 2,93 (t,J=6,2 fe 2H), 3,30 (š, 3H) , 3,47-3,78 (m, 8H) , 5,09 (br-s, 1H), 5,2.ť (s, 2H), 6,SS (d,.J = 2,2Kz, 1K) , 6,95 (dd,J = 2,2, 6,7 Hz,. 1íW)
7,62 (d, >6,0 Hz, 2H), 7,84-7,86 (m, 3H).
IR (KBr) 3350, 31 14, 1669, 1604, 1482, 1385, 1279, 1186, 102’9
642 cm“1.
MS (FAB) m/e 456,3
Analýza pro
C26H3OF3N3O8:
vypočteno
Nalezeno:
C 54,64 H C 54,61 H
5,31
5,26
N 7,38 N 7,37
Příklad 14
Příprava trifluoracetátu (+ -)“6-[{4-(amirioi«ninomethyl)fenyl3niet. hoxy]-B-ethyl-3,4-dihydro-1 -oxo~2 ( 1H)-isochinoliriProPartoové kyše líny, sloučeniny vzorce (36e):
část A:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (30a), (příklad 10 část A) se připraví sloučenina (30e) ve výtěžku 69 * teorie. Přičemž se vychází ze sloučeniny (2) (1,5 g) a z propanoylchloridu (1,26 g) .
část B:
Způsobem, používaným pro Přípravu sloučeniny (31a) (příklad 10, část B). se'připraví sloučenina (31e) ve výtěžku 73 % teorie, přičemž se vychází z 1,2 g sloučeniny (30e)část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (32a) (příklad 10, část C), se Připraví sloučenina (32e) ve výtěžku 49 X teorie, Přičemž Se vychází z 0,92 g sloučeniny (32e).
Část 0:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (4) (příklad 1, část C), se připraví sloučenina (33e) ve výtěžku 89 % teorie, přičemž se vychází z 0,55 g sloučeniny (32e).
část ........ .........Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (25) (příklad
5, část D), se připraví sloučenina (34e) ve výtěžku 86 % teorie, přičemž se vychází z 0,23 g sloučeniny (33e), část F:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, část Ε), se Připraví sloučenina (35e) ve výtěžku 36 £ teorie, přičemž se vychází z 0,38 g sloučeniny (34e).
Část Θ:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1,
Část F), se připraví sloučenina (36e) ve výtěžku 92 % teorie, přičemž se vychází z 0,22 g sloučeniny (35e).
1HNMR (300 MHz, CD30D) 0,91 (t, .)=7,3 Hz, 3H) , 1,62-1,69 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,92.-2,97 (m, 2H), 3,42-3,53 (m, ’2H), 4,94 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,89 (d,J=2,5 Hz, 1H), 6,95 (dd,J=2,5 8,6 Hz.,, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,84-7,87 (m, 3H).
IR. (KBr) 3330, 3109, 2973, 1670, 1604, 1481, 1344, 1252, 1041, 835 cra-1.
MS (FAB) m/e 396,192.3, (396,1923 vypočteno pro €22^26^30.1Příklad 15
Příprava trif luo»' acetátu (+ -) -6- [ [4- (aminoiminomethyl) f enyl] methoxy] -3,4-dihydro“l-oxo-|i-propyl-2 (1H) —isoohinolinProPanoové kyseliny, sloučeniny vzorce (36f):
Část A:
Způsobeni, používaným Pro přípravu sloučeniny (30a), (přiklad 10 část. A) se připraví sloučenina (30f) ve výtěžku 77 X teorie, Přičemž se vychází ze sloučeniny (2) (příklad 1, část A) (1,0 g) a z butanoylohloridu (0,98 g).
část B:
Způsobem, používaným Pro přípravu sloučeniny (31a) (příklad 10, Část B), se připraví sloučenina (31f) ve výtěžku 73 % teorie. Přičemž se vychází z 0,6 g sloučeniny (30f).
Část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (32a) (Příklad
10, část C), se připraví sloučenina (3?f) ve výtěžku 46 % teorie.
Přičemž se vychází z 0,44 g sloučeniny (31f).
část 0:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (4) (příklad 1, část C), se Připraví sloučenioa_(3.3/-)—v©—výtěžku—90—K—teorieT'
Přičemž se vychází z 0,24 g sloučeniny (32/).
Část E:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (25) (příklad 5, část 0), se připraví sloučenina (34f) ve výtěžku 88 % teorie, přičemž se vychází z 0,16 g sloučeniny (33f).
Část F:
Způsobem, používaným pro Přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, Část Ε), se připraví sloučenina (35f) v© výtěžku 44 X teorie, Přičemž se vychází z 0,19 g sloučeniny (34f).
část 0:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (přiklad
1, Část F), se připraví sloučenina (36f) ve výtěžku 66 ž teorie, Přičemž se vychází z 0,085 g sloučeniny (35f).
-* 1HNMR (300 MHz, eD300) O;95“(t, J=7,3 Hz, 3H),Í,29-1,36 (m, 2H) , 1,54-1,71 (m, 2H) , 2,56-2,62 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 2H) , 3,433,53 (m, 2H), 5,09 (br-s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,88 (d, J=2,1 Hz.
1H), 6,96 (dd, J=2,1 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J-8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, d=8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H).
IR (KBr) 3327, 3106, 2963, 2874, 1670, 1628, 1604, 1480, 1278, 1136 cm1. MS (FAB) m/e 410,2077 (41-0,2079 vypočterio**pro C23H2SH3O4Fříklad 16
Příprava tři fluor acetátu (*· -)-6-C[4-(aminoiminomethyl)fenyl]methoxy]-3,4-dihydro-1 -oxo-&-fenyl-(1H) --isochinolinproparioové kyseliny, sloučeniny vzorce (36g):
Část A;
Izochinolon (2) (1,0 g, 3,95 mmol) a hydrid. sodný (hmotnostně 60X suspense v minerálním oleji) (0,174 g, 4,35 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku v tetrahydrofuranu (40 ml) po dobu jedné hodiny- Směs se ochladí na teplotu místnosti * a Přidá se najednou σ.-methoxyberizylchlorid (0,663 g, 4,35 mmol) (Liebigs Ann- Chem. 191, 1932). Rekčnl směs se míchá Přes noc za teploty okolí- Směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkonceritru jí se- 2bytek se Čistí chromatografií r»a šilik^gelu-za eluování. 2:1 systémem hexany/ethylacetát, čímž se získá 1,02 g sloučeniny (31 X teorie) ve formě čirého olejeČást B:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (32a) (příklad 10, část C), se připraví sloučenina (31g) ve výtěžku 36 X teorie. Přičemž se vychází z 2,29 g sloučeniny (31g).
Část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (4) (příklad 1, část C), se připraví sloučenina (33g) ve výtěžku 83 X teorie, přičemž se vychází z 1,02 g sloučeniny (32g) .
Část 0:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (25) (příklad
5, část 0) , se připraví sloučenina (34g) ve výtěžku 91 X teorie.
Přičemž se vychází z 0,675 g sloučeniny (33g).
Část E:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad. 1, částΕ), se připraví sloučenina (35g) νθ výtěžku 50 % teorie, přičemž se vychází z 0,80 g sloučeniny (34g).
Část F:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, část F), se připraví sloučenina (36g) ve výtěžku 79 ž teorie, Přičemž se vychází z 0,43 g sloučeniny (35g).
iHNMR (300 MHz, C0300) 2,76-3,30 (m, 5K), 3,47-3,54 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,38 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=2,3 8,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,40 (m. 5H), 7,68 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,81 <d, J8,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J-8,7 Hz, 1H) .
IR (KBr) 3328, 3107 , 1604., ,1421, .1278, .1189, 1 134, 1020 cm-.V, . ... MS (FAB) m/e 444,1931 (444,1923 vypočteno pro C26H2&N3O4Příklad 17
Příprava .trif luoracetátu .6-([3-(.amirioiminomethyl) fenylJethyoyl] -------3,4-dihydro-1 -oxo-2 (1H) -isochinolirioctové kyseliny, sloučeniny vzorce (12b)
část A:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (10a), (příklad část B) se připraví sloučenina (10b) v© výtěžku 54 « teorie,
Přičemž se vychází z 0,20 g sloučeniny (8) (příklad 2, část A) a z 0,09 g sloučeniny (9b).
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, část Ε) , se připraví, sloučenina (11b) ve výtěžku 10 % teorie, přičemž se vychází z 0,1 9 sloučeniny (9b).
Část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, část F), se připraví sloučenina (12b) ve výtěžku 87 % teorie, Přičemž se vychází z 0,01 g sloučeniny (11b).
1HNMR (300 MHz, C0300) 3,07 (t, J=6,5 Hz, 2H) , 3,70 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,63 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J“7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7,7 Ht. 1H) , 7,92 (s, 1H), 7,96 (d, J=4,8 Hz, 1H).
IR (CHCI3) 3010, 1647, 1607, 1 277 , 1 156 G.m’1 MS (FAB) m/e. 348,1336 (348,1348 vypočteno Pro C2OH18N3O3.
Příklad 18
Příprava trifluoracetátu 6-C2-(3-(aminoiminomethyl)fenyl]ethyl]3,4-di hydro-1 -oxo-2 (1H) -isochirtolinoctové kyseliny, sloučeni ny vzorce (15b):
Část A:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (13a), (příklad ··· ;,/ -.·’=· část A) se připraví sloučenina (13b) ve výtěžku .’j9'8 S'· teorie.
Přičemž se vychází z 0,13g sloučeniny (10b).
Část B;
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, část Ε), se připraví sloučenina (14b) ve výtěžku 64 X teorie, přičemž se vychází z 0,09 g sloučeniny (13b).
Část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, část F), se připraví sloučenina (15b) ve výtěžku 66 £ teorie, přičemž se vychází z 0,09 g sloučeniny (14b).
1HNMR. (300 MHz, CD3OD) 3,00 (m, 6H), 3,65 (t, J=6,6 Ηζ,ΖΗ), 4,26
| (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,59 | |||
| (m, 2H) | 7,79 (d | , J-7,9 Hz, | .IH). |
| IR (KBr) | 1716, | 1679, 1639, | 1,195, 1 134 cm-1 |
S (F0) m/e 352
Analýza pro C22H22F-3N3O5 :.............
vypočteno: C 56,77 H 4,76 N 9,03 nalezeno: C 56,65 H 4,71 N 8,73
Přiklad 19
----------- Příprava trif luor acetátu- 6- [('(4-aminemethýi) fenyl ] methylamit·tokarbony 1) -3,4-dihydro-1 -oxo-2 (1H) -isochinolinoctové kyseliny, sloučeniny vzorce 50:
Část. A:
Roztok sloučeniny (17) (1,1“dimethylethylesteru 6-karbonyl3,4-dihydro-1-oxci-2 (1H) isochiriolinoctové kyseliny)· (0,20 g, 0,66 mmol), p-kyanobenzylaminu (0,10 g, 0,66 mmol), 1 - (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,15 g, 0,8 mmol) a dimethylamiriopyridiriu (0,18 g, 1.4 mmol) v methylenchloridu (7,0 ml) se udržuje ria teplotě místnosti 18 hodin a pak se zkoncentruje- 2bytek se čistí chromatografií (silikagel, 200 až 400 mesh (75 až 38 mikrometrů], 25:1 trichlormethan/methanol, čímž se získá 0,098 g (37 25 teorie) 1 , 1-dimethylesteru 6-[ [4-(kyariofenyl) methylamino]karboriyl] -3,4-dihydro-1 “oxq-2 (IH) -dihydro-1 -qxo-2(1H) isochinolirioctové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
Část B:
2působem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, část Ε), se připraví 1,1-dimethyl ethylester [[4-(1,1-dimethylethoxykarboriylamirioimiriamethyl) fenyljmethylaminokarbonyl] -3,4-dihydro-1-oxo-2(IH)-isochinolinoctové kyseliny ve výtěžku 38 % teorie, přičemž se vychází z 0,09 g 1,1-dimethylethylesteru 6-[[4kyanofeny1)methylamino]karbony1]-3,4 •‘•dihydro-1-oxo-2(1H)isochinolinoctové kyseliny.
část C:
2púsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, část F), se připraví trifluoroacetát 6-[[4-aminoimino)methyl)fenyl]methylamiriok.arbonyl]-3,4-dihydro~1 -oxo-2( 1H) isochiriolorioctové kyseliny ve výtěžku 83 X teorie, přičemž se vychází z 0,05 g 1,1 -dimethylethy lesteru [(4-(1, 1 -dimethylethoxykarboriylamlrioimiriomethyl)fenyl] )methylamino]karbonyl]- 3,4-dihydro-1 -oxo-2(1H) —isochinolirioctové kyseliny1HNMR (300 MHz, C030D) 3,14 (t, J=6,4 H2f 2H), 3,73 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,34 (br-s, 2H), 4,68 (d, 4=5,9 Hz, 2H), 7,6 (d. J=8,4 Hz, 2H), 7,79 (m, 4H), 8,03 (d, J=8,0 Hz, 1H).
IR (KBr) 3327, 3109, 1670, 1190, cm-í
MS (FO) m/e 381
Příklad 20
Příprava trifluoracekótu 40 (+ -)—6—[[4-(aminoi.midoroethyl)fenyl3_ methoxy 3 — 1 > 2 , o , 4-tetranaf tyleri—2—octové kyseliny, sloučeniny vzorce (45):
Část A:
Suspense o -teplotě 0 *C 650 mg (16,3 mmol;'60X disperze v minerálním oleji) hydridu sodného v 50 ml. tetrahydrofuranu se zpracovává 2,70 ml (3,0 g, 13,6 mmol) triethylfosfonoacetátu. Po čtvrthodinovém mícháni Při teplotě 0 ‘C se Po kapkách Přidá roztok 2,0 g (11,3 mmol) 6-methoxy-2-tetraloriu (38) (viz schéma 6)
- v 10 mltetrahydrofuranu ·Chladná lázeň seΓodstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti Po dobu 16 hodin. Do reakční směsi se přidá 50 ml solanky. Dvě vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 3,50 g hnědého oleje, čištění bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, 20 X ethylacetátu v hexanech) poskytuje 2,10 g (8,52 mmol, 75* teorie) sloučeniny (39) ve formě lehkého žlutého oleje.
část B:
Do roztoku 1,00 g (4,06 mmol) sloučeniny (39) ve 20 ml ethanolu se přidá suspense 0,2 g 10% palladia na uhlí v 10 ml ethanolu. Směs se hydrogenuje Při 345 kPa po dobu tří hodin Při teplotě místnosti.- Katalyzátor se odfiltruje a reakční. směs vakuu, čímž se získá 1,10 g oleje- čištěním*radiální se odpaří ve chrotnatogra95 fii (oxid křemičitý, 5 % ethylacetátu v hexanech) se získá 910· mg (3,66 mmol, 90 X teorie) sloučeniny (40) νθ formě čirého oleje Část CRoztok 100 mg (0,40 mmol) sloučeniny (40) o teplotě- -78 “C ve 4 ml methylenchloridu se zpracovává bromidem boritým (1,0 m'l 1M roztok v methylenchloridu)- Reakční směs. se nechá ochladit na. teplotu místnosti v průběhu čtyř hodin a Při teplotě místnosti se míchá po dobu 18 hodin- Reakční směs se ochladí na teplotu · -73“C a zpracuje se. 5 m,l etanolu- Směs se nechá ohřát a míchá se za teploty místnosti po dobu tří hodiny- Těkavé látky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 5 ml etanolu a směs se míchá Po dobu dvou hodím Odpařením etanolu se získá hnědý olej, který se rekonstituuje ve 20 ml etanolu a roztok se zpracuje 10 minut proudem kyseliny chlorovodíkobvé (g) po dobu 10 minut- Reakční směs se v zakrytém stavu míchá při teplotě místnosti Po dobu 16 hodin. Zkonceritrováním ve vakuu se získá 61 mg fenolu (41). Produkt se vnese do 2 ml dimethylformamidu a zpracovává se 41 mg (0,30 mmol) uhličitanu draselného, 8 mg (0,05 mmol) jodidu sodného a 57 mg (0,29 mmol) οζ-brom-p-tolunitrilu- Rekčrií směs se míchá Po dobu 16 hodin za teploty místnosti a dimethylformamid se odstraní Ve vakuu- Zbytek se rozdělí mezi 10 ml vody a 10 ml ethylacetátuOrganická vrstva se oddělí, promyje se 10 ml vody a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 91 mg pevné látky. Čištění pevné látky radiální chromatografii (oxid křemičitý, 25 % ethylacetátu v hexanech) poskytuje 82 mg (0,24 mmol, 60 X teorie ze sloučeniny (40)) sloučeniny (42) ve formě Čirého oleje.
Část 0:
Způsobem, Používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, část E), sě připraví sloučenina (43) ve výtěžku 50 X teorie, přičemž se vychází z 0,429 g sloučeniny (42).
část E
Roztok 250 mg (0,54 mmol.) sloučeniny (43) v 5 ml etanolu se zpracovává 0,5 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 mmol)Reakční směs se míchá po dobu šesti hodin Při teplotě místnosti, Přičemž se přidá 3,0 ml IN vodného roztoku citrónové kyseliny (3,0 mmol) ^_E..ta no l_s e_od P a čí—ve—Vaku u-—B-í~lá—pevná—feřtk-a — s p rr wny=” je vodou a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 130 mg kyseliny (44) ve formě bílého prášku- Pevná látka se suspenduje v 1 ml anisolu a směs se zpracuje 10 ml kyseliny trifluoroctové- Reakční směs se míchá po dobu tří hodin za teploty místnosti a odpaří se ve vakuu·' Zbytek se suspenduje ve 10 m'J. vody a směs se extrahuje hexany (5 x 5 ml). Vodná vrstva se lyofilizuje, čímž se. získá 96 mg (0,26 mmol, 48 3 teorie se zřetelem na sloučeninu (43) trifluoracetátové soli sloučeniny (45) ve. formě bílé Pevné látky.
MS (F0) m/e 339 (M+1, 100)
IR (KBr) 3301, 3154, 2915, 1711, 1664, 1503, 1437, 1196, 1143,
1057 cm-i
Anály za Pro C27H34N2O5 ·’. 1,5 Hjó:
vypočteno: C 55; 11 H 5,47 N 5,84 nalezeno: C.55,46 H 5,15 N 5,45
Příklad 21
Příprava trifluoracetátu 6-[[4-quarii.dinomethyl)methoxy]“3,4
-dihydro-1 -r.ixo-2(IH)isochinolinoctové kyseliny, což je sloučeni*
Část A «Směs sloučeniny (4) a (51) (připravená z dlbromidu f ta 'J 97 imidu draselného o sobě známým způsobem), uhličitanu draselného a dimethylformamidu se udržuje při teplotě 60 “C po dobu čtyř hodin a Pak se nechá ochladit na teplotu místnosti- Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se zkorr centruje a surový izolovaný produkt se čistí na oxidu křemičitém), Čímž se získá sloučenina (46) ve formě čirého olejeČást 6;
Směs hydrazlnhydrátu (0,079 ml, 8531 vodného roztoku, 1,4 mmol), sloučeniny (46) (0,075 g, 0,14 mmol) a ethanolu (3 ml) se udržuje Při teplotě 60 C po dobu jedné hodiny a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti- Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodným roztokem hydrogeriuhličitanu sodného- 0i— ganický podíl se zkoncentruje, čímž se získá 0,055 g (100 % teorie) sloučeniny (47) ve formě čirého oleje.
Část C:
Směs sloučeniny (47) (0,049 g, 0,12 mmol), N,N'-bis(terč--butoxykarbariyl)-S-methylisothiomočovlny (0,04 g, 0,15 mmol a tetra hydrófurariu (1 ml) se udržuje na teplotě místnosti po dobu 60 hodin a Pak se zkoncentruje- Chromatograf ií (2 : 1 hexany/ethylacetát) se získá 0,073 g (90 X teorie) sloučeniny (49) ve formě čirého olejeČást 0:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, část F), se připraví sloučenina (50) ve výtěžku 76 % teorie, přičemž se vychází z 0,07 g sloučeniny (49),
| iHNMR (300 MHz, C030D) | 3,05 (bt, 2H), 3,65 (bt,2H), 4,28 (s, | 2H), |
| 5,20 (s. 2H), 6,90 (m, | 2H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,85 | (d, |
| 2H) | ||
| IR (KBr) 3199, 1736, | 1687, 1633, 1609, 1179, cm~l | |
| MS (FAB) m/e 383,1732 | (383,1717 vypočteno Pro C2ON23N4O2) |
Příklad 22
Příprava trifluoracetátu 6-í4-<piperidin-4-y1)propoxyJ-3,4-dihydro- 1-oxo-B-< 3-ethoxypropy1)-1-αχο-2< iH )-i soch i no1inpropannoové kyseliny
Část A:
Roztok sloučeniny <33a) <0,053 g, 0,14 nasol) a alkoholu <5) (připraveného z 3-<4-pyridy1jpropanolu sa použití o sobě známého způsobu), trifenylfosfinu <0.046 g. 0,17 mmol), dlethylazodikarboxy 1 átu <0,028 ml, 0,17 mmol) v tetrahydrofuranu se udržuje na teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí chromatografií <1=1 hexany/ethy1acetát), čímž se získá 0,047 g (61 % teorie) produktu (52) ve formě čitého oleje. ........... .....
Část B:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, část F), se připraví sloučenina <52) ve výtěžku 95 teorie, přičemž se vychází z 0,042 g sloučeniny <52).
lH NMR (300 MHz. CD3OD) 1} 13 (t, J = 7,0 Hz, 3Hl·, 1,271,98; (ιη 15H), 2,58 (m, 2HJ, 2,96 (m, 4H), 3,28-3#51 (m,
6H), 4,02 tt, J .= 6.1 Hz, 2H), 5,05 ím, 1H), 6,75 (br s,
1H>, 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz. lH)j MS (FAB) m/e 447.
•ř
Analýza pro C27H39N2Q7 vypočteno: C 57,85 H 7,01 nalezeno: C 58,13 H 7,18
N 5.00 N 5.28
Příklad 23
Příprava sloučeniny (66)
Část A:
Roztok di ísabutylamaniumhydrldu v toluenu (100 rol 1.5M roztoku. 150 mmol) a 6r-methy 1-2-tetralanu (60) (5,19 g, 28 mmol) se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 17 hodin a pak se ochladí na teplotu 0 *C. Do směsi se pomalu přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (25 ml) a pak l.N kyselina chlorovodíková (25 ml) a roztok se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti za —í íít£*li/js vý vodný filtrát se etrahujé ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí l.N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentrují se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografii (silikagel 230 až 400 mesh [63 až 38 mikrometrů!, gradient toluen/ethy1acetát), čímž se získá 1.75 g (38 t teorie) sloučeniny (62) ve formě tříslově zbarvené pevné látky.
Část B:
Do roztoku sloučeniny (62) (1,64 g, 10 mmol) v dimethy 1 formám idu <40 ml) se při teplotě -5 C pomalu přidá benzyl.trimethylamon i umhydřox i d (Triton B. 4,5 ml. 10 mmol). Míchá se po dobu 0,75 hodin, přidá se a-brom-p-tolunitri1 <1.98 g. 10 mmol) ve formě
100 pevné látky a roztok se nechá postupně přes noc ohřát na teplotní místnosti- Směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu. Surový Produkt_„se^-istí-chtcomatogra-ťi-í—(-si-L-íkagel·
230 až 400 mesh [63 až 38 mikrometrů] , gradient tolueri/ethylaceLát), čímž se získá 2,05 g (73 Z teorie) sloučeniny (63) ve for— mě bílé pevné látky.
Část C:
0o rychle míchané směsi sloučeniny 63 (2,0 g, 7,16 mmol), hydroxidu daselriého (50Z hmotnost/objem vodný roztok, 20 ml) a tetrabulylamoriiumhydrogensulfátu (1,25 g, 3,56 mmal) v benzenu (30 ml) se přidá čistý terč.-butylbromacetát (3,51 ml, 21,72 mmol) po kapkách. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin, zředí se ethylacetátem, promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogériuhiičitanu sodného, vodou a solankou, vysuSÍ se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, Surový produkt se čistí, chromatografií (silikagel 230 až 400 mesh [63 až 38 mikrometrů], gradient toluen/ethylacetát), čímž se získá 2,38 g (85 Z teorie) sloučeniny (64) ve formě bílé pevné ' látky.-- - ........
část 0:
Způsobem, používaným pro Přípravu sloučeniny (6) (příklad 1. část Ε), se připraví sloučenina (65) ve výtěžku 63 % teorie, přičemž se vychází z 2,33 g sloučeniny (54).
část E':
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, část F), se připraví sloučenina (66) ve výtěžku ,98 % teorie, přičemž se vychází 2 1,78 g sloučeniny (65), MS (FD) m/e 355
101
Příklad 24
Příprava sloučeniny ¢69)
{69,
Část A:
Do roztoku sloučeniny ¢62) ¢0,64. 3,9 mmol) v dimethy1forma« midu ¢25 ml) se při teplotě -5 C pomalu přidá benzyltrimethylámán i urahydrox i d (Triton B, 1,77 ml, 3,9 mmol). Míchá se po dobu 0,5 hodin přidá se 1-terc.-Boc-4-(3-brompropy1)piperidin ¢1,19 g. 3,9 mmol) a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs še zředí ethylacetátem, promyje se vodou, 1K kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií (silikagel 230 až 400 mesh [63 až 38 mikrometrů!, gradient toluen/ethy1acetát). čímž se získá 1.37 g (90 £ teorie) sloučeniny (67) ve formě-bezbarvé pryžeČást Β-’
Do rychle míchané směsi sloučeniny 67 (1,32 g, 4.30 mmol). hydroxidu dasetného C50£ hmotnost/oblem vodný roztok, 10 ml) a tetrabulylamoniumhydrogensulfátu (0,6 g, 1.7 mmol) v benzenu <15 ml) se přidá čistý terč.-butylbromacetát <0,61 ml. 3,74 mmol) po kapkách. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin, zředí se ethylacetátem, promyje se 1K kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší se (síranem horečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií (silikagel 230 až 400 mesh [63 až 38 mikrometrů], gradient to1uen/ethy1acetát), čímž se získá 1,56 g (91 teorie) sloučeniny (68) ve formě bledě žlutého oleje.
102 Část C:
Směs sloučeniny <68) <1.51 g, 3 mmol) a trifluoroctové kyseliny <15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Do získaného oleje se přidá systém die t'hylei; her/hexan a po působení zvukem se získá pevná látka. Pevná látka se odfiltruje, promyje se dietehy1etherem a vysuší se, čímž se získá 1 g <77 £ teorie) sloučeniny <69) ve formě tříslově zbarvené pevné látky. MS <FD) m/e 348.
Příklad 25
Příprava sloučeniny C72)
H “
-.........................(72) ' ··
Část ft:
Do roztoku dimethyIsulfoxidu (DMSO) <0,26 ml, 3,6 mmol) v methylench 1 ori du < 13 ml)... ochlazeného na tep 1 otu -78 *C, se přidá čistý anhydrid kyseliny trifluoroctové <0,51 ml, 3,6 mmol) po kapkách. Bezbarvný roztok se míchá po dobu 0,25 hodin při teplotě -78 C, po kapkách se přidá sloučenina <67) <0.7 g, 1.8 mol) v methylenchloridu <12 ml) v průběhu 5 minut. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 *C. nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 1,5 hodin. Přidá se diisopropy ethy 1 lamin <0,72 ml. 4,14 mmol) a míchá se po dobu dalších 1.5 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zředí methylenchloridem <50 ml), promyje se>Iři kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se. čímž se získá přibližně 0.7 g (více než 99 % teorie) bezbarvého, oleje, které se -bezprostředně používá bez čištění v dalším stupni.
103
Část B:
Směs sloučeniny (70) (0,70 g, 1,8 mmol), NaBHaCN (0,12 g, 1,3 mmol), glycin-n-butylesteru (0,47 g, 3,6 mmol). Ledové kyseliny octově (0,1 ml, 1,8 mmol) a práškového 0,3 nm molekulárního síta (0,4 g) v absolutním ethanolu (20 ml) se nechá míchat Při těplotč místnosti po dobu 17 hodin. Směs se zfiltruje, filtrát sf? zkoncentruje a získaný olej se znova rozpustí v systému ethylace— tát/voíla a hodnota pH se nastaví na 7,4 1N roztokem hydroxidu sodného. Vrsty se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem .. Ethylecetátové extrakty se spojí a promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysutSi se (síranem hořečnatým) a zkoncentrují se ve vakuu Surový produkt se Čistí chromatografií (silikagel 230 až 400 mesh [63 až 33 mikrometrů] . gradient toluen/ethy láce tá t) , Čími; se získá 0,17 g (19 % teorie) sloučeniny (53) ve formě bezvodé pryže· část C:
Směs.sloučeniny 71 (0,2 g, 0,4 mmol) a trifluoroctové kyseliny (.10 ml) se míchá Při teplotě místnosti Po dobu tří hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Oo získaného oleje se'Přidá pomalu di.“ ethylether a po působení zvukem se získá pevná látka- Pevná látka se odf-iltruje, Promyje se diethyletherem a vysuSi se, Čímž se —- .. I . Λ θ ') _
Zft7
Ψ 1. v,
- · T ***, I ^** <*<*» “ϊ.,**»* F
O ».λ-ι iy
f. 7 \ 4m-m*ík 4* ’Γ *7: T. r \ Z * Kř» *·.-J. .«k —· h jm v — vené pevné látky. MS (FO) m/e 347.
Příklad 26
Příprava sloučeniny (78)
(78)
104
Část. A;
Do roztoku dimethylsulfoxidu (DMSO) (0,28 ml, 4 mmol) v methylenchloridu (13 ml), ochlazeného re teplotu “78 *C, se Přidá čistý anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,56 ml, 4 mmol) Po kapkách· Zakalený bílý roztok se míchá po dobu 0,25 hodin Při ÍTjpixit'iS~=:7'e~’'C': po kapkách se přidá sloučenina (63) (0,558 g, 2^0 mmol) v methylenchloridu (12 ml) v průběhu 5 minut. Roztok, se· míchá po dobu jedné hodiny při' teplotě -78 ‘C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 1,5 hodin- Přidá se di.isopropyethyl.amin (0,8 ml, 4,6 mmol) a míchá se Po dobu další jedné hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zředí methylenchloridem (50 rol), promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogénuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se, čímž se získá 0,55 g (více než 99 % teorie) sloučeniny (73) vě formě bezbarvého oleje, které se bezprostředně používá bez čištění v dalším stupni.
Část B:
Směs sloučeniny (73) (0,55 g, 2',S8-mmol), NaBHgCN (0,13 g, 2 mmol), 9lycin-n-butylesteru (0,52 g, 4 mmol), ledové kyseliny octové (0,11 ml, 2,0 mmol) a práškového 0,3 nm molekulárního síta (0,4 g) v absolutním ethanolu (20 ml) se nechá míchat, při teplotě místnosti po dobu 17 hodin- Směs se zfiltruje, filtrát se zkoncentruje a získaná pryž še znova rozpustí v systému ethylacetát/ voda a hodnota pH se nastaví na 7,5 1N roztokem hydroxidu sodného- Vrsty se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí se nasyceným roztokem hydrogénuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje sí, Čímž se získá přibližně 0,8 g (99 X teorie) sloučeniny (74) ve formě bezvodé pryže.
část C:
Směs sloučeniny 74 (0,784 g, 2 mmol.), uhličitanu draselného (0,829 g 6, mmol) a di-terc--butyldíkarbonátu (0,873 g, 4 mmol.) v systému tetrahydrofuřari/voda (1 : 1, 20 ml) se míchá Při teplo105 tč místnosti Po dobu pět hodin. Tetrahydrofuran ae odpaří *e va- I n
kuu a vodný zbytek se zředí solankou (50 ml) a extrahuje se et- ífl hylacetátem. Spojené extrakty se Promyjí solankou, vysuší se (sí- fl raném hořečnatým) a zkonceritru Jí se. Surový produkt se čistí fl fl chromatografií (silikagel 230 až 400 mesh [63 až 38 mikrometrů}, fl r· gradient toluen/ethylacetát). čímž se získá 0,74 g (75 X teorie) . fl sloučeniny (76) ve formě bledě žluté pevné látky. fl fI část o: 9
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, I část Ε), se připraví sloučenina (77) v© výtěžku 31 X teorie, při- 9
Λ čemž se vychází z 0,66 g sloučeniny (76). i řl χ
tást E: '• ji
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, sj část F), se připraví sloučenina (78) νθ výtěžku 81 X teorie, Při- íj čemž se vychází z 0,22 g sloučeniny (77). MS (FD) m/e 354 j ť|
Příklad 27 Η
Příprava sloučeniny (30) |
část A:
Sloučenina (74) (1,96 g, 5 mmí]} se rozpustí v methylenchloridu (20 ml), přidá se pyridin (2 ml, 26 mmol) a po kapkách čistý acetanhydrid (0,47 ml, 5 mmol). Zlatý roztok se míchá Při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, zkoncentruje se a získaný olej se
106 znovu rozpustí v ethylacetátu. promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoriceritruje se *e vakuu. Surový produkt, se čistí chromatografií (silikagel 2a0 až 400 mesh [63 až 38 mikrometrů], gradient toluen/ .e.thylacotá-t)-,—čí-mž-se—zišk7i~078'6 g (39 X teorie) sloučeniny (75) ve formě bílé Pevně látky.
Část s :
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, Část E) , se připraví sloučenina (79) ve výtěžku 81 % teorie, přičemž se vychází z 1,19 g sloučeniny (7 5) ,
Část C:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad. 1. část F) , se připraví sloučenina (30) ve výtěžku 92 X teorie, Přičemž se vychází z 0,96 g sloučeniny (79). MS (FD) m/e 396.
Příklad 28
Příprava sloučeniny (88)
co2h (88) č ast A:
Směs sloučeniny (81) (3,9 g, 13,3 mmol) a ethylacetátu (20 ml) se zpracovává borhydridem sodným (1.0 g, 2-6,6 mmol). Směs se udržuje na teplotě.zpětného toku po dobu jedné hodiny a nechá se; vychladnout. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organická podíl se zkoncentruje a takto získaný zbytek se podrobí dehydrataci za Použití p-toluensulfonové kyseliny (kat) v benzenu za varu pod zpětným chladičem. Surová, dehydratovaná směs se zkoncentruje a/surový zbytek se čistí chromatografií (5 :
107 1 hexan/ethylacetát), čímž se získá 2,6 g sloučeniny (82).
Část B:
Směs sloučeniny (62) (2,6 g, 9,5 mmol) , 4-met.hyI moofl.ri-N-rix.tdu (NMO) (1,53 g, 11,3 mmol), terč--butanolu (8 ml), vody (8 ml) a acetonu (6 ml) se zpracovává oxidem osmičelým (OsO.4) (O, t ml, 1 mg/ml rotokem v tetrachlormethanu) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc- Směs se zředí ethylacetátem a Promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se zkoncentruje. Surový produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 2,8 g sloučeniny (83) ve formě bílé pevné látky.
Část C: - ....
Oiol (83) (2,8 g) se. suspenduje v benzenu a Přidá se p-toluensulfonová kyselina (TsOH) (0,1 g) . Směs se zahříváním·udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 15 minut.. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a O,1N vodným roztokem hydroxidu sodného- Organický podíl se zkoncentruje- Surový produkt se vyjme do tetrahydrofuranu (25 rn]..) a získaný roztok se vnese do směsi hydridu sodného (0,5 g 60% disperze v oleji, 14,7 mmol), trlethy1fosfonoacetátu (3,3 g, 14,7 mmol) a tetrahydrofuranu (25 ml) při teplotě 0“C. Získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, Po třech hodinách se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se zkoncentruje. Surový produkt, se čistí na oxidu křemičitém (3 : 1 hexan/ethylacetát), čímž se získá 2,52 g sloučeniny (84) ve formě čirého oleje.
Část. 0:
Směs sloučeniny (84) (2,51 g, 6,67 mmol), palladia ria uhlí (10% na uhlí, 2,5 g) a ethanolu (20 m].) se udržuje v prostředí vodíku (balon) po dobu dvou hodin, zfiltruje se a zkoncentruje se- Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a zpracuje se P~ kyanobenzoovou kyselinou (1,21 g, 3,8 mmol) (·-(3-dimethylamině— propyl)-3-ethylkarbod i i midem (1,6 g, 8,3 mmol.) a dimcthylamlnopy108 ridiriem (kat.) . Získaný roztok se nechá míchat Po dobu čtyř hodin, zředí, se ethylacetátem a-promyje se vodou- Organický podíl se· zkoncentruje. Surový produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan. čímž se získá 1,35 g (54 % teorie) sloučeniny (86) ve formě bílé pevné látky.
Část E.;
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, Část Ε), se připraví sloučenina ¢87) ve výtěžku 80 X teorie, přičemž se vychází z 1,35 g sloučeniny (86).
Část F '·
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1. část F), se připraví sloučenina (88) ve výtěžku 70 X teorie, přičemž se vychází z 0,2 g sloučeniny (87).
}H NMR (300 MHz CD3OD) . 1,5._(m,. 1H), .2.,0. (m, 1H),2.2 (m, 1H), 2.4 ím, 2H) 2.45 (dd. J = 10.2, 16.2 Hz, 1H) , 2.91 (m,
3H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz. 1H), 7.40 (m, 2H) , 7.92 (d, J =
8.4 Hz,. 2H> , 8.12 íd, J = 8.4 Hz. 2H) ; IR (KBr) 3322.
3104, 1712, 1667, 1207 cm’1;
MS.'(F0) m/e 352,1661 (352,1654 vypočteno pro £20^22^303)
Příklad 29
Příprava sloučeniny (95)
CO2H
TFA (95)
109
Λhydridu sodného V tetrahydrot? a 8u-4N1 (kat.) a získaný r»o-'tuk :i. po dobu dvou hr,di n. Po.·-kok ce vodou, Organický podíl se zkerr čistá sloučenina (88) ve formě·
Směs sioučerilny (82) a ránu si.;. zpracovává bonx.yl.broíriidem tr · nechá stát Při teplotě místnost zředí ethylacetátem a promyje se centruje, čímž se získá v podstatě žlutého olejeČást B:
Srněs sloučeniny (68) (1 g, 2,71 mmol), 4-methyl.morfiri-N-oxidu (NMO) (0,40 g, 3,0 mmol), tor c - -butanolu (2 m'l), vody (2 ml) a acetonu (2 ml) se zpracovává oxidem osmlčelým (OsOí) (O, 1 ml, 1 mg/m.} rotokem v tetrachlormethanu) a získaná směs se. nechá stát Přes noc- Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a. nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se zkoncentruje a surový zbytek, se vyjme do benzenu (25 mi) a zpracuje se p-toluensulfono*ou kyselinou (kat). Směs se zahří- . váním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu *5 minut a zkoncentruje se. Surový produkt se vyjme do ethanolu a zpracuje se borhydridem jsodriým (0,25 g) a nechá se stát. po dobu jedné hodiny. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický Podíl se zkoncentruje. Surový produkt se čistí chromatografií (Ix 1 hexany/ethylacetát), čímž se získá '1,19 g sloučeniny (90) ve formě, čirého olejeČást C:
Směs sloučeniny (90) (0,18 g, 0,6-4 mmol) a. terč - -but yibromacetátu (0,18 g, 0,95 mmol) , benzenu (5. ml), 50X roztoku -hydroxidu sodného (5 mi.) a BvuNHSO^ (kat.) se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organický podíl se zkoncentruje. Surový produkt se čistí chromatografií (5 ' 1 hexany/ethylacetát) , čími se získá 0,09 g. (35 % teorie) slouč eniny (91) ve formě čirého oleje.
10
Část 0:
Směs s 1 oučcniny (9 1) <0,31 g) , palladia ria uhJ.'..í a et.ha.no Ij (20 ml) se udržuji? v prostředí vodíku (balon) po dobu čtyř hodin zfiltruje - se a zkoncentruje. se- Zbytek se rozpustí v methylen xjxloicidu_(6_ml.)_a zpracuje so p-kvariobenznovuij kyselů nou (0,12. g
0,7 mmol) (1 - (3--di.methyl.aminopr opyl) -3-ethyl kar bod-j.lmi dem (0,2'· g, 0,79 mmol) a dimethylamlnopyridlnem (kat-?. Získaný roztok s< udržuje Při teplotě místnosti podobu dvou hodin, se zředí ethylacetátem a Promyje se vodou. Organický podíl se zkoncentruje· Surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (3 : 1 hexuriy/ethylace· tát), Čímž se získá 0,24 g sloučeniny (93) ve formě čirého oleje
Část E:
Způsobem, používaným pro Přípravu sloučeniny (6) (příklad 1 část E) , se připraví sloučenina (94.) ve výtěžku 56 % teorie, při' čemž se vychází, z 0,23 g sloučeniny (93).
Část F:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad · část F), se-připraví sloučenina (96? ve výtěžku 63 % teorie, při čemž se vychází z 0,1-6 g sloučeniny (94).
1HNMR (300 MHz, CO3OOI T, 9’ ’(m, iH) ; 2,05 (ητ, ΊΗ); 2,70 - 3-,30 (nr, 4H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 7,10 (d, J=8,OHZ, 1H), 7,40' (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2.Ή) , 8,15 (d, J=6,3 Hz, 2)
IR (KBr) 3326, 2936, 1664, 1598 cm“1.
MS (F0) m/e 368
Analýza pro C22H22N3O6F3 vypočteno:'0 54,89 H . 4,61 N 6,73 nalezerio: C 54,90 H 4,6 7 N 8,50
Příklad 30
Příprava sloučeniny (102)
111-
Část A:
Směs Letraloriu (96) (5,0 g, 24,6 mmol), moriohydrátu glyoxylové kyseliny (3,4 g, 93,6· mmol), hydroxidu sodného (4,35 g, 1-08,9 mmol) methanolu (50 ml) a vody (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,25 hodin a pak se ochladí na teplotu 0“C. Reakční směs se okyselí za (míchání) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou - Vytvořená sraženina sloučeniny (97) (5,8 g) se odfiltrujeČást B:
Směs sloučeniny 97 (20,0 g, 77,2 mmol) a zinku (14,1 g, 216 mmol) v kyselině octové (.160. ml) a ve vodě (60 ml.) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,25 hodin a pak se zfil truje·' Filtrát-se zředí vodou a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené' extrakty se zkoncentrují Surový produkt se vyjme do koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a zahříváním se udržuje, ria teplotě zpětného toku po dobu 0,5 hodin- Směs se zředí vodou (300 ml) a ochladl se na teplotu 5 ”C. Směs se
Pečlivě neutralizuje na hodnotu pH 4 přidáním pevného uhličitanu sodného- Vytvořená sraženina se oddělí filtrací a vysuší se ve vakuu- Produkt se suspenduje v ethanolu a roztok, se nasytí plynným chlorovodíkem (g)- Směs se zkoncentruje - Získaný produkt se suspenduje νθ vodě a hodnota pH získaného roztoku se upraví ret 10 Pevným hydroxidem sodným. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty ϊ se zkoncentrují- Surový produkt se překrystaluje ze systému ethylácetát/hexany, čímž se získá 12,1 g čisté sloučeniny (98) vefor.mě tříslově zbarvené pevné látky.
11?
Část C:
Směs sloučeniny (98) (6,8 g, 27,5 mmol), p-k var h'benzoové kyseliny (4,4 g, 30,? mmol) , ( 1 - (3 - di mel h y.| amir iop rop yl )-3-et.hy'l kar~ bodli m.i. du (.7,86 g, 41,2 mmol..), ¢.(.1, mol hyj.am i.riopyr i. d i nu (0,1 9) a 'mr.rt;;h ylyjínytrl. o t- litu se* fiřfclTá při top.loCě mi .st nost i Po dobu čtyř hrj'di.ro zrodí sc ethylacetátem a. promyje· se. vodou. Organický podlí se zkoncentruje, čímž se získá surová sloučenina (99) v© formř tříslovč zbarvené Pevné látky. Surový produkt se překrystaluje zo systému et.hytacetáI;/hexany, čímž se získá 7,86 g álste sloučeniny (99).
Část 0:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, část Ε) , se připraví sloučenina (100) ve .výtěžku 74 % teorie, přičemž se vychází ze 7,85 g sloučeniny (99),
Část E:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad. 1 . část F). se připraví sloučenina (101) ve výtěžku 90 & teorie, přičemž se vychází z 5,0 g sloučeniny (100).
Část F:
Smčs sloučeniny. (100) (2,0 g, 4,1 mmol) a ethanolu (5 ml) se zpracovává hydroxidem sodným (0,49 g, 12,1 mmol) a získaný roztok se udržuje na teplotě místností. Po dobu dvou hodin. Roztok se zkoncentruje a získaný zbytek se vyjme do vody. Vodná směs·se Promyje jednou ethylacetátem a pečlivě se okyselí, na hodnotu (pri 4) hydrogensíranem draselným. Produkt, se zpracovává trif luor octovou kyselinou (10 ml) po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se. Surový produkt, se vyjme do horké vody, zfi.lt.ru je se a lyofi lizuje se, čímž se získá 102 g čisté látky ve formě bílého prášku. 1HNMR (300 MHz, CD3OO) 2,0 (m, IH) , 2,2.5 (m,iH), 2,50 (dd, J-6,4, .1= 4,2, 16,5 Hz, IH), 2,90 - 3,20 (m,3H), , 1H ) , f , 6
16,4 Hz, 1H), 2,90 (dd.. 7,6 (dd, J= 1,9, 6,6 H
IR (KBr). 3330, 3108, 1712, 1669, 1538 cm-113MS (FA8) m/e 366
Analýza pro C22N20N306F3 vypočteno: C 55.12 H 4,20 N 3,76 nalezeno: C 54,88 H 4,31 N 8,46
Příklad 31
Příprava sloučeniny (113)
část. A:
Směs sloučeniny (100) (0,2 g, 0,4 mmol) 3 ethanolu (10 ml) se zpracovává borhydridern sodným (0,025 g, 0,4 mmol). Směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Získaná směs se promyje vodou. Surový zbytek se vyjme do tetrahydrofuranu (15 rol) a zpracovává se p-toluensulfonovou kyselinou (kat.)- Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodin- Směs se zkoncentruje a zbytek se vyjme do ethylacetátu. roztok se promyje Q,1N roztokem hydroxidu sodného a zkoncentruje se- Chromatografií (1:1 hfexany/ethylacetát) se získá 0,8 g čisté sloučeniny 116 ve formě bílé Pevné látky.
t
Část B: . ,
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (102) (příklad 30, část F), se připraví sloučenina (118) ve výtěžku 80 X teorie. Přičemž se vychází 2 0,08 g sloučeniny (116).
lH NMR (300 MHz CD3OD) 2,34 (br t, J'= 8,0 Hz, 2 Η), 2,83 (br t, J = 8,0 Hz, 2H) , 3;28 (s, 2H), 6,40.. (s, 1H) , 7,0 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,3 -Hz, 2H),
8,10 (d, J = 2H); IR (KBr) 3385, 3089, 1716, 1672, 1194 cm’1; MS (FAB) m/e 350^1505 (350^1505 calcd. forC20H20N3O3]
114Příklad 32
Příprava sloučeniny (123) NH
H-.N
γόη
TFA
CCbH x, , , (123,
Cast A.
Směs sloučeniny (98) (0,14 g, 0,58 mmol), kyseliny (119) (0,095 g, 0,58 mmol), (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiími.du (0,16 g, 0,86 mmol) , dimethylaminopyridinu (kat.) a methylenchloridu (3 ml) se udržuje na teplotě .místnosti přes noc, zředí se. ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se zkoncentruje, čímž se získá surový produkt, který se čistí na oxidu křemičitém (systém hexany/ethylacetát 2 : 1), čímž se získá 0,095 g (40 ÍK teorie) sloučeniny (120).
část B:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (5) (příklad 1, Část Ε), se připraví sloučenina . (..12.1..).. ve výtěžku 40 teorie. — Přičemž se vychází ze 0,95 g sloučeniny (120),
Část C:
Směs sloučeniny (121) (0,04 g; 0,08 mmol), ethanolu (5 ml) a hydroxidu sodného (0,003 g, 0,008 mmol.) se udržuje na teplotě . místnosti po dobu šesti hodin a zkoncent.ruje se- Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí se na hodnotu pH 4 hydrogensíranem draselným. Směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se zkoricentrují. Surový produkt se čistí chromatografií (ethylacetát), čímž se získá 0,014 g sloučeniny 122. Zpracováním trifluoroctovou kyselinou (5 ml) Po dobu jedné hodiny se zkoncent.rováním získá 0,014 g sloučeniny .(123).., ........
115‘H NMR ,300 MHz CD2OD, 2,0 (ddd, J = a 5. 13,0, 25 3 Η» 1H). 2,30 ,m. 1H), 2,45 (dd, σ , 6,4. 16 5 H2, 1H)/2 ' lul η Λ - - . J (dd, j “ 5,7, 16,5 Hz, lH),
2,9-3,2 ra. 3H) , 7;6 (m, lH), ι??ης ím' 3H}' 7;95 ím- 2H5'· IR (KBr) 3341, 3118, 1664 , 1205 cm-1; MS (FAB) m/e 384.
Přiklad 33
Příprava sloučeniny (130)
(130) část A:
Směs 2-brom-6-benzyloxynaf taleriu (124) (1.0 g, 3,2 mmol) a •tetrahydrofuranu (15 ml) se zpracovává terč. -butyllithiem (4,2 ml 1,7M roztoku v pentariu, 7,0 mmol) při teplotě -73 “C. Po jedné hodině se Přidá diethyloxalát (0,5 m.L, 3,5 mmol) a získaná směs se nechá ohřá t, na teplotu místnosti - Reakčni směs se zředí ethylacetátěm, promyje se vodou a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí chromatografií (3 : 1 hexan/ethylacetát). Čímž se získá 0,52 g čisté sloučeniny (125).
část δ:
Směs sloučeniny (125) (7,0 g, 6,0 mmol) a ethanolu (50 ml) se zpracovává borhydridem sodným (0,12 g, 6,0 mmol) a nechá se stát po dobu jedné hodiny. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický podíl se zkoncentruje- Surový zbytek se vyjme do Pyridinu (10 ml) a zpracuje se Ac20 (10 ml), Po jedné hodině se roztok odpaří k suchu a zbytek se vede vrstvou oxidu křemičitého (4 : 1.hexan/ethylacetát)· Takto získaný produkt se podrobuje katalytické hydrogenaci za použití 10K palladia na uhlí (balon). Po odfiltrování katalyzátoru a zkoncentrovárií se získá 0,4 8 g (35 % teorie) žádané sloučeniny (126).
116
Část Ο
Směs sloučeniny (126) (0,48 g, 2,1 mmol), α-brom-P··to.t.urii-trilu (0,4 5 g, 2,3 mmol.) , uhličitanu clrčíselného (0/5? g, 2,3 mmol) , BlmNI (kat·) a tel.rahydrofuranu ( 5 ml) se udržuje na teplotě 80·
C po dobu čtyř hodin a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti- Roztok se zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organicky podíl se zkoncentruje- Surový produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 0,33 g (45 fc teorie) sloučeniny (127) ve formě tříslově -barvené Pevné látky.
Část □:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, Část E), se připraví sloučenina (128) ve výtěžku 50 fc ter přičemž se vychází z 0,33 g sloučeniny (12.7).
•ui o·,
Č á st £:
.Směs sloučeniny. (128) (.0,10. g, 0/22 mmol), ethanolu (5 ml) -a vodného.roztoku hydroxidu sodného (0,22 ml ?N roztoku, 0,44 mmol) se míchá při teplotě místnosti Po dobu pěti. hodin a pak se zkoncentruje. Zbytek se vyjme do vody a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Hodnota pH vodného materiálu se nastaví na 4 kyše..linou., chlorovodíkovou- - (IN.) a z-ískaný-roztok - se extrahuji? ethyla-“ cetátem. Extrakty se zkoncentrují a surový produkt se zpracovává trifluoroctovou kyselinou (10 ml) po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti- Reakční. směs se odpaří k suchu, Čímž se získá 0,07 g sloučeniny (130) ve formě bílé Pevné látky.
1HNMR (300 MHz, CD30Q) 3,85 (s, 2H), 5,20 (s,2H), 7,2-7,4 (m,3H),
7,6-7,9 (m, 7H)
ÍR (KBr) 3334, 3106, 1695, 1669 MS (FAB) m/e 335 Analýza pro C22H ) 0N2O3F3 vypočteno'· C 58,93 H 4,27 nalezeno: C 58/70 H 4,4 6
1130 cm“).
N 6,25 N 5,97
H 4,46
ví
17
Příklad 34
Příprava sloučeniny (135)
Část A.:
Směs sloučeniny (2) (0,5 g, 2,0 mmol) a tetrahydrof uranu (. ml) se zpracovává lithiumaluminiumhydridem (0,15 g, 4,0 mmoH zahříváním' udržuje ria teplotě zpětného toku po dobu dvou. , hodil Reakčri-í směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, a přidá voda a 152 roztok hydroxidu sodného· Získaná směs se.zfiltru a /koncentruje se. Tím se získá 0,45 g produktu, jehož čistota 'dostatečná. P.ro následující reakci- část tohoto Produktu (0,25 1,1 mmol), uhličitan draselný (0,16 g, 1,17 mmol), terc-~butyi bromacetát (0,25 g, 1,17 mmol) a methyIkyanid (5 ml) se mícha Př! teplotě místnosti po dobu 15 hodin- Směs se zředí ethylacet tem, promyje se vodou a zkoncentruje se- Surový produkt se čit chromatografií (oxid křemičitý 2,5 : 1 hexany/ethylacetát), čí se získá 0,34 g (90. S teorie) sloučeniny (132).
Část C:
Směs sloučeniny (132) (0,1 g, 0,28 mmol), 10% palladia na ul a ethylacetátu se udržuje v prostředí vodíku pb dobu 12 hodil pak se zfiltruje a zkoncentruje- Chromatografií (1,5 : 1 hexai ethylacetát) se získá 0,039 g (52 % teorie) sloučeniny (133).
část 0:
Směs sloučeniny (133) (0,073 g, 0,28 mmol), hydridu sodo (0,12 g 60% disperze v oleji, 0,31 mmol) v tetrahydrofuranu míchá pří teplotě místristosti Po dobu půl hodiny a pak zpracuje roztokem 1-terc--B0C-4-(3-brompropyL)piperidinu (0,C
118
0,31 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) . Směs st- zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku Po dobu dvou hodin a nechá se vychladnout na teplotu místnosti- Reakční směs sc zředí ethylacetátem, Promyje sc vodou a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí chromatTograflií oxidu křemičitém (3 : 1 hexari/ethylacetát) , čímž se získá 0,086 g alky lávaného produktu. Tento produkt. (0,076. g) se rozpustí v kysel r»ě tri fluor octové. (5 ml) a roztok se udržuje na teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Materiál sc Pak skončentruje- Surový zbytek se vyjme do 105» kyseliny chlorovodíkové a Lyofilizuje. se. čímž. se získá 0,51 g sloučeniny (135) vé formě bílého pračku2H NMR (300 MHz CD3OD) 1.30 - 1;58 (m, 4H) , 1,60 - 1,75 (m, 1H) , 1;85 (m, 2H) , 1,95 ím, 2H), 3j0 (m, 2H) , 3z2(m,
2H), 3j4 (m, 2H), 3;65 (brs, 2H), 4;0 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
4,18 (s, 2H) , '4/45 (s, 2H). 6,82 (m. 2H5 , 7.15 (d, J = 8,4
Hz, 1H); IR (KBr) .3406, .2946, 1741, 1614 cnr1; m/e 333.2182 (333.2178 calcd. for C19H29N2O3)
MS (FAB)
Příklad- 35
Příprava sloučeniny (140)
Část A:
.Směs.sloučeniny (2) (0,5 9, 2,0 mmol) a tetrahydrofuranu.(10 ml) se zpracovává lithiumaluminiumhydridem (0,15 g, 4,0 mmol) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. .Reakční směs se nechá, ochladit rta teplotu místnosti a Přidá se voda a 15% roztok hydroxidu sodného. Získaná směs se zfiltrúje a Surový redukční produkt se vyjmi:· do systému zkoncentruje se.
- 119 tetrahydrofuran/voda (1 : 1, 10 ml) a zpracovává se di~terc-~butyldikarbóriátcm (0,64 g, 2,9 mmol) a uhličitanem draselným (0, 4 t g, 2,9 mmol)- Získaná směs se' míchá Při teplotě místnosti Po dobu dvou hodin a Pak.tse zředí ethylacetátem, promyje se vodou a zkor»centruje‘se- Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (1 : 1 hexany/ethylacetát), čímž se získá 0,58 g Čisté sloučeniny (13 ΌČást 8
Směs sloučeniny 131 (0,58 g) , 10% palladia n<( uhlí (0,58 g) a ethylacetátu se udržuje v prostředí vodíku (balon) po dobu jedné hodiny a Pak se zfiltruje a zkoncentruje- Získá se 0,46 g v podstatě čisté sloučeniny (136).
část C:
Směs sloučeniny (136) (0,46 g, 1,95 mmol), a-brom-p-tolunitrilu (0,42 g, 2,1 mmol), uhličitanu draselného (0,3 g, 2,1 mmol). 6u4^1 (kat-) a acetonu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin- Roztok se zředí ethylacetátem a promyje se vodouOrganický podíl·.· se zkoncentruje. Surový produkt, se čistí· chrom«tografií (1 : 1 hexany/ethylacetát, čímž se získá 0,34 g sloučeniny (137) .
Část 0:
Směs sloučeniny (137) (0,34 g, 0,94 mmol) a trif'luor octově kyseliny (10 ml) se udržuje. na teplotě místnosti Po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se- Zbytek se vyjme do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se zkoncentrují - Surový zbytek se vyjme do methyIkyariidu (10 ml) a roztok se zpracuje uhličitanem draselným (0,14 g, 1,0 mmol) a terč.-butyIbromacetáte·» (0,20 g, 1,0 mmol). Získaná směs se míchá Při. teplotě 60 “C po> dobu 2,5 hodin, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se zkoncentruje· Surový produkt, se. čisti, chromatografií na oxidu křemičitém (2,5 : 1 hexany/ethylacetát), Čímž se
120 získá 0,18 g sloučeniny (138).
část E:
Způsobem, Používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, Ε), se připraví sloučenina (139) ye výtěžku 33_g„teo>=-ie·-.část přičemž se vychází
0,18 g sloučeninv (138) část, F:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (Z) (příklad 1 část F), se připraví sloučenina (140) ve výtěžku 66 % teorie přičemž se vychází z 0,075 g sloučeniny (139).
lH NMR (300 MHz CD3OD) 3}19 (m, 2H) , 3,62 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4,21 <s, 2H> Z 6,92 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8Z3 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7;82 (d, J = 8; 4 Hz, 2H); IR (KBr) 3333, 3104, 1668, 1617, 1191 cm“1; MS (FAB.) m/e
340.1 , .......... .-..-z.....
Příklad 36
Příprava sloučeniny (146)
Část A:
Směs sloučeniny (141) (12,3 g, 60,2 mmol) a 5N kyseliny chlorovodíkové (75 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin a pak se zkoncentruje k suchu- Zbytek se vyjme do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného-a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem sodným α zkonceriti-ují se. Surový produkt se čistí ehromatografií na ox křemičitém (15 : 85 mothanol/methylenchlorid) , čímž se získá g sloučeniny (14?) ve formě tříslově zbarvené pevné látky.
Část. B’Směs sloučeniny ¢142) (2,6 g, 16,0 mmol), benzyIbromidu ( g, 32,0 mmol), uhličitanu draselného (4,43 g, 32,0 mmol), meth kyanidu (30 ml) a Bu4Nl (kat-) se udržuje na teplotě zpětného ku po dobu 3,5 hodin, načež se zředí ethylacetátem a promyje vodou- Organický podíl se vysuší, a zkoncentrujeChromatografií (15 : 65 methanol/methyj.enchlorid) se i., luje frak.ee obsahující, jak tnoriobenzylovariý produkt tak dibenzy. váný produkt- Směs se rozpustí v tetrahydrofuranu a získaný r tok se zpracovává lithiumalumiriiumhydridem (1,52 g, 40 mmoD-Si se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř I din, načež se Přidá voda a 153! roztok hydroxidu sodného- 2i.sk, směs se zfiltruje a zkoncentruje- Takto izolovaný surový před se bezprostředně vyjme do systému tetrahydrofurari/voda a zprat vdvá se di_terc·-butyldikarbonátem (3,84 g, 17,6 mmol) a uhlií taném draselným (6,6 g, 48,0 mmol). Po jedné hodině se reakt směs zředí, ethylacetátem a promyje se vodou a solankou. Orgartli podíl se zkoncentruje. Surový produkt se čistí, na oxidu křerfix těm, čímž se získá 6,25 g směsi monoberizylovaných a dibenzy lo' ných tetrahydroisóchi.nolinů. Směs se Podrobuje katalytické hyd» genaci (palladium na uhlí) v ethanolu, čímž se získá 1,92 g či: sloučeniny (143) po chromatografil (1 : 3 methanol/methylench; rid) na oxidu křemičitém.
Část C:
Směs sloučeniny (143) (1,92 g, 8,2 mmol), p-kyanoben; ové kyseliny (1!2 g, 8,2 mmol) , (1 ~ (3-di. methy laminoPr opyl) -3-< hylkarbodiimidu (1.7 g, 9,0 mmol), dimethylaminopyridinu (kat... methylenchloridu (20 ml,) se udržuje na teplotě místnosti po di dvou hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se ' dou - Organický podíl se zkoneent»u je, č im;> *-$e· získá sumvý pi
122 dukt (144) , který má dostatečnou čistotu pro další reakčrii. stupeň. Surový pr-odukt (144) 5Ο rozpustí v triťluor'octové kyselině a nechá se stát Při teplotě místnosti po dobu jedné bodiny a z.koncontruje se- Zbytek se vyjme do vodného nesyccriého roztoku hydrogemuhdd;čiH7anu—sodného a získané směs se extrahuje ethyl acetá tem Organické extrakty se zkoncentrujíl, čímž se získá 'žádaný aminChromatografií (oxid křemičitý, 10 X trifluoroctové kyseliny v methanolu) se získá 1,23 g produktu, který má dostatečnou čistotu Pro další reakční stupeň. Směs tohoto materiálu (1,2 g, 4,7 mmol), terč--butyIbromacetátu (0,99 g, 5,1 mmol), uhličitanu draselného (0,7 g, 5,1 mmol), &u<|N) (kat.) a methylkyariidu se míchá při teplotě místnosti po dobu tří. hodin, koztok se zředí ethy.I.acetátem a Promyje se vodou. Organický podíl se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. se . Surový produkt se čistí chromatografií (l : 9 methanol/chlorof orm, čím;-· se získá 0,6? g sloučeniny (145) ve formě žlutého oleje- .....
část E:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (přiklad 1, část E), se. připraví sloučenina (146) ve výtěžku 26 X teorie, Přičemž se vychází ze 0,1 g sloučeniny (14.5) . ........... Část F:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, část F), se připraví sloučenina (14?) ve výtěžku 60 % teorie, přičemž se vychází že 0,034 g sloučeniny (146).
iHNMR (300 MHz, C0300) 3,23 (m, 2H), 3,62 (m, ?H), 4,10 (Sí 2H), 4,51 (m, 2H), 7,2 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (s, 1H),
7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,16 (d, J=6,4 Hz, 2H)
Příklad 37
Příprava sloučeniny (155)
123
Část ·Α:
Roztok esteru (148) ¢0,81 g, 3,23 mmol) a tetrahydrofuranu (7 ml) se zpracovává '].tthxumborhydridem (0,14 g, 6,5 mmol) a nechá se stát Při teplotě místnosti Po dobu šesti hodin- Reakční. směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a solankou- Organický podíl se zkoncentruje, čímž se získá 0,65 g produktu, který má dostatečnou čistotu pro další reakční stupeň- Směs tohoto produktu (0,65 g, 3,1 mmol), terč--butyldimethylsilylchloridu (0,51 g, 3,5 mmol), imidazolu (0,24 g, 3,47 mmol) a dimethylformamidu (5 ml) se udržuje rm teplotě. místnosti po dobu jedné hodiny. Roztok se zředí· ethylacetátem a promyje se vodou. Organický podíl se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se- Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (5 : 1 hexany/ethýlacetát).
čímž se získá 0,96 g čisté sloučeniny (149).
Část-8:
Smčs sloučeniny (149) α 10X palladia na uhlí (0,96 g) v ethylacetátu se udržuje v prostředí vodíku (balon) po dobu jedné hodiny a Pak se zfiltruje et zkoncentruje. Surový produkt se vyjme do methylenchloridu (5 ml) a zpracovává se p-kyanoberizoovou kyselinou (0,45 g, 3,1 mmol), (1-(3-dimethylaminopropyl)~3~ethylkarbodiimidem (0,64 g, 3,34 mmol) a dimethylaminopyridinem (kat.). Získaný roztok se udržuje r»a teplotě místnosti po dobu dvou hodin- -Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se zkoncentruje se- Chromatografií (1 1 hexany/ et-hylácetát) se získá 1,09 g čistého produktu (150)..
část C:
Směs sloučeniny (150) (1,09 g, 2,59 mmol) a tetrabutylamoriiumfluoridu (5,2 ml 1M roztoku v tetrahydrofuránii^5;,;2 mmol) se
124 udržuje na teplotě mstriosti Po dobu jedné hodiny. Reakční směs. se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a zkoncentruje se, Čímž se získá 0,71 g v podstatě čistého alkoholu. Tento alkohol (0,65 g„
2,11 mmol) se oxidume dimthylsulfoxidem (OMSO), oxalylchirjridemi a
TEA (způsob podle Swerna) Takto získaný suroví/_produk.t—se-~vvime·—do tetrahydrofuranu (5 ml) a přidá se do směsi terč --butyIdiet- . hylfosfonoacetátu (0,71 g, 3,2 mmol), hydridu sodného (1,13 60% disperze v oleji, 3,2 mmrjl) a tetrahydrofuranu (10 ml). Ro ·. jedné hodině se směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou a zkoncentruje se- Surový produkt se čistí chromatografií ria oxidu křemičitém (5.: 1 hexany/ethylacetát), čímž se získá 0,27 g sloučeniny (152) a 0,47 g výchozího alkoholu.
Část 0*. ‘
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, část E a F), se připraví sloučenina (155) v« výtěžku 54 % teorie, přičemž se. vychází z 0,27 g sloučeniny (152) ,
1H.NHR (300 MHz CD3OD) 1,65 (m, ΙΗ), 2,05 (m, 1H), 2,602,95 (m, SH), 5,85 (d, J = 15,5 Hz> 1H), 7,05 (dd, J = 9Z6,
15^8 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H) , 7,91 íd’ _J = Ai4 H2, 2HJ' Ar17 (d' J- = 8,4,Hz, 2H) IR (KBr).....
3313, 3102, 1670,. 1203 cm1; MS (FAB) m/e 364.
Analýza pro C23H22N3O5F3 vypočteno: C 57,86 H 4,65 nalezeno: C 57,59 H 4,84
N 6,80 N 8,78
Příklad 38
(154)
125
Část A:
Směs sloučeniny 151 (0,16 g, 0,43 mmol);. á 10X pa líčidla ret uhlí. (0,13 g) a ethanolu se udržuje v prostředí vodíku (balon)1 ρο dobu .30 minut, a Pak se zfiltruje a zkoncentruje·. Chromatografií (3,: 1 hexany/ethylácetát) se 0,09 g sloučeniny (153)·ve formě čirého oleječást B;
Způsobem, 'Používaným Pro přípravu sloučeniny (7) (příklad t část E a F) , se připraví sloučenina (154) vr výtěžku 51 X teorie, přičemž se· vychází z 0,09 g sloučeniny (153). i *H NMRJ300 MHz CD3.OD)· 1,4.(.^, 1H) , 1;7. (m. 3ΗΪ , 1,97 (m,
1H), 2,4 (m, 3H) , 2,85 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ,
7,40 (m, 2H) . 7, 90 (d, -J- = 8y4 Hz, 2ΗΪ, 8,17 (d. J = 8,4 Hz, 2H); IR (KBr) 3317, 3102., 2926, 1708, 1666, 1142 cm<;
MS (FAB) m/e 366^1815 <366.1818 caled; for C21H24N3O3)
Příklad 39
Pří práva slou čer «iny (161)
Část A: ,
Směs 6-b'romtetral.onu sloučeniny 156 (1,0 g, 4,4 mmol) a ethanolu (10 ml) se .zpracovává natriumborhydridem (1 g) při teplotě místnosti. Po jedné hodině se reakčrií směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou a zkoncentruje se k suchu. Surový produkt se rozpustí · v suchém dimethylformamidu (10 ml) a zpracuje· še terč-but. yldime thylsilylchloridem (1.0 g, 6,6 mmol) a Imidazolem (0,45 g, 6,6 mmol). Získaný roztok se nechá stát Při. tePlo tě místnosti přes noc· •Ríiakč.rií směs se zředí ethylacetátem, promyje sc# vodou a
26 a zkoncentru je se- Surový produkt. se čisti na oxidu křemičitém (hexany), čímž se získá θ,θ g sloučeniny (157) ve. formě čirého cíle je Část. B:
Směs sloučeniny (157) (1,93 g, 5,7 mmol) a tetrahydrofuranu (?5 RI I I *-7ř=* ;zp κ ar;i> V/i V/J ť »\· >' r · . ”-h t if\f ] J i i Hj f-*fn (^8,4 ΓΠ J 1 ? 7 Μ ΓΌΖΐ rtk.ij v. peritanu) při teplotě -78“ C. Po 30 minutách se roztokem probublává proud suchého oxidu uhlj.čitého a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Získaná směs v tetrahydrofuranu se zředí vodou, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se 'ethy laeetáte.m. fc.x trakty se zkóncentrují, čímž se získá 1,5 g surové kyseliny- Podíl 0,5 g (1,63 mmol) tohoto produktu se rozpustí, v methylenchloridu (2,0 m'l) a získaný roztok se zpracuje benzylalkoholem (0,19 g, 1,8 mmol), 1 - (3-dimethylamJ.nopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (0,34 g, 1', 8 mmol) a dimethylaminopyridiriem (kat·,)· Stněs se. .nechá stát P.o .dobu dvou hodin, .zředí. se..„ethylacetátem a. promyje se· vodou- Organický materiál se zkoncentruje a susrový zbytek se zpracuje tetrabutylamoniumfluoridem (1,8 ml ΊΜ roztoku v; tetrahydrofuranu, 1,8 mmol). Po 25 minutách se reakční směs
I zředí ethylacetátem, promyje. se vodou, organický podíl se zkoncentruje, čímž se získá 0,4.5 g. sloučeniny. (158) ve formě v podstatě čistého olejeČást. C:
Směs sloučeniny (158) (0,45 g, 1,59 mmol), terč·-butylbromacetátu (0,96 g, 4,9 mmol), benzenu (5 ml), 50X vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a Bu^NHSO^ (kat-) se rychle míchá při teplotě místnosti po dobu pěti hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se zkoncentruje. a surový zbytek se Čistí na oxidu křemičitém (5 : 1 hexany/ethylacetát;), Čímž se získá 0,44 g (69 X teorie) alkylovaného produktu ve formě Čirého oleje- Směs tohoto produktu (0,44 g, 1,1 mmol), 10X palladia na. uhlí (0,44 g.) a ethylacetátu (10 ml) se míchá v prostředí vodíku (balon) po dóbu dvou hodin- Po filtraci a zkoncentkování
27 se získá 0,29 g v podstatě ěisté sloučeniny (159).
Část 0:
Směs sloučeniny (159) (0,29 g, 0,94 mmol), 1 ~ (3-dimethy Ϊ.ami riopropyl)-3-ethylk.arbodiimidú (0,2 g, 1,0 mmol.) , dimethyiamínop-yridiriu (kat-) α methylenchloridu se udržuje na teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se zkoncentruje a surový zbytek se čistí na oxidu křemičitém (2,5 : 1 hexany/ethylacetát), čímž se získá 0,26 g frakce, obsahující žádaný amid (160) a která je pravděpodobně symetrická anhydridu (159). Tohoto produktu se používá v následujícím stupni.
část E:
Produkt, získaný v předchozím stupni, (0,28 g) sé vyjme do pyridinu (20 ml) a do trifluoroctové kyseliny (2 ml) a roztok se nasytí sirovodíkem. Směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 12 hodin- Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodouOrganický podíl se zkoncentruje a surový zbytek se čisti na oxidu křemičitém (ethylacetát), čímž se získá 0,13 g čistého thioamidu jakožto meziproduktu- Tento produkt se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 1, část E., čímž se získá 0,07 g čistého produktu chráněného Boc- Produkt se vyjme do trifluoroctové kyseliny a míchá se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a zkoncentru— je se, čímž sé získá 0,056 g sloučeniny (161).
iHNMR (300 MHz, CD3OC)) 1,92 - 2,17 (m, 2H) , 2,80 - 3,22 (m, 4H), .4,05 (tn, 1H), 4,22 (s, 2H) , 7,27 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,72 (m, 2H) 7,82 (d, J=8,4 Hz, 2H) 8,02 (d, J=fi,4 Hz, 2H),
IR (KBr) 3318, 3147, 1739, 1656, 1137 Cm-1..
MS (FAB) m/e 368
Příklad 40
Příprava sloučeniny (168)
-••Í 5. -0 .
128
Část A:
, Směs sloučeniny (156) (1,25 g, 5,5 mmol), ethylenglykolu (3,4 g, 55 mmol), p-toluensulfonové kyseliny (kat·) a benzenu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku za odstraňování vytvářené Vody po dobu tří hodny. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se 1N roztokem hydroxidu sodného. Organický podíl se zkoncentruje a surový zbytek se čistí chromatografií (5· : 1 hexany /ethylacetát), Čímž se získá 1,15 g (77 £ teorie) sloučeniny (162) ve formě čirého oleje Část B:
Roztok sloučeniny (162) (1,15 g, 4,3 mmol) a tetrahydrofuranu (15 ml) se zpracovává terč--butyllithiem (6,3 ml 1,7M roztoku v pentariu, 10,7 mmol) při teplotě -78*C. Po 30 minutách se roztokem probublává proud suchého oxidu uhličitého (g) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti-- Získaná směs v tetrahydrofuranu se zředí vodou, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se zkoncentrují, čímž se získá surový produkt, který se vyjme do methy'lenchloridu (10,0 ml) a získaný roztok se zpracuje berizylalkoholem (0,58 g, 5,4 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (1,02 g, 5,4 mmol) a dimethylaminopyridiriem (kat;). Směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou- Organický materiál se zkoncentruje a surový zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, čímž se získá frakce (1,06 g), která obsahuje žádaný produkt (163) a bonzylalkohul v poměru 1 : 1. Tento produkt'je vhodný pro následující reakční stupeň1 29
Část. C:
Směs podle části B se rozpustí v acetonu (2.0 mi) , z.precovúvá se IN kyselí που i -.hlorovod f .kovou (2 ml) a udržuje st* ria teplotě· zpčtnóho toku po dobu jedné hodiny. Směs se zředí ethylacetátem a; promyje se nasyceným roztokem hy<,t,rogenuht.i.č.itanu sodného a zkoncentruje se- Surový produkt se vyjme, do tetrahydrofuranu a přidá
| se do směsi, ter č - -butyld | tet. hyj.í osf onoac | etátu (1,1 | g, 4,93 mmei),, |
| hydridu sodného (0,1 g | 60% disperze v | oleji, 4,93 | mrnnl) a tetra- |
| hydrof uranu (25 ml) při. | teplotě, -7 8 C. | 2.í'skaný ro;; | ctok se nechává |
| ohřát na teplotu místnos | ti a udržuje se | . ria teplotě | z P ě11 ié h o tok u. |
po dobu jedné hodiny. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organický podíl se zkoncentruje a surový zbytek se čistí chromatografií (2,5 : 1 hexany/ethylacetát) , čímž se získá 0,47 g sloučeniny (164) v$ formě směsi, olefinových isomerů.
Část D:
Směs produktu (164) (0,47 g) , 10% palladia na uhlí (0,47 g) a ethylacetátu (10 ml) se míchá v prostředí vodíku (balon) po dobu dvou hodin-Po filtraci a zkoriceritrování se získá 0,29 g v podstatě čisté sloučeniny (165).
Část E:
Směs sloučeniny (165) (0,29 g, 1,0 mmol), 1-(3-dimet.hylaminopropyl)-3-ethylkarbodl.imidu (0,28 g, 1,5 mmol), dimethyiaminopyridinu (kat.) a methylenchloridu se zahříváním udržuje na teplotě 100 C v uzavřené zkumavce po dobu dvou hodin, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou. Organický podíl se zkoncentruje a surový zbytek se Čistí chromatografií na oxidu křemičitém (80 : 1 chlor rjf orm/tetrahy drof uran) , čímž se získá 0,28 g (69 X teorie) sloučeniny (166).
Část F:
Způsobem, používaným pru přípravu sloučeniny (6) (příklad 1.
část Ε) , r,e připraví, sloučenina (167) ve výtěžku 56 % teorie , přičemž sc vychází z 0,28 g sloučeniny (166).
Část θ:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad. 1-, část F), se připraví sloučenina (168) ve výtěžku 91 S teorie·,· přičemž se vychází z 0,2.2 g sloučeniny (167).
XH NMR (300 MHz CD3OD) _1..5_(jn..—1H-) (-m~----1H), 2.35 - 2.55 (m, 3H), 2.95 (m, 3H) , 7.05 (d, J = 8.25
Hz- 1H5, 7.4 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8,4 Hz, 2H); IR (KBr) 3322, 3104, 1712, 1667, cm1; MS (FAB) m/e 352.1654 (352.1661 calcd. for C20H22N3O3)
Příklad 41
Přípr ava sloučeniny (177)
Část A:
Směs sloučeniny (169) (3,5 g), Claisoriovy alkalie (hydroxid sodný v ethanolu) (75 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku Po dobu Šesti hodin a .nechá se ochladit na teplotu místnosti- Směs se zkoncentruje na polovinu svého objemu a zbylá vodná směs se neutralizuje ria hodnotu pH 7 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se zkoncentrují· Zbytek se vyjme do systému tetrahydrofurari/voda (1 '· 1, 20 ml) a zpracovává se uhličitanem draselným (3,2 g, 23 mmol) a karbobenzyloxychloridem (3,92 g, 23 mmol)-Směs se rychle míchá Po dobu jedné hodiny a pak se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se zkoncentruje a surový zbytek se acyluje AciO (5 ml) v pyridinu (10 ml). Po dvou hodinách se směs odpaří k suchu a zbytek se Čistí chromatografií (3 -.1 hexany/ethylacetát) , čímž se získá 6,42 g čisté sloučeniny (170).
131
Část 6:
Směs sloučeniny (170) (6,42 g, 19,75'mmol), meta~chlorperoxybenzoové kyseliny (4,27 g, 24,69 mmol) a methylonchloridu (40 ml se udržuje na-teplotě místnosti po dobu 15 hodin - Pak se směs zředí, ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogeriuhTíČitanu sodného a vodou a zkoncentruje se- Surový produkt, se vyjme do acetonu (450 ml) a zpracovává se jodidem sodným (4 g).
Získaný roztok se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu Čtyř hodin a nechá se ochladit- Reakční směs se zkoncentruje, rozpustí, se v ethylacetátu a Promyje se vodou. Organický Podíl se znovu zkoncentruje a zpracovává se 0,1N roztokem hydroxidu lithného· (290 ml) v tetrahydrof uranu (290 ml) po dobu. 12 hodin- Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl, se zkoncentruje a surový zbytek se čisti, chromatografií (2 : 1 hexany/ ethylacetát). čímž se získá 3,58 g sloučeniny (171).
Část C:
Směs sloučeniny (171) (6,8 g, 2,6 mmol), terč.-butyldimethylsilylchloridu (0,43 g, 2,9 mmol), imidazolu (0,21 g, 3,2. mmol a dimethylformamidu (5 ml) se míchá při teplotě místnosti, po dobu 16 hodin- Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl, se zkoncentruje.Čímž se získá- v podstatě čistý terč-“ butyldimethylsilylether- Směs tohoto produktu (0,98 g, 2,4 mmol) a tetrahydrofuranu (10 ml) se zpracovává hydridem sodným (0,98 gs 60% disperze v oleji, 2,60 mmol.) a nechá se stát po dobu jedné hodiny- Směs se pak zpracovává benzylbromidem (0,45 g, 2,6 mmol) a BuNI (kat·) a nechá se stát po dobu pěti. hodin- Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl, se zkoncentruje· a surový zbytek se Vyjme do tetrahydrofuranu a zpracovává se tet“ rabutýlamoniumfluoridem (2,9 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 2,9 mmol)- Po' jedné hodině při teplotě místnosti se zředí ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se zkoncentruje a surový zbytek se čistí chromatograf ií r»a oxidu křemičitém (1 :1 he— xariy/ethylacetát), čímž se získá 0,94 g (95 % teorie) sloučeniny (172).
132
Část D:
Způsobem, používaným Pro přípravu sloučeniny (68) (přikladl 24, část Β) , so připraví sloučenina (173) ve výtěžku 80 X teorie·, přičemž se vychází, z 0,43 g sloučeniny (172).
Část E:
Směs sloučeniny (173) (0,65 9, 1,16 mmol.) ·. 10% palladia na uhlí (0,65 g) a et.hyl.anolu (10 ml) se udržuje v prostředí, vodíku (balon) Po dobu 2,5 hodin- Po filtraci a /koncentrování se získá surový produkt, který se vyjme do methyl,ench 1 or.;i.du (5 ml) a zpracovává še 1-(3-dimethylaminoproPyl)-S-ethylkarbodiimidem (0,23 g, 1,2. mmol), p~kyanobenzoovou kyselinou (0,18 g, 1,2 mmol.) a di.methylaminopyridiriem (kat-). Získaný roztok se udržuje na teplotě místnosti Po dobu jedné hodiny, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou- Organický podíl se /koncentruje a surový zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (1 :2 hexany/ethylacetát),. čímž ..se získá 0,32 g (71 % teorie) sloučeniny (.175).
Část F:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad I, Část E), se připraví sloučenina (176) ve výtěžku 59 X teorie, Přičemž- še.. vych ázi·-·ζ—0 ,.3.1 g. .sloučeniny..(17 5)... ..... ......._
Část 6:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1, Část F), se připraví sloučenina (177) ve výtěžku 70 X teorie, přičemž se vychází z 0,23 g sloučeniny (176).
1HNMR (300 MHZ) CO3OO) 2,85 (dd, J-5,4, 16,4 Hz, 1H), 3,06 (dd, J-4,4, 16,5 H/, 1H), 4,0 - 4,2 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,25 Hz, 1H>,
7,18 (tn, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,10 (d, J=
8,4 H/, ?H),
IR (KBr) 3340, 1667, 1603, 1201 cirk
MS (FAB) m/e 370
Analýza pro CziH^oNsOjFs vypočteno: C 52,18 H 4,17· N 8,69 nalezeno: C 52,15
Příklad 42
H 4,02
N 8,54
Do směsi sloučeniny (178) (2,17 g, 13,4 mmol) a glyox.ylátu sodného (4,25 g, 37,4 mmol) se Přidá 1N roztok hydroxidu sodného (50 ml, 50 mmol)- Roztok se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti, hodnota pH se nastaví na- 1 'koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Přidá se 5N kyselina chlorovodíková (200 ml)- Směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku Po dobu 24. hodin, nechá se ochladit a-vzniklá sraženina se oddělí. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, spojeně extrakty se promyjí solankou,jívy suší .se·· (síranem hořečnatým) a zkoncentrují se ve vakuu. Čímž se získá Pevný produkt, který se spojí se získanou sraženinouníriou, čímž se získá 3,02 g (99 % teorie) sloučeniny (179) v« formě, hnědé pevné Látky bez dalšího čištěníČást B:
0o míchaného roztoku sloučeniny (179) (0,95 g, 4,36 mmol) v systému ledová kyselina octová/voda (2 : 1, 15 ml) se přidá zinkový prach (1,0 g, 15,3 mmol). Směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, nechá se ochladit na teplotu místnosti zředí se ethylacetátem a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou- Organický podíl se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se. čímž se získá 0,89 g (93 3» teorie) sloučeniny (180) ve formě hnědé Pevné látky bez dalšího čištění.
134
Část C:
Rozpustí so sloučení na (180) (0,88 g, 4,0 minul) v systému tetrahydrof urari/ethyj.aeetát (1 '· 4, 25 mj.), přidá st; dif enyld/i o~ zomethan .(0,.97 g, 5,0 mmol) ve formě·pevné .látky a čer vený roztok se nechá míchat. Pu .dobu Pěti__dr.»0_m*i_t.epl4ítě—mí-stnoe-Ur-a—pak—podobu čtyř hodin při; teplotě zpětného toku Směs zředí se ethylacetátem a promyje se 1n kyselinou chlorovodíkovou, nasycuným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, a solankou- Organický podíl se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuuSurový produkt se čistí chromatografií (silikagel 230 až 400 rnosh [63 až 38 mikrometrů], gradient toluen/ethylacetát), čímž se získá 0,77 g (50 X teorie) sloučeniny (181) ve. formě tříslóvě zbarvené pevné látky.
část 0:
0o roztoku sloučeniny (181) (0,77 g, 2 mmol) v dimethylformamidu (-20 mi) se přidá·-uhličitan'' draselný ' (0.; 27'6 g , 2 mmol) vé’ formě pevné látky. Míchá se po dobu 0,5 hodin Při teplotě místnosti, přidá se σ-brom-p-toluriitril (0,40 g, 2,0 mmol) ve formě pevné látky a roztok, se nechá míchat Při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. Směs zředí se ethylacetátem a promyje se vodou, IN kyselinou chTorovodí kovóú 1 ' nasyceným r ózt okem' hy dr og eriuh liči tanu sodného, a solankou. Organický podíl se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu- Surový produkt se čistí chromatografií (silikagelová prep- destička, 8 : 2 toluen/ethylacetát)., čímž se získá 0,83 g (83 X teorie) sloučeniny (164) ve formě světle Žluté. Pevné látky.
část E:
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (příklad 1, část Ε), se připraví sloučenina (185) ve výtěžku 41 X teorie, , · přičemž se vychází z 0,8 g sloučeniny (184).
I (
Část F;.....
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (7) (příklad 1,
135 -.
část F) , se připraví sloučenina (186) ve výtěžku .41 % teorie. Přičemž sc vychází 2 0,8 g sloučeniny (185),
MS (FD) m/e 355
Příklad 43
Přípravy sloučeniny (190)
(190) číst A:
Smě© sloučeniny (2) (1,0 g, 3,95.mmol) a tetrahydrofuranu (20 ml) se zpracovává lithiumborhydridcm (0,30 g, 7,9 mmol) a udrSuje. se zahříváním při. teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a Přidá se voda a 15% roztok hydroxidu sodného: Získaná směs se zfiltruje a·zkoncentruje· se. Surový produkt sé rozpustí v pyridinu (10 ml) a zpracovává se methyloxalyl.chlr.iridem (0,38 ml, 4,3 mmol). 7-í skaná ©mě© se ponechá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a zředí se ethylacetátem a promyje se vodou a solankou. Organický podíl se zkoncentruje a surový produkt se čistí na oxidu křemičitém (3 : 1 hexany/ethylacetát), Čímž se získá 0,65 g sloučeniny (187).
část B:
Směs sloučeniny (187) (0,65 g) a 10% palladia na uhlí (0,65 g) v ethanolu (10 ml) se udržuje v prostředí vodíku (balon) po dobu dvou hodin a pak se zfiltruje a zkoncentruje·. Tak se získá 0,45 g v podstatě čistého produktu (188).
Část C:
Směs sloučeniny (138) (0,098 g, 0,42 mmol), hydridu sodného (0,018 g 60% disperze v oleji. 0,46 mmol) a tetrahydrofuranu (2
136 ml) se míchá při. teplotě zpětného toku po dobu 0,5 hodin a pak se zpracuje l-tB0C-4-(3-bromproPyl)piperidiriem (0,141 g, 0,4 2 mmol) . Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu osmi hodin a zředí se ethylacetátem a promyje se vodou a so_ -1-ai ikeu-—Or-gar-t-ieký—pedírl— se-zkoncentr ude—a~surový—proilakt“s7j—čistí' na oxidu křemičitém (1,5 : 1 hexany/ethylacetdt). čímž se získá 0,11 g sloučeniny (189) .
CáS t D!
Směs sloučeniny (189) (0,11 g, 0,2.5 mmol), hydroxidu sodného (0,02 g, 0,5 mmol) a ethanolu (5 ml) se udržuje r»a teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se- Zbytek se vyjme do vody a směs se okyselí na hodnotu pH 4 hydrogensírariem draselným. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se zkoncentrují· Surový zbytek se zpracovává kyselinou trifluoroctovou (5 ml) po dobu Jedné hodiny a zkoncentruje se. Zbytek se vyjme do 0,1N kyseliny chlorovodíkové a lyofilizací se získá 0,051 g sloučeniny (190).
ςΗ NMR (300 MHz CD3OD) 1,2 - 1.7 (m, 6H), 1,8 (m, 2H),
I, 95 (m, 2H), 2,9 (m, 4H). 3;35 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,95
J. m./ 2Hb_. 4Λ6 (m, 2H), 6.25.._(.m,. 2H)..,. . 7., 1. (m, -1H)-; IR (KBr ) 2940, 1735, 1653, 1187, cm’1; MS (FAB) m/e 347.
Příklad 44
Příprava sloučeniny (193)
(193) část A:
Směs sloučeniny (188) (0,19 9, 0,81 mmol), hydridu sodného
137 (0,021 g 60% disperze v oleji, 0,89 mmol) a teti-·ahydrofuranu (5
| ni 1) | ;c míchá Při teplotě místnosti Po dobu půl hodiny | a pak. se | ||
| .. ?n.r | cjváv/t a-brom-p~to'.l unltrllem (0 , 17 | g, 0,89 mmol). | Ziskaná | |
| Smě;;; | se zahříváním udržuje na teplotě mí | s t n0s t1. pr 1 d obc.1 | osmj. hrt- | |
| din, | a zředí se ethylacetátem « promyje | se vodou. Organic | ký podíl | |
| se zk | oncent.ruje a surový produkt, se čist | 1 na oxidu křemič | i. t ém ( 1 ; | |
| g. | 1 h e> | 'any/ofchyiacetát.) , čímž se získá U | 1,22 g sloučeniny | (191). |
| »- | Část. | B : |
Způsobem, používaným pro přípravu sloučeniny (6) (přiklad 1 , » · část F), se připraví sloučenina (192) ve výtěžku 44 % teorie.
Přičemž se vychází z 0,22 g sloučeniny (191)..
Část C:
Směs sloučeniny (192) (0,12 g, 0,27 mmol), hydroxidu sodného (0,02 g, 0,55 mmol) a. ethanolu (5 ml) se udržuje na teplotě místnosti, po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve vodé a směs se okyselí na hodnotu pH 4 hydrogensíranem dr aselriým. Roztok se lyofilizuje- Surový zbytek se extrahuje methanolem a spojené extrakty se zfiltrují a zkoncentrují se- Surový zbytek se zpracovává kyselinou trifluoroctovoú (5 mljpo dobu jedné hodiny a zkoncentruje se- lak se-získá 0,05 g sloučeniny (193).
1HNMR (300 MHz, C0300) 2,91 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,6 (m, 2H,
5,25 (s, 2H) , 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 1H) , 7,6 (d, J=6,3 Hz, 2H) 7,80 (rnn, J-8,3 Hz, 2H)
IR (KBr) 3336, 31 14, 1668, 1506 cnrt
MS (FAB) m/e 354 testy:
Iden t.if ikace sloučenin působících jako i. nhi b i. t.ory agr egace destiček (PA1) je.umožněna poznatkem, že sloučeniny, jež blokuji vazbu fibrInogenu na komplex GPÍ Ib-ίϊία iri vitro jsou také schopny inhibovat trombin nebo AUP vyvolanou agregací .lidských destiček' a vytváření, dešti .čkových trnmbfl i n vivo.. tento pozná lek.
Představuje základ k získání schopných PA1 vy hodnocením cchopnos-ti zkušebních materiálu přerušit interakce ťj.brinogen-GP 1 ib-1 I lu.
K vyhodnocení sloučenin Podle vynálezu se používá následujících zkušebních postupů:
Č. 1 - Test El. ISA JJb-l.Ua:
I ,·?»* *··+· ř ι ,··-·.-·ι Ι**»»ίί Γ,ι,- p, λ / -ť υ-v^pvu i J-j-ι '-Λ ’ .j_
Popsal Fitzgerald I.
,.r.
* t.-. i i. ,.·'·'.··? ,··..( .9, ι-r» V- tí·»/.
* «··; v yt. R7'’i ' í.lr a kol., (Anal. Biochem. 169 až 1/7). GP Ilb-í l. la se nanese na mikrotit·-
Povlečertý Podklad se pak uvede do styku s fibrizkušebnim materiálem a inkubuje se po dostatečně umožnění maximální vazby tibrimaenii k i mobil
P <’é -j 4- rjfnl· f !
způsobem, kter^ (1985), 151, st r o v é d e s t1 c I < y nogenem a se dlouhou dobu t vánému OP lib--lilu- FibrinoSen se typicky získá o končen truci přibližně 5 až. 50 nM a zkušební materiál může Po případě být přidáván v sériích zředění. Typická inkub«ční doba je 2 až 4 hodiny při teplotě 25 C, přičemž doba a teplota jsou na sobě závisléPo inkubaci .se...roztok obsahující f-ibrinogen a-zkušební materiál odstraní, a měří se úroveň vazby tj.br i.nogenu kvantifikací vázaného fibrinogenu ke. OP I. Ib-1 lía- Lze použít jakéhokoli vhodného detekčního prostředku, je však. pohodlné použít značkovaného fibrinogeriu, například za použití biotinylovaných značek. Takové metody- jsou v oboru-dobře -známy. - - - - -----A. Popis testů - destičkové testy
Připraví se vyčištěné destičky receptorů GP lib—lila způsobem, který popsal Fitzgerald L-A. a kol. (Anal- Biochem. (1985), 151, str. 169 až 177). Vitronectinový receptor se připraví způsobem popsaným Smithem, J.W. (J-Biol- Chem. (.1988), 263, str- 18726 až 18731). Po, vyčištění se receptory uskladní v 0,1X Tritonu X-100 při 0,1 až 1,0 mg/ml.
Receptory se povlékne 96 důlků destiček El...ISA s plochým dnem (mlkrotitrační destička Li.nbro ElA.Pius, Flow Laboratories) Po zředění 1:200 roztokem 20 mM Tris-kyseíiny chlorovodíkové, i50 mM chloridu sodného, ImM chloridu vápenatého, pH.7,4,. ke sníženi koncentrace Tritonu X-100 pod jeho kritickou mi.ceiár ni, koocentra—
139 ci a Po přidání. alikvotu 100 p..I. do každého důlku. Důlky se nechají dobře irikubovai přes not při 4' C a. pak se odsáváním vysuší Přídavná místa se. b!.okují přísadou hovězího sérového albuminu (8SA) př i. 35 mg/ml.· v uvedeném puh-ú pod dobu dvou hodin při. 30 C k zabránění nespecitickým vazbám. Pak se důlky promyjí jednou vazebním puf rem (50 riM Tr is-kysellny chlorovodíkově 100 nM chloridu sodného a 2 mM chloridu vápenatého, 1 mg(ml BSÁ).
Odpovídající ..ligandy (f ibririogen. von Wi'l..j ebrand Factor, nebo vitronectin) se konjugují ria biotin použitím komerčně dostupných reagencií a standardních způsobů. Značkované ligandy se přidají do důlků, pokrytých receptorem, při konečné koncentraci 10 ιίΜ (100 μΙ/dúlek} a inkubují se po dobu 3 hodin při 25 C v přítomnosti nebo v nepřítomnosti, zkušebních vzorků. Po inkubaci se důlky vysuší odsáváním a ulpělý ligand se kvantifikuje0etek.ee uplělého proteinu se Provede přísadou antibiotíriové protilátky, korijugovarié na alkalickou fósfatázu s následným přidáním substrátu (p-rvitrot enylf osf átu) a st.anovením opi. ické hustoty každého důlku při 405 nM. V důlkách, irikubovariýčh vzorky, jež zabraňují vazbě ligandu na receptor, se pozoruje snížený vývoj žabařvoní Č. 2 Test agregace destiček
K. vyhodnocování terapeutických sloučenin se vedle popsaného testu El.. ISA lib-lila hodí i test agregace-lidské/PPP/AOP,
Připraví se plasma bohatá na destičky od zdravotních dobrovolníků, aby jí bylo použito ke. stanovení zabraňování agregace destiček sloučeninami podle vynálezu- Krev se shromáždí odmčrriou 21 kanutou, způsobem dvou injekčních stříkaček do 1/10 objemu 10X trinatr lumcitr át. u Odstředováním ci.trátované krve při 100xg po dobu 15 minut., se připraví plasma bohatá na destičky. Plasma bohatá na destičky obsahuje přibližně 200 až 400 000 destiček/μ1.
Odstředěním cl tr átované krve při 12000 x. g po dobu 2 minut se připraví, plasma chudá .na destičky.
Podle pokynů výrobce se testuje agregace destiček ve
140
4-kanálkovém Profilátoru (PAP-4, Biodata, Hatboro, PA). lnhj.bj.ee agregace destiček se studuje přidáváním různých množství adenosindifosfátu (ADP) do míchané lidské plasmy bohaté ne destičky.. Specificky .se lidská plasma bohatá na destičky inkubuje s_testo-v.aný4ni_s3roučejr-íi7nam-i—1— mi-nutu--př^--tepl-efc-ě—3-7—-G—před—pří.-d-áním různých agregu jících činidel, nej častě ji ADP 5 μ.Μ, ale také 1 p.g/ml kolagenu, 1 μ.Μ IJ46619 a 0,4 μ.Μ aktivačního faktoru destiček. Výsledky testů.jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka výsledků testů
| Příklad č- | EL. ISA lib-lila 1C50 uM | Agg:lidské/PPP/ADP uM |
| 01 | 0,600 | 20,00 |
| 02 | 0,030 | 0,52 |
| 03 | 0,110 | 1 ,00 |
| 04 - | ’ 0,0033 | ' 0,10' |
| 05 | 0,033 | 7,00 |
| 06 | 0,050 | 0,70 |
| 07 | 0,015 | 2,00 |
| 08 | 0,080 | 0,55 |
| 09....... | 0,085 | 0,85 |
| 10 | 0,061 | 0,47 |
| 11 | 0,040 | 0,60 |
| 12 | 0,024 | 0,57 |
| 13 | 0,100 | 0,68 |
| 14 | 0,045 | 0,40 |
| 15 | 0,500 | 0,23 |
| 16 | 0,007 | 0,20 |
| 17 | .45,000 | > 100,00 |
| 18 | 11,000 | > 100,00 |
| 19 | 13,000 | > 100,00 |
| 20 | 0,300 | 20,00 |
| 21 | 10,000 | > 100,00 |
| 22 | 0,200 | 2,00 |
141
T«bulka pokračováni
Přiklad č - El.... í SA. lib — ΓI1.a Agg: j.Idskč/PRP/AOP
1.C5O uM uM
| 23 | 0, i90 | 2 5,00 |
| 24 | 0,760 | 6,50 |
| 25 | 0,220 | NT |
| 26 | 0,5 20 | ΝΓ |
| 27 | 0,110 | NT |
| 28 | 0,005 | 0, ί 9 |
| 29 | 0,015 | 0,28 |
| 30 | 0,002 | 0,06 |
| 31 | 0,016 | 1 5,00 |
| 32 | 0,004 | 0,10 |
| 33 | 0,005 | NT |
| 34 | 0,220 | 2,30 |
| 35 | 0,030 | 0,33 |
| 36 | 0,005 | 0,17 |
| 37 | 0,100 | 4,40 |
| 38. | 0,240 | 2,80 |
| 39 | 0,031 | 0,36 |
| 40 | 0,053 | 1,60 |
| 41. | 0,046 | 0,30 |
| 4 2 | 0,027 | 0,45 |
| 43 | 1 ,000 | . NT |
| 44 | 0,160 | NT |
Poznámka:' NT - netestováno
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky, obsahujíc! sloučeniny podle vynálezu, mohou hýl·, podávány orálně ve tvaru tablet, kapslí, roztoka„ emulzí nebo suspenzí, inhalovanými tekutými nebo pevnými částicemi, jako spreje, na pokožku přikládanými transdermá l nimi náplast14 2 m-j., nebo rektálně například jako čípky. Podávat lze látky také Parentoráinč, například ve f o,-mě vetřlkovatelných roztoků1 ablety se připravují míšením účinné látky (účinnou látkou jo jedna nebo několik sloučenin obočného vzorec í podle vynálezu) 's f <5ř m a c e u ti o k y inertním, anorganickým nebo or ganickým nosičem, r ozpouč těd lem a nebo excipientem - Příklady t. akových excipiontů , kterých lze použít k výrobě tablet, jsou laktoza, kukuřičný Škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearová kyselina nebo její soli.. Příklady vhodných excipientů pro měkké želatl.nové kapsle jsou rostlinné oleje, vosky, polopevná nebo tekuté polyolyVhodnými recipienty pro přípravu roztoků a syrupů Jsou voda, Polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukózaVhodnými recipienty pro přípravu vstřikovatelných roztoků jsou voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné olejeTyto farmaceutické výrobky mohou dodatečně obsahovat kon- servační přísady, rozpouštědla, stabilizátory., zvlhčovadla,. sladidla, barviva, bchucovací přísady, Pufry, povlaková činidla, a antioxidantyFarmaceutické prostředky podle vynálezu k parenterálnímu vstřikování tvoří farmaceuticky přijatelné vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze,., stejně jako sterilnípráčky k. převedení na sterilní injektovatelné roztoky nebo disperze těsně před použitím.
Účinná látka může být také v mikr©zapouzdřené formě.
Farmaceutické prostředky blíže objasňují následující příklady , přičemž se účinnou látkou myslí vyždy sloučenina obecného vzorce 1 Podle vynálezu Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka škrob sio arát h ořočnatý
50
305
143 celkem 560
Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 560 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 7
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tabJeta) účinná Látka 750 celulóza, mikrokrystalická 400 koloidní oxid křemičitý 10.
kyselina stearová 5 celkem 665 mg
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Suchý irihalovatelný Prášek, se připravuje· z následujících složek:
Hmotnost, fc účinná látka 5
Laktosa 95 celkem 100,00
Účinná látka se smísí s laktosou a směs se vnese do irihalačního zařízení Pro suché pračky.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tabléta)
| účinná látka | 60,0 |
| gkrob | 45,0 |
| celulóza, mi.krokrystalická | 35,0 |
| PolyvinylPyrrolidon (10fc roztok ve vodě) | 4,0 |
| natriumkarboxvmethylovaný škrob ?· | 4,5 |
144 stearát hořečnatý 0,5 mastek I ,() celkem 150,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No-20 mesh U.S. (průměr ok 850 mikrometrů) a důkladné se promísí. Se získaným práškem se smísí, roztok PolyvinyIpyrrolidonu a směs se vede sítem No.. 16 mesh U.S. (průměr ok 1180 mikrometrů) - Natriumkarbo·- xymethylovaný Škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem. No. 30 mesh U.S. (průměr ok 600 mikrometrů) , Přidají, se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Kapsle, obsahující vgdy 80 mg účinné látky, se připravují.
z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka 80 . _ škrob . . .... ..'109 mikrokrystalická celulóza 5 9 stearát hořečnatý 1 celkem 190
Účinná látka, Škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem. No., 2.5 ...mesh . U ,.S.... (průměr, ok 850 mikrometrů) a plní se. .do. tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 190 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6 čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
» · .
Množství (mg) účinná látka 225 glycoridy nasycených mastných kyselin 'do 2000
Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných .kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla.
Směs se liji? do formy r»a čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá
145 se ochladit.
P ř 1 kla d f ar maceu tickch o p r os t ř edk u ?
| Suspenze, | obsahující vždy 50 mg | účinné J. átky | v 5,0 ml | L |
| Připravuje z | následuj ících složek.: | |||
| účinná látka | 50,00 | mg | ||
| xanthanová kl | ovát. i na | 4,00 | mg | |
| na triumkarbox | ymo t h y Xcelu lóz a | 1 Ϊ i | ||
| mikr ok. r y stal i. | ck.á celulóza | 89 X | 50,00 | mg |
| sacharosa | Ί , 7 5 | ml. | ||
| benzoát sodný | 10,00 | mg | ||
| chuťová přísada | q - v. | |||
| barvivo | q , v , |
čištěná voda do 5,0 tni.
Účinná látka, sacharosa a ganthariová klovati.net se smísí a vedou so sítem No. 10 mesh U.S. (průměr ok 2000 mikrometrů) a smísí so s předem připraveným roztokem mikrokrystallcké celulózy a natriumk.arboxymethylceluiózy ve vodě- Přidá se za míchání ber»~ zoát sodný, chuťové přísady a barviva·, zředěné trochou vody. Pak se· Přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu·
Farmaceutický prostředek 8
1/ -I ... ...U ...t, . . · ......- ,. ,.v, 1 cn —· _ .T. ' I. f. ., - s-.,* ... ... “ „·vaKtfitf» uwSanujxex v zuy «»«y uciriůu xtitrvy, priKr avujx z následujících složek:
Množství (mg/kaPsle) 150 . 407 3
560 ok 850 mikrometrů) a plní se účinná látka škrob stearát hořečnatý čolkem účinná látka, celulóza, Škrob a stearát hořečnatý so smísí vedou sítem No, 2.0 mesh U.S. (průmět do tvrdých želatinových kapslí v množství 560 mg.
146
Způsob ošetř ování
Vynález se také týká způsobu Prevence nebo ošetřován .i, trombózy savců, obzvláště lidi o spočívá v podávání lidem nebo savcům terapeuticky učiní ié dávky .' sloučenin podle vynálezu - Inhibitory agT^řSořiSTS-dos’ti:ček—pod-l-e—vyná-l-ezu—se—hodí— k—tona PoulitJ<i‘ilu_xakra~ ňování. tvorby trombu. Indikacemi, pro toto ošetřeni jsou, aniž se na nč omezují : ather osk I eroza a ar l.er ioskler oza , akutní infarkt, myokardu, chronická nestabilní angína, přechodné ischemické příhody a mrtvice, periforální vaskulární onemocnění, tepenná trombóza, preeclampsie, embolismus, restenosa a/nebo po trombóze následující angioplastitida, karotidní endarterekt.omi e , anastomosis vaskulárních roubů a chronických kur diovasku i ái-nich záři zení (.například iri-dwelling katetrú nebo obtoků extr-a tělních cirkulačních zařízení)- Tyto syndromy představují, rozmanité stěnotické a vaskulární Poruchy o nichž jo podezření, že jsou iniciovány aktivací destiček, na stěnách žilSloučenin PÁ1 je možno použit k prevenci a zastavení tvorby arteriálnho trombu, u nestabilní angiriy a arteriáiní embolie nebo trombóze, stejně jako k ošetřování nebo prevenci infarktu myokardu (Mí) a tvoření stěnového trombu po Ml. U mozkových poruch přichází v úvahu ošetřování nebo prevence přechodného ls~ chemického napadení, a. ošetřování trombotické mrtvice něbo vyvíjející se mr tviceSloučenin PAI je možno Použít také k prevenci agregace destiček, embolizace, nebo spotřebovávání v .mimotělMlch obězích, včetně ledvinové dialyzy. kardlopulmonárních obtoků, hemoperfuzích a plašmaferesisSloučeniny PAI. zabraňují agregaci destiček, embo.ti.zaci. nebo korisumpci spojené- s' intravaskulárními zařízeními a Podávání vede ke zlepšené užitečnosti intraaortických balonových čerpadel, pomocných ventrikulárních zařízeni a arterláInlch katetrú
Sloučeni ny PA I. budou také k užitku při ošetřování nebo prevenci žilnýeh troroboz, jako je trombóza hlubokých žil, IVC, trombóza ledvinové žíly nebo vrátné žíly a trombóza pulmonární'ch
14/
Ošetřovat lze ri rflzné poruchy spoj orní se spotřebovávánímdestiček, jako jo trombotleká trombocytoPertirká purpuraKromě toho lze sloučenin PAl podle vynálezu použít v četných» not or apeutických •aplikacích, kde je žádoucí zabránit agreSřatc iř destiček. Například jo možno získat zlepšené skladování destiček a krvo p.řidáním dostatečného množství sloučenin, přičemž množství»' se bude měnit podle délky plánovaného skladování , podmínek, uskladnění. Podle konečného Použití skladovaného materiálu, «lidi.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají, ve formě farmaceutických přípravků. Mohou tedy být sloučeniny podle vynálezu podávány například orálně, parenterá .1. ně, topikálně a rektálně v potřebných dávkovačích jednotkách.
Pojmem parenteráI „ně se zde míní bez omezeni techniky sub— kutánní., intravenozní, intraarteriální vstřikování, nebo i.nfuzePojem . topikálně “ znamená podávání rektálně a inhačními spreji,, stejně jako běžnější, cestou pokožkou nebo membránami úst a nosu.
Příslušné dávíovací množství účinné látky ve farmaceutických; prostředcích podle vynálezu se mohou měnit tak, aby bylo podáno» množství účinné látky nebo látek, jež je účinné k dosažení terar peutické odezvy'u ‘příslušného pacienta.
Zvolená velikost dávky závisí na .aktivitě příslušné sloučeniny, na cestě podání, na závažnosti a ošetřovaném stavu a. na< stavu a předchozí medikální historií ošetřovaného pacienta- záád»SÍ však na pracovníkovi v oboru, zda se začne s dávkami sloučeními v nižším množství, než je potřeba k dosažení žádoucího terapeurtického účinku, a postupně se dávka zvyšuje až do dosažení Žádotm— čího účinku. Podle přání lze denní dávku rozdělit na několik darvek pro účele podávání, například do dvou nebo čtyř oddělených! dávek denně- Je pochopitelné ovšem, že specifická úroveň dávky pro Příslušného Pacienta závisí na rozmanitých čiřil tel. ech včetKiě· tělesné hmotnosti, na celkovém zdravotním stavu, dietě, době* <* cestě podávání, kombinaci s ostatními drogami a rta závažriostli příslušné léčené choroby.
Velikost dávky je Přibližně 0,01 až Přibližně '10000 miligrarmú na den Přičemž výhodně je · až 300 miligramů na den 148
Aniž dojde k odkloněny od rozsahu tohoto vynálezu, jsou možné četné modifikace a varianty, jak je to zřejmé pracovníkům, v oboru. Popsaná specifická Provedeni jsou toliku příkladná a vynález nijak neomezují.
Průmyslová využltelnost
Bicyklická sloučenina, mající jádro tvořené dvěma kurt jurovanými šestičlennými kruhy, je použitelné jakožto aritasonist glykoPro* teinu I.Ib/lila pro Předcházení thrombose a pro výrobu farmaceutického Prostředku, který ji obsahuje.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1 · Bicykl ická sloučenina ma jící jádro tvořené dvěma k onjugovánými Šestičlennými kruhy A a 8 obecného vzorcw IΒ Ί—ÍRtl)» (I)Bi kde znamená81.62,83,84 na sobě nezávisle atom uhlíku, kyslíku, síry nebo. du*.siku za podmínky., že alespoň dva z těch to symbolu znamenají atom uhlíku.R.3 kyselou skupinu, π 2 až 6.Ro r-ia sobě nezávisle-atom vodíku, alkylovou· skupinu, alkýlovou skupinu substituovanou atomem halogenu, skupinu alkenylovou. alkiriy.lovou, cykloalkylovou. arylovou, arylalkylovou, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinum, karbamylovou skupinu, karboxyskupinu, acylovrju skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskuPirtu, sulfoskupinu. atom kyslíku =0 nebo atom síry -S za Podmínky, že v případě..kdy Ro znamená -0 nebo =S.. pak pouze jeden ze symbolů 8i, B?, 83, 84 může znamenat atom dusíku,Αι,Α2.Α3,Α·4 na sobě nezávisí© atom uhlíku, kyslíku, síry nebo dusíku za podmínky, že alespoň dva z těchto symbolů znamenají atom uhlíku, m 2 až 6Rio ,r»a sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, al“ kýlovou skupinu substituovanou atomem halogenu·,' sku150 pinu alkenylovou alkinylovou, cykloalkylovou. <.trylo~ vou ar ylaikylovou . hydroxyskupinu, alkoxyskuplnuc.arvxlkoxyskuPli tu , karboxyskup.iou , acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu , nitroskupinu. sulfosku.GLÍDUj_ůi-.íjmLJ<y.sjík,u_^P_r4eí‘b3j_.-jhom_ť>it-y—=.S.,~za—P-i^dinínky-,že pouze jeden ze symbolů R10 muže znamenat =0 nebo (i.) vazbu nebo dvou vazný popřípadě subst i.t uovariý řetězec s 1 aŽ 10 atomy uhlíku sestavyjj’c.£ z atomů uhlíku» nebo dusíku, síry a kyslíku a organickou skupinu zahrnující zát její farmaceuticky vhodná sul. sol vát rn•adi tý , radikál, bo džjirxyži-t Frodi ogy*·
- 2 . Bicyklická sloučenina mající jádro tvořené dvěma konjugo variýml Šestičlennými kruhy A a S obecného vzorce I podle nároku 1, kde bicyklické jádro A a B je voleno ze souboru zahrnujícího kruhový· systém (a) až (r) (b) (0 »(h)O0 obsahuje zásaditý radikál volený ze souboru zahrnujícího aminoskuPinu, iminoskupinu, amidirioskupinu, aminomethylenanvinoskuPinu. iminomethylaminoskupinu. guariidinoskupinu. amiriioguariidino skupiriut alkylaminoskupiriu, dialkylamirioskuPiriu» trialkylaminoskupinu, alkylidenaminoskupinu, skupinu pyrariy lovou, pyrrolylo vou, imidazolylovou, pyrazolylovou. pyridylovou, pyr aziriy lovou, Pyrimidiriylovou, pyridazinylovou , indolizinylovou , isoiridolylovou, 3H-indoly lovou, indoly lovou, 1H-;iridazoly lovou, Puriny lovou, 4H-chinolizir»ylovou, isochinolylovou, chinolylovou, ftalazinyloT vou, nafthyridinylovou, chirioxaliny lovou, chinazoliriylovou, ciriřio· linylovou. Ρ lei- Ldiriy lovou, 4aH-karbozolylovou , karbozolylovou , β153 ikar bolinylovou . ferianthridinylovou, akridiriylovou , Pyrimidiriylovou, fenantroliriy lovou, f onazí.ny lovou, f eriarsazinylovou, f onoth-iazinylovou, pyrroliriylovou, imidazolidinylovou, imidazolinylovou, pyrazolidinylovou. Pyrazolinylovou, pipe»-idy lovou > PiPerazi.nylovou. indolinylovou, isoindolinylovou, chinuklidiriylovou, morfolinylovou a kterákoliv ze shora uvedených skupin substituovanou, aminoskupiriou . 'iminoskupiriou , amidinaskupinau, aminomethylenaminoskupinuu, iminomethylaminoskupinou, guanidinoskupinou. alkylemirioskupinóu, dialkylaminoskuPinou, trialkyiaminoskupinou nebo. alkyLidenamirioskupinou a-U.)- - C a C - C = C I !Η H- C - C 1 IH 2 H 2- C - N “i0 H- C - 0 3. Bicyklická sloučenina mající jádro tvořené dvěma konjugovánými šestičlennými kruhy A a B obecného vzorce ll (Π)154 k<le znamenáB 1 ,, B3 , P-4 na sobě nezávisle atom uhlíku, kyslíku, sír y nebo dur siku za podmínky, že alespoň dva z těchto symbolu znamenají, atom uhlíku,
Rs kyselou skupinu, n 7 až 6, R.0 na sobě nezávisle atom vodíku, · niky lovou skupinu, al“ kýlovou skupinu ΐ i u b 3 t i tu 0 v a n 01.1 atomem ha logenu, sku~ Pinu al.k enylovou, alkinylovou, < ?yk ločilkyj.ovou, arylo- vou, arylalkylovou, hydroxyskupinu. alkoxyskupinu, airylkoxy skup inu, aminoskupinu, substituovanou atniric·skupinum, karbamylovou skupinu, karboxyskupinu. acylovou skupinu, kyanoskupinu> atom halogenu, nitroskuPlnu, sulfoskupinu, atom kyslíku -0 nebo atom síry -S za podmínky, že v případě, kdy R-o znamená =Ó nebo’=S, pak pouze jeden ze symbolu &i, 62. &3, ^4· může znamenat atom dusíku,Ai,A2.As,A4 na sobě nezávisle atom uhlíku,'kyslíku, síry nebo dusíku za Podmínky, že alespoň dva z těchto symbolů znamenají atom uhlíku, m ,_ 2 _ až 6R10 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, alkylovou skuPiriu substituovanou atomem halogenu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, arylovou, arylalkylovou, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylalkoxyskupinu, karboxyskupinu. acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, sulfoskupi nu, atom kyslíku =0 nebo atom síry za Podmínky, že pouze jeden ze symbolů R10 může znamenat -0 nebo =S, (L) vazbu nebo dvouvazný popřípadě substituovaný řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku sestávající z atomů uhlíku, dusíku, síry a kyslíku,0 šestičlenný kruh, přičemž atomy Oí, f*2, O3, O4, &S a θβ znamenají, na sobě nezávisle atom uhlíku, kyslíku.155 siry nebo dusíku za podmínky. že alespoň dva z těchto symbolu znamenají atom uhlíku.Qi zásaditý radikál.w celé číslo 1 až 3,R20 na sobg nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, alky lovou skupinu substituovanou atomem halogenu,, skupinu alkenylovou. alkinylovou, cykloalkylovou, arylo vou, arylalkylovou, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu,. arylalkoxyskupiriu. aminoskupinu, substituovanou ami— riosk-upinu, karbamoylovou skupinu karboxyskupínu, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskuPlnu, sulfoskupinu aP 0 až 8.4 - Blcyklická sloučenina mající jádro tvořené dvěma k-onjugo— vánými šestičlennými kruhy A a & obecného vzorce II Podle nároku 3, kde znamená Qv aminoskupinu, plperidylovou skupinu, guarridínoskupinu a amidinoskuPinu a kruh 0 je volen ze souboru zahrnujícího skupinmu benzenovou, pyridinovou, plperidinovou, 1,2-pi.peraziriovou, 1,3-pipeřazinoyou, 1 ,4-piperazinovou, Pyranovou, thiopyr.áriovou, thiaberizenovou, cyklohexeriovou či cyklohexanovou5- Bicyklieká sloučenina mající jádro tvořené dvěma korijugo— vánými Šestičlennými kruhy A a 8 obecného vzorce II podle nároku 3, mající isochinoliriovou skupinu obecného vzorce ΠΙ, přičemž, jednotlivé symboly mají v nároku 3 uvedený význam1 56 přičemž jednotlivé symboly m,ij £ v nároku 3 uvedený význam.6. Bicyklická sloučeni .na mající jádro tvořeno dvěma konjugo“ vánými §«stičlennými kruhy A a B obveného vzorce II podle nároku 3~ m?x jxcl”ťeti -trino^ou skT3PÍTlQ—obt-?»riP’hO—vzorce—W---— kde jednotlivé symboly mají v nároku 3 uvedený význam.7. Bicyklická sloučenina mající jádro tvořené dvěma korijugovanými šestičlennými kruhy A a B obecného vzorce II Podle nároku 3,. mající tetralenovou skupinu obecného vzorce VNH í R20) p (V) ’r3 kde jednotlivé symboly mají v nároku 3 uvedený význam.157 - 3. B.ícyklická sloučen inu mající jádro tvořené dvěma konjugo vanými Šestičlennými kruhy A a B obecného vzorce 11 podle nároku 3, mající dihydronaf taleriovou skupinu obecného vzorce Ví kde jednotlivé symboly mají v nároku 3 uvedený význam.9: Sicyklická sloučenina mající jádro tvořené dvěma konjuso vánými. Šestičlennými kruhy AaB obecného vzorce II podle.nároku 3, mající naftalenovou skupinu obecného vzorce VIT.(Vil) kde jednotlivé symboly mají v nároku 3 uvedený význam.15910.tím,Farmaceutický prostředek, vyznač ulici že jako účinnou látku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, II, farmaceuticky vhodnou sfll. nároku 1, 2, 3. 4, 5, 6, 7,VII nebo jejich rordrogevý—derivát pod 1 e farmaceuticky vhodnými nosiči.III, IV, VI solvát nebo 8 a 9 spolu s jedním nebo s několika11. Použití sloučeniny obecného vzorce I, II, III, IV^VI aVII nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, solvátů nebo^rodnigo^· det-řváTEi podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 13 a 9 pro přípravu farmaceutického prostředku k ošetřování patologických stavů jako jsou atherosklerosa a arteriosklerosa, akutní infarkt myokardu, chronická setrvalá angina a nesetrvalá angina, přechodná isohemická příhoda a mrtvice, periferální cévní onemocnění, arteriální thrombosa, preeklampsie, embolismus, restenosis po angioplasty/ karotidní endarterektomj^* a anastomosis cévních štěpů.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9622093A | 1993-07-22 | 1993-07-22 | |
| US08/255,821 US5618843A (en) | 1993-07-22 | 1994-07-08 | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ174094A3 true CZ174094A3 (en) | 1995-09-13 |
Family
ID=22256420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941740A CZ174094A3 (en) | 1993-07-22 | 1994-07-19 | Bicyclic compound having a core formed by two conjugated six-mebered rings and a pharmaceutical preparation containing thereof |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618843A (cs) |
| EP (1) | EP0635492B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08188564A (cs) |
| KR (1) | KR100347278B1 (cs) |
| CN (2) | CN1057292C (cs) |
| AT (1) | ATE225337T1 (cs) |
| AU (1) | AU685807B2 (cs) |
| BR (1) | BR9402916A (cs) |
| CA (1) | CA2128348A1 (cs) |
| CO (1) | CO4230241A1 (cs) |
| CY (1) | CY2309B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ174094A3 (cs) |
| DE (1) | DE69431462T2 (cs) |
| DK (1) | DK0635492T3 (cs) |
| ES (1) | ES2183830T3 (cs) |
| FI (2) | FI106854B (cs) |
| HU (1) | HUT70397A (cs) |
| IL (1) | IL110172A (cs) |
| MY (1) | MY115315A (cs) |
| NO (1) | NO302885B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ264060A (cs) |
| PE (1) | PE10995A1 (cs) |
| PL (1) | PL181905B1 (cs) |
| PT (1) | PT635492E (cs) |
| RU (1) | RU2140907C1 (cs) |
| TW (1) | TW450953B (cs) |
| UA (1) | UA46692C2 (cs) |
| YU (1) | YU49070B (cs) |
| ZA (1) | ZA945251B (cs) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08511538A (ja) * | 1993-06-09 | 1996-12-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 二環式フィブリノゲン拮抗物質 |
| US5731324A (en) * | 1993-07-22 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
| US6448269B1 (en) | 1993-07-22 | 2002-09-10 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
| US6137002A (en) | 1993-07-22 | 2000-10-24 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
| CA2134192A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
| WO1996013497A1 (en) * | 1994-11-01 | 1996-05-09 | Terumo Kabushiki Kaisha | Tetrahydroisoquinoline derivative and medicinal preparation containing the same |
| US6117910A (en) * | 1994-12-13 | 2000-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5919795A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Pfizer Inc. | Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion |
| WO1996040640A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION |
| TW363051B (en) * | 1995-08-31 | 1999-07-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Substituted amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same |
| WO1997011940A1 (en) * | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Eli Lilly And Company | Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
| DK0902785T3 (da) * | 1996-04-30 | 2002-10-07 | Pfizer | Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af 4'-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylsyre-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]amid |
| WO1997049698A1 (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-31 | Glaxo Group Limited | Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| JP2000514788A (ja) | 1996-06-25 | 2000-11-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗凝固剤 |
| US6686350B1 (en) | 1996-07-25 | 2004-02-03 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
| JP2000516596A (ja) * | 1996-07-25 | 2000-12-12 | バイオジェン，インコーポレイテッド | 細胞接着インヒビター |
| PT944619E (pt) | 1996-11-27 | 2007-01-31 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Novos antagonistas dos receptores da integrina |
| US6034256A (en) * | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
| US6077850A (en) | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
| CA2293429A1 (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Eli Lilly And Company | Methods for treating thrombotic disorders |
| US6089001A (en) * | 1998-03-17 | 2000-07-18 | Hurst; Richard F. | Inclined tray bottle traying machine |
| WO1999050249A2 (en) | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrimidines and triazines as integrin antagonists |
| AR019190A1 (es) * | 1998-07-08 | 2001-12-26 | Sod Conseils Rech Applic | Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos |
| CA2347095A1 (en) * | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nitrogen-containing condensed heterocyclic derivatives, their production and agent |
| US6204282B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-03-20 | Schering Corporation | Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists |
| US6344484B1 (en) | 1999-02-12 | 2002-02-05 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Tyrosine alkoxyguanidines as integrin inhibitors |
| EP1198231A1 (en) | 1999-07-21 | 2002-04-24 | American Home Products Corporation | Bicyclic antagonists selective for the(alpha)v(beta)3 integrin |
| WO2001044172A1 (en) * | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors |
| EP1268452A1 (en) * | 2000-03-24 | 2003-01-02 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | BICYCLIC SULFONYL AMINO INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| US6469026B2 (en) | 2000-03-24 | 2002-10-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinolone inhibitors of factor Xa |
| US6486174B2 (en) | 2000-08-07 | 2002-11-26 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists |
| JP2004521079A (ja) * | 2000-08-29 | 2004-07-15 | ファルマシア・コーポレーション | アルファーｖベータ３アンタゴニストとして有用な二環式環系を含有する化合物 |
| US6613930B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing 3-cyano-and 4-cyano- benzoic acid derivative compounds |
| WO2002062748A1 (de) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DK1383756T3 (da) * | 2001-04-24 | 2008-06-23 | Aryx Therapeutics | Cumarinderivater til anvendelse som antikoagulanter |
| PT1501804E (pt) * | 2002-04-26 | 2009-10-29 | Hoffmann La Roche | Derivados de isoquinolina |
| JP2006515341A (ja) | 2003-03-03 | 2006-05-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ５−ｈｔ６調節物質として使用するための２，５−および２，６−置換テトラヒドロイソキノリン |
| CN102174042B (zh) * | 2003-05-19 | 2013-09-18 | Irm有限责任公司 | 免疫抑制剂化合物和组合物 |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| AU2004268455B2 (en) * | 2003-08-29 | 2009-12-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof |
| US7825109B2 (en) | 2003-08-29 | 2010-11-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof |
| RU2006117366A (ru) | 2003-10-23 | 2007-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Производные бензазепина в качестве ингибиторов мао-в |
| CA2591399C (en) * | 2004-12-13 | 2014-05-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof |
| RU2007131400A (ru) | 2005-03-01 | 2009-04-10 | Вайет (Us) | Соединения циннолина и их применение в качестве модуляторов х-рецепторов печени |
| KR20080031383A (ko) | 2005-07-05 | 2008-04-08 | 베이커 메디컬 리서치 인스티튜트 | 항응고제 및 그의 용도 |
| RU2330663C2 (ru) * | 2006-07-17 | 2008-08-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) | Способ защиты миокарда при операциях с использованием искусственного кровообращения |
| EP2061760A1 (en) | 2006-09-07 | 2009-05-27 | Amgen, Inc | Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders |
| CL2007003693A1 (es) * | 2006-12-22 | 2008-06-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de pirido [3,2-b] [1,4] tiazina; composicion farmaceutica que contiene dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. |
| TWI425945B (zh) * | 2007-05-28 | 2014-02-11 | Seldar Pharma Inc | 四氫異喹啉－１－酮衍生物或其鹽 |
| US20100280594A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Medi-Solve, Llc | Antithrombotic Neurovascular Device Containing a Glycoprotein IIB/IIIA Receptor Inhibitor for The Treatment of Brain Aneurysms and/or Acute Ischemic Stroke, and Methods Related Thereto |
| RU2435526C2 (ru) * | 2009-07-20 | 2011-12-10 | Федеральное государственное учреждение "Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" | Способ интраоперационной оценки эффективности защиты миокарда при коррекции врожденных пороков сердца |
| CN104355979B (zh) * | 2014-09-26 | 2016-05-04 | 浙江大学宁波理工学院 | 4-羟基-8-(2，3-二羟基丙氧基)-1-四氢萘酮及合成方法 |
| CN104276934B (zh) * | 2014-09-26 | 2016-03-02 | 浙江大学宁波理工学院 | 4,8-二羟基-1-四氢萘酮的化学合成方法 |
| CN104276935B (zh) * | 2014-09-26 | 2016-05-04 | 浙江大学宁波理工学院 | 4-(3-羟基丙氧基)-8-羟基-1-四氢萘酮及合成方法 |
| CN114315651A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-04-12 | 安徽昊帆生物有限公司 | 对胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS591415A (ja) * | 1982-06-28 | 1984-01-06 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 循環系疾患治療剤 |
| GB2164643B (en) * | 1984-07-27 | 1988-11-02 | Boehringer Biochemia Srl | Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them |
| US4681889A (en) * | 1985-12-02 | 1987-07-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for treating cardiovascular disease with calcium channel antagonists |
| DE3610643A1 (de) * | 1986-03-29 | 1987-10-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4920130A (en) * | 1987-11-02 | 1990-04-24 | Rorer Pharamceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920132A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920133A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US5039805A (en) * | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
| SU1696428A1 (ru) * | 1989-06-15 | 1991-12-07 | Харьковский государственный университет им.А.М.Горького | Анион-радикальна соль 2-метил-7,7, - 8,8-тетрацианохинодиметана в качестве добавки к провод щим органическим материалам |
| SU1728242A1 (ru) * | 1989-07-18 | 1992-04-23 | Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | Способ получени 3-амино-1/2Н/-изохинолонов |
| US5206428A (en) * | 1989-11-16 | 1993-04-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof |
| JPH0747582B2 (ja) * | 1989-12-11 | 1995-05-24 | 杏林製薬株式会社 | キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法 |
| ATE119523T1 (de) * | 1989-12-28 | 1995-03-15 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Isochinolinderivate und ihre salze als proteasehemmer. |
| US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| US5041453A (en) * | 1990-05-30 | 1991-08-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4 |
| IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| US5220050A (en) * | 1991-05-17 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
| ATE228115T1 (de) * | 1991-06-28 | 2002-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Bizyklische fibrinogenantagonisten |
| US5250679A (en) * | 1991-10-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor |
| US5389631A (en) * | 1991-10-29 | 1995-02-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| US5424334A (en) * | 1991-12-19 | 1995-06-13 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
| JPH08511538A (ja) * | 1993-06-09 | 1996-12-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 二環式フィブリノゲン拮抗物質 |
-
1994
- 1994-06-30 IL IL11017294A patent/IL110172A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 US US08/255,821 patent/US5618843A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-13 TW TW083106357A patent/TW450953B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 AU AU67500/94A patent/AU685807B2/en not_active Ceased
- 1994-07-18 AT AT94305241T patent/ATE225337T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 EP EP94305241A patent/EP0635492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 DK DK94305241T patent/DK0635492T3/da active
- 1994-07-18 PT PT94305241T patent/PT635492E/pt unknown
- 1994-07-18 ES ES94305241T patent/ES2183830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 DE DE69431462T patent/DE69431462T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 ZA ZA945251A patent/ZA945251B/xx unknown
- 1994-07-19 CO CO94031604A patent/CO4230241A1/es unknown
- 1994-07-19 PE PE1994246980A patent/PE10995A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-07-19 UA UA94075642A patent/UA46692C2/uk unknown
- 1994-07-19 CZ CZ941740A patent/CZ174094A3/cs unknown
- 1994-07-19 CA CA002128348A patent/CA2128348A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-19 MY MYPI94001880A patent/MY115315A/en unknown
- 1994-07-21 NZ NZ264060A patent/NZ264060A/xx unknown
- 1994-07-21 YU YU46694A patent/YU49070B/sh unknown
- 1994-07-21 PL PL94304388A patent/PL181905B1/pl unknown
- 1994-07-21 RU RU94026092/04A patent/RU2140907C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-21 KR KR1019940017557A patent/KR100347278B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-21 HU HU9402156A patent/HUT70397A/hu unknown
- 1994-07-21 NO NO942734A patent/NO302885B1/no unknown
- 1994-07-22 JP JP6170747A patent/JPH08188564A/ja not_active Withdrawn
- 1994-07-22 FI FI943478A patent/FI106854B/fi active
- 1994-07-22 CN CN94109191A patent/CN1057292C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-22 BR BR9402916A patent/BR9402916A/pt not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-07-31 CN CN99111888A patent/CN1274723A/zh active Pending
-
2000
- 2000-03-20 FI FI20000648A patent/FI106858B/fi active
-
2003
- 2003-01-09 CY CY0300001A patent/CY2309B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU685807B2 (en) | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists | |
| US6020362A (en) | Glycoprotein IIB IIIA antagonists | |
| AU2002243692B2 (en) | Substituted indoles and their use as integrin antagonists | |
| KR100818061B1 (ko) | 아미드 화합물 및 그의 용도 | |
| US20100137359A1 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
| US6472405B1 (en) | Glycoprotein IIB/IIIA antagonists | |
| JP2003514777A (ja) | フィブリノゲン依存性血小板凝集の阻害剤としてのピリジル含有スピロ環化合物 | |
| KR20060041254A (ko) | 퀴놀론 유도체 또는 그의 염 | |
| JP2847969B2 (ja) | エンドセリン拮抗活性を有する複素芳香環縮合シクロペンテン誘導体 | |
| US5360808A (en) | Arylcarbonylaminoalkyl-dihydro-oxo-pyridines, their production and their use | |
| US5312923A (en) | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists | |
| KR19980703601A (ko) | 당단백질 IIb/IIIa 길항제 | |
| CN102584679B (zh) | 一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途 | |
| JP2003516969A (ja) | ２−フェニルキノリン誘導体、その製法及び治療における使用 | |
| US6448269B1 (en) | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists | |
| US20050165036A1 (en) | Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists | |
| JP2510922B2 (ja) | アミノメチルテトラヒドロイソキノリン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0826011B2 (ja) | アミノメチルイソクロマン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2819436B2 (ja) | テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを含有する医薬製剤 | |
| KR20000071317A (ko) | 항종양 및 항전이 약제로서의 ｏ-치환된 히드록시쿠마라논유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |